NO312457B1 - Alkyloksyaminosubstituerte fluorenoner - Google Patents
Alkyloksyaminosubstituerte fluorenoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO312457B1 NO312457B1 NO19985577A NO985577A NO312457B1 NO 312457 B1 NO312457 B1 NO 312457B1 NO 19985577 A NO19985577 A NO 19985577A NO 985577 A NO985577 A NO 985577A NO 312457 B1 NO312457 B1 NO 312457B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- mol
- methoxy
- reaction
- give
- Prior art date
Links
- 150000008376 fluorenones Chemical class 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, butoxy Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 78
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 60
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 50
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 50
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 44
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 19
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 13
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 10
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- XTPXSGADBUIAKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1COC(OC)=N1 XTPXSGADBUIAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- MXRROKOQJXMIQQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3=CC=C(OC)C=C3C(=O)C2=C1 MXRROKOQJXMIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 7
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 7
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BNLICISMBGNGFN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-4-methoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C2=C1C=C(O)C=C2OC BNLICISMBGNGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 6
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- BYKIWGLHOZPGDM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-methoxy-2-propoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C2=C1C=C(OCCC)C=C2OC BYKIWGLHOZPGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 5
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 5
- KXKLIIDALHFICZ-UHFFFAOYSA-N dengibsin Natural products COc1cc(O)c2c(c1)C(=O)c3c(O)cccc23 KXKLIIDALHFICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- YERKTUFRISJBOQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC(C)C)=CC=C1Br YERKTUFRISJBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJEHTZGPOWPYTC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=CC=C(O)C=C3C(=O)C2=C1 FJEHTZGPOWPYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYDZUCNMZXCLJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1Br UYDZUCNMZXCLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZSPJESVRVAPLN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-nitro-2-propoxy-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=C([N+]([O-])=O)C(OCCC)=CC(OC)=C2C2=C1C=CC=C2OCCN1CCCC1 PZSPJESVRVAPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXTKWDQZRZELBA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-propoxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3=CC=C(OCCC)C=C3C(=O)C2=C1 UXTKWDQZRZELBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- FMJFXAHUDOUFGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxyformamide Chemical compound CON(OC)C=O FMJFXAHUDOUFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- AGIQIOSHSMJYJP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-Trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 AGIQIOSHSMJYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJZLAHTBBDBDT-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydroxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C2=C1C(O)=CC=C2 IEJZLAHTBBDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEKPQVONJORASS-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC)=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 IEKPQVONJORASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSSVRRHWQMWKBA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-methoxy-2-propoxy-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fluoren-9-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC=1C(OCCC)=CC(OC)=C(C=23)C=1C(=O)C3=CC=CC=2OCCN1CCCC1 VSSVRRHWQMWKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJIRVYQTRWNKOO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-[2-(diethylamino)ethoxy]-4-methoxy-2-propoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=C(N)C(OCCC)=CC(OC)=C2C2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC BJIRVYQTRWNKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJVGJPKDBDIQQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=C(Br)C(OC)=C1 DJVGJPKDBDIQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLFBXEGIQZYEHO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-5-propan-2-yloxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC(C)C)=C2C2=C1C=C(OC)C=C2OC WLFBXEGIQZYEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQSDMDVFDMVDY-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis[2-(diethylamino)ethoxy]-4-methoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C2C2=C1C=C(OCCN(CC)CC)C=C2OC ALQSDMDVFDMVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTKDGYBRRCIDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC(C)C)=CC=C1C1=C(OC(C)C)C=CC=C1C(O)=O WJTKDGYBRRCIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLTCCQPPGOICAU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-3-propan-2-yloxyphenyl]-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC(OC(C)C)=CC=C1C1=C(OC(C)C)C=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 SLTCCQPPGOICAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAFDSYUUVHQNEY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-propan-2-yloxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=C2C3=CC=C(OC)C=C3C(=O)C2=C1 DAFDSYUUVHQNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHSQJKAMDXXMJD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=CC(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 SHSQJKAMDXXMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLPKGOGOFIIXCD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3=CC(OC)=CC=C3C(=O)C2=C1 RLPKGOGOFIIXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSUGVCFCPLXTJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC)C=CC=C1C(O)=O ZSUGVCFCPLXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAWJGTNATVNWIH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethoxy]-5-methoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC)=C2C2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC FAWJGTNATVNWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIMLPOYHNZZCPB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C2=C1C=CC=C2OC LIMLPOYHNZZCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEENLVMCIDLNGW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,5-di(propan-2-yloxy)fluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC(C)C)=C2C2=C1C=C(OC(C)C)C=C2OC QEENLVMCIDLNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKFBIHCZXVBOPD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-propan-2-yloxy-2-propoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC(C)C)=C2C2=C1C=C(OCCC)C=C2OC NKFBIHCZXVBOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENIHKAIPSBHSS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-propan-2-yloxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC(C)C)=C2C2=C1C=CC=C2OC LENIHKAIPSBHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJJLIJKROVLQPG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OC HJJLIJKROVLQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYDJTFRVMQMJQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethoxy]-2,4-dimethoxy-1-nitrofluoren-9-one Chemical compound O=C1C(C(=C(OC)C=C2OC)[N+]([O-])=O)=C2C2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC GHYDJTFRVMQMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBLIOOUTBCBYKX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethoxy]-2,4-dimethoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC OBLIOOUTBCBYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGWJITXTNUUKFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethoxy]-2-methoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC WGWJITXTNUUKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNPTNUYVGHHHX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethoxy]-2-propoxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=C2C3=CC=C(OCCC)C=C3C(=O)C2=C1 VXNPTNUYVGHHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWZMMWDMNYZLBU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethoxy]-4-methoxy-2-propoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C2C2=C1C=C(OCCC)C=C2OC IWZMMWDMNYZLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJVMNMRUWYKCH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,4-dimethoxyfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C2=C1C=C(OC)C=C2OC MFJVMNMRUWYKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- PWVDFPINYKVAFM-UHFFFAOYSA-N fluoren-4-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)C=CC=C3C=C21 PWVDFPINYKVAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGGEJTXMNXMHK-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-methoxy-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1OC(C)C DTGGEJTXMNXMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLBDDVPXVCIEHG-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2,3-di(propan-2-yloxy)benzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)CO)=C1OC(C)C VLBDDVPXVCIEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NTTSBKBOWWUWPN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(OC)C(OC)=CC=C3C2=C1 NTTSBKBOWWUWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGLWWRXGNEXLN-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis[2-(diethylamino)ethoxy]fluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C2C2=C1C(OCCN(CC)CC)=CC=C2 QPGLWWRXGNEXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- VEAFMKFMFCHQFC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-[2-(diethylamino)ethoxy]-2,4-dimethoxyfluoren-9-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(C(=C(OC)C=C2OC)N)=C2C2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC VEAFMKFMFCHQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1 NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMORVPBHAHXAHH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1Br MMORVPBHAHXAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPARGBRVKRZJC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=C(Br)C=C1 VVPARGBRVKRZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRAQUMNKLKKFA-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1CO CQRAQUMNKLKKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1 NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNPORDZQDGGOT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)-3-propan-2-yloxy-5-propoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OCCC)=CC(OC(C)C)=C1C1(OC)C=CC=CC1 LVNPORDZQDGGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXIBCRXNKXKCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OCC(C)(C)N=2)=C1OC GTXIBCRXNKXKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHQBZKEKCOWKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-propan-2-yloxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CCC1(OC(C)C)C(O)=O VVHQBZKEKCOWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJWCEFTPDZOFK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC(C)C)C=CC=C1C(O)=O IRJWCEFTPDZOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHPIAKFOVKEMO-UHFFFAOYSA-M 2-[2-(1-methoxy-4-propan-2-yloxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)-3-propan-2-yloxyphenyl]-3,4,4-trimethyl-5h-1,3-oxazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)OC=1C=CC=C(C=2OCC(C)(C)[N+]=2C)C=1C1(OC)CC=C(OC(C)C)C=C1 YYHPIAKFOVKEMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYBZLLDGFSHQPV-UHFFFAOYSA-M 2-[2-(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-3-propan-2-yloxyphenyl]-3,4,4-trimethyl-5h-1,3-oxazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].COC1=CC(OC(C)C)=CC=C1C1=C(OC(C)C)C=CC=C1C1=[N+](C)C(C)(C)CO1 XYBZLLDGFSHQPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- SUYNUVCDDPPDCB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-diethyl-5-methoxybenzamide Chemical compound CCC1=C(Br)C(C(N)=O)=CC(OC)=C1CC SUYNUVCDDPPDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCXYNXWNGBLJV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-diethyl-5-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC(OC)=CC=C1Br GSCXYNXWNGBLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]quinolin-7-yl-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C1CC(OC)CCC1C(=O)C1=CC=C(N=C2C(CCCO2)=C2)C2=C1 QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMWSCVGGZWQHL-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[2-(diethylamino)ethoxy]fluoren-9-one Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=C2C3=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C3C(=O)C2=C1 RRMWSCVGGZWQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJUWWKHUFOKVEN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C1=CC=CC=C1O UJUWWKHUFOKVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVBRNOJPPJUDNV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1OC(C)C WVBRNOJPPJUDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVXSOAUFWRIEE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2OC)C(O)=O)=C1 IQVXSOAUFWRIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHYMSAPTLRFFMT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-propoxy-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fluoren-9-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=3C(OC)=CC(OCCC)=CC=3C(=O)C2=CC=CC=1OCCN1CCCC1 YHYMSAPTLRFFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- BYJPBWHGTMJRPX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methoxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=CC=C(OC)C=C3C(=O)C2=C1 BYJPBWHGTMJRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFBKRKFPMYYMG-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-propoxyfluoren-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=CC=C(OCCC)C=C3C(=O)C2=C1 NDFBKRKFPMYYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGKGKDKIMJQSG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1OC(C)C KQGKGKDKIMJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCUMPFLLGMKDY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-6-phenyl-5-propan-2-yloxy-3-propoxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC(OCCC)=CC(C(O)=O)C1(OC)C1=CC=CC=C1 PGCUMPFLLGMKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVKNXKLYVUVOCV-UHFFFAOYSA-N 6H-dibenzo[b,d]pyran-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC2=C1C=CC=C2 TVKNXKLYVUVOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKOUCJUTMGHNOR-UHFFFAOYSA-N Diphenolic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(CCC(O)=O)(C)C1=CC=C(O)C=C1 VKOUCJUTMGHNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000868333 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000909198 Homo sapiens DNA polymerase delta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000575946 Ione Species 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000005343 dimethoxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000009795 fibrotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQSOVISOMNHAF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-di(propan-2-yloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC(C)C)=C1OC(C)C OFQSOVISOMNHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAJWTSNTNAEIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O DOAJWTSNTNAEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- WSLXZCSCCPNVLV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(2-methoxy-4-propoxyphenyl)-3-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound COC1=CC(OCCC)=CC=C1C1=C(OC(C)C)C=CC=C1C(=O)N(CC)CC WSLXZCSCCPNVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSFWIQSMIAXJZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3,5-dimethoxy-2-phenylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC(OC)=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1 RVSFWIQSMIAXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUQTYDSGHYHBM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-methoxy-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1OC(C)C MHUQTYDSGHYHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETVTDVWGLVQCC-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2,3-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)CO)=C1OC IETVTDVWGLVQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJZBMDVIFEIEF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,5-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)NC(C)(C)O)=C1 GKJZBMDVIFEIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000011363 regulation of cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/24—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med proteinkinase C-inhiberende aktivitet. Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse alkyloksyaminosubstituerte fluorenoner som inhiberer proteinkinase C, og farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser. Nærmere bestemt er foreliggende forbindelser anvendbare for behandling av neoplastiske sykdomstilstander, sykdommer assosiert med unormal blodstrømning (innbefattende hypertensjon, iskemi, aterosklerose, koaguleringssykdommer) og inflammatoriske sykdommer (innbefattende immunsykdommer, astma, lungefibrose, psoriasis).
Proteinkinase C (PKC) utgjør en familie av enzymer kalt proteinkinaser. Aktivering av en proteinkinase kataly-serer omdannelsen av Y"f°sfatet av MgATP til enten et serin,
en treoninrest av et bestemt proteinsubstrat. Proteinkinaser regulerer i virkeligheten alle cellefunksjoner via fosforyler-ing av proteiner som er ansvarlige for signaltransduksjon og regulering av cellulære prosesser. Inhibitorer av proteinkinaser vil således forandre celleaktiviteter og kan således tjene som farmakologiske midler. Proteinkinase C er en fosfo-lipidavhengig, kalsiumaktivert serin/treoninproteinkinase som først ble karakterisert i hjernen av Y. Nishizuka, Science 233:305-312 (1986). Deretter ble PKC ytterligere karakterisert som en familie av minst 11 enzymer. A. Azzi et al., Eur. J. Biochem. 208:547-557 (1992); D.S. Lester og R.M. Epand, Cur-rent Concepts and Future Perspeetives, Ellis Horward, New York
(1992); H. Hug og T.F. Sarre, Biochem. J. 251:329-343 (1993);
C. Tanaka og Y. Nishizuka, Annu. Rev. Neurosci. 17:551-67
(1994); S.E. Wilkinson, T.J. Hallam, Trends Pharm. Sei. 25:53-57 (1994); E.O. Harrington og A.J. Ware, Trends Cardiovas.
Med. 5:193-199 (1995); A.C. Newton, J. Biol. Chem. 270:28495-28498 (1995); hvor alle disse herved er inkorporert ved referanse .
Medlemmer av proteinkinase C-familien består av et enkelt polypeptid med en N-terminal regulerende ende og en C-terminal katalytisk ende. Det regulerende område for alle iso-zymene krever fosfolipid for enzymatisk aktivitet, men bare enkelte av disse krever kalsium for aktivering, og enkelte av disse aktiveres ikke av forbolmyristatacetat (PMA), et middel som lenge har vært assosiert med PKC-aktivering. På den annen side er den katalytiske del av PKC-enzymene relativt lik, men de deler begrenset homologi med andre klasser av kinaser. Eksempelvis er det bare 40% homologi i denne region med en annen godt karakterisert proteinkinase, proteinkinase A (PKA). Analyse av det katalytiske sete avdekket også en klase av syre-rester som er unik for proteinkinase C-familien av enzymer, J.W. Orr, A.C. Newton, J. Biol. Chem. 269:8383-8367 (1994). Inhibitorer eller farmasøytiske midler rettet mot det katalytiske sete av dette enzym, ville således være forventet å være spesifikke for proteinkinase C-familien av enzymer. På grunn av den potensielle terapeutiske verdi av inhibitorer av PKC er det blitt utført et betydelig arbeid for å identifisere slike substanser. H.H. Grunick, F. Ueberall, Sem. in Cancer Biol. 3:351-360 (1992); D. Bradshaw et al., Agents Actions 38:135-147 (1993); W. Harris et al., Drugs Future 18:727-735 (1993); A. Levitzi, Eur. J. Biochem. 226:1- 13 (1994); K.J. Murray og W.J. Coates, Annu. Reports Med. Chem. 29:255-264 (1994); P.C. Gordge og W.J. Ryves, Cell. Signal 6:871-882 (1994); P.M. Blumberg et al., Agents Action Suppl. 47:87-100 (1995); J.C. Lee og J.L. Adams, Curr. Opp. Biotech. 6:657-661 (1995); hvor alle herved er inkorporert ved referanse.
PKC regulerer nøkkeltrinn i celleproliferering og cellevekst. Kraftige aktivatorer av PKC, slik som forbol-esterne, er velkjente karsinogenér. Inhibitorer av PKC vil således være forventet å være antikreftmidler. Antikreftakti-viteten av flere PKC-inhibitorer er velkjent, Grunick, supra, Levitzi, supra, Lee et al., supra, T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43:851-856 (1989); S. Akinagaka et al., Cancer Res. 51:4888-4992 (1991), innbefattende aktivitet overfor tumorer som uttrykker den multilegemiddelresistente fenotype I. Utz et al., Int. J. Cancer 57:104-110 (1994), hvor alle herved er inkorporert ved referanse. En PKC-inhibitor utviste spesifisi-tet til å undertrykke CDC2-kinaseaktivitet og til å stanse cellesyklisering, J. Hoffman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 199:937-943 (1994), herved inkorporert ved referanse.
Inhibering av proteinkinase C er blitt vist å undertrykke tumormetastase, J.A. Dumont et al., Cancer Res. 52:1195-1200
(1992); J.A. Dumont et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 204:264-272 (1994), som alle her er inkorporert ved referanse. Angiogenese, dannelsen av nye blodkar, støtter slik dannelse og vekst når den er assosiert med tumordannelse og vekst, og er i slike tilfeller en patologisk hendelse.
Proteinkinase C-aktivering er blitt koblet til mekan-ismer som innstiller strømningshastigheten i blodkar. Over-dreven PKC-aktivitet er sannsynligvis involvert i hypertensjon, iskemi og aterosklerose, hvor alle disse prosesser bidrar til svekket blodstrømning og kan føre til iskemisk hjer-tesykdom, myokardialt infarkt eller slag. Forbolestere vil fremkalle forøkt sammentrekning i arteriene hos hypertensive rotter, sammen med forhøyet PKC-aktivitet innen deres vaskula-tur og blodplater, E.O. Harrington og A.J. Ware, supra; D. Bradshaw et al., supra. Blodplateaggregering ledsages av PKC-aktivering som bidrar til unormal klumpdannelse og blodstrøm-ningsobstruksjon. M.A. Evans et al., Br. Heart J. 68:109, herved inkorporert ved referanse. Hyperplasi og proliferering av vaskulære glattmuskler spiller en sentral rolle i dannelsen av aterosklerotisk plakk. Aktivering av PKC er involvert i glatt-muskelproliferering, E.O. Harrington og A.J. Ware, supra.
Vev og organer blir betente som et resultat av infiltrering av visse aktiverte, hvite blodceller. Langtids-konsekvensene kan være vevsskade resulterende i fibrose. Både inflammatorisk celleaktivering og fibrotiske prosesser er blitt assosiert med den overdrevne aktivitet av proteinkinase C. T-lymfocytter (T-celler) er koordinatorene av immunres-ponser. PKC spiller en sentral rolle ved aktiveringen av disse celler, og PKC-inhibitorer vil inhibere deres aktivering og vekst. D. Bradshaw et al., supra, W. Harris et al., supra, S.S. Alkkan et al., Cell. Immunol. 150:137-148 (1993), herved inkorporert ved referanse. Ikke overraskende er PKC-inhibitorer blitt vist å ha aktivitet ved sykdommer hvor T-celler spiller en hovedrolle, slik som transplantatavstøtning, J.P. Demers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:2451-56, og psoriasis. L. Hegemann et al., Arch. Dermatol. Res. 284:179-183 (1992); J.J. Tegeler et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5:2477-2482 (1995); hvor alle her er inkorporert ved referanse. Hvite blodceller slik som monocytter (makrofager), nøy-trofiler og eosinofiler, kan aktiveres av forbolestere og deres aktiviteter, slik som fri radikaldannelse, fagocytose, kjemotaxis og sekresjon, kan undertrykkes av inhibitorer av PKC. C-K Huang og R.I. Sha'afi, Protein kinases in blood cell function, CRC press, Boca Raton, Ch. 3,4,5; inkorporert her ved referanse. Disse granulocytter deltar i og er i stor grad ansvarlig for de akutte inflammatoriske prosesser som oppstår i slike sykdommer som astma, allergier og giktartritt. Det forventes således at inhibitorer av PKC vil ha generell antiinflammatorisk aktivitet. En konsekvens av kronisk inflammasjon er fibrose. Det skal i særdeleshet bemerkes at klassen av forbindelser (fluorenoner) beskrevet i denne patentbeskriv-else, og som er blitt identifisert som inhibitorer av PKC, undertrykker alveolær makrofagaktivering og fibroblastproli-ferering, og vil således forventes å ha antiinflammatorisk og anti-fibrotisk aktivitet i lungene, J.Y.C. Ma et al., Exp. Lung Res. 21:771-790 (1995); inkorporert her ved referanse.
Innbefattelsen av PKC i flere humane sykdomspro-sesser, innbefattende neoplastiske sykdomstilstander, vaskulære perfusjonssykdommer og inflammasjon som angitt ovenfor, vil medføre at inhibering av dette enzym ville kunne forventes å være av stor verdi ved behandling av disse sykdommer. Enn videre er PKC-inhibitorer som er sterkt spesifikke for PKC-klassen av proteinkinaser, som har minimal effekt på andre metabolske baner slik som de som er assosiert med stimulering av proteinkinase A av cAMP, sterkt ønskelige. Neoplastiske sykdomstilstander, vaskulære perfusjonssykdommer og inflammasjon er vanlige tilstander for hvilke det fremdeles foreligger et stort behov for nye og mer eksakte behandlinger.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver forbindelser, deres farmasøytisk akseptable salter og farmasøytiske preparater av formelen:
hvori:
B er 0;
R<4> er metyl, etyl, n-propyl, eller begge R4 kan være kombinert for å gi pyrrolidinyl, piperidinyl eller
morfolino;
R<5> er Cx-5-alkylen;
V er hydrogen, metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy; X er hydrogen, metoksy, etoksy, n-propoksy;
Y er hydrogen eller NH2;
Z er hydrogen,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse angår også foretrukne forbindelser der B er 0; R<5> er etylen; X er hydrogen, metoksy, etoksy, n-propoksy; og Z er hydrogen. Ytterligere foretrukket er forbindelser hvor B er 0; R<4> er metyl eller etyl; R<5> er etylen; V er hydrogen, metoksy, etoksy eller n-propoksy; X er hydrogen eller metoksy; Y er hydrogen eller NH2; og Z er hydrogen, og spesielt foretrukket er forbindelsene med formlene
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for behandling av sykdommer formidlet av PKC. Disse sykdommer innbefatter f.eks. neoplastiske sykdomstilstander, unormale blodstrømningssykdommer (innbefattende hypertensjon, iskemi, aterosklerose, koagulasjonssykdommer) og inflammatoriske sykdommer (innbefattende immunsykdommer, astma, lungefibrose og psoriasis). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare ved terapeutisk inhibering av angiogenese og ved inhibering av alveolær makrofagaktivering.
