CN115590964A - 蛋白激酶c抑制剂在制备抗肿瘤转移药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了蛋白激酶C抑制剂在制备抗肿瘤转移药物中的应用，所述蛋白激酶C抑制剂选自人工合成小分子蛋白激酶C抑制剂、天然小分子型蛋白激酶C抑制剂或多肽类蛋白激酶C抑制剂。本发明首次通过实验证明了蛋白激酶C抑制剂抑制血小板与肿瘤间的相互作用，从而抑制肿瘤细胞的转移，可以用以开发新型的抗肿瘤转移药物。

Description

蛋白激酶C抑制剂在制备抗肿瘤转移药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其是指蛋白激酶C抑制剂在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
背景技术
巨核细胞(MKs)生成的血小板在维持血液循环中血栓与出血的平衡中起着重要作用。血小板具有一种固有的粘附能力，长期以来被认为是止血和血栓形成所必需的。除了用于血液凝血和血栓形成，越来越明显的是，血小板的粘附潜能影响病理事件，而不仅仅是其在维持血栓和止血中的作用。血小板的积累和纤维蛋白基质的形成，可能促进了循环中肿瘤细胞的转移。
越来越多的证据表明血小板与肿瘤转移相关。半个多世纪前，人们就确定了血小板减少与抗转移效应的相关性。肿瘤病人体内血小板增多预示着不同类型实体肿瘤的不良预后。然而，尽管有种种猜测，血小板在肿瘤转移中的分子机制基础尚未完全建立。
蛋白激酶C(PKC)家族由一组丝氨酸/苏氨酸激酶组成，它们是进化保守的，并在多种物种中表达。PKC在正常生理***和各种病理条件下的生物学作用已被广泛研究。这些研究揭示了PKC酶参与了几乎所有细胞类型的一系列代谢过程。此外，PKC酶参与多种信号转导网络，将环境线索转化为细胞行为。PKC调控的信号在细胞内被翻译成调控基因表达、细胞周期进展、细胞迁移、增殖和分化、细胞存活和凋亡的关键生理过程。个体PKC亚型在细胞过程中的不同功能是由受体触发的个体亚型易位到细胞内特定的部分。PKC的缺失和/或其失调可能导致不同的病理，包括糖尿病、心力衰竭、阿尔茨海默病和帕金森病、过敏、炎症性疾病以及一系列自身免疫性疾病。此外，PKC还与不同器官的一系列癌症疾病有关。目前为止已经至少鉴定出10种PKC亚型，分为A、B、C三组，A组称为典型或传统的PKC(conventionalPKC，cPKCs)，包括α、βI、βII和γ亚类。B组为新型PKC(novel PKC，nPKCs)，包括δ、ε、η(L)和θ亚类，C组为非典型PKC(atypical PKC，aPKCs)，由ζ和λ亚类组成。其各种亚型参与细胞周期、细胞凋亡、有丝***、炎症反应等多种细胞内病理生理功能调控。
转移是癌症相关死亡的主要原因，也是改善癌症预后的最大挑战。因此急需找到一种新型抑制转移、改善癌症预后的药物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了蛋白激酶C抑制剂在制备血小板抑制剂中的应用。本发明首次通过实验证明了蛋白激酶C抑制剂可在体外抑制血小板活化和功能，抑制血小板跟肿瘤间的相互作用，从而抑制肿瘤细胞的转移，可以用来开发新型的抗肿瘤转移药物。本发明证明了血小板活化对转移至关重要，特别是PKC抑制剂抑制血小板活化可有效防止转移。
本发明的目的在于提供一种蛋白激酶C抑制剂在制备抗肿瘤转移药物中的应用，所述蛋白激酶C抑制剂通过抑制血小板活化及血小板与肿瘤细胞互相作用实现防止肿瘤的转移。
在本发明的一个实施例中，所述蛋白激酶C抑制剂选自人工合成小分子蛋白激酶C抑制剂、天然小分子型蛋白激酶C抑制剂或多肽类蛋白激酶C抑制剂。
在本发明的一个实施例中，所述人工合成小分子蛋白激酶C抑制剂选自
Figure BDA0003845885440000021
或GO6983。
在本发明的一个实施例中，所述天然小分子型蛋白激酶C抑制剂选自Ingenol或Procyanidin A1。
在本发明的一个实施例中，所述多肽类蛋白激酶C抑制剂选自TFA或Malantide。
在本发明的一个实施例中，所述药物还包括药学上或药理上可接受的载体。
在本发明的一个实施例中，所述载体选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂和防腐剂中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、乳剂、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
在本发明的一个实施例中，所述药物小分子蛋白激酶C抑制剂为