Videre angår foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formelen hvori R<1> og R2 hver uavhengig er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller allyl; R6 og R7 er hver uavhengig etyl eller propyl; og m, n og p er hver uavhengig 0 eller 1; forutsatt at minst én av R<1> og R2 er allyl; som er anvendbare som mellompro-dukter for fremstilling av forbindelsene av formel (1) og (2). Oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt her, er uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" beregnet på å bety ethvert organisk eller uorgan-isk syresalt som er i stand til å danne et ikke-toksisk syre-addisjonssalt som er egnet for anvendelse som et farmasøytisk middel. Illustrative, uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fos-forsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenor-tofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative, organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tri-karboksylsyrene. Eksempelvis kan det nevnes eddiksyre, glykol-syre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, hydroksybenzosyre, fenyleddik-syre, kanelsyre, salisylsyre, glutaminsyre, glukonsyre, maur-syre, og sulfonsyrer slik som metansulfonsyre og 2-hydroksy-etansulfonsyre. Ytterligere eksempler på egnede farmasøytisk akseptable salter er angitt i Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sei. 66:1, 1 (1977). Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" et varm-blodig dyr slik som et pattedyr som er angrepet av en bestemt sykdom. Det skal forstås at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for dette uttrykk.
Som anvendt her, angir uttrykket "effektiv proteinkinase C-inhiberende mengde" en slik mengde hvori en enzymin-hiberende effekt oppnås, etter enkel eller multippel doseadministrering til en pasient, tilstrekkelig til å forårsake en terapeutisk effekt i pasienten. Den eksakte mengde av en forbindelse av formel (1) eller (2) som skal administreres, kan lett bestemmes av den behandlende lege, som fagmannen innen faget, ved anvendelse av konvensjonelle teknikker ved obser-vering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Faktorer som er signifikante ved bestemmelse av dosen, innbefatter: dosen; arten av dyr, dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert, graden av eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres ; administreringsmåte; biotilgjengelighetskarakter-istika for det administrerte preparat; det valgte doseregime; anvendelse av ledsagende medikamentering og andre relevante omstendigheter.
En effektiv proteinkinase C-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (1) eller (2) vil generelt variere fra ca. 0,5 milligram pr. kilogram (mg/kg) kroppsvekt til ca.
2 00 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En daglig dose på fra ca.
0,625 mg til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag er foretrukket.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av proteinkinase C. Det er antatt at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utøver sin inhiberende effekt via inhibering av proteinkinase C og derved forhindrer eller tilveie-bringer lindring av symptomer på neoplastiske sykdomstilstander, unormale blodstrømningssykdommer, inflammatoriske sykdommer og lignende. Det skal imidlertid forstås at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset av noen bestemt teori eller foreslått mekanisme for å forklare dens effektivitet i en sluttelig anvendelse.
Uttrykket "neoplastisk sykdomstilstand" som anvendt her, angir en unormal tilstand som er karakterisert ved hurtig prolifererende cellevekst eller neoplasme. Neoplastiske sykdomstilstander for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1) eller (2) vil være særlig anvendbar, innbefatter: leukemier slik som, men ikke begrenset til, akutt lymfoblast-isk, kronisk lymfocytisk, akutt myeloblastisk og kronisk mye-locytisk; karsinomer og adenokarsinomer, slik som, men ikke begrenset til, de av cervix, øsofagus, mage, tynntarm, tykk-tarm, lunger (både småcellede og storcellede), bryst og prostata; sarkomer slik som, men ikke begrenset til, østerom, osteosarkom, lipom, liposarkom, hemangiom og hemangiosarkom; melanomer, innbefattende amelanotiske og melanotiske; og blan-dede typer av neoplasier slik som, men ikke begrenset til, karsinosarkom, lymfoid vevstype, follikulær retikulum, celle-sarkom og Hodgkins sykdom. Neoplastiske sykdomstilstander for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1) eller (2) vil være særlig foretrukket, innbefatter karsinomer og adenokarsinomer, i særdeleshet i bryst, prostata og lunge. En effektiv proteinkinase C-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (1) eller (2), angir en mengde som er effektiv ved enkel eller multippel doseadministrering til pasienten, for å regulere veksten av neoplasmen eller til å forlenge overlevel-sesgraden av pasienten utover den som forventes i fravær av slik behandling. Som anvendt her, angir "kontroll av veksten" av neoplasmen en nedsettelse, avbrytelse eller stans i dens vekst og metastaser, og indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av neoplasmen.
Som anvendt her, angir uttrykket "Ci-5-alkylen" et mettet hydrokarbyldiylradikal med rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon dannet av fra 1 til 5 karbonatomer. Innbefattet innen rammen for dette uttrykk er metylen, etylen, n-propylen, isopropylen, n-butylen, sek.-butylen, n-pentylen og lignende.
Som anvendt her, angir uttrykket "PyBOP" eller ben-zotriazol-l-yl-oksy-tris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat et benzotriazol-l-yl-oksy-tris(pyrrolidino)fosfoniumheksa-fluorfosfat av formelen
Formuleringer:
En forbindelse av formel (1) eller (2) kan administreres i form av farmasøytiske preparater eller medikamenter som fremstilles ved kombinering av en forbindelse av formel (1) eller (2) med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvis mengde og art bestemmes av den valgte administrer-ingsrute og standard farmasøytisk praksis.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjente innen faget. De farmasøytiske preparater kan være tilpasset for oral, inhalerings-, parenteral eller topisk bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhaleringsmidler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner, pulvere, siruper og lignende. Som anvendt her, kan uttrykket "farmasøytisk bærer" omfatte én eller flere eksipienser .
Ved fremstilling av formuleringene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal forsiktighetsregler tas for å sikre biotilgjengelighet av en effektiv inhiberende mengde, innbefattende orale, parenterale og subkutane ruter. Eksempelvis kan effektive administreringsruter innbefatte subkutant, intramuskulært, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende, innbefattende frigivelse fra implantater så vel som direkte injeksjon av den aktive bestanddel og/eller preparat direkte inn i vev eller tumorseter. Egnede, farmasøytiske bærere og formuleringsteknikker finnes i standardbøker slik som Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater, med eller uten inerte fortynningsmidler eller spiselige bærere, slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gum-mitragant eller gelatin, eksipienser slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; smøremidler slik som stearinsyre, magnesiumstearat eller "Sterotex"; glidemidler slik som kol-loidalt silisiumdioksid; søtningsmidler slik som sukrose eller sakkarin; og smaksgivende midler slik som peppermynte, metyl-salisylat eller fruktsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den også inneholde en væskeformig bærer slik som polyetylenglykol eller fettolje. De anvendte materialer skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder. Disse preparater skal inneholde minst 0,05 vekt% av en forbindelse av formel (1) eller (2), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 0,05% til ca. 90% av vekten av enheten. Mengden av aktiv bestanddel tilstedeværende i preparatene, er slik at en egnet doseringsform egnet for administrering, vil bli erholdt.
For parenteral administrering kan en forbindelse av formel (1) eller (2) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca. 50% av vekten derav. Mengden av den aktive bestanddel tilstedeværende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt.
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser, avhengig av løseligheten og andre egenskaper av formel (1) eller (2): sterile fortynningsmidler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fettoljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater, og midler for justering av toksisi-teten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Forbindelsene kan administreres i form av et kutant plaster, en depotinjeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det tillates en forlenget frigivelse av den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel kan være sammenpresset til pellets eller små sylindere og implan-teres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer og syntetiske silikoner. Ytterligere informasjon vedrørende egnede, farmasøytiske bærere og formuleringsteknikker finnes i standardbøker slik som Remington's Pharmaceutical Sciences.
Kjemisk syntese:
I syntesen av de bis-basiske fluorenonforbindelser ifølge oppfinnelsen er utgangsforbindelsene kjente eller kan fremstilles ved kjente teknikker, slik som angitt i Meyers et al., J. Org. Chem., 39(18), 2787 (1974) i kombinasjon med Meyers & Mihelich, J. Amer. Chem. Soc., 97(25), 7383 (1975).
De etterfølgende eksempler beskriver bestemte synteser som er blitt tilpasset delvis fra den tilgjengelige lit-teratur .
I reaksjonsskjema 1 illustreres syntesen av flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, innbefattende alle de bis-basiske og visse mono-basiske forbindelser, ved å starte fra dialkoksyoksazolin [1]. I dialkoksyoksazolin [1] er OR' til stede ved enten 3-, 4- eller 5-stillingene som angitt i reaksjonsskjema 1, og R<1> kan betegne ethvert rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylradikal. Eksempelvis skal det nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl og lignende, mens metyl og isopropyl er foretrukket. R<1> velges slik at den lett elimineres ved reaksjon med Grignard-reagenset av halofenyleter [2] for å danne bifenyloksazolin [3]. Reaksjonen kan utføres på en måte som er i overensstemmelse med reaksjonen vist i Meyers og Mihelich i J. Amer. Chem. Soc., supra. I halofenyleter [2] betegner X typiske Grignard-halogener slik som brom, klor, jod og lignende, hvor brom er foretrukket. OR" er til stede orto, meta eller para til magnesiumsubstituenten og betegner en lignende ramme av radikaler som beskrevet av OR' hvor R' lik metyl og n-propyl, er foretrukket. Forbindelsene [1] og [2] omsettes under typiske Grignard-betingelser (vannfritt løsningsmiddel) i et løsningsmiddel hvori reaktan-tene og bifenyloksazolinproduktet begge er løselige så vel som ikke-reaktive. Eksempelvis kan det nevnes dietyleter, tetrahydrofuran (THF), glym, diglym etc.
Bifenyloksazolin [3] omdannes deretter til bifenylsyren [5] på én av to måter. Først kan omdannelsen finne sted i et trinn ved tilføring av syre og varme, som er den foretrukne metode for fremstilling av bis-basiske forbindelser. Syrehydrolyseomdannelse kan likeledes anvendes når eterbindin-gene i OR' og OR" er relativt immune overfor syrehydrolyse, slik som i tilfellet hvor R<1> og R" begge er metyl. Alternativt kan omdannelsen forløpe via basehydrolyse som beskrevet av Ladd et al., J. Med. Chem. 29(10), 1904 (1986). Denne kan ut-føres først ved metylering og dannelse av det kvaternære am-moniumsalt [4], slik som med metyljodid, og deretter base-hydrolyseres under betingelser som er egnet for å oppnå den tilsvarende bifenylsyre [5]. Eksempelvis kan natriumhydroksid og metanol anvendes, etterfulgt av surgjøring.
Bifenylsyren [5] behandles deretter avhengig av lokaliseringen av OR'- og OR"-alkoksysubstituentene. Når ring A av [5] svarer til ring C av [7] og B til D, dannes 1,5-(mindre produkt), 2,5- eller 3,5-fluorenon [7] ved å følge rute A, mens 4,5- og 1,5- (hovedprodukt) fluorenon [7] dannes ved å følge rute B. Eksempelvis tilsvarer rute A de bifenylsyrer [5] hvori OR" er til stede ved enten 4'- eller 3'-stilling, mens rute B anvendes når OR" er en substituent ved enten 2'- eller 3'-stillingen. R'0 kan være til stede ved 3-, 4-, 5-eller 6-stillingene. Plasseringen av én substituent, R'0 og R"0, vil påvirke lokaliseringen av den andre som beskrevet nedenfor.
Det erkjennes enn videre at forbindelse [7] er angitt med R<1> og R<2> istedenfor R<1> og R". Dette finner sted, selv om 6-stillingen av forbindelse [5] kan svare til 5-stillingen av forbindelse [7], men ikke nødvendigvis, fordi 2'-stillingen også kan resultere som 5-substituenten av [7]. Som et resultat, kan R<1> være enten R<1> eller R", mens R<2> kan være enten R" eller R', hvilket betyr at ring B av [5] også kan svare til ring C av [7], mens ring A svarer til ring D. For å illustrere dette kan 1,5-fluorenon [7] dannes fra enten 3',6- eller 2', 3-substituert bifenylsyre [5]. Imidlertid skal det forstås at da 5-stillingen av forbindelse [7] må inneholde en alkoksysub-stitusjon, vil i alle tilfeller hvor R<x>0 er substituert ved en annen stilling enn 6-stillingen av A-ringen av bifenylsyren
[5], R<2>0 alltid være ved 2'-stillingen, og rute B må følges. Eksempelvis kan 2,5-fluorenon dannes enten via rute A fra 4',6-bifenylsyre [5], eller via rute B fra 2',4-bifenylsyre
[5] . Para- eller 4'-substituerte B-ringbifenyler [5] vil deretter syklisere under enhver egnet Friedel-Crafts-beting-else, f.eks. tionylklorid, oksalylklorid, PC15 etterfulgt av tinntetraklorid (foretrukket), TFAA, etc, for å danne para-eller 2-substituerte fluorenoner [7]. Det eksakte valg og reaksjonsparametrer av egnede Friedel-Crafts-betingelser kan lett bestemmes av fagmannen. Disse egnede Friedel-Crafts-betingelser anvendt på meta- eller 3<1->substituerte B-ringbifenyler, vil gi blandinger av både de 1- og 3-substituerte fluorenoner [7] med det 3-substituerte produkt i kvantitativt overskudd.
Som angitt av J. Fu et al., J. Org. Chem., 56{ 5), 1983 (1991), sykliserer karboksamid [6] regiospesifikt for å danne det 1-substituerte fluorenon [7] fra ekvivalente 3'-substituerte bifenylsyrer [5]. Enn videre må 2'-substituerte bifenylsyrer sykliseres til fluorenonet via LDA-kondensasjon av karboksamidet [rute B], da typiske Friedel-Crafts-betingelser vil danne et bifenylpyran istedenfor det ønskede fluorenon. T. Sala & M.V. Sargent, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2593 (1979); M.V. Sargent, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2553 (1987).
Det er blitt funnet at karboksamidmellomproduktet [6] kan fremstilles ved umiddelbar omsetning av syrekloridet
(fremstilt fra bifenylsyre [5] ved anvendelse av tionylklorid)
med et overskudd av et amin av formel HN(R6) (R7) , hvori R6 og R7 er som ovenfor definert, fortrinnsvis hvor R6 og R7 er etyl, uten signifikant dannelse av et bifenylpyran som angitt av Sargent ovenfor. Syrekloridet og deretter karboksamidet kan dannes in situ, hvorpå karboksamidet isoleres og omsettes deretter med LDA for å gi fluorenonet [7].
Det er også funnet at karboksamidmellomproduktet [6] kan fremstilles ved umiddelbar omsetning av bifenylsyren [5] med PyBOP (Nova Biochem, San Diego, CA) i nærvær av et amin av formel HN(R6) (R7) , hvori R6 og R7 er som ovenfor definert, og et tri-(Ci-5-alkyl) amin som virker som en syreutvasker. Reaksjonen utføres typisk i et egnet, organisk løsningsmiddel, f.eks. et klorert hydrokarbon, slik som metylenklorid eller karbontetraklorid; et klorert aromat, slik som 1,2,4-triklorbenzen; tetrahydrofuran; eller et aromatisk løsningsmiddel slik som benzen; hvor metylenklorid er det foretrukne løsningsmiddel. Eksempler på egnede tri-(C1-5-alkyl)aminer innbefatter trietylamin, N,N-diisopropyletylamin og lignende, hvor N,N-diisopropyletylamin er foretrukket. Reaksjonen utføres typisk over en periode varierende fra 6 til 25 timer. Karboksamidmellomproduktet [6] isoleres og renses i henhold til enhver egnet teknikk, slik som filtrering, fordampning og flashkromatografi.
Fluorenonet [7] kan deretter dealkyleres under dannelse av 5-fenol [8], enten fullstendig som i det tilfellet når de bis-basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles, eller selektivt som når de mono-basiske fluorenonforbindelser ønskes. R''' er definert som R<2> eller H. R''' vil være hydrogen i tilfellet av fullstendig dealkylering, slik som tilfellet for de bis-basiske fluorenoner. Dealkyleringsbetin-gelsene vil variere avhengig av R<1> og R2 og er velkjente innen faget. Eksempelvis kan fullstendig dealkylering bevirkes ved påføring av hydrogenbromid og varme i iseddik. Metoksygrupper kan selektivt dealkyleres med difenylfosfin og n-butyllitium, mens isopropoksygrupper kan dealkyleres med bortriklorid. R.E. Ireland & D.M. Walba, Organic Synthesis, 56, s. 44 (1977); T. Sala Sc M.V. Sargent, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 2593
(1979). 5-fenolen [8] kan deretter alkyleres med et reagens av formel X-R<5->N(R<4>)2 som beskrevet i US patentskrift 3 592 819 tilhørende Fleming et al., og Andrews et al., J. Med. Chem. 17(8), 882 (1974). I den tidligere formel er X halogen, R<5> er Ci-5-alkylen og R4 er Ci_3-alkyl eller R4 er kombinert for å gi pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolino. Typisk utføres alkyleringsreaksjonen i nærvær av natriummetoksid i klorbenzen og metanol for å gi produktfluorenonene [10]. Alternativt kan karboksamidmellomprodukt [6] fremstilles i henhold til reaksjonsskjema IA, hvori substituentene er definert som ovenfor angitt, med mindre annet er angitt. I reaksjonsskjerna IA kondenseres syren [6a] med et amin av formel HN(R6)(R7), hvori R6 og R7 er som ovenfor definert, ved omgivende temperatur under anvendelse av PyBOP og et egnet tri-(C1.5-alkyl)amin, i særdeleshet N,N-diisopropyletylamin (DIEA), i henhold til prosedyren beskrevet i reaksjonsskjema 1, rute B, for å gi amid [6b]. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet, organisk løsningsmiddel slik som beskrevet ovenfor, fortrinnsvis metylenklorid. Amidet [6b] kobles deretter med arylborsyren [6c] under anvendelse av en Suzuki-kobling for å gi karboksamidmellomprodukt [6]. N. Miyarura et al., J. Org. Chem. 51, 5467-5471 (1986); Y. Hoshino et al., Bull. Chem. Soc. Japan 61, 3008-3010; N. Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 314-321 (1989); W.J. Thompson et al., J. Org. Chem. 53, 2052-2055 (1988); og T.I. Wallow og B.M. Novak, J. Org. Chem. 59, 5034-5037 (1994). Eksempelvis bringes amidet [6b] i kontakt med en egnet arylborsyre [6c]. Suzuki-koblingsreaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som 1,2-dimetoksyetan (glym). Reaksjonen utføres under anvendelse av fra ca. 1,1 til ca. 3 molarekvivalenter av en egnet arylborsyre. Reaksjonen ut-føres i nærvær av fra 1 til ca. 3 molarekvivalenter av en egnet base slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Koblingen utføres under anvendelse av en egnet palladiumkatalysa-tor, slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium [Pd(PPh3)4]. Koblingen utføres ved en temperatur varierende fra 0 °C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Koblingsreaksjonen vist i reaksjonsskjema IA, kan kreve fra 6 timer til 14 dager for reaksjon. Karboksamidmellomprodukt [6] kan isoleres og renses under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Disse teknikker innbefatter ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering. Den egnede arylborsyre [6c] fremstilles ved teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. W.J. Thompson og J. Gau-dino, J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984). Arylborsyrer er hyppig forurenset med sine tilsvarende anhydrider som ikke virker bra i Suzuki-koblingen. Materiale som er forurenset med skadelige mengder anhydrid, kan omdannes til den tilsvarende syre ved hydrolyse. Hydrolysen utføres om nødvendig med kort koking i vann, og arylborsyren gjenvinnes ved filtrering. I reaksjonsskjerna 2 er det illustrert mulige frem-stillinger av dialkoksyoksazolinutgangsmaterialet [1]. \ er som definert i reaksjonsskjerna 6A. Rute C viser en difenolsyre
[12], tilgjengelig ved det tidspunkt foreliggende søknad ble skrevet, fra generelle kjemiske fabrikanter slik som Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, som omdannes til den difenoliske metylester [13] i metanolisk hydrogenklorid. Enhver kjent teknikk kan utføres, slik som f.eks. metning av en kokende metan-olløsning av difenolen [12] med hydrogenklorid, King et al., J. Chem. Soc, 4206 (1955). Den difenoliske metylester [13] alkyleres deretter til dialkylmetylester [14] slik som ved omsetning med et haloalkan, hvori alkyldelen er representert ved R' som tidligere definert, og under typiske betingelser og løsningsmidler kjent innen faget. Halogenet kan også være ethvert av de som typisk anvendes i alkylsubstitusjonsreak-sjoner, f.eks. brom, klor, jod. Selv om den ovenfor angitte alkyleringsteknikk kan anvendes for hele området av R', er den blitt funnet å være særlig fordelaktig når R' er syrefølsom, slik som isopropyl. Dialkylmetylesteren [14] omsettes med 2-amino-2-metylpropan-1-ol i nærvær av natriumhydrid i et egnet, ikke-reaktivt løsningsmiddel under dannelse av hydroksyamidet
[15]. Eksempelvis beskriver Dodd et al., Synthetic Communi-cations, 23(7), 1003 (1993) en alkylering (svarende til omdannelsen av [13] til [14] i reaksjonsskjerna 2) i nærvær av kaliumkarbonat i toluen, etterfulgt av amidering med amino-alkoholen i tetrahydrofuran. Hydroksyamid [15] kan deretter omdannes til dialkoksyoksazolin [1] på enhver kjent måte. Eksempelvis kan det nevnes anvendelse av tionylklorid som beskrevet i Sargent, eller via 2 molarekvivalenter hver av tri-fenylfosfin og N-(1,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-4'-dimetoksy-metylbenzamid (DEAD) som beskrevet i Dodd et al.
Rute D i reaksjonsskjerna 2 illustrerer en forenklet prosedyre for fremstilling av dialkoksyoksazolin [1] når R' er metyl. Når dimetoksybenzosyrer [16] er allerede lett tilgjengelige (også fra Aldrich Chemical Co.), er det som illustrert, ikke nødvendig å syntetisere disse ved dannelse av metyleteren fra den bifenoliske syre [12]. Dimetoksybenzosyren [16] omdannes til syrekloridet ved omsetning med tionylklorid, og omsettes deretter med minst to molarekvivalenter 2-amino-2-metyl-propan-1-ol for å gi dimetoksykarboksamid [17]. Dimetoksykarboksamid [17] kan deretter omdannes til dialkoksyoksazolin [1] ved omsetning med tionylklorid. Dannelsen av oksazolin [1] kan også formidles med oksalylklorid, fosforylklorid så vel som andre kondenserende reagenser, slik som f.eks. Friedel-Crafts, etc.
I reaksjonsskjerna 3 illustreres fremstilling av halo-dialkylfenyleter [21] og det tilsvarende Grignard [22] som er utgangsforbindelsen anvendt for å fremstille de dialkoksysub-stituerte, mono-basiske fluorenonforbindelser ifølge oppfinnelsen. X er som definert under reaksjonsskjema 1. Den mono-alkylsubstituerte eter [2] som anvendes i reaksjonsskjema 1, kan fremstilles ved alkylering av den tilsvarende halofenol, slik som er kjent. Ved fremstilling av dialkyleteren [21] er reaksjonsbetingelsene for omdannelsen av halobifenol [18] til halodialkoksyfenyleter [21] ved selektiv alkylering av hydrok-sygruppene, også kjent innen faget. Som beskrevet i Bose et al., J. Am. Chem. Soc, 1991, 113, 9293, beskyttes f.eks. halodifenol [18] ved alkylering med paratoluensulfonylklorid i nærvær av kaliumkarbonat, utført i et inert løsningsmiddel slik som aceton, 2-butanon, etc. Den beskyttede fenol omsettes deretter med en egnet haloalkylforbindelse hvori halogendelen er definert som tidligere, og alkyldelen er definert ved R<2>, for å danne den beskyttede halofenylalkoksyeter [19]. Den beskyttede eter [19] avbeskyttes deretter først ved basiske og deretter sure betingelser under dannelse av alkoksyfenol [20]. Eksempelvis kan det nevnes kaliumhydroksid i vandig etanol, etterfulgt av eddiksyre. Alkoksyfenol [20] kan deretter alkyleres under analoge betingelser som i alkyleringen i reaksjonsskjema 1, hvor alkyl er definert ved R3, for å oppnå halodialkoksyfenyleter [21] . R<3> er definert på lignende måte som R<1 >og R<2>. Halodialkoksyfenyleteren [21] kan omdannes til det ekvivalente Grignard [22] ved omsetning med magnesium i et egnet, ikke-reaktivt løsningsmiddel slik som dietyleter, tetrahydrofuran, etc., som velkjent.
Reaksjonsskjema 4 illustrerer den første del av den foretrukne syntese av de trialkoksysubstituerte 5-fluorenoner ifølge oppfinnelsen. Det er likt reaksjonsskjema 1, rute B, idet det anvender mange av de samme reagenser som det først-nevnte og avviker fra dette i første rekke ved anvendelse av halodialkoksyfenyleter-Grignard [22] fremstilt i reaksjons-skj ema 3 (i motsetning til monoalkoksy-Grignard [2], så vel som begrensningen av R' til isopropyl. R<2> og R<3> er definert som tidligere, slik som også reaksjonsbetingelsene. Forbindelsene i reaksjonsskjema 4 betegnes på lignende måte (med en "a") som i reaksjonsskjema 1 for å indikere tilsvarende reaksjonsbetingelser.
Reaksjonsskjema 5 illustrerer den andre del av syntesen av de trialkoksysubstituerte 5-fluorenoner ifølge oppfinnelsen. Trieter [28] kan modifiseres på to måter under dannelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Rute E i reaksjonsskjema 5 illustrerer selektiv dealkylering av 5-isopropoksygruppen for å danne 5-fenol [29] ved behandling med bortriklorid i et egnet ikke-reaktivt løsningsmiddel slik som metylenklorid, som beskrevet i Sargent ovenfor. 5-fenol [29] alkyleres deretter, med en forbindelse av formel X-R<5->N(R<4>)2 hvori X, R<5> og R4 er som definert i reaks j onsskj ema 1, i nærvær av klorbenzen og natriummetoksid under dannelse av 2,4-dialk-oksy-5-alkoksydialkylamin [30] som kan være både en sluttfor-bindelse så vel som et mellomprodukt for 1-nitroforbindelsen
[32]. Forbindelse 30 gir etter nitrering med nitroniumtetrafluorborat i metylenklorid ved -70 °C (idet det tillates oppvarming til omgivende temperatur) 1-nitroforbindelsen [32]. 1-nitroforbindelse [32] reduseres deretter til 1-amin [33] på enhver effektiv måte kjent innen faget, mens tinnklorid i etanol er foretrukket. Ytterligere reduktive systemer innbefatter f.eks. kjemisk med 1) sinkmetall i eddiksyre, 2) sinkmetall i metanol enten i nærvær eller fravær av ammoniumklorid, og 3) jern og eddiksyre i etanol.
Rute F i reaksjonsskjema 5 illustrerer en ny syntese av 1-aminet. Det er funnet at når nitreringstrinnet utføres først, har tilsetning av nitroniumtetrafluorborat til tri-eteren [28] den effekt at den både bevirker nitrering så vel som selektiv dealkylering av 5-isopropoksygruppen for å danne nitrofenol [31]. Betingelsene ved denne reaksjon er lik de som anvendes i rute E. Da resultatet er en eliminering av et syn-tesetrinn vis-å-vis rute E, er rute F foretrukket. Nitrofenol
[31] alkyleres deretter med det egnede 2-kloretyldialkylamin under lignende betingelser som de som er forklart tidligere, under dannelse av 1-nitroforbindelsen [32]. Som illustrert, representerer 1-nitroforbindelsen forskjellen mellom reaksjonsskjema E og F og reduseres deretter til 1-aminet som forklart under rute E.
Alternativt kan de 2,5-bis-basiske fluorenonforbindelser ifølge oppfinnelsen erholdes ved den metode som er beskrevet i US patentskrift 3 592 819 tilhørende Fleming et al., så vel som av Andrews et al., J. Med. Chem., 17:8, 882 (1974), hvori disse forbindelser ble erholdt ved reduksjon, diazoner-ing og hydrolytisk fortrengning av den tilsvarende 2,5-di-nitroforbindelse. Dinitroforbindelsen kan erholdes ved nitrering av fluorenon som kjent.
I tillegg kan et egnet 2,5-dimetoksyfluoren-9-on fremstilles i henhold til reaksjonsskjema IA for å oppnå det egnede mellomprodukt av struktur [6] og deretter bearbeides i henhold til reaksjonsskjema 1 under dannelse av det ønskede sluttprodukt.
Reaksjonsskjema 6A beskriver en syntese av de bis-basiske alkoksyforbindelser ifølge oppfinnelsen ut fra enten dialkoksyoksazolin [1] eller trialkoksyoksazolin [34]. Reaksjonsskjema 6A er analogt med reaksjonsskjema 1 som beskriver syntesen av forbindelse 3-7, og lignende reaksjonsbetingelser kan anvendes her. R<1>, R<2>, R6, R7, R<1> og R" er som definert i reaksjonsskjema 1. R<8> er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl. A<1> og A2 representerer alternative ruter for å oppnå R<6>0 i forbindelse 40. R<8>0 kan således erholdes fra alkoksysubstituenten orto til den eliminerte R'O-substituent (Ai), eller kan erholdes fra en alkoksysubstituent orto til fenyl-magnesiumbindingen (A2) . Ai og A2 er gjensidig utelukk-ende. Det vil si når Ax er til stede, er A2 fraværende og vice versa.
Reaksjonsskjema 6B er fortsettelsen av syntesen som startes i reaksjonsskjema 6A, ut fra trialkoksyfluorenon [40]. Reagensene og reaksjonsbetingelsene er lik de som anvendes i reaksjonsskjema 5. Rute F i reaksjonsskjema 5 er lik rute G i reaksjonsskjema 6B og anvender lignende reagenser og reaksjonsbetingelser. Rute E i reaksjonsskjema 5 er lik og anvender de tilsvarende reagenser og reaksjonsbetingelser som de som er beskrevet i rute G i reaksjonsskjema 6B. Analoge forbindelser med de i reaksjonsskjema 5 er identifisert med en "a" som følger forbindelsen ifølge reaksjonsskjema 5. Forbindelsene i reaksjonsskjema 6B har også deres egne nye, numer-iske identifikasjon. I reaksjonsskjema 6A og 6B er variable definisjoner som definert tidligere.
Følgende definisjoner er blitt anvendt i forsøkseks-emplene:
rom- eller omgivende temperatur = 18 °C-25 °C
over natten = 8-12 timer
saltvann = en mettet, vandig løsning av natriumklorid (NaCl) THF = tetrahydrofuran LDA = litiumdiisopropylamin MgS04 = magnesiumsulfat EtOAc = etylacetat
CH2C12 = metylenklorid NH4C1 = ammoniumklorid NaOH = natriumhydroksid
Hvor litteraturreferanser spesifikt er identifisert, er det beregnet at disse er inkorporert ved referanse.
I. Bis-basiske fluorenoner:
Eksempel 1
De etterfølgende synteser ifølge eksempel IA-ID ble tilpasset fra Meyers, A.I. og Mihelitch E.D., J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975).
Eksempel IA
2-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Tilsett dråpevis ved romtemperatur tionylklorid
(66 ml, 107,6 g, 0,9 mol) til 2,3-dimetoksybenzosyre (54,63 g, 0,3 mol) og omrør over natten inntil dannelsen av benzoyl-kloridet er fullført. Fjern overskudd av tionylklorid og enhver utviklet gass på en rotasjonsfordamper. Tilsett ytterligere toluen for å fjerne ethvert gjenværende tionylklorid fra reaksjonskaret. Oppløs det tidligere dannede 2,3-dimetok-sybenzosyreklorid i 150 ml metylenklorid og tilsett til en omrørt løsning av 2-amino-2-metylpropanol (53,40 g, 57,2 ml, 0,6 mol) i 150 ml kloroform ved 0 °C idet
reaksjonstemperaturen holdes under 10 °C. Omrør over natten så snart tilsetningen er fullført og filtrer fra enhver gjenværende aminoalkohol som et hvitt, fast materiale. Vask og ekstraher filtratet to ganger med 3 00 ml vann. Tørk over magnesiumsulfat, filtrer og kondenser under dannelse av én gul olje. Anbring denne under tilnærmet vakuum inntil produktet
stivner, (N-(2-hydroksy-l,1-dimetyletyl)-2,3-dimetoksybenzamid). Tilsett dråpevis ytterligere 64 ml tionylklorid og observer den resulterende eksoterme reaksjon og gule løsning. Omrør i ca. 1 time, tilsett deretter ca. 500 ml vannfri dietyleter og omrør over natten for å utfelle oksazolin-produktet som hydrokloridsaltet. Dekanter den tidligere til-satte eter fra reaksjonsblandingen og tilsett en ytterligere 3 00 ml mengde og omrør kraftig. Ta opp det gjenværende faste materiale i en løsning av kald eter:NaOH (vandig) (80:20) mens det sikres at den vandige fase er basisk. Vask den organiske fase med saltvann og tørk med MgS04. Avdriv den gjenværende eter og tørk under tilnærmet vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. Utbytte 43,1 g (61%), smp. 48-50 °C (gråhvite krystaller). Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel IB
2-( 6, 4'- dimetoksybifenyl- 2- yl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Fremstill en magnesiumløsning (5,5 g, 0,22 mol) i ca. 45 ml dietyleter og tilsett dråpevis 4-bromanisol (41,1 g, 27,5 ml, 0,22 mol) under omrøring. Oppvarm forsiktig og tilsett jod og/eller 1,2-dibrometan etter behov for å starte reaksjonen. Fortsett tilsetning av 4-bromanisol i en hastighet tilstrekkelig til å opprettholde tilbakeløpskokning. Tilsett ytterligere 100 ml eter så snart tilsetningen er fullført og oppvarm til tilbakeløpskokning i ca. 1 time. Avkjøl til romtemperatur og tilsett dråpevis 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (17,6 g, 0,075 mol) oppløst i 90 ml THF, og omrør deretter over natten idet den etterfølgende eksoterm og mørkebrune farge på løsningen observeres. Stans reaksjonen med 150 ml ammoniumklorid. Separer det organiske lag og ekstraher den vandige fase med 100 ml THF. Vask de kombinerte,
organiske faser to ganger med 200 ml saltvann. Tørk over MgS04, filtrer og rotasjonsfordamp til et tykt gult, halvfast materiale. Oppløs dette i 10% HC1 (30 ml konsentrert syre fortynnet til 120 ml) og vask to ganger med 100 ml eter. Hydrogenkloridsaltet av tittelforbindelsen utfelles i det vandige lag. Gjør det vandige lag og det faste materiale basisk med 50% NaOH-løsning. Ekstraher to ganger med 250 ml etylacetat. Tørk de organiske faser med MgS04, filtrer og rotasjonsfordamp under dannelse av 24,2 g (0,08 mol) av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDC13) 5 1,43 (s, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,60 (dd, 1H).
Denne forbindelse har følgende struktur:
Eksempel 1C
2, 5- dimetoksyfluoren- 9- on
Kombiner 2-(6,4'-dimetoksybifenyl-2-yl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (24,2 g, 0,08 mol) og 750 ml 4,5 N saltsyre og oppvarm under omrøring til tilbakeløpskokning over natten. Avkjøl til romtemperatur under omrøring. Filtrer den resulterende stivnede, brune olje gjennom sintret glass og vask tre ganger med 100 ml vann og tillat produktet å lufttørke. Over-før til en morter og mal til et brunt pulver under dannelse av 6,4'-dimetoksybifenyl-2-karboksylsyre. (16,4 g, 77%).
Fremstill en suspensjon av 6,4'-dimetoksybifenyl-2-karboksy1syre (15,5 g, 0,060 mol) i 300 ml vannfritt metylenklorid under argon ved romtemperatur. Tilsett dråpevis tionylklorid (6,5 g, 0,078 mol, 4,0 ml) og oppvarm til tilbakeløps-kokning i ca. 1 time idet omdannelse til syreklorid sikres. Avkjøl til 0 °C og tilsett dråpevis tinnklorid (SnCl4) , 20,6 g, 0,079 mol, 9,1 ml, idet det sikres at temperaturen holdes mellom 0-5 °C. Fortsett omrøringen i 2 timer ved 0 °C etter at tilsetningen er fullført. Hell den mørke reaksjonsblanding over på is og observer forandringen til orange. Separer den organiske bestanddel og ekstraher den vandige fase to ganger med 200 ml metylenklorid. Oppløs ethvert fast materiale med ytterligere metylenklorid om nødvendig. Vask de kombinerte ekstrakter to ganger med 200 ml NaHC03. Vask igjen med saltvann. Tørk over MgS04, filtrer og kondenser i en rotasjonsfordamper. Filtrer via kortbanekromatografi og eluer med metylenklorid for å fjerne grunnmaterialet. Utbytte 9,0 g, 62%.
Omkrystalliser fra etylacetat under dannelse av et rødorange, fast materiale som er 2,5-dimetoksyfluoren-9-on. Smp. 125-127 °C.
Eksempel ID
2, 5- dihydroksyfluoren- 9- on
Fremstill en løsning av 2,5-dimetoksyfluoren-9-on (7,5 g, 0,031 mmol) i 50 ml iseddik og oppvarm til 80 °C. Tilsett 150 ml hydrogenbromid (48% løsning) så snart alt av fluorenonet går i oppløsning. Fortsett oppvarmingen til til-bakeløpskokning, oppløs på nytt ethvert dannet, utfelt materiale og kok under tilbakeløpskjøling over natten. Avkjøl til romtemperatur og filtrer. Vask filtratet med vann. Ta opp det faste materiale i etylacetat og oppløs ved oppvarming i et dampbad. Filtrer gjennom en kort silikakolonne og eluer med varmt etylacetat. Kondenser etylacetateluatet på en rotasjonsfordamper under dannelse av et mørkerødt, fast materiale. Oppvarm i varmt metylenklorid for å oppløse uønsket, fast materiale og filtrer under dannelse av 2,5-dihydroksyfluoren-9-on.
Smp. 298-301 spaltn. (Utbytte 9,4 g, 97%).
Eksempel 2
2, 5- bis[( 2- dietylamino) etoksy] fluoren- 9- on
Eksempel 2A
N, N- dietyl- 2- brom- 5- metoksybenzamid
Tilsett til en omrørt suspensjon av 2-brom-5-metok-sybenzosyre (2,31 g, 0,010 mol) og PyBOP (5,20 g, 0,010 mol) i 30 ml CH2C12, dietylamin (0,951 g, 0,013 mol) ved omgivende temperatur. Varm løsningen lett og observer en brun fargefor-andring. Tilsett til den brune løsning diisopropyletylamin (3,83 ml, 0,022 mol) og omrør den resulterende blanding ved omgivende temperatur over natten. Ekstraher reaksjonsblandingen med 100 ml H20, 2 x 100 ml 5% HCl, 2 x 100 ml NaHC03 og vask med 100 ml saltvann, tørk (MgS04) , filtrer og fordamp filtratet under dannelse av en brun olje. Kromatografer oljen og eluer med EtOAc-heksan 4:6 under dannelse av 2,45 g (90%) av tittelf orbindelsen som en blekgul væske, Rf = 0,24 EtOAc-heksan 4:6.
^-NMR (CDC13) d 7,40 (1H, d) , 6,79 (1H, s) , 6,77
(1H, d) , 3,78 (4H, m) , 3,41-3,28 (1H, m) , 3,18-3,15 (2H, m) , 1,27 (3H, s), 1,08 (3H, s).
Eksempel 2B
N, N- dietyl- 6, 4- dimetoksybifenyl- 2- karboksamid
Tilsett til en omrørt løsning av 2-brom-5-metoksy-dietylbenzamid (2,43 g, 8,2 mmol) i 50 ml DME Pd(PPh3)4
(0,55 g, 0,5 mmol), 2-metoksyfenylborsyre (1,52 g, 10 mmol) og Na2C03 (2 M, 7,0 ml) ved omgivende temperatur. Oppvarm den resulterende blanding og omrør ved tilbakeløpstemperaturen under en argonatmosfære i 7 timer og deretter over natten ved omgivende temperatur. Fordamp løsningsmidlet og fordel residuet mellom H20-EtOAc. Vask det organiske lag med saltvann, tørk (MgS04) og kromatografer med EtOAc-heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast materiale. Omkrystallisering (sykloheksan) gir hvite plater, 1,91 g (69%), smp. 117-118 °C.
Anal. beregn. for Ci9H23N03 :
C 72,82 H 7,40 N 4,47.
Funnet: C 72,57 H 7,34 N 4,41.
Eksempel 2C
2, 5- dimetoksyfluoren- 9- on
Tilsett til en omrørt løsning av friskt destillert diisopropylamin (1,90 ml, 13,5 mmol) i 20 ml vannfritt THF ved -50 °C n-BuLi (2,5 M, 5,5 ml, 13,5 mmol). Tillat løsningen å oppvarmes til 0 °C og avkjøl deretter umiddelbart til -20 °C og tilsett N,N-dietyl-6,4'-dimetoksybifenyl-2-dietylkarboksamid (1,70 g, 5,4 mmol) i 20 ml THF dråpevis. Tillat den resulterende løsning å omrøres over natten. Tilsett den røde reak-sj onsblanding med en mettet løsning av NH4C1, separer og vask det organiske lag med saltvann, tørk (MgS04) , filtrer og fordamp filtratet. Omkrystallisering (CH30H) av det gjenværende, faste materiale gir tittelforbindelsen som røde nåler, smp. 125-127 °C.
Eksempel 2D
2, 5- dihydroksyfluoren- 9- on
Fremstill en løsning av 2,5-dimetoksyfluoren-9-on (0,031 mmol) i 50 ml iseddik og oppvarm til 80 °C. Tilsett hydrogenbromid (150 ml, 48% løsning) og fremstill i henhold til prosedyren angitt i eksempel ID under dannelse av 2,5-di-hydroksyf luoren- 9 -on.
Eksempel 2E
2, 5- bis[( 2- dietylamino) etoksy] fluoren- 9- on
Anvend en prosedyre lik den som er beskrevet av Andrews, Fleming et al., J. Med. Chem. 17(8), 882 (1974): Fremstill en løsning av NaOCH3 ved omsetning av 0,138 g Na med 5,0 ml tørt CH30H. Tilsett til denne løsning 2,5-dimetoksyfluoren-9-on (tørket ved 100 °C over natten under høyvakuum) oppløst i 20,0 ml klorbenzen. Oppvarm den omrørte reaksjonsblanding under en argonatmosfære inntil metanolen er fordampet (13 0 °C). Fremstill den frie base av 2-kloretyldietylamin ved å gjøre 1,8 g (10,4 mmol) 2-kloretyldietylaminhydroklorid basisk med vandig NaOH, ekstraher med 20,0 ml klorbenzen og tørk med MgS04 og dekanter. Oppvarm den resulterende mørkebrune reaksjonsblanding og omrør over natten under tilbakeløpskjøling. Tillat reaksjonsblandingen å avkjøles til omgivende temperatur, hell over i 100 ml 1% NaOH og ekstraher med 100 ml CH2C12. Tørk (MgS04) det organiske lag, filtrer og fordamp filtratet på en rotasjonsfordamper. Oppløs den resulterende mørke olje i 50 ml tørt Et20 og filtrer. Vask filteret, med ytterligere 100 ml tørt Et20. Tilsett eterisk HCl til denne løsning under et argonteppe. Omkrystalliser det utfelte hydrokloridsalt (CH3OH/EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen som et orange, fast materiale, 0,94 g (75%), smp. 235-237 °C.
Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel 3
3, 5- bis-( 2- dietylaminoetoksy) fluoren- 9- on
Eksempel 3A
2 -( 2, 3'- dimetoksybifenyl- 2- yl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Fremstill på analog måte med eksempel IB et Grignard-reagens av magnesium (2,7 g, 0,11 mol) i 20 ml vannfri dietyleter og tilsett dråpevis 3-bromanisol (20,6 g, 0,11 mol) under dannelse av 2-(2,3<1->dimetoksybifenyl-2-yl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin. Utbytte: 12,5 g (100%). EtOAc-heksan 4:6, Rf = 0,26.
■""H-NMR (CDC13) 5 1,20 (6H, s, CH3) , 3,70 (2H, s, CH2) , 3,77 (3H, s, OCH3) , 3,80 (3H, s, OCH3) , 6,84-6,93 (2H, m, Ar-H) , 6,94 (1H, d, Ar-H), 7,05 (1H, d, Ar-H), 7,26-7,38 (3H, m, Ar-H).
Strukturen på forbindelsen er følgende:
Eksempel 3B
3, 5- dimetoksyfluoren- 9- on, 1, 5- dimetoksyfluoren- 9- on
Kombiner på analog måte eksempel 1C, 2-(6,3'-dimetok-sybif enyl-2-yl) -4 , 4-dimetyl-4-oksazolin (11 g, 0,035 mol) og 4,5 N saltsyre (117 ml fortynnet til ca. 350 ml) under dannelse av 8,2 g (91%) av karboksylsyren (6,3'-dimetoksybifenyl-2-karboksylsyre).
Omsett på analog måte med eksempel 1C 6,3<1->dimetok-sybif enyl -2 -karboksyl syre (8,2 g, 0,032 mol) og tionylklorid (3,3 g, 0,04 mol, 2,1 ml) og omsett deretter tinnklorid (11,2 g, 0,043 mol). Stans reaksjonen etter 3 dager med vandig HC1. Separer det organiske lag og tørk over MgS04, filtrer og fordamp løsningsmidlene. Fraksjonert krystallisering fra EtOAc/heksan gir 3,5-isomeren (smp. 122-124 °C) så vel som 1,5-isomeren (smp. 118-121 °C) av dimetoksyfluoren-9-on.
Utbytter: (3,5-isomer): 4,24 g, 55%; (1,5-isomer): 0,73 g, 9,5%.
<l>H-NMR (CDC13) (3,5-isomer) 5 3,74 (3H, s, OCH3) , 3,79 (3H, s, OCH3) , 6,80-6,89 (3H, m, Ar-H), 7,12 (1H, d, Ar-H), 7,27 (1H, d, Ar-H), 7,37 (1H, 7,48 (1H, d, Ar-H).
Strukturen på forbindelsene er følgende:
Eksempel 3Cl
3, 5- dihydroksyfluoren- 9- on
Fremstill på analog måte med eksempel ID en løsning av 3,5-dimetoksyfluoren-9-on (4,0 g, 16,6 mmol) i 25 ml iseddik og omsett med 75 ml hydrogenbromid under dannelse av tittelf orbindelsen. (Smp. 301-303 °C (spaltn.) (54%)).
Eksempel 3C2
1, 5- dihydroksyfluoren- 9- on
Fremstill på analog måte med eksempel ID en løsning av 1,5-dimetoksyfluoren-9-on (0,65 g, 2,7 mmol) i 15 ml iseddik og omsett med 15 ml hydrogenbromid under dannelse av tittelf orbindelsen (smp. 236-238 °C (spaltn.), utbytte 0,50 g, 2,3 mmol, 87%).
Eksempel 3D1
3, 5- bis[( 2- dietylamino) etoksy] fluoren- 9- on
Fremstill en løsning av 3,5-dihydroksyfluoren-9-on (1,06 g, 5 mmol) i 8 ml metanol og natriummetoksid (0,59 g, 11 mmol) i 24 ml klorbenzen. Oppvarm under omrøring for å fordampe metanolen. Fremstill separat den frie base av 2-kloretyldietylaminhydroklorid ved å gjøre 15 ml av en vandig løs-ning av aminkloridet (2,1 g, 12 mmol) basisk med vandig NaOH, tilsett deretter natriumklorid inntil løsningen blir mettet og aminet utfelles. Ekstraher to ganger med 20 ml klorbenzen og tørk deretter over MgS04 og filtrer.
Avkjøl til 100 °C når temperaturen på den metanol i ske fluorenonløsning når 130 °C, tilsett den tidligere fremstilte frie base av 2-kloretyldietylamin og fortsett omrøringen over natten. Hell blandingen over i 2 00 ml 1% natriumhydroksid og ekstraher to ganger med 100 ml CH2C12. Tørk med MgS04, filtrer gjennom celitt og fjern løsningsmidlet. Fjern restløsningsmid-del ved anbringelse under vakuum. Ta opp den gjenværende orange olje i eter og filtrer gjennom celitt. Tilsett eterisk hydrogenklorid inntil en utfelling dannes. Vask med dietyleter og tørk det orange-gule, faste materiale ved 80 °C under tilnærmet vakuum i 24 timer under dannelse av tittelforbindelsen.
(Smp. 198-201 °C (spaltn.). Utbytte 1,27 g, 52%).
Analyse: ber. for C25H34N203-2 HCl-3 H20: C 62,10 H 7,51 N 5,79;
Funnet: C 61,06 H 7,79 N 5,63.
Strukturen på forbindelsen er følgende:
Eksempel 3D2
1, 5- bis[( dietylamino) etoksy] fluoren- 9- on
Fremstill på analog måte med eksempel 3D1 en løsning av 1,5-dihydroksyfluoren-9-on (0,5 g, 2,3 mmol) i 4 ml metanol og 12 ml klorbenzen og tilsett deretter natriummetoksid (0,28 g, 5,1 mmol). Tilsett den frie base av 2-kloretyldietylamin (1,1 g, 6 mmol) i 20 ml klorbenzen. Opparbeid reaksjonsblandingen på vanlig måte under dannelse av tittelforbindelsen. Smp. 180-184 °C (spaltn.).
Utbytte 0,68 g, 61%.
Analyse: beregn, for C25H34N2Cl3-2 HCl-3 H20:
C 62,10 H 7,51 N 5,59.
Funnet: C 61,86 H 7,53 N 5,68.
Strukturen på forbindelsen er følgende:
Eksempel 4
2 , 5- bis-( 2- dietylaminoetoksy)- 4- metoksyfluoren- 9- on
Eksempel 4A
2, 5- bis-( 2- dietylaminoetoksy)- 4- metoksyfluoren- 9- on
2,5-dihydroksy-4-metoksyfluoren-9-on (0,22 g,
0,9 mmol), 2-kloretylaminhydroklorid (1,7 g, 0,10 mol) og natriummetoksid (0,20 g, 3,6 mmol) omsettes som beskrevet i eksempel 9b under dannelse av tittelforbindelsen som hemi-hydrat (0,10 g, 22%). Smp. 236-238 °C.
Analyse: beregn, for C26H36N304-2 HCl-l/5-H20:
C 60,39 H 7,49 N 5,42.
Funnet: C 60,24 H 7,36 N 5,39.
Strukturen er:
De etterfølgende synteser er tilpasset fra M.V. Sargent, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2553 (1987) og W. Wang, V. Snieckus, J. Org. Chem., 57, 424 (1992).
Eksempel 4B
2 , 5r- dihydroksy- 4- metoksyf luoren- 9- on ( Dengibsin)
6,41-diisopropyloksy-2<1->metoksybifenyl-2-dietylkarboksamid (1,30 g, 3,3 mmol) i 15,0 ml THF tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av LDA (0,013 mol) i 30 ml THF under argon ved -50 °C. Oppvarm den resulterende blekgule løsning til omgivende temperatur og omrør i 48 timer. Stans reaksjonen med 3 0 ml av en mettet løsning av NH4C1 og fortynn med 150 ml THF. Separer og vask det organiske lag, vask deretter med
saltvann, separer, tørk over MgS04 og filtrer. Konsentrer filtratet under dannelse av 1,07 g av en rød olje. Flashkromatografer og eluer med EtOAc/heksan 15:85 under dannelse av 0,57 g av tittelforbindelsen som et rødt, fast materiale. Smp. 71-72 °C.
Eksempel 4C
6, 4'- diisopropyloksy- 2'- metoksybifenyl- 2- dietylkarboksamid
Tionylklorid (0,1793 g, 2,1 mmol) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av 6,4'-diisopropyloksy-2'-metoksy-bif enyl -2 -karboksyl syre (0,315 g, 0,9 mmol) og 1,2,4-trimetok-sybenzen (0,1576 g, 0,9 mmol) i CH2C12 (14,00 ml) under en argonatmosfære. Omrør den resulterende gule løsning i 15 minutter ved omgivende temperatur og oppvarm deretter til 41 °C i 15 minutter. Avkjøl den resulterende lysebrune løsning til 0-5 °C i et isbad og tilsett dråpevis dietylamin (0,848 g,
11,6 mmol) og påse at temperaturen forblir under 15 °C. Oppvarm løsningen til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført og omrør i 4 timer. Fortynn med 75 ml CH2C12 og ekstraher deretter med 2 x 50 ml vann, separer, ekstraher med 2 x 50 ml 5% NaHC03, separer, vask med 50 ml saltvann, separer og tørk over MgS04. Filtrer, konsentrer og kromatografer (EtOAc/heksan 4:6) det resulterende residuum under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. Smp. 74-75 °C.
Eksempel 4D
6, 4'- diisopropyloksy- 2'- metoksybifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstill en løsning av 2-(6,4<1->diisopropyloksy-2'-metoksybifenyl-2-yl)-3,4,4-trimetyloksazoliniumjodid (13,20 g, 0,0245 mol) i 140 ml 20% NaOH og 140 ml metanol og omrør under tilbakeløpskjøling over natten. Konsentrer den resulterende fargeløse løsning på rotasjonsfordamper inntil utfelling starter. Fortynn den resulterende suspensjon til 300 ml med vann og surgjør med konsentrert HCl til pH 1. Ekstraher utfellingen i 4 00 ml CH2C12, vask med saltvann, separer og tørk over MgS04. Filtrer, konsentrer og omkrystalliser fra ca. 175 ml sykloheksan under dannelse av tittelforbindelsen (7,10 g, 84%). Smp. 117-119 °C.
Eksempel 4E
2-( 6, 4'- diisopropyloksy- 2'- metoksybifenyl- 2- yl)- 3, 4, 4- tri-metyloksazoliniumj odid
Tilsett jodmetan (12,43 g, 0,0875 mol) til en omrørt løsning av 2-(6,4'-diisopropyloksy-2'-metoksybifenyl-2-yl)-4,4-dimetyloksazolin (5,80 g, 0,0146 mol) i 30 ml tørt DMSO. Omrør den resulterende blanding i ca. 72 timer og fortynn deretter med 600 ml eter. Oppsamle det utfelte, faste materiale ved filtrering, triturer deretter med 400 ml CHC13 og filtrer. Kast det uløselige, faste materiale og konsentrer filtratet under dannelse av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast materiale. Smp. 213-214 °C.
Eksempel 4F
2-( 6, 4'- diisopropyloksy- 2'- metoksybifenyl- 2- yl)- 4, 4- dimetyloksazolin
2 -(2,3-diisopropyloksyfenyl-2-yl)-4,4-dimetyloksazolin (8,74 g, 0,030 mol) i 30 ml THF tilsettes dråpevis ved omgivende temperatur til Grignard-reagenset fremstilt fra 1-brom-2-metoksy-4-isopropoksybenzen (7,35 g, 0,030 mol) og magnesium (0,7240 g, 0,03 0 mol) i 175 ml tørt THF. Omrør over natten ved omgivende temperatur etter at tilsetningen er full-ført. Stans reaksjonen med en mettet løsning av NH4C1, separer, vask med saltvann, separer, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer på rotasjonsfordamper. Kromatografer residuet (EtOAc-heksan; 4:6) under dannelse av 6,52 g (64%) som en viskøs væske. Rf = 0,29. Strukturen svarer til følgende:
Eksempel 4G
3- metoksy- 4- bromfenol
4-bromresorcinol (17,75 g, 0,0896 mol) og kaliumkarbonat (K2C03, 80,0 g, 0,58 mol) omrøres ill aceton under argon. Tilsett paratoluensulfonylklorid (17,12 g, 0,0896 mol) og oppvarm til tilbakeløpskokning i ca. 2 0 timer. Avkjøl blandingen til romtemperatur, tilsett metyljodid (CH3I, 34,20 g, 15,00 ml, 0,24 mol). Avkjøl til omgivende temperatur og fortynn deretter med 800 ml eter og filtrer gjennom celitt. Konsentrer under dannelse av 31,70 g av et halvfast materiale, overfør til en 3 1 kolbe med 1 1 etanol og tilsett 118% vandig kaliumhydroksid og oppvarm deretter og omrør under til-bakeløpskjøling inntil alt av det faste materiale oppløses. Fortsett oppvarmingen under argon i 2 timer og omrør over natten under argon ved omgivende temperatur. Surgjør reaksjonsblandingen med 100 ml HOAc i et isbad og ekstraher deretter med 3 x 400 ml eter. Vask eterekstraktene med saltvann, separer, tørk over MgS04 og filtrer. Konsentrer den resulterende gule væske under vakuum over natten under dannelse av 18,0 g (99%) av et voksaktig, fast materiale av tittelforbindelsen.
II. Mono-basiske, alkoksyfluorenoner
Eksempel 5
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2- metoksyfluoren- 9- on
Eksempel 5A
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2- metoksyfluoren- 9- on
Kombiner på analog måte med eksempel 3D1, 5-hydroksy-2-metoksyfluoren-9-on (0,35 g, 1,5 mmol), 3 ml metanol og natriummetoksid (0,12 g, 2,1 mol) i 10 ml klorbenzen. Tilsett etter avkjøling den spesielt fremstilte frie base av 2-kloretyldietylamin under dannelse av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen som et gulorange pulver. Smp. 196-199 °C (spaltn.).
Utbytte 0,387 g, 72%.
Analyse: beregn, for C20H23NO3-HCl:
C 66,38 H 6,69 N 3,87.
Funnet: C 66,16 H 6,69 N 3,80.
Eksempel 5B
5- hydroksy- 2 - me t oksyf1uoren- 9- on
Kombiner 5-isopropoksy-2-metoksyfluoren-9-on (0,78 g, 2,9 mmol) med bortriklorid (6,50 ml 1,0 M i metylenklorid) i 2 0 ml metylenklorid ved en temperatur mellom 0° og -5 °C. Omrør reaksjonsblandingen i 1 time ved 5 °C, stans reaksjonen deretter med 2 0 ml vann og påse at temperaturen holdes under 20 °C. Løsningen forandres fra en mørkebrun løsning til rødt ettersom et flokkulerende, fast materiale utfelles. Smp. 245-248 °C. Filtrer utfellingen under dannelse av 0,296 g av et rødt, fast materiale. Smp. 245-248 °C.
Analyse: beregn, for Ci4H203:
C 74,33 H 4,46.
Funnet: C 74,33 H 4,58.
Eksempel 5C
5- isopropoksy- 2- metoksyfluoren- 9- on
Kombiner n-butyllitium (22,00 ml 2,5 M, 0,055 mol) og diisopropylamin (6,07 g, 0,060 mol) under omrøring i 150 ml tetrahydrofuran (THF) ved -50 °C. Vent i ca. 5 minutter og tilsett deretter dråpevis N,N-dietyl-2<1->isopropoksy-4-metok-sybif enyl -2 -karboksamid (3,80 g, 0,011 mol) oppløst i 50 ml THF. Fjern kjølekilden og tillat reaksjonsblandingen å nå omgivende temperatur, omrør deretter under oppvarming til 65 °C
i 5 timer. Reaksjonsblandingen forandrer farge til orange og deretter til mørkebrun. Forsett omrøringen av reaksjonsblandingen over natten ved omgivende temperatur, avkjøl deretter i et isbad og nøytraliser med ca. 100 ml av en mettet løsning av ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen forandrer farge til orange. Vask THF-løsningsmidlet separat med saltvann (mettet natriumklorid) og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer og konsentrer under dannelse av en rød væske. Kromatografirensing av dette materiale (20% etylacetat:80% heksan) resulterer i en orange væske som stivner ved tørking under høyvakuum under dannelse av et orange, fast materiale (1,60 g, 50%). Smp. 89-90 °C.
Analyse: beregn, for C17H1603:
C 76,10 H 6,06.
Funnet: C 76,31 H 6,0.
Eksempel 5D
N, N- dietyl- 2'- isopropoksy- 4- metoksybifenyl- 2- karboksamid
Fremstill en løsning av 2<1->isopropoksy-4-metoksy-bif enyl-2-karboksylsyre (4,80 g, 0,0168 mol) i 125 ml metylenklorid (diklormetan). Tilsett under en argonatmosfære ved omgivende betingelser, tionylklorid (2,99 g, 0,0356 mol,
1,835 ml). Fortsett omrøringen i ca. 45 minutter og observer fargeforandringen til lysebrun. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett dråpevis dietylamin (22,00 ml, 15,627 g,
0,21 mol) og påse at temperaturen ikke overskrider 25 °C. Fortsett omrøringen i 3 0 minutter etter at tilsetningen av aminet er fullført. Fortynn reaksjonsblandingen til 150 ml med metylenklorid og vask den organiske fase med vann, separer og vask to ganger med 100 ml 5% natriumbikarbonat. Separer og vask med saltvann (mettet NaCl) og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer gjennom celitt og fordamp på en rotasjonsfordamper under dannelse av en viskøs, lysebrun væske. Kromatografi (30% etylacetat: 70% heksan) gir en lysegul væske. Anbring under tilnærmet vakuum under dannelse av et voksaktig, fast materiale av tittelforbindelsen (3,80 g, 66%).
Eksempel 5E
2'- isopropoksy- 4- metoksybifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstill en løsning av natriumhydroksid (20%, 60 ml) og 60 ml metanol og tilsett 2-(2'-isopropoksy-4-metoksybifenyl-2-yl)-3,4,4-trimetyl-4-oksazoliniumjodidsalt (8,30 g, 0,0172 mol). Omrør reaksjonsblandingen og oppvarm til tilbake-løpstemperaturen i ca. 2 0 timer under en argonatmosfære. Tillat reaksjonsblandingen å avkjøles til omgivende temperatur og reduser reaksjonsvolumet på en rotasjonsfordamper til det punkt hvor reaksjonsblandingen akkurat blir blakk. Fortynn reaksjonsblandingen med vann til 500 ml, surgjør deretter med konsentrert saltsyre. Et gummiaktig bunnfall dannes. Ekstraher 1 150 ml metylenklorid og vask den organiske fase to ganger med 100 ml natriumbikarbonat. Separer og vask med saltvann og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer gjennom celitt under dannelse av et gråhvitt, fast materiale (4,85 g, 98%).
Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel 5F
2-( 2'- isopropoksy- 4- metoksybifenyl- 2- yl)- 3, 4, 4- trimetyl- 4- ok-sazoliniumjodid
Tilsett jodmetan (22,8 g, 10,00 ml) til en omrørt løsning av 2-(2<1->isopropoksy-4-metoksybifenyl-2-yl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (7,40 g, 0,0218 ml) i 60 ml nitrometan og omrør den resulterende blanding over natten under argon. Fortynn løsningen med 400 ml tørr eter og oppsamle den resulterende hvite utfelling ved filtrering og lufttørk under dannelse av et hvitt, fast materiale (8,30 g, 79%).
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 5G
2-( 2'- isopropoksy- 4- metoksybifenyl- 2- yl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Fremstill en Grignard-løsning av l-brom-2-isopropoksybenzen (16,13 g, 0,075 ml) og magnesium (1,82 g, 0,075 mol) i 150 ml vannfritt THF. Tilsett forsiktig en løsning av 2-(2,5-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetoksy-4-oksazolin (7,07 g,
0,03 0 mol) oppløst i 30 ml THF. Tillat reaksjonstemperaturen å øke til 32 °C under tilsetningen. Omrør reaksjonsblandingen over natten ved omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Nøytraliser med 75 ml NH4C1. Separer THF-laget, vask med saltvann, separer igjen, konsentrer, oppløs i 300 ml 5% HC1 og gjør løsningen deretter basisk til pH 8,0 med fast kaliumkarbonat (K2C03) , oppsamle det resulterende utfelte materiale og ekstraher i EtOAc.
Separer EtOAc-blandingen, vask med saltvann, separer, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer deretter filtratet til en uren, gul olje. Kromatografer oljen ved eluering med 2 0% EtOAc/80% heksan under dannelse av 7,40 g (63%) av tittelforbindelsen.
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 5H
2-( 2, 5- dimetoksyfenyl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Tilsett ved omgivende temperatur og under en argonatmosfære, tionylklorid (97,97 g, 60,00 ml, 0,823 mol) dråpevis til 2,5-dimetoksybenzosyre (50,00 g, 0,2745 mol) og omrør over natten. Fordamp overskudd av tionylklorid på en rotasjonsfordamper, tilsett deretter ca. 50 ml toluen og konsentrer på rotasjonsfordamperen. Oppløs det resulterende syreklorid i ca. 180 ml metylenklorid og tilsett ved 0 °C til en omrørt løsning av 2-amino-2-metyl-l-propanol (26,74 g, 28,63 ml, 0,30 mol) i 270 ml metylenklorid idet det sikres at temperaturen ikke overskrider 2 0 °C. Omrør i 2 timer ved omgivende temperatur etter utfellingen. Ekstraher to ganger i 200 ml vann, vask med saltvann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer under dannelse av amidet (N-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2,5-dimetoksybenzamid).