Figure BDA0003845885440000031
GO6983、Ingenol或Procyanidin A1时，该药物的剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、乳剂、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。多肽类蛋白激酶C抑制剂选自TFA、Malantide时，该药物的剂型为注射剂。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明首次通过实验证明了蛋白激酶C抑制剂可在体外抑制血小板活化和功能，抑制血小板跟肿瘤间的相互作用，从而抑制肿瘤细胞的转移，可以用来开发新型的抗肿瘤转移药物。因此，本发明提供了各种类型蛋白激酶C抑制剂(1.人工合成小分子蛋白激酶C抑制剂：
Figure BDA0003845885440000032
GO6983；2.天然小分子型蛋白激酶C抑制剂：Ingenol、Procyanidin A1；3.多肽类蛋白激酶C抑制剂：TFA、Malantide)在制备抗肿瘤转移药物中的用途。本发明研究发现PKC抑制剂在体外可以显著的抑制血小板的活化、颗粒的释放和聚集功能。
本发明的实验结果表明，除了减少血小板数量外，抑制血小板活化是预防转移的一种可行策略。此外，本发明的发现也可能为阿司匹林在几个临床试验中降低实体癌症死亡率提供一个更充分的解释。阿司匹林是血小板抑制剂，可预防血小板活化介导的转移，预后较好。因此，本发明的研究为预防转移提供了有效的策略和对肿瘤转移具有深远的治疗意义。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1是本发明实施例1中蛋白激酶C抑制剂
Figure BDA0003845885440000042
显著抑制多肽MPaC体外诱导人洗涤血小板P选择素表达示意图。
图2是本发明实施例1中蛋白激酶C抑制剂
Figure BDA0003845885440000041
显著抑制多肽MPaC体外诱导人洗涤血小板活化整合蛋白IIbIIIa示意图。
图3是本发明实施例2中蛋白激酶C抑制剂
Figure BDA0003845885440000043
显著抑制多肽MPaC体外诱导人洗涤血小板聚集示意图。
图4是本发明实施例3中Prkca基因敲除小鼠(Prkca-/-)小鼠血小板中，在PKC激活剂(PMA)诱导作用下，P-选择素表达显著减少示意图。
图5是本发明实施例3中PMA诱导的Prkca-/-小鼠血小板αIIbβ3活化显著减少。
图6是本发明实施例5中蛋白激酶C抑制剂
Figure BDA0003845885440000044
显著的地抑制血小板与肿瘤细结合流式细胞术检测结果示意图。
图7是本发明实施例5中蛋白激酶C抑制剂
Figure BDA0003845885440000045
显著的地抑制血小板与肿瘤细胞结合的高倍荧光共聚焦显微镜检测结果典型示意图。
图8是本发明实施例4，6中合成小分子蛋白激酶C抑制剂
Figure BDA0003845885440000046
显著的地抑制黑色素肿瘤细胞向小鼠肺部转移典型示意图。
图9是本发明实施例4，6中合成小分子蛋白激酶C抑制剂GO6983显著的地抑制黑色素肿瘤细胞向小鼠肺部转移典型示意图。
图10是本发明实施例4，6天然小分子蛋白激酶C抑制剂Ingenol、Procyanidin A1显著的地抑制黑色素肿瘤细胞向小鼠肺部转移典型示意图。
图11是本发明实施例4，6中多肽类蛋白激酶C抑制剂TFA、Malantide显著的地抑制黑色素肿瘤细胞向小鼠肺部转移典型示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1血小板活化及表面受体表达检测
为了检测血小板活化，用肽或激动剂刺激洗涤过的人或小鼠血小板(3×108mL-1)。用FITC标记的抗人抗体(Biolegend,cloneAK4,304904,10μg·mL-1)或抗小鼠抗体(EmfretAnalytics,clone Wug.E9,D200,1:5)检测P-selection暴露。用FITC标记的PAC-1(BD Biosciences,340507,25μg·mL-1)结合人类血小板和PE标记的JON/A(EmfretAnalytics,D200,1:5)结合小鼠血小板检测GPIIb/IIIa激活。上述血小板检测通过流式细胞仪(FC 500,Beckman-Coulter,Miami,FL,USA)进行测量。实验结果见图1-2，由图可知，蛋白激酶C抑制剂能够显著的抑制血小板P-选择素表达和GPIIb/IIIa的活化。
实施例2血小板