Pulveriser amidet og anbring i en kolbe med en mag-netisk rørestav. Tilsett langsomt under omrøring ytterligere tionylklorid (54,00 ml, 88,07 g, 0,7403 mol) og observer den resulterende eksoterm. Fortsett omrøringen av løsningen etter at tilsetningen er fullført i ca. 20 minutter, fortynn deretter med tørr eter og omrør over natten. Oppsamle det utfelte materiale, vask med vannfritt etylacetat og lufttørk. Oppløs det resulterende gummiaktige, faste materiale i H20 og nøy-traliser med 2 0% NaOH. Ekstraher den resulterende olje i 500 ml EtOAc. Vask etylacetatlaget med saltvann og tørk over MgS04. Filtrer og konsentrer under dannelse av tittelforbindelsen (50,40 g, 77%).
Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel 6
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2- propoksyfluoren- 9- on
Eksempel 6A
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2- propoksyfluoren- 9- on
Oppløs 2-kloretyldietylaminhydroklorid (0,60 g,
3,5 mmol) i 20 ml vann og gjør løsningen basisk med vandig NaOH. Ekstraher med 2 x 10 ml klorbenzen og tørk det organiske lag over MgS04 og filtrer. Oppløs 5-hydroksy-2-propoksy-9-fluoren-9-on (0,42 g, 1,6 mmol) i en løsning av 2,0 ml metanol og 10 ml klorbenzen. Tilsett natriummetoksid (0,10 g,
1,8 mmol) til MeOH/klorbenzenblandingen og oppvarm den resulterende blanding til 13 0 °C. Avkjøl den mørkebrune suspensjon til 100 °C og tilsett dråpevis 2-kloretyldietylaminløsningen. Oppvarm den kombinerte blanding under tilbakeløpskjøling over natten. Opparbeid reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel 2E, under dannelsen av tittelforbindelsen som hydrat (0,28 g, 44%). Smp. 190-193 °C. CI-MS [M + H]<+> = 354.
Analyse: beregn, for C22H27N03-HC1- (2 , 5) H20:
C 66,99 H 7,28 N 3,55.
Funnet: C 66,73 H 7,47 N 3,56.
^-(CDCla) 5 0,97 (3H, t, CH3) , 1,26 (6H, t, CH3) , 1,73 (2H, m, CH2) , 3,27 (4H, q, CH2) , 3,65 (2H, NCH2) , 4,00 (2H, t, OCH2) , 4,58 (2H, t, OCH2) , 7,09 (1H, d, ArH) , 7,14 (1H, s, ArH), 7,23 (1H, d, ArH), 7,30 (1H, t, ArH), 7,36 (1H, d, ArH), 7,75 (1H, d, ArH).
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 6B
5- hydroksy- 2- propoksyfluoren- 9- on
Tilsett dråpevis n-butyllitium (4,80 ml, 0,012 mol) i 60 ml THF til difenylfosfin (Ph2PH, 2,34 g, 0,012 mol) ved -20 °C. Oppvarm den resulterende røde løsning til omgivende temperatur og omrør deretter i 30 minutter. Fremstill en løs-ning av 5-metoksy-2-propoksyfluoren-9-on (0,88 g, 3,3 mmol) i 20 ml THF og tilsett til den omrørte mørkerøde Ph2PH-løsning, omrør i ytterligere 1 time mens fargen forandres fra mørkerød til brun, og oppvarm deretter under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Avkjøl til omgivende temperatur, stans deretter reaksjonen med en mettet løsning av NH4C1. Separer THF-laget, vask med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer filtratet til en orange olje. Oppløs oljen i CH2C12 og ekstraher med 50 ml 5% vandig NaOH mens et purpurfarget, fast materiale dannes i det vandige lag.
Separer det vandige lag i en skilletrakt og oppsamle det utfelte, faste materiale ved filtrering. Surgjør det faste materiale i vannfasen til pH 1 med HC1 og oppløs i 150 ml EtOAc. Tørk EtOAc-løsningsmidlet over MgS04, filtrer og fordamp under dannelse av 0,450 g (44%) av tittelfenolen, smp. 224-226 °C.
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 6C
5- metoksy- 2- propoksyfluoren- 9- on
Omsett på lignende måte som i eksempel 1C, andre av-snitt, 6-metoksy-4<1->propoksybifenyl-2-karboksylsyre (2,85 g, 0,0106 mol) i ca. 50 ml vannfritt metylenklorid med tionylklorid (2,10 g, 1,10 ml) og tinnklorid (5,21 g, 2,30 ml, 0,030 mol) under dannelse av 5-metoksy-2-propoksyfluoren-9-on.
Utbytte 2,24 g, 83%. Smp. 96-97 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) o" 1,04 (t, 3H, CH3) , 1,81 (q, 2H, CH2) , 3,94 (m, 5H, OCH, OCH3) , 6,91 (d, 1H) , 7,21-7,15 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Eksempel 6D
6- metoksy- 4'- propoksybifenyl- 2- yl)- 2- karboksylsyre
Omsett på lignende måte som i eksempel 5E, 2-(6-metoksy-4<1->propoksybifenyl)-3,4,4-trimetyl-4-oksazoliniumjodid (5,10 g, 0,0106 mol) i 50 ml 20% natriumhydroksid og 50 ml metanol under dannelse av tittelforbindelsen (2,80 g, 98%). Smp. 118-12 0 °C.
Eksempel 6E
2-( 6- metoksy- 4'- propoksybifenyl)- 3, 4, 4- trimetyl- 4- oksazolin-iumj odid
Omsett på lignende måte som i eksempel 5F, 2-(6-metoksy-4<1->propoksybifenyl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (6,10 g, 0,018 mol), 5,00 ml metyljodid og nitrometan under dannelse av tittelforbindelsen (7,10 g, 82%). Smp. 222-224 °C.
Eksempel 6F
2-( 6- metoksy- 4'- propoksybifenyl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Omsett på lignende måte som i eksempel IA, 4-brom-1-n-propoksybenzen (10,75 g, 0,050 mol) og magnesium (1,22 g, 0,050 mol) i 100 ml dietyleter sammen med 3 dråper 1,2-dibrometan og jodkrystaller etter behov for å starte reaksjonen. Tilsett ca. 50 ml ytterligere dietyleter, oppvarm deretter til tilbakeløpskokning i ca. 1 time. Avkjøl til omgivende temperatur og tilsett dråpevis 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (4,70 g, 0,020 mol) oppløst i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen øker til rundt 3 6 °C under tilsetningen. Fortsett omrøring av den lysebrune reaksjonsblanding over natten, stans deretter reaksjonen med en mettet løsning av ammoniumklorid. Separer og vask det organiske lag med saltvann, separer igjen, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer. Oppløs restoljen i etylacetat og ekstraher i ca. 200 ml 9% saltsyre. Separer det vandige lag, gjør dette deretter alkalisk med fast kaliumkarbonat. Ekstraher i EtOAc, separer og tørk over MgS04 og konsentrer under dannelse av tittelforbindelsen (4,70 g, 70%) .
Eksempel 6G
l- brom- 4- propoksybenzen
Fremstill en løsning av 4-bromfenol (17,3 0 g,
0,10 mol) og kaliumkarbonat (13,80 g, 0,1 mol) i 175 ml isopropanol. Oppvarm den resulterende blanding til tilbakeløps-kokning og omrør over natten. Avkjøl til omgivende temperatur, filtrer og kondenser filtratet på en rotasjonsfordamper. Opp-løs restoljen i 250 ml etylacetat og ekstraher to ganger med 100 ml 5% natriumhydroksid, separer og vask med saltvann. Kugelrohr-destillasjon ved 100-120 °C, 0,05 mm, gir tittelforbindelsen (12,86 g, 60%) som en klar væske.
Eksempel 7
4-( 2- dietylaminoetoksy)- 5- metoksyfluoren- 9- on
Eksempel 7A
4-( 2- dietylaminoetoksy)- 5- metoksyfluoren- 9- on
Fremstill på lignende måte som i eksempel 2B, den frie base av 2-kloretyldimetylaminhydroklorid (0,60 g,
3,5 mmo.l) . Fremstill separat en løsning av 4-hydroksy-5-metoksyfluoren-9-on (0,54 g, 2,4 mmol) i 4 ml metanol og 12 ml klorbenzen og oppvarm til 13 0 °C under omrøring i 3 0 minutter. Avkjøl reaksjonsblandingen til 100 °C før tilsetning av den frie base av 2-kloretyldimetylamin fremstilt tidligere i 15 ml klorbenzen. Gå frem som tidligere i eksempel 2B under dannelse av tittelforbindelsen som et orangegult pulver (0,79 g, 91%). Smp. 188-191 °C (spaltn.).
Analyse: beregn. C20H23NO3:
C 66,38 H 6,69 N 3,87.
Funnet: C 66,58 H 6,51 N 3,79.
Strukturen av forbindelsen er følgende:
Eksempel 7B
4- hydroksy- 5- metoksyfluoren- 9- on
Fremstill en løsning av 4-isopropoksy-5-metoksyfluoren-9-on (0,78 g, 2,9 mmol) i 15 ml metylenklorid og omrør ved 0 °C under en argonatmosfære. Tilsett dråpevis 9 ml (9,0 mmol) bortriklorid (1,0 M i metylenklorid) og omrør blandingen i 1 time og observer fargeforandringen til mørk. Stans reaksjonen med 2 0 ml vann og observer en mild eksoterm reaksjon og en orange utfelling. Filtrer og vask det faste materiale to ganger med 100 ml metylenklorid. Separer det organiske lag fra filtratet og vask med saltvann. Tørk over magnesium-sulf at, filtrer og fjern løsningsmidlet. Omkrystalliser det faste materiale fra kloroform/heksan (20:80; Rf = 0,2) under dannelse av tittelforbindelsen. Utbytte 0,55 g, 84%.
Strukturen av forbindelsen er følgende:
Eksempel 7C
4 - isopropoksy- 5- metoksyfluoren- 9- on
Fremstill LDA-reagens ved kombinering av 4,1 ml n-butyllitium (2,5 M i heksan) og 1,4 ml diisopropylamin dråpevis under argon i 40 ml tetrahydrofuran (THF) ved -50 °C. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til 0 °C og tilsett dråpevis N,N-dietyl-2'-isopropoksy-6-metoksybifenyl-2-karboksamid (1,4 g, 4,1 mmol) oppløst i 15 ml THF under omrøring. Opprett-hold temperaturen ved 0 °C i 10 minutter, tillat reaksjonsblandingen å anta romtemperatur mens fargen langsomt forandres til gul. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning i ca. 2 timer og observer at den gule løsning mørkner. Stans reaksjonen med mettet ammoniumklorid, ekstraher med eter og vask det organiske lag med vann. Omkrystalliser fra eter/- metanol under dannelse av et orange, fast materiale av tittelforbindelsen (0,34 g, 1,3 mmol, 31%). Smp. 118-120 °C.
Strukturen av forbindelsen er følgende:
Eksempel 7D
N, N- dietyl- 2'- isopropoksy- 6- metoksybifenyl- 2- karboksamid
Fremstill en omrørt løsning av 2<1->isopropoksy-6-met-oksybif enyl-2-karboksylsyre (1,432 g, 0,0050 mol) i 50 ml metylenklorid ved -50 °C og under argon. Varm til omgivende temperatur og tilsett deretter tionylklorid (0,8415 g,
0,516 ml). Fortsett omrøringen i ca. 45 minutter og observer fargeforandringen til lysebrun. Avkjøl til 0 °C og tilsett dråpevis dietylamin (6,00 ml, 4,242 g, 0,058 mol) og hold
temperaturen på reaksjonsblandingen under 26 °C. Fortsett om-røringen i ca. 3 0 minutter så snart tilsetningen er fullført. Fortynn til 150 ml med ytterligere metylenklorid. Vask metyl-enkloridlaget med vann, separer og ekstraher to ganger med 100 ml 5% natriumbikarbonat. Separer, vask igjen med saltvann, separer og tørk over MgS04. Filtrer gjennom celitt og
kondenser på en rotasjonsfordamper til en lysebrun, viskøs væske. Eluer via kromatografi med 30% etylacetat/70% heksan under dannelse av en klar, viskøs væske (1,90 g) . Konsentrer under høyvakuum under dannelse av et voksaktig, fast materiale av tittelforbindelsen. (1,40 g, 82%).
Eksempel 7E
2'- isopropoksy- 6- metoksybifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstill en omrørt blanding av 2-(2'-isopropoksy-6-metoksybifenyl)-4,4-dimetyl-4-oksazoliummetyljodid (7,10 g, 0,0127 mol) og 60 ml 20% NaOH i 60 ml metanol og oppvarm til tilbakeløpskokning i 2 0 timer under argon. Den resulterende løsning tillates å avkjøles til omgivende temperatur, hvorpå metanolen fordampes på en rotasjonsfordamper inntil løsningen blir blakk. Fortynn denne fine suspensjon til 200 ml med vann, surgjør deretter til pH 1 med konsentrert HCl for å utfelle tittelforbindelsen. Ekstraher i 200 ml CH2C12, separer, vask med saltvann, separer igjen, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer filtratet under dannelse av den rensede tittelforbin-delse som et gråhvitt, fast materiale (3,67 g, 87%). Smp. 139-140 °C.
Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel 7F
2-( 2'- isopropoksy- 6- metoksybifenyl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolium-metyljodid
Fremstill en omrørt løsning av 2-(2'-isopropoksy-6-metoksybifenyl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (6,10 g, 0,0180 mol) i nitrometan (CH3N02, ca. 50 ml) og tilsett jodmetan (11,40 g, 0,080 mol) og fortsett omrøringen over natten. Fortynn med 400 ml eter og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen (7,10 g, 82%) som et gråhvitt, fast materiale. Smp. 222-224
°C.
Eksempel 7G
2-( 2'- isopropoksy- 6- metoksybifenyl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Oppløs på lignende måte som i eksempel 6F og IA, 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyloksazolin (4,70 g, 0,020 mol) i 50 ml THF og tilsett til denne Grignard-reagenset fremstilt fra l-brom-2-isopropoksybenzen (10,75 g, 0,050 mol) og Mg
(1,22 g, 0,050 mol) i 75 ml tørr eter. Opparbeid som angitt i eksempel 6F under dannelse av tittelforbindelsen som en blekgul olje (6,30 g, 81%).
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 7H
1- brom- 2 - isopropoksybenzen
Fremstill en omrørt blanding av ortobromfenol (25,951 g, 17,4 ml, 0,15 mol) og kaliumkarbonat (20,70 g, 0,16 mol) i 175 ml isopropanol ved omgivende temperatur under argon. Tilsett langsomt isopropyljodid (22,2 g, 16,00 ml), oppvarm til tilbakeløpskokning og omrør blandingen over natten. Avkjøl til omgivende temperatur og filtrer deretter, kondenser filtratet på en rotasjonsfordamper. Oppløs restoljen i 300 ml dietyleter og ekstraher to ganger med 100 ml 50% natriumhydroksid. Separer, vask med saltvann og konsentrer på en rotasjonsfordamper under dannelse av en blekgul væske. Des-tiller på Kugelrohr (0,05 mm, 100-120 °C) under dannelse av tittelforbindelsen som en olje (24,21 g, 75%).
Eksempel 8
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2, 4- dimetoksyfluoren- 9- on
Eksempel 8A
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2, 4- dimetoksyfluoren- 9- on
Fremstill på lignende måte som i eksempel 3D1, en løsning av 2,4-dimetoksy-5-hydroksyfluoren-9-on (0,33 g,
1,3 mmol) i 8 ml metanol og 24 ml klorbenzen med natriummetoksid (0,11 g, 2,0 mmol) og omsett den frie base av 2-kloretyldietylaminhydroklorid (2,1 g, 12 mmol) under dannelse av 0,30 g av tittelforbindelsen som et rødorange pulver, smp. 178-180 °C.
Analyse: beregn, for C21H25NCVHCI:
C 64,36 H 6,69 N 3,58.
Funnet: C 63,99 H 6,75 N 3,62.
Eksempel 8B
2, 4- dimetoksy- 5- hydroksyfluoren- 9- on
Fremstill en løsning av 5-isopropoksy-2,4-dimetoksyfluoren-9-on (0,48 g, 1,6 mmol) i 25 ml CH2C12 og omrør ved 0 °C under argon. Tilsett dråpevis bortriklorid (1,0 M i 1,8 ml CH2C12, 1,8 mmol) og omrør reaksjonsblandingen i 1 time. Stans reaksjonen med 20 ml vann og omrør kraftig. Filtrer og vask to ganger det resulterende bunnfall med 100 ml metylenklorid. Separer det organiske lag fra filtratet og vask med saltvann. Tørk med MgS04, filtrer og avdriv løsningsmidlet. Omkrystalliser det faste materiale fra CH2Gl2/heksan (4:6) under dannelse av tittelforbindelsen (0,28 g, 1,1 mmol, 69%). Rf = 0,35.
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 8C
5- isopropoksy- 2, 4- dimetoksyfluoren- 9- on
Fremstill på lignende måte som i eksempel 7C LDA-reagenset ved dråpevis tilsetning av n-butyllitium (8,2 ml, 21 mmol 2,5 M) til diisopropylamin (2,0 g, 2,8 ml/d = 0,722, 20,3 mmol) ved -50 °C i 50 ml tetrahydrofuran (THF) under argon. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til 0 °C og tilsett deretter dråpevis N,N-dietyl-6-isopropoksy-2<1>,4'-dimetoksybifenyl-2-karboksamid (3,0 g, 8,1 mmol) i 50 ml THF. Tillat reaksjonsblandingen ytterligere å oppvarmes til romtemperatur og omrør over natten. Fortsett prosedyren fra eksempel 7C under dannelse av 2,0 g (6,7 mmol, 83%) av tittelforbindelsen. (EtOAc/heksan 4:6, Rf = 0,50).
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 8D
N, N- dietyl- 6- isopropoksy- 2', 41- dimetoksybifenyl- 2- karboksamid
Fremstill en omrørt løsning av 6-isopropoksy-21,41 - dimetoksybifenyl-2-karboksylsyre (8,60 g, 0,0276 mol) i 200 ml CH2C12 ved omgivende temperatur under argon. Tilsett dråpevis tionylklorid (4,6 g, 54 mmol, 2,8 ml). Fortsett omrøringen i ca. 60 minutter. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett dråpevis dietylamin (19,7 g, 28 ml, 0,27 mol) og påse at temperaturen ikke overstiger 25 °C. Fortsett omrøringen av reaksjonsblandingen i ytterligere 3 0 minutter etter at tilsetningen er fullført. Vask det organiske lag med vann, separer og vask to ganger med 100 ml 5% natriumbikarbonat. Separer igjen, vask med saltvann (mettet NaCl) og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer gjennom celitt og kondenser på en rotasjonsfordamper under dannelse av en viskøs, lysebrun væske. Oppløs (delvis) i 20 ml metylenklorid og filtrer. Flashkromatografer i 30% etylacetat/70% heksan for å fjerne en fast urenhet som kastes. Fortsett elueringen under dannelse av en blanding av ubrukbart og ønsket produkt. Ytterligere kromatografi isolerer tittelforbindelsen som en blekgul væske (6,80 g, 68%). (EtOAc/heksan 30:70; Rf = 0,15).
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 8E
2- isopropoksy- 2', 4'- dimetoksybifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstill en blanding av 2-(2-isopropoksy-2<1>,4'-met-oksybif enyl-2-yl)-2,4,4-trimetyl-4-oksazoliniumjodid (14,9 g, 29,1 mmol), 100 ml 20% natriumhydroksid og 100 ml metanol ved romtemperatur under argon. Oppvarm og omrør over natten, tillat blandingen deretter å avkjøles til romtemperatur og fordamp deretter metanolen på en rotasjonsfordamper. Fortynn til ca. 300 ml med vann, avkjøl til 0 °C i et isbad og surgjør deretter til ca. pH 1,0 med konsentrert saltsyre. Ekstraher i CH2C12, vask med saltvann, separer og tørk over MgS04. Filtrer og fordamp under dannelse av tittelforbindelsen (8,3 g, 26,3 mmol, 90%) som et brunt, glassaktig materiale, smp. 121-122 °C.
Eksempel 8F
2-( 2- isopropoksy- 2', 4'- dimetoksybifenyl- 2- yl)- 2, 4, 4- trimetyl-4- oksazoliniumjodid
Fremstill en løsning av 2-(2-isopropoksy-2<1>,4<1->di-metoksybif enyl-2-yl)-2,4,4-trimetyl-4-oksazolin (13,2 g,
30,9 mmol) i 40 ml dimetylsulfoksid (DMSO) under argon ved romtemperatur. Tilsett metyljodid (CH3I, 20,9 g, 0,21 mol), omrør over natten og hell deretter over i ca. 1,5 1 vannfri eter. Fortsett omrøringen inntil et gråhvitt, fast materiale utfelles fullstendig. Filtrer det faste materiale, vask deretter med vannfri dietyleter, filtrer og fordamp under dannelse av tittelforbindelsen (14 g, 88%), smp. 192-193 °C.
Eksempel 8G
2-( 2- isopropoksy- 21, 4'- dimetoksybifenyl- 2- yl)- 2, 4, 4- trimetyl-4- oksazolin
Fremstill en løsning av magnesium (2,1 g, 86 mmol) i 2 0 ml vannfri dietyleter. Oppvarm forsiktig for å starte reaksjonen og tilsett deretter dråpevis l-brom-2,4-dimetoksybenzen (18,7 g, 12,4 ml, 86,1 mmol). Tilsett 70 ml vannfri dietyleter så snart tilsetningen er fullført og oppvarm til tilbakeløps-kokning i ca. 1 time. Avkjøl til romtemperatur og tilsett dråpevis 2-(2,3-diisopropoksyfenyl-2-yl)-4,4-dimetyloksazolin (9 g, 30,9 mmol) i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør over natten og stans deretter reaksjonen med 75 ml mettet, vandig NH4C1. Separer det organiske lag, vask med saltvann, separer og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer og konsentrer på rotasjonsfordamper. Oppløs den resulterende purpurfargede væske i 250 ml etylacetat og ekstraher med 210 ml 5% saltsyre. Separer det vandige lag, vask med saltvann, separer og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer gjennom celitt og fordamp på rotasjonsfordamperen under dannelse av 13,20 g av tittelforbindelsen som en grønn olje.
^-NMR 0" 1,11 (6H, d, CH3) , 1,21 (3H, S, CH3) , 1,22 (3H, s, CH3) , 3,63 (1H, d, CH2) , 3,70 (3H, s, 0CH3) , 3,74 (1H,
d, CH2) , 3,83 (3H, s, OCH3) , 4,32 (1H, m, CH) , 6,45-6,49 (2H, m, ArH), 7,00-7,05 (2H, m, ArH), 7,26 (1H, t, ArH), 7,33 (1H, d, ArH).
Eksempel 8H
2-( 2, 3- diisopropoksyfenyl- 2- yl)- 4, 4- dimetyloksazolin
Fremstill en løsning av N-(2-hydroksy-1,1-dimetyl-etyl)-2,3-diisopropoksybenzamid (9,30 g, 0,030 mol) i 8,00 ml metylenklorid ved 0 °C under argon og tilsett deretter dråpevis tionylklorid (6,80 ml/d = 1,632, 11,08 g, 0,131 mol). Hold temperaturen på reaksjonsblandingen under 5 °C under tilsetningen, oppvarm deretter til omgivende temperatur og omrør i ca. 1,5 timer. Fortynn med etylacetat opp til 150 ml og hell over i vann avkjølt til 0 °C. Separer det vandige lag, nøytraliser dette med fast kaliumkarbonat til pH 9,0 og ekstraher ytterligere med etylacetat. Vask etylacetatet (ca. 300 ml) med saltvann, separer og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer og kondenser på rotasjonsfordamper under dannelse av 6,7 g (82%) av tittelforbindelsen. (Rf = 0,24; (EtOAc/heksan, 3:7).
Eksempel 81
N-( 2- hydroksy- 1, 1- dimetyletyl)- 2, 3- diisopropoksybenzamid
Tilsett 60% natriumhydrid (9,20 g, 0,23 mol) porsjonsvis til en omrørt løsning av 2-amino-2-dimetylpropanol (9,20 g, 0,23 mol) oppløst i 200 ml THF. Omrør kontinuerlig i 1 time under argon ved omgivende temperatur og tilsett deretter dråpevis 2,3-diisopropoksymetylbenzoat (25,35 g,
0,100 mol) oppløst i 60 ml THF. Omrør den resulterende blanding over natten ved omgivende temperatur og tilsett deretter forsiktig 4,00 ml vann. Fordamp til en brun pastaaktig olje på rotasjonsfordamperen. Oppløs residuet i etylacetat/vannbland-ing og separer EtOAc-fasen. Vask med saltvann, separer og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer og fordamp under dannelse av tittelamidet.
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 8J
2, 3- diisopropylmetylbenzoat
Fremstill en omrørt løsning av isopropyljodid
(72,19 g, 0,425 mol) og 2,3-dihydroksymetylbenzoat (23,80 g, 0,1415 mol) i 300 ml 2-butanon under argon, tilsett kaliumkarbonat (55,2 g, 0,400 mol) og oppvarm blandingen til tilbake-løpskokning under argon. Avkjøl blandingen til omgivende temperatur og filtrer. Konsentrer filtratet under dannelse av en gul væske. Ekstraher i 100 ml av en blanding av eter/vann og separer eterfasen. Ekstraher med 2 x 250 ml 5% NaOH, separer, vask med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp under dannelse av 25,60 g (72%) av en gul væske.
Eksempel 8K
Metyl- 2, 3- dihydroksybenzoat
Fyll en reaksjonskolbe med 3 00 ml metanol og tilsett 3 0 ml acetylklorid under argon i et isbad. Tilsett 2,3-di-hydroksybenzosyre (21,70 g, 0,1418 mol) og omrør under oppvarming til tilbakeløpskokning over natten. Avkjøl i et isbad og boble hydrogenkloridgass gjennom løsningen i ca. 10 minutter. Oppvarm blandingen og omrør ved tilbakeløpstemperaturen over natten. Avkjøl til omgivende temperatur og konsentrer deretter til et gråhvitt, fast materiale. Oppløs og separer i dietyleter og vann. Isoler eterdelen og ekstraher to ganger med 250 ml 5% natriumbikarbonat. Separer, vask med saltvann og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer og kondenser på en rotasjonsfordamper under dannelse av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast materiale (21,1 g, 99%), smp. 79-81 °C.
Eksempel 9
l- amino- 5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2, 4- dimetoksyfluoren- 9- on
Eksempel 9A
l- amino- 5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2, 4- dimetoksyfluoren- 9- on-hydroklorid
Fremstill en blanding av 5-(2-dietylaminoetoksy)-2,4 - dimetoksy-l-nitrofluoren-9-on (0,08 g, 0,18 mmol) og tinnkloriddihydrat (SnCl2-2 H20, 0,80 g, 3,5 mmol) i 20 ml etanol. Oppvarm til 70 °C under argon over natten. Fortynn med ca. 60 ml vann og gjør løsningen svakt basisk ved tilsetning av 5% natriumbikarbonat. Ekstraher det utfelte materiale med etylacetat og tørk over magnesiumsulfat. Filtrer og fordamp løs-ningsmidlet. Surgjør (til pH 2) med 5% saltsyre og ekstraher den organiske bestanddel. Gjør den vandige fase basisk (til pH 8) og ekstraher med metylenklorid. Tørk over magnesiumsulfat. Filtrer og fordamp løsningsmidlet under dannelse av en rød olje. Kromatografer med 7% metanol i metylenklorid og kondenser under høyvakuum under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen (0,48 g) , smp. 208-210 °C.
Oppløs den frie base erholdt ovenfor i ca. 2 0 ml eter og surgjør med overskudd av eterisk HC1. Oppsamle og tørk det utfelte, røde, faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 208-210 °C.
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 9B
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 2, 4- dimetoksy- l- nitrofluoren- 9- on
Fremstill en løsning av 5-hydroksy-2,4-dimetoksy-l-nitrof luoren-9-on (0,5 g, 1,6 mmol) i 4 ml vannfri metanol og 20 ml klorbenzen. Tilsett natriummetoksid (0,11 g, 2,0 mmol) og oppvarm under argon for å fordampe metanolen. Avkjøl til 100 °C når temperaturen når 13 0 °C og tilsett den frie base av 2-kloretyldietylamin i 25 ml klorbenzen (fremstilt analogt med eksempel 2B). Oppvarm til tilbakeløpstemperaturen over natten så snart tilsetningen er fullført. Avkjøl til romtemperatur, hell deretter den rødaktige blanding i 100 ml 1% natriumhydroksid. Separer, vask med saltvann og tørk det organiske lag med magnesiumsulfat. Filtrer og avdriv løsningsmidlet. Tørk under høyvakuum og ta deretter opp i eter og tilsett eterisk HCl dråpevis til det utfelte produkt. Kromatografer ved eluering med metanol/CH2Cl2 under dannelse av tittelforbindelsen (0,10 g, 16%).
MS CI (M + H)<+> 401.
Eksempel 9
5- hydroksy- 2, 4- dimetoksy- l- nitrofluoren- 9- on
Fremstill en løsning av 5-isopropoksy-2,4-metoksyfluoren-9-on (1,5 g, 5,0 mmol) i 70 ml vannfritt metylenklorid ved -78 °C under argon og tilsett nitrotetrafluorboran (0,72 g, 5,4 mmol). Omrør i ca. 5 timer, oppvarm deretter til romtemperatur og omrør over natten. Stans reaksjonen med vann og ekstraher med metylenklorid. Vask med saltvann og tørk det organiske lag med magnesiumsulfat. Filtrer og avdriv løsningsmidlet under dannelse av et sort, fast materiale i en pastaaktig olje. Triturer med EtOAc og filtrer fra et rødt, fast materiale under dannelse av tittelforbindelsen (0,5 g).
Eksempel 9D
5- isopropoksy- 2, 4- metoksyfluoren- 9- on
Fremstill LDA-reagens ved dråpevis tilsetning av n-butyllitium (8,2 ml 2,5 M, 21 mmol) til diisopropylamin
(2,0 g, 2,8 ml, 20,2 mmol) i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran (THF) ved -50 °C. Oppvarm til 0 °C under omrøring når tilset-
ningen er fullført. Avkjøl til -10 °C og tilsett dråpevis N,N-dietyl-6-isopropoksy-l1 ,4 '-dimetoksybifenyl-2-karboksamid (3,0 g, 8,1 mmol) i 20 ml THF. Oppvarm til romtemperatur og omrør over natten. Stans reaksjonen med mettet ammoniumklorid, hvorpå den klare, orange løsning blir mørkerød. Rens i en kromatotron med 4 0% etylacetat/heksan og fordamp under høy-vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et rødt, fast materiale (1,9 g, 6,3 mmol, 79%).
Eksempel 9E
N, N- dietyl- 6- isopropoksy- l1, 41- dimetoksybifenyl- 2- karboksamid
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel 8D, 6-isopropoksy-2',4'-dimetoksybifenyl-2-karboksylsyre (8,3 g, 26,2 mmol) og tionylklorid (4,5 g, 2,7 ml, 52 mmol) i 200 ml CH2C12 og dietylamin (19,0 g, 27 ml, 260 mmol). Fortsett som i eksempel 8D under dannelse av tittelforbindelsen (7,9 g, 81%).
Eksempel 9F
6- isopropoksy- 2', 41- dimetoksybifenyl- 2- karboksylsyre
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel 8E, 2-(6-isopropoksy-2',4<1->dimetoksybifenyl-2-yl)-3,4,4-trimetyl-4-oksazoliniumjodid (14,9 g, 29,1 mmol), 100 ml 20% natriumhydroksid og 100 ml metanol. Fortsett som i eksempel 8E, men surgjør til pH 2 etter fortynning til 3 00 ml med vann, under dannelse av tittelforbindelsen som et brunt, glassaktig materiale (8,3 g, 90%).
Eksempel 9G
2-( 6- isopropoksy- 2', 4'- dimetoksybifenyl- 2- yl)- 3, 4, 4- trimetyl-4- oksazoliniumj odid
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel 8F, 2-(6-isopropoksy-2<1>,4<1->dimetoksybifenyl-2-yl)-3,4,4-trimetyl-4-oksazolin (2,73 g, 0,0074 mol) og metyljodid (9,9887 g, 0,0074 mol) i vannfritt dimetylsulfoksid under dannelse av tittelforbindelsen. Utbytte = 14,2 g, 88%. Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 9H
2-( 6- isopropoksy- 21, 41- dimetoksybifenyl- 2- yl)- 3, 4, 4- trimetyl-4- oksazolin
Fremstill en blanding av 2 0 ml vannfri dietyleter og magnesium (2,1 g, 86 mmol). Tilsett dråpevis l-brom-2,4-di-metoksybenzen (4,1 g, 27,5 ml, 0,22 mol) under omrøring. Oppvarm forsiktig for å starte reaksjonen. Jodkrystaller og/eller 1,2-brometan tilsettes etter behov for å starte reaksjonen. Fortsett tilsetning av eter i en grad tilstrekkelig til å opprettholde tilbakeløpskokning. Tilsett 100 ml dietyleter etter at tilsetningen er fullført og oppvarm til tilbakeløpskokning i ca. 1 time. Avkjøl til romtemperatur og tilsett dråpevis 2-(2,3-diisopropoksy-2-yl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (9 g,
30,9 mmol) i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran (THF). Omrør over natten og stans deretter reaksjonen med vandig ammoniumklorid (75 ml av mettet løsning). Separer det organiske lag og ekstraher det vandige lag med 100 ml THF. Vask de kombinerte, organiske lag to ganger med saltvann, tørk med magnesiumsulfat, filtrer og rotasjonsfordamp. Oppløs residuet i 10% saltsyre (30 ml konsentrert fortynnet til 120 ml) og vask to ganger med 100 ml dietyleter for å utfelle kloridsaltet av tittelforbindelsen. Fremstill den frie base ved å gjøre det vandige lag basisk med 50% natriumhydroksid og ekstraher to ganger med 250 ml etylacetat. Tørk det organiske lag med mag-nesiumsulf at , filtrer og rotasjonsfordamp under dannelse av 13,2 g av en grønn olje.
Eksempel 10
l- amino- 5-( 2- dietylaminoetoksy)- 4- metoksy- 2- propoksyfluoren- 9-on
Eksempel 10A
l- amino- 5-( 2- dietylaminoetoksy)- 4- metoksy- 2- propoksyfluoren- 9-on
Fremstill en løsning, under argon, av 5-(2-dietyl-
s aminoetoksy)-4-metoksy-1-nitro-2-propoksyfluoren-9-on (0,52 g,
1,2 mmol) og tinnklorid (SnCl2, 1,3 g, 6 mmol) i 60 ml etanol. Kok under tilbakeløpskjøling over natten. Reduser volumet på en rotasjonsfordamper. Tilsett 200 ml avionisert vann og gjør
løsningen basisk med natriumbikarbonat. Ekstraher med metylen-) klorid. Tørk det organiske lag med magnesiumsulfat. Filtrer og fordamp på en rotasjonsfordamper under dannelse av en rød olje. Ta opp i vannfri dietyleter og filtrer gjennom celitt. Utfell hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk HCl. Filtrer det resulterende, røde, faste materiale og vask med dietyleter. Anbring under høyvakuum over natten ved 100 °C under dannelse av det rensede hydrokloridsalt av tittelforbindelsen, smp. 163-165 °C. Utbytte 0,338 g, 70%. Rf = 0,33; 5% metanol/- CH2C12.
Analyse: beregn, for C23H3oN204-HCl:
D C 63,51 H 7,18 N 6,44.
Funnet: C 63,42 H 7,27 N 6,31.
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 10B
5 -( 2- dietylaminoetoksy)- 4- metoksy- 1- nitro- 2- propoksyfluoren- 9-i on
Fremstill en løsning av 5-(2-dietylaminoetoksy)-4 - metoksy-2-propoksyfluoren-9-on (1,1 g, 2,9 mmol) i 100 ml vannfritt metylenklorid ved -72 °C under argon og under omrør-ing. Tilsett nitroniumtetrafluorborat (0,42 g, 3,2 mmol) i én kontinuerlig porsjon. Tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i 3 timer mens løsningen mørkner. Omrør i ytterligere 2 timer og kontroller reaksjonsforløpet med en aliquot ved tynnsjiktskromatografi. Stans reaksjonen med vann og over-før til en skilletrakt. Bibehold det organiske lag og filtrer fra et uløselig, fast materiale fra grenseflaten. Vask med vann og metylenklorid. Ta opp det faste materiale i 5% natriumhydroksid og omrør kraftig. Ekstraher med metylenklorid og rens de organiske bestanddeler med kromatotron, kombiner CH2C12-fraksjonene og tørk over MgS04, filtrer og konsentrer på rotasjonsfordamper. Kromatografer det resulterende residuum og eluer med metanol/CH2C12 (5:95) under dannelse av 0,52 g (52%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 10C
5-( 2- dietylaminoetoksy)- 4- metoksy- 2- propoksyfluoren- 9- on
Omsett på lignende måte som i eksempel 9B, 5-hydroksy-2-propoksy-4-metoksyfluoren-9-on (1,75 g, 6,1 mmol) i 5 ml metanol og 100 ml klorbenzen med 2-kloretyldietylaminhydroklorid (4,4 g, 25 mmol) og natriummetoksid (0,51 g, 9,5 mmol) og kok under tilbakeløpskjøling i 2 timer og fortsett deretter som i eksempel 9B under dannelse av 1,1 g av tittelforbindelsen (2,9 mmol, 47%), smp. 127-129 °C.
Eksempel 10D
5- hydroksy- 2- propoksy- 4- metoksyfluoren- 9- on
Fremstill en omrørt løsning av 5-isopropoksy-2-propoksy-4-metoksyfluoren-9-on (2,2 g, 6,7 mmol) i 100 ml metylenklorid ved 0 ° under argon. Tilsett dråpevis bortriklorid (15,4 ml 1,0 M i metylenklorid, 15,4 mmol). Overvåk reaksjonen ved TLC på aliquoter i 40% etylacetat/heksan idet de tilsettes mettet ammoniumklorid. Stans reaksjonen etter 1 time med mettet ammoniumklorid. Filtrer og vask to ganger med 100 ml metylenklorid. Separer det organiske lag fra filtratet og vask med saltvann. Tørk med magnesiumsulfat, filtrer og avdriv løs-ningsmidlet. Kromatografer det urene produkt og oppløs først i metylenklorid, eluer deretter i 30% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et rødt pulver (1,75 g,
6,1 mmol, 92%). Rf = 0,54 (EtOAc/heks., 40:60).
Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel 10E
5- isopropoksy- 2- propoksy- 4- metoksyfluoren- 9- on
Fremstill LDA-reagens ved omsetning av n-butyllitium og diisopropylamin som angitt i eksempel 7C, under dannelse av 0,05 mol i 50 ml THF ved 0 °C. Tilsett dråpevis N,N-dietyl-6-isopropyloksy-2'-metoksy-4'-propyloksybifenyl-2-karboksamid (4,3 g, 0,011 mol) i 20 ml THF ved 0 °C. Oppvarm blandingen til omgivende temperatur, omrør i 1 time og oppvarm deretter til tilbakeløpskokning i 1,5 time. Opparbeid blandingen som i eksempel 7C og kromatografer og eluer med 50%/50% EtOAc/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et rødt, fast materiale (2,6 g, 63%), smp. 114-116 °C.
Eksempel 10F
N, N- dietyl- 6- isopropoksy- 2'- metoksy- 41- propoksybifenyl- 2- karboksamid
Fremstill en omrørt løsning av 6-isopropoksy-1-metoksy-4 -propoksybifenyl-2-karboksylsyre (5,8 g, 16,8 mmol) i 100 ml CH2C12 ved omgivende temperatur under argon. Tilsett tionylklorid (2,8 g, 0,516 ml/d = 1,632) og fortsett omrøringen i ca. 60 minutter. Kontroller reaksjonsforløpet ved TLC. Avkjøl til 0 °C etter ca. 1,3 time og tilsett dråpevis dietylamin (9,9 g, 0,135 mol, 14,00 ml) og pass på at temperaturen ikke overskrider 26 °C. Omrør i ytterligere 3 0 minutter etter at tilsetningen er fullført og fortynn deretter til 100 ml med metylenklorid. Vask med vann, separer og vask to ganger med 100 ml 5% natriumbikarbonat. Separer, vask med saltvann, separer og tørk med magnesiumsulfat. Filtrer gjennom celitt og kondenser på rotasjonsfordamper. Kromatografer, eluer med 4 0% etylacetat-60% heksan under dannelse av 4,3 g (0,011 mol, 64%) av tittelforbindelsen. Rf = 0,33.
<1>H-NMR (CDC13) o" 0,68 (3H, t, CH3) , 0,84 (3H, t, CH3) , 1,02 (3H, t, CH3) , 1,05 (3H, d, CH3) , 1,18 (3H, d, CH3) , 1,80 (2H, m, CH2) , 2,65 (1H, m, CH2) , 2,82 (1H, m, CH2) , 3,19 (1H, m, CH2) , 3,70 (3H, s, OCH3) , 3,72 (1H, m, CH2) , 3,91 (2H, t, 0CH2), 4,35 (1H, m, CH), 6,44 (1H, s, ArH), 6,46 (1H, d, ArH), 6,91 (2H, d, ArH), 7,15 (1H, d, ArH), 7,27 (1H, t, ArH).
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 10G
6- isopropoksy- 1'- metoksy- 4- propoksybifenyl- 2- karboksylsyre
Omsett på analog måte med eksempel 9F 2-(6-isopropoksy- 1 1 -metoksy-4'-propoksybifenyl-2-yl)-3,4,4 -trimetyl-4-oksa-zoliniumjodid (9,2 g, 17 mmol) og 50 ml 20% vandig natriummetoksid i 50 ml metanol under dannelse av 5,8 g (16,8 mmol, 99%) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3) 5 1,10 (3H, t, CH3) , 1,11 (3H, d, CH3) , 1,19 (3H, d, CH3) , 1,87 (2H, m, CH2) , 3,68 (3H, s, OCH3) , 4,00 (2H, t, OCH2) , 4,30 (1H, m, CH) , 6,50 (1H, s, ArH), 6,52 (1H, d, ArH), 7,10 (1H, d, ArH), 7,16 (1H, d, ArH), 7,33 (1H, t, ArH), 7,53 (1H, d, ArH).
Eksempel 10H
2-( 6- isopropoksy- 1'- metoksy- 4'- propoksybifenyl- 2- yl)- 3, 4, 4-trimetyl- 4- oksazoliniumj odid
Omsett på analog måte med eksempel 9G 2 - (6-isopropoksy-1'-metoksy-4'-propoksybifenyl-2-yl)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (8,1 g, 2 0 mmol) og metyljodid (12,8 g, 5,6 ml, 90 mmol) i 20 ml dimetylsulfoksid. Fortynn reaksjonsblandingen med 500 ml vannfri dietyleter etter omsetningen og hell blandingen over i ytterligere 1,5 1 dietyleter og omrør i ca. 15 minutter. Filtrer og vask med dietyleter. Ta opp det faste materiale i metylenklorid og filtrer for å fjerne et hvitt bunnfall. Avdriv løsningsmidlet under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen (9,2 g, 85%), smp. 198-201 °C.
Eksempel 101
2-( 6- isopropoksy- 1'- metoksy- 4'- propoksybifenyl- 2- yl)- 4, 4- dimetyl- 4- oksazolin
Omsett på analog måte med eksempel 9H, magnesium (0,73 g, 30 mmol), 2-(2,3-diisopropoksy)-4,4-dimetyl-4-oksazolin (8,0 g, 2 7,5 mmol) med 1-brom-2-metoksy-4-propoksybenzen (6,9 g, 2 8 mmol) i 30 ml dietyleter og 3 0 ml tetrahydrofuran under dannelse av tittelforbindelsen (8,1 g, 20,4 mmol, 74%).
(Rf = 0,25; EtOAc/heksan 40:60).
Strukturen av forbindelsen er:
Eksempel 10 J
1- brom- 2- metoksy- 4- propoksybenzen
Fremstill en løsning av 4-brom-3-metoksyfenol (6,5 g, 32 mmol) og 15 g kaliumkarbonat i 250 ml aceton under argon. Tilsett n-propyljodid (9,0 g, 5,2 ml, 53 mmol) og oppvarm til tilbakeløpskokning over natten. Avkjøl til romtemperatur og filtrer. Rotasjonsfordamp for å kondensere og fordampe løs-ningsmidlene. Kontroller ved tynnsjiktskromatografi (25% etylacetat/75% heksan). Vask tre ganger med 100 ml 3% kaliumhydroksid. Tørk det organiske lag med magnesiumsulfat. Filtrer og rotasjonsfordamp. Rens ved kromatografi og anbring under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen (6,9 g, 88%). Rf = 0,60 (EtOAc/heksan; 25:75).
Eksempel 11
5-( 2- pyrrolidinyletoksy)- l- amino- 4- metoksy- 2- propyloksyfluoren- 9- on- hydroklorid
Eksempel 11A
5-( 2- pyrrolidinyletoksy)- l- amino- 4- metoksy- 2- propyloksyfluoren- 9- on- hydroklorid
5-(2-pyrrolidinyletoksy)-4-metoksy-2-propoksy-l-nitrofluoren-9-on (0,30 g, 0,7 mmol) og tinnkloriddihydrat (1,0 g, 0,7 mmol) omsettes som beskrevet i eksempel 9A under dannelse av tittelforbindelsen (0,10 g, 33%), smp. 122-124 °C.
Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel 11B
5-( 2- pyrrolidinyletoksy)- 4- metoksy- 2- propyloksy- 1- nitrofluoren- 9- on
5-(2-pyrrolidinyletoksy)-4-metoksy-2-propyloksy-l-nitrofluoren-9-on (0,35 g, 0,92 mmol) og nitroniumtetrafluorborat (0,13 g, 0,92 mmol) i 20 ml CH2C12 omsettes som beskrevet i eksempel 9C under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 11C
5-( 2- pyrrolidinyletoksy)- 4- metoksy- 2- propyloksyfluoren- 9- on-hydroklorid
5-hydroksy-4-metoksy-2-propyloksyfluoren-9-on
(0,83 g, 2,9 mmol) og 2-kloretylpyrrolidin og natriummetoksid (0,20 g, 3,5 mmol) omsettes som beskrevet i eksempel 9B under dannelse av et rødt pulver som deretter omkrystalliseres fra 2-butanon under dannelse av tittelforbindelsen, (0,222 g, 18%) , smp. 147-149 °C.
Analyse: beregn, for C23H27N04-HC1:
C 66,10 H 6,75 N 3,35.
Funnet: C 65,82 H 6,65 N 3,09.
Forbindelsen har følgende struktur:
Eksempel 12
5-[ 2-( morfolino- 4- yl) etoksy]- l- amino- 4- metoksy- 2- propyloksyfluoren- 9- on- hydroklorid
Eksempel 12A
5-[ 2-( morfolino- 4- yl) etoksy]- l- amino- 4- metoksy- 2- propyloksyfluoren- 9- on- hydroklorid
5-[ 2-(morfolino-4-yl)etoksy]-4-metoksy-2-propyloksy-1-nitrofluoren-9-on-hydroklorid (0,20 g, 0,45 mmol) og tinn-
kloriddihydrat (SnCl2-H20; 1,0 g, 4,4 mmol) omsettes som beskrevet i eksempel 9A under dannelse av hemihydratet av tittelforbindelsen (0,765 g, 38%) som et mørkerødt, fast materiale, smp. 128-131 °C.
Analyse: beregn, for C23H28N205-HCl-5 H20:
C 60,46 H 6,40 N 6,13.
Funnet: C 60,15 H 6,37 N 6,04. Strukturen svarer til følgende formel:
Eksempel 12B
5-[ 2-( morfolino- 4- yl) etoksy]- 4- metoksy- 2- propyloksy- l- nitrofluoren- 9- on
5-[2-(morfolino-4-yl)etoksy]-4-metoksy-2-propyloksyfluoren-9-on (0,18 g, 0,45 mmol) og nitroniumtetrafluorborat (0,5 M i sulfolan; 1,0 ml, 0,5 mmol) i 20 ml CH2C12 omrøres sammen ved -78 °C i 2 timer, tillates deretter å oppvarmes til romtemperatur og omrøres igjen i ca. 60 timer. Stans reaksjonen med mettet NH4C1 og separer. Ekstraher det organiske lag tre ganger med vann, separer, vask med saltvann og separer. Fortynn CH2Cl2-laget med ytterligere CH2C12 og tørk over MgS04. Filtrer og fordamp under dannelse av tittelforbindelsen som 0,2 g av en rød olje. Rf = 0,45 (MeOH/CH2Cl2; 5:95) .
Eksempel 12C
5-[ 2-( morfolino- 4- yl) etoksy]- 4- metoksy- 2- propyloksyfluoren- 9-on- hydroklorid
5-hydroksy-4-metoksy-2-propoksyfluoren-9-on (0,40 g, 1,4 mmol), 2-kloretylmorfolin (0,84 g, 5,6 mmol) og natrium-
metoksid (0,10 g, 1,8 mmol) omsettes som beskrevet i eksempel 9B. Fjern klorbenzenet på rotasjonsfordamper, bland residuet med vann etter behov for å oppløse residuet på nytt og oppvarm på et dampbad. Fjern det uløselige, faste materiale ved filtrering på en sintret glasstrakt, vask med vann og tørk under dannelse av 0,187 g av den frie base svarende til tittelforbindelsen. Omdann den frie base til hydrokloridet med eterisk HC1 og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et orange pulver, smp. 184-186 °C.
Analyse: beregn, for C^H^NOs-HCl:
C 63,66 H 6,50 N 3,23.
Funnet: C 63,48 H 6,57 N 2,99.
Eksempel 12D
5- hydroksy- 4- metoksy- 2- propoksyfluoren- 9- on
Se eksempel 11C.
III. Bis-basiske alkoksyfluorenoner:
Eksempel 13 l- amino- 2, 5- bis( dietylaminoetoksy)- 4- metoksyfluoren- 9- on Eksempel 13A l- amino- 2, 5- bis( dietylaminoetoksy)- 4- metoksyfluoren- 9- on-hydroklorid
2,5-bis-(2-dietylaminoetoksy)-l-nitro-4-metoksy-l-nitrofluoren-9-on-hydroklorid (0,37 g, 0,70 mmol) og tinnkloriddihydrat (SnCl2-2 H20; 1,0 g, 0,7 mmol) omsettes som beskrevet i eksempel 9A under dannelse av tittelforbindelsen som har-følgende strukturformel:
Eksempel 13B
2, 5- bis- 2-( dietylaminoetoksy)- 4- metoksy- 1- nitrofluoren- 9- on 2,5-bis-2-(dietylaminoetoksy)-4-metoksyfluoren-9-on (0,476 g, 0,92 mmol) og nitroniumtetrafluorborat (0,13 g, 0,92 mmol) i 20 ml CH2C12 omsettes som beskrevet i eksempel 9C under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 13C- H
2, 5- bis- 2-( dietylaminoetoksy)- 4- metoksyfluoren- 9- on
Utgangsmaterialet for eksempel 13B kan fremstilles som beskrevet i eksempel 4A, som kan syntetiseres som beskrevet i eksempel 4B til 4F.
For eksempel 14 og 15 er smeltepunktene ukorrigerte. ^-NMR-spektra og <13>C-NMR ble erholdt ved 300 MHz og 75 MHz. Kjemiske skiftninger er rapportert i d-verdier i forhold til Me4Si (d = 0,00) som indre standard for lH-spektrene.
Eksempel 14
Alternativ fremstilling av 2, 5- dihydroksy- 4- metoksyfluoren- 9-on ( Dengibsin)
Eksempel 14A l- brom- 2- metoksy- 4-( 1- metyletoksy) benzen
Til en omrørt løsning av 4-brom-3-metoksyfenol
(2,03 g, 10 mmol) og K2C03 (1,38 g, 10 mmol) i 70 ml 2-butanon ved omgivende temperatur under argon tilsettes dråpevis isopropyljodid (2,21 g, 13,3 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes og omrøres under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Blandingen tillates å avkjøles til omgivende temperatur og filtreres deretter og konsentreres ved fordampning av løs-ningsmidlet. Residuet fordeles mellom Et20 og H20. Et20-laget ekstraheres med 2 x 50 ml 5% NaOH, vaskes med saltvann og tørkes over MgS04. Løsningsmidlet fordampes, og det resulterende residuum renses ved flashkromatografi (5% EtOAc/heksan) under dannelse av den ønskede forbindelse som en blekgul olje, 2,13 g (87%).
UV (MeOH) 1 maks. = 283 nm, e = 9.510; <X>H-NMR (CDC13)
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 4,5 (1H, nept., J = 6,3 Hz), 3,85 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 6,3 Hz);
<13>C-NMR (CDC13) d 158,4, 156,6, 133,0, 107,7, 102,0, 101,8, 70,3, 56,0, 21,9.
Analyse: beregn, for Ci0Hi3BrO2:
C 49,00 N 5,35.
Funnet: C 48,87 N 5,12.
Eksempel 14B
4, 5- dihydro- 2-[ 2, 3- bis( 1- metyletoksy)- 1- fenyl]- 4, 4- dimetylok-sazol
Natriumhydrid (8,25 g, 60%, 0,205 mol) tilsettes porsjonsvis til en omrørt løsning av 2-amino-2-metylpropanol (17,52 g, 0,196 mol) i 200 ml tørt THF. Blandingen omrøres ved omgivende temperatur i 1 time. Til denne løsning tilsettes metyl-2,3-diisopropoksybenzoat (24,82 g, 0,098 mol) oppløst i 50 ml THF. Blandingen omrøres over natten under argon, tilsettes 4 ml H20 og konsentreres ved fordampning av løsningsmidlet. Residuet oppløses i CH2C12, ekstraheres med H20, vaskes med saltvann og tørkes over MgS04. Filtrering og fordampning av løsningsmidlet gir 33,3 g av en gul væske. Til det urene produkt oppløst i 30 ml CH2C12, tilsettes porsjonsvis S0C12 (19 ml, 0,37 mol) ved 0 til 5 °C. Etter tilsetningen tillates reaksjonsblandingen å oppvarmes til omgivende temperatur og omrøres i 1,5 time. Blandingen fortynnes med 300 ml EtOAc, helles over i 500 ml isvann, og det vandige lag separeres og nøytraliseres med fast K2C03 til pH = 9. EtOAc vaskes med saltvann, tørkes med MgS04 og filtreres. Løsningsmidlet fordampes, og de sluttelige spor av løsningsmiddel fjernes under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en gul væske: 23,6 g (83%) totalt.
<1>H-NMR (CDC13) d 7,29-7,27 (1H, m), 6,99-6,98 (2H,
m) , 4,55 (1H, sept., J = 6,1 Hz), 4,44 (1H, sept., J = 6,1 Hz), 4,09 (2H, s), 1,38 (6H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,1 Hz).
Eksempel 14C
4, 5- dihydro- 2-[ 2'- metoksy- 41, 6- bis( 1- metyletoksy)- 1, 1'- bifenyl- 2- yl]- 4, 4- dimetyloksazol
Til en omrørt suspensjon av Mg (0,917 g, 37,7 mmol), en krystall av I2 og 3 dråper etylendibromid tilsettes dråpevis 10 ml av en løsning av 1-brom-2-metoksy-4-(1-metyletoksy)benzen (8,51 g, 34,7 mmol) oppløst i 30 ml THF. Blandingen oppvarmes til 40 °C, og 1-brom-2-metoksy-4-(1-metyletoksy)benzen fremstilt på forhånd, tilsettes. Etter at reaksjonen avtar, oppvarmes blandingen til 50 °C i 40 minutter. Til denne løsning tilsettes oksazolinet fremstilt ovenfor (11,27 g, 38,0 mmol) i 30 ml THF dråpevis ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 10 °C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen oppvarmes og omrøres ved 60 °C over natten. Blandingen avkjøles i et isbad og tilsettes mettet NH4C1. THF-laget vaskes med saltvann, tørkes over MgS04 og filtreres. Løsningsmidlet fordampes, og residuet renses ved flashkromatografi (40% EtOAc/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som en blekgul olje: 11,34 g (81%).
<X>H-NMR (CDC13) d 7,32 (1H, dd, J = 7,8, 1,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 7,0, 2,3 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,58 (1H, sept., J = 6,1 Hz), 4,29 (1H, sept., J = 6,2 Hz), 3,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1,36-1,35 (6H, m), 1,19-1,18 (6H, m) , 1,12-1,11 (6H, m) ;
<13>C-NMR (CDCI3) d 163,6, 158,2, 155,9, 131,2, 131,0, 129,3, 127,7, 122,1, 119,0, 117,6, 105,7, 110,1, 79,3, 71,5, 69,9, 67,0, 55,4, 28,0, 22,1, 22,0, 21,9.
Analyse: beregn, for C24H3iN04:
C 72,52 H 7,86 N 3,52.
Funnet: C 72,82 H 8,07 N 3,52.
Eksempel 14D
4, 5- dihydro- 2-[ 2'- metoksy- 41, 6- bis( 1- metyletoksy)- 1, 1'- bifenyl] - 2- yl- 3, 4, 4- trimetyloksazoliumjodid
Til en omrørt løsning av 4,5-dihydro-2-[2'-metoksy-41,6-bis(1-metyletoksy)-(1,1'-bifenyl)-2'-yl]-4,4-dimetyloksa-zol (5,80 g, 14,6 mmol) i 30 ml tørt DMSO tilsettes Mel (12,42 g, 87,5 mmol) ved omgivende temperatur. [I overensstemmelse med prosedyren ifølge H.J. Meyers & J. Slade, J. Org. Chem. 45:2785 (1980)]. Den resulterende blanding omrøres over natten og fortynnes med tørt Et20. Bunnfallet fjernes ved filtrering. Det faste materiale tritureres med 400 ml CHC13 og filtreres. Fordampning av filtratet etterfulgt av omkrystallisering fra MeOH/EtOAc gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale: 7,40 g (94%); smp. 213-214 °C;
<1>H-NMR (CDC13) d 7,8 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,18 (1H, br d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,57 (1H, sept., J = 6,2 Hz), 4,44 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 3,68 (3H, s), 2,87 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,33-1,31 (6H-, m) , 1,28 (3H, s) , 1,16-1,15 (6H, m) .
<13>C (CDCI3) d 172,8, 159,8, 157,6, 155,9, 131,9, 120,5, 128,1, 122,5, 122,4, 118,9, 114,9, 106,4, 100,5, 82,3, 71,2, 70,0, 67,57, 55,7, 30,36, 24,2, 23,4, 21,9, 21,8, 21,7, 21,6.
Analyse: beregn, for C25H34N04:
C 55,66 H 6,35 N 2,60.
Funnet: C 55,82 H 6,42 N 2,55.
Eksempel 14E
l '- metoksy- 4', 6- bis( 1- metyletoksy)- 1, 1'- bifenyl- 1- karboksylsyre
4,5-dihydro-2-[1'-metoksy-4',6-bis(1-metyletoksy)-(1,1'-bifenyl)-2-yl]-3,4,4-trimetyloksazoliumjodid (13,2 g, 24,5 mmol) oppvarmes og omrøres under tilbakeløpskjøling over låtten i en blanding av 20% vandig NaOH/MeOH (1:1, 280 ml), leaksjonsblandingen fordampes inntil den blakkes og fortynnes ned 3 00 ml H20. Løsningen surgjøres med konsentrert HCl, og len utfelte syre ekstraheres i CH2C12. Fordampning av Løsningsmidlet gir et glassaktig materiale. Krystallisering av iet glassaktige materiale fra sykloheksan gir
tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale: 7,10 g (84%); smp. 118-120 °C; IR (KBr) 1697 (C=0).
■""H-NMR (CDC13) d 7,52 (1H, dd, J = 7,7, 1,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,46 (1H, J = 2,3 Hz), 4,59 (1H, sept., J = 6,1 Hz), 4,26 (1H, sept., J = 6,3 Hz), 3,66 (3H, s), 1,37 (6H, J = 6,2 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,0 Hz) .
<13>C-NMR (CDCI3) d 171,8, 158,7, 157,7, 156,1, 132,4, 131,6, 129,6, 127,8, 122,6, 119,9, 117,4, 105,9, 100,2, 71,9, 59,9, 55,3, 22,2, 22,1, 21,9, 21,9.
Analyse: beregn, for C20H24O5:
C 69,75 H 7,02.
Funnet: C 69,83 H 6,90.
Eksempel 14F
N, N- dietyl-[ 2'- metoksy- 4', 6- bis( 1- metyletoksy)- 1, 1'- bifenyl]-2- karboksamid
Til en blanding av 2'-metoksy-4<1>,6-bis(1-metyletoksy) -1,11-bifenyl-2-karboksylsyre (3,40 g, 9,9 mmol), PyBOP (5,15 g, 9,9 mmol) og Et2NH (0,88 g, 12,1 mmol) i 30 ml CH2C12 tilsettes N,N-diisopropyletylamin (2,82 g, 21,8 mmol). Den resulterende blanding omrøres over natten under argon. Løs-ningsmidlet fordampes, og residuet oppløses i 2 50 ml EtOAc. EtOAc-løsningen ekstraheres med 3 x 70 ml 5% HCl, vaskes med saltvann og ekstraheres med 3 x 70 ml NaHC03 og tørkes over MgS04. Filtrering og fordampning av løsningsmidlet gir en lysebrun olje. Oljen renses ved flashkromatografi (40% EtOAc/heksan) under dannelse av det ønskede amid som et fast materiale. Det faste materiale omkrystalliseres fra 50 ml heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale: 3,35 g (85%); smp. 73-74 °C; IR (ren) 1629 cm"<1 >(C=0).
■"■H-NMR (CDC13) d 7,28 (1H, dd, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, -J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,55 (1H, sept., J = 6,1 Hz), 4,32 (1H, sept., J = 6,1 Hz), 3,77 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,19 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,63 (1H, m), 1,3-1,31 (6H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,67 (3H, t, J = 7,2 Hz).
<13>C-NMR (CDCI3) d 170,0, 158,5, 156,0, 139,4, 132,2, 128,4, 126,0, 118,2, 117,5, 114,7, 105,5, 100,0, 71,1, 69,8, 55,1, 41,6, 37,6, 22,2, 22,1, 21,9, 21,7, 13,7, 11,8.
Analyse: beregn, for C24H33NO4:
C 72,15 H 8,33 N 3,51.
Funnet: C 72,20 H 8,56 N 3 , 56
Eksempel 14G
4- metoksy- 2, 5- bis( 1- metyletoksy)- 9H- fluoren- 9- on
Til en omrørt løsning av 15,0 mmol LDA i 30 ml THF tilsettes N,N-[dietyl-2<1->metoksy-4',6-bis(1-metyletoksy)-1,1'-bifenyl]-2-karboksamid (1,28 g, 3,2 mmol) i 15,0 ml THF ved 50 °C. Den resulterende, gule løsning tillates å oppvarmes til omgivende temperatur og omrøres i 48 timer under argon. Under denne periode antar løsningen en klar, rød farge. Den røde løsning tilsettes 30 ml mettet NH4C1. Blandingen fortynnes med 150 ml THF og separeres. NH4Cl-laget ekstraheres med 50 ml THF, og de kombinerte, organiske ekstrakter tørkes over MgS04. THF-fordampes, og den resulterende, røde olje renses ved flashkromatografi (15% EtOAc/heksan) under dannelse av et rødt, fast materiale. Omkrystallisering fra heksan gir tittelforbindelsen som røde flak: 0,65 g (62%); smp. 74-75 °C; IR (KBr) 1712 cm"<1> (C=0) ; UV (MeOH) 1 maks. = 476 nm, e = 1.570, 1 maks. = 339 nm, e = 3.489, 1 maks. = 276, e = 40.200.
"""H-NMR (CDCI3) d 7,27 (1H, dd, J = 6,9 Hz, J =
1,2 Hz), 7,1 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,2,
1,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,59 (1H, m), 3,88 (3H, s), 1,38 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,35 (6H, d, J = 6,1 Hz).
Analyse: beregn, for C20H22O4:
C 73,60 H 6,79.
Funnet: C 73,4 6 H 6,83.
Eksempel 14H
2, 5- dihydroksy- 4- metoksy- 9H- fluoren- 9- on ( dengibsin)
Til en omrørt løsning av 4-metoksy-2,5-bis-(1-metyletoksy)-9H-fluoren-9-on (0,58 g, 1,8 mmol) i 15,0 ml CH2C12 tilsettes BC13 (7,2 ml, 7,2 mmol) (1,0 M) ved 0 °C. Den grønne blanding tillates å oppvarmes til omgivende temperatur og om-røres i 2 timer under argon. Blandingen avkjøles til 0 °C og tilsettes 20 ml H20. Det utfelte, røde, faste materiale fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra MeOH/H20 under dannelse av 0,331 g (76%) av tittelforbindelsen som et rødt, fast materiale: smp. 235-237 °C (lit., 238-240 °C) ; IR (KBr) 1697, 1614, 1597 cm"<1>; UV (EtOH) 1 maks. = 265, 274 og 338 nm (e = 32.576, 36.000 og 3.406 nm).
<X>H-NMR (CD3COCD3) d 9,22 (1H, bred s) , 9,92 (1H, s) , 7,16-7,09 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 7,02, 2,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Analyse: beregn, for Ci4Hi0O4:
C 69,42 H 4,16.
Funnet: C 69,03 H 4,26.
Eksempel 15A
1- brom- 2- metoksy- 4- allyloksybenzen
Til en omrørt blanding av K2C03 (3,45 g, 0,025 mol) og 3-metoksy-4-bromfenol (6,09 g, 0,030 mol) ved omgivende temperatur under argon tilsettes allylbromid (3,60 g,
0,030 mol). Den resulterende blanding oppvarmes og omrøres over natten. Blandingen filtreres, og filtratet konsentreres på rotasjonsfordamper. Residuet fordeles mellom Et20 og H20. Et20-laget separeres og ekstraheres med 2 x 70 ml 5% NaOH, vaskes med saltvann, tørkes (MgS04) og filtreres. Fordampning på rotasjonsfordamper, etterfulgt av flashkromatografi (EtOAc-
heksan 1:9), gir 5,93 g (81%) av tittelforbindelsen. Rf = 0,41 (EtOAc-heksan 25:75) HNMR (CDC13) d 7,38 (d, 1H) , 6,38 (dd, 1H), 6,1-5,9 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,51-4,48 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Eksempel 15B
4, 5- dihydro- 2-[ 2'- metoksy- 41- allyloksy- 6-( 1- metyletoksy)- 1'-bifenyl]- 2- yl- 4, 4- dimetyloksazol
Til en omrørt løsning av Grignard-reagenset fremstilt fra Mg (0,803 g, 0,033 mol) og (6,83 g, 0,028 mol) i 45 ml THF tilsettes, 4,5-dihydro-2-[2,3-bis(1-metyletoksy)fenyl-2-yl-4.4- dimetyloksazol (8,15 g, 0,0280 mol), i 30 ml THF. Temperaturen stiger fra 24 til 42 °C under tilsetningen. Etter at reaksjonen avtar omrøres blandingen ved omgivende temperatur i 72 timer. En mettet løsning av 75 ml NH4C1 tilsettes deretter, og THF-laget separeres, vaskes med saltvann, tørkes (MgS04) og filtreres. Filtratet fordampes under dannelse av 9,2 g av en viskøs olje. Flashkromatografi (EtOAc-heksan 40:60) gir 6,90 g (62%) av en blekgul væske.
Analyse: beregn, for C24H29N04:
C 72,89 H 7,39 N 3,34.
Funnet: C 72,94 H 7,56 H 3,55.
Eksempel 15C
2'- metoksy- 41- allyloksy- 6-( 1- metyletoksy)- 1, 1'- bifenyl- 2- kar-boksyl syre
8,56 ml jodmetan tilsettes til en omrørt løsning av 4.5- dihydro-2-[2'-metoksy-4'-allyloksy-6-(1-metyletoksy)-1,1'-bifenyl]-2-yl-4,4-dimetyloksazol (5,70 g, - 0,0144 mol) i 19,00 ml tørt DMSO ved omgivende temperatur. Den resulterende gule løsning omrøres over natten og helles deretter over i 400 ml tørt Et20. Det resulterende hvite bunnfall oppsamles på en buchner-trakt og vaskes med friskt Et20 og oppløses deretter delvis i 3 00 ml CHC13. Blandingen filtreres, og filtratet fordampes under dannelse av et hvitt, fast materiale. Det faste materiale oppvarmes og omrøres i 100 ml 20% NaOH og 100 ml metanol over natten. Den resulterende klare løsning fordampes på rotasjonsfordamperen inntil løsningen
blakkes og fortynnes deretter med 200 ml H20, surgjøres til pH 1 med vandig HCl og ekstraheres med 400 ml CH2C12. CH2Cl2-fasen vaskes med saltvann og tørkes (MgS04) . Filtrering og fordampning gir 5,77 g (98%) av et brunt, fast materiale. Omkrystallisering (sykloheksan) gir den analytiske prøve, smp. 101-103 °C.
Analyse: beregn, for C20H22O5:
C 70,46 H 6,48.
Funnet: C 70,08 H 6,75.
Eksempel 15D
N, N- dietyl- 2'- metoksy- 41- allyloksy- 6-( 1- metyletoksy)-[!,!'-bifenyl]- 2- karboksamid
(A) Tionylkloridprosedyre I: Til en omrørt løsning av 2'-metoksy-4'-allyloksy-6-(1-metyletoksy)-1,1'-bifenyl)-2-yl-2-karboksylsyre (3,57 g, 0,014 mol) i 33 ml tørt CH2C12 tilsettes dråpevis SOCl2 (1,30 mol) ved omgivende temperatur. Løsningen omrøres ved omgivende temperatur i 4 5 minutter, avkjøles deretter til 0 °C, og dietylamin (10,75 ml, 0,104 mol) tilsettes dråpevis. Under tilsetningen holdes temperaturen under 2 5 °C. Den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved omgivende temperatur og fortynnes deretter med 50
ml CH2C12. CH2C12 vaskes med 2 x 200 ml H20, ekstraheres med 200 ml 5% NaHC03, vaskes med saltvann, tørkes (MgS04) og filtreres. Konsentrering av filtratet, etterfulgt av kromatografi (EtOAc-heksan 1:1) gir først laktonet [forbindelse 2,3-allyloksy-10-(1-metyletoksy)benzo-[c]kromen-6-on] (0,082 g) etterfulgt av det ønskede fluorenon, 1,60 g (39%). [Forbindelse 3,2-allyloksy-4-(1-metyletoksy)fluoren-9-on].
(B) Tionylklorid II: Til en omrørt løsning av 2'-metoksy-4 '-allyloksy-6-(1-metyletoksy)-1,1'-bifenyl-2-yl-2-karboksylsyre (2,53 g; 0,0074 mol) i 30 ml tørt CH2C12 tilsettes SOCl2 (0,88 ml, 0,017 ml), og den resulterende blanding omrøres i 20 minutter og oppvarmes deretter til tilbakeløpskokning i 15 minutter. Den resulterende brune løsning avkjøles til 0 °C, og dietylamin (7,66 ml, 0,074 mol) tilsettes dråpevis. Etter tilsetning av dietylaminet fortynnes den resulterende blanding med 15 ml CH2C12 og behandles som
beskrevet ovenfor under dannelse av 2,18 g (74%) av en klar olje. HRMS (HRFAB) ; Beregn, for C24H32N04: 398,233134. Funnet: 398,230815. (C) PyBOP-prosedyre: Til en omrørt løsning av 2'-metoksy-4 '-allyloksy-6-(1-metyletoksy)-1,1'-bifenyl-2-yl-2-karboksylsyre (2,17 g, 0,0063 mol), PyBOP (3,27 g, 0,063 mol) og dietylamin (0,83 ml, 0,0080 mol) i 20 ml CH2C12 tilsettes diisopropyletylamin (2,43 ml, 0,0140 mol). Løsningen blir brun, og en eksoterm finner sted (temperaturstigning ca. 10 °C) . Blandingen omrøres over natten ved omgivende temperatur, fortynnes med ca. 100 ml CH2C12 og fordampes på rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i 200 ml EtOAc. EtOAc ekstraheres med 3 x 70 ml 5% HCl, separeres, vaskes med saltvann og ekstraheres deretter med 3 x 70 ml 5% NaHC03, vaskes med saltvann, tørkes (MgS04) og fordampes. Residuet kromatograferes som beskrevet ovenfor under dannelse av 3,03 g (78%) av tittelforbindelsen som en klar olje.
IV. Biologiske data
Proteinkinase C- rensing
Proteinkinase C (PKC) ble delvis renset fra cytosolen av rottehjerner som beskrevet av Salama, S.E., Thromb. Res. 44:649-660, 1986. Etter fjerning av hjernene ble alle mani-puleringer utført ved 4 °C. Kort angitt, ble cerebellum fjernet fra 8-10 rottehjerner, og hver hjerne ble deretter homogenisert i 9 ml sukrose/EDTA (0,32 M sukrose, 1 mM EDTA, 5 mM Tris, pH 7,4). Det samlede homogenat ble deretter sentrifugert ved 1 000 x g i 10 minutter ved 4 °C, pelleten ble resuspendert i det samme volum av frisk sukrose/EDTA og resuspendert ved 1 000 xg i 10 minutter ved 4 °C. Supernatantene fra hver av disse sentrifugeringer ble samlet og sentrifugert ved 25.700 x g i 30 minutter ved 4 °C, og den resulterende pellet ble homogenisert i 20 ml buffer A (20 mM Tris, pH 7,5, 0,1 mM kalsiumklorid, 0,4 mM leupeptin), ved 4 °C. Membranassosiert PKC ble deretter pelletisert ved sentrifugering ved 45.700 x g ved 4 °C i 15 minutter og ble resuspendert i 20 ml buffer A. Dette trinn ble gjentatt i totalt 3 sentrifugeringer, idet supernatantene ble kastet, og sluttelig resuspendering av pelleten i 20 ml buffer B (20 mM Tris, pH 7,5, 1 mM EGTA, 1 mM'EDTA og 0,01 mM leupeptin) og ble omrørt på is i 3 0 minutter. Disassosiert PKC ble deretter oppsamlet ved sentrifugering ved 45.700 x g ved 4 °C i 15 minutter. Pelleten ble kastet og supernatanten sentrifugert ved 100 000 x g ved 4 °C i 60 minutter. Pelleten ble igjen kastet, og supernatanten ble justert for å fjerne alt EDTA og EGTA ved tilsetning av et tilstrekkelig volum av en lagerløsning inneholdende 100 mM hver av CaCl2 og MgCl2 for å gi en sluttkonsentrasjon på 1 mM Ca<++> og 1 mM Mg<++>. Den resulterende oppslemming ble deretter anbrakt på en 12 cm x 1 cm DE-52- (DEAE-cellulose, "Whatman") kolonne som på forhånd var ekvilibrert med buffer B. Strømningshastigheten for all kolonnekromatografi var 0,75 ml/minutt. Etter vasking av kolonnen med 70 ml buffer B for å fjerne ubundne proteiner ble uønskede proteiner eluert med 40 ml buffer B inneholdende 40 mM NaCl, og den PKC-holdige fraksjon ble eluert med 2 0 ml buffer B inneholdende 150 mM NaCl. PKC-eluatet ble deretter konsentrert til ca. 5 ml under anvendelse av en "Amicon" ultrafiltreringscelle utstyrt med en PM-10-membran, og overskudd av NaCl ble fjernet ved tilbaketilsetning av 3 0 ml 5 mM Tris, pH 7,4, og rekonsentrering til et sluttvolum på ca. 5 ml. Det konsentrerte og avsaltede PKC-preparat ble deretter justert til å inneholde 10% glyserol og 0,5% "Triton X-100" før porsjonering og lagring av 200 ul volumer ved -70 °C. Fryste preparater var stabile i minst 3 måneder ved -70 °C.
Utprøvningsprosedyrer
Proteinkinase C ble undersøkt under anvendelse av en semiautomatisert 96-brønns plateprosedyre basert på prosedyren ifølge Aftab og Hait, og Parant og Vial (Aftab, D.T. og W.N. Hait, Anal. Biochem. 187:84-88. 1990; Parant, M.R. og Vial, H.J., Anal. Biochem. 184:283-290. 1990). Kort angitt, mottok hver brønn av en 96-brønns "u"-brønn mikrotiterplate totalt 100 ul prøvevolum bestående av sluttkonsentrasjoner på 3 0 mM Tris, pH 7,4, 10 mM MgS04, 1 mM EGTA, 2 00 ug Hl-histon (Sigma Type III-S H5505), 50 uM ATP, 0,5 uCi 30 Ci/mmol <32>P-ATP, og 3 0 ul PKC-ekstrakt fortynnet i 5 mM Tris, pH 7,4, inneholdende
1 mg pr. ml hver av leupeptin, pepstatin og chymostatin, og
1 mM fenylmetylsulfonylfluorid. Reaksjoner ble startet ved tilsetning av PKC-ekstrakten og ble stoppet ved tilsetning av 50 pl 40% trikloreddiksyre, etterfulgt av 25 ul 50 mM umerket ATP og 25 ul 0,5% kvegserumalbumin og ble deretter oppsamlet på glassfiberfiltre under anvendelse av en "Skatron" automat-isk mikrocellehøster. Prøvene ble vasket i 3 0 sekunder med 5% trikloreddiksyre, ble tørket i 5 sekunder på høsteren og ble deretter overført til scintillasjonsampuller for telling og etterfølgende dataanalyse. Reaksjonene ble kjørt i 5 til 7 minutter ved romtemperatur.
Dataanalyseprosedyrer
Data ble tilpasset til en konkurrerende bindingskurve under anvendelse av "Enzfitter"-programmet (Biosoft). Feilen beregnet for IC50-verdiene, var mindre enn 10%. Resultatene er oppført i tabell 1.
NØKKEL
-Et- = etyl
-Et- = etylen
-Pr- = propylen
-OPr = propyloksy
-A = -OR<6>N(R<1>)2
-B = -OR^R<1>
-mor- = R<1> kombinert for å danne morfolino -pyr. = R<1> kombinert for å danne pyrrolidinyl
Claims (14)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen:
hvori:
B er 0;
R<4> er metyl, etyl, n-propyl, eller begge R<4> kan være
kombinert for å gi pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolino;
R<5> er Ci-5-alkylen;
V er hydrogen, metoksy, etoksy, n-propoksy, butoksy;
X er hydrogen, metoksy, etoksy, n-propoksy;
Y er hydrogen eller NH2;
Z er hydrogen,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. ■ Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at B er 0; R<5> er etylen; X er hydrogen, metoksy, etoksy, n-propoksy; og Z er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at B er 0; R<4> er metyl eller etyl; R<5> er etylen; V er hydrogen, metoksy, etoksy eller
n-propoksy; X er hydrogen eller metoksy; Y er hydrogen eller NH2; og Z er hydrogen.
4. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
5. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
6. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
7. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
8. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
9. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
10. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
11. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
12. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
13. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen
hvori R<1> og R2 er hver uavhengig metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller allyl; R6 og R7 er hver uavhengig etyl eller propyl; og m, n og p er hver uavhengig 0 eller 1; forutsatt at minst én av R<1> eller R2 er allyl.
14. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk bærer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65558496A | 1996-05-30 | 1996-05-30 | |
US65553796A | 1996-05-30 | 1996-05-30 | |
PCT/US1997/006602 WO1997045397A1 (en) | 1996-05-30 | 1997-04-24 | Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase c inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO985577D0 NO985577D0 (no) | 1998-11-27 |
NO985577L NO985577L (no) | 1999-01-27 |
NO312457B1 true NO312457B1 (no) | 2002-05-13 |
Family
ID=27096988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19985577A NO312457B1 (no) | 1996-05-30 | 1998-11-27 | Alkyloksyaminosubstituerte fluorenoner |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0906268B1 (no) |
JP (1) | JP3897363B2 (no) |
CN (1) | CN1160309C (no) |
AR (1) | AR008375A1 (no) |
AT (1) | ATE209626T1 (no) |
AU (1) | AU737073B2 (no) |
BR (1) | BR9709406B1 (no) |
CA (1) | CA2257136C (no) |
DE (1) | DE69708629T2 (no) |
DK (1) | DK0906268T3 (no) |
ES (1) | ES2170390T3 (no) |
HK (1) | HK1019147A1 (no) |
HU (1) | HUP9901621A3 (no) |
IL (1) | IL126873A (no) |
NO (1) | NO312457B1 (no) |
NZ (1) | NZ332597A (no) |
PT (1) | PT906268E (no) |
WO (1) | WO1997045397A1 (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6103712A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for asthma |
US6103713A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for autoimmune diseases |
DE19908504C2 (de) * | 1999-02-26 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Biphenyl-2-carbonsäure durch Verseifen eines (2-Oxazolinyl)-2-biphenyl-Derivats mit Salzsäure |
DE19917990A1 (de) * | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Florian Lang | Arzneimittel enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk |
ATE295354T1 (de) * | 2000-08-18 | 2005-05-15 | Agouron Pharma | Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen |
US20050171079A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-04 | Schrimpf Michael R. | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
US7365193B2 (en) | 2004-02-04 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
EP2523677A2 (en) * | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
CN103204781B (zh) * | 2013-03-14 | 2015-04-01 | 武汉大学 | 2,7–二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用 |
CN109053435A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-12-21 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 2,3-二甲氧基苯甲酰氯的制备方法 |
CN115590964A (zh) * | 2022-09-14 | 2023-01-13 | 苏州大学(Cn) | 蛋白激酶c抑制剂在制备抗肿瘤转移药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL33573A (en) * | 1968-12-30 | 1973-10-25 | Richardson Merrell Inc | Bis-basic ethers and thioethers of fluorenone,fluorenol and fluorene |
US5034384A (en) * | 1990-08-01 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents |
-
1997
- 1997-04-24 EP EP97921288A patent/EP0906268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 PT PT97921288T patent/PT906268E/pt unknown
- 1997-04-24 AT AT97921288T patent/ATE209626T1/de active
- 1997-04-24 AU AU27365/97A patent/AU737073B2/en not_active Ceased
- 1997-04-24 DK DK97921288T patent/DK0906268T3/da active
- 1997-04-24 JP JP54237197A patent/JP3897363B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 WO PCT/US1997/006602 patent/WO1997045397A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-24 NZ NZ332597A patent/NZ332597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 IL IL12687397A patent/IL126873A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 BR BRPI9709406-4A patent/BR9709406B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 ES ES97921288T patent/ES2170390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 CA CA002257136A patent/CA2257136C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 CN CNB971951411A patent/CN1160309C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 HU HU9901621A patent/HUP9901621A3/hu unknown
- 1997-04-24 DE DE69708629T patent/DE69708629T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-28 AR ARP970102266A patent/AR008375A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985577A patent/NO312457B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-05 HK HK99104317A patent/HK1019147A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE209626T1 (de) | 2001-12-15 |
HK1019147A1 (en) | 2000-01-14 |
PT906268E (pt) | 2002-05-31 |
DE69708629T2 (de) | 2002-08-01 |
JP3897363B2 (ja) | 2007-03-22 |
EP0906268A1 (en) | 1999-04-07 |
IL126873A0 (en) | 1999-09-22 |
CA2257136A1 (en) | 1997-12-04 |
AU737073B2 (en) | 2001-08-09 |
BR9709406A (pt) | 1999-08-10 |
DK0906268T3 (da) | 2002-03-18 |
EP0906268B1 (en) | 2001-11-28 |
HUP9901621A3 (en) | 2002-01-28 |
CN1160309C (zh) | 2004-08-04 |
JP2000511528A (ja) | 2000-09-05 |
CA2257136C (en) | 2004-07-20 |
NZ332597A (en) | 2000-08-25 |
HUP9901621A2 (hu) | 1999-08-30 |
NO985577L (no) | 1999-01-27 |
CN1220660A (zh) | 1999-06-23 |
NO985577D0 (no) | 1998-11-27 |
BR9709406B1 (pt) | 2009-05-05 |
DE69708629D1 (de) | 2002-01-10 |
IL126873A (en) | 2005-09-25 |
WO1997045397A1 (en) | 1997-12-04 |
AU2736597A (en) | 1998-01-05 |
AR008375A1 (es) | 2000-01-19 |
ES2170390T3 (es) | 2002-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4888353A (en) | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents | |
US7345068B2 (en) | Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions | |
US5462954A (en) | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists | |
JPH0684365B2 (ja) | 鎮吐剤または抗精神病剤として有用なベンゾフランカルボキサミド類 | |
TW200424152A (en) | Certain phenylacetic acids and derivatives | |
NO820954L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. | |
NO312457B1 (no) | Alkyloksyaminosubstituerte fluorenoner | |
CS360891A3 (en) | Aryl derivatives | |
EP0728128A1 (en) | Substituted phenyl compounds | |
EP0888327B1 (en) | Benzopyran derivatives having leukotriene-antagonistic action | |
US5175173A (en) | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents | |
CA2578300A1 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
NO180044B (no) | Substituerte fenylfenol-leukotrienantagonister, mellomprodukter for deres fremstilling samt medikamenter inneholdende dem | |
Niu et al. | Synthesis and bioactivity of new chalcone derivatives as potential tyrosinase activator based on the click chemistry | |
NO174345B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-,benzofuran- og benzotiofenderivater | |
EA028303B1 (ru) | Ингибиторы никотинамид фосфорибозилтрансферазы, композиции, продукты и их применение | |
US6121271A (en) | Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives | |
US6004959A (en) | Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors | |
NO172643B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater | |
US20060111368A1 (en) | Phosphodiesterase inhibitor | |
PT101072A (pt) | Derivados de piridinol,seu uso e processo de preparacao e composicoes farmaceuticas | |
US20060167055A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
US4207335A (en) | Indan-1,3-diones | |
US4136192A (en) | 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins | |
KR100542841B1 (ko) | 디알킬아미노알콕시기 치환된 플루오레논 및 이들의 단백질키나제c억제제로서의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |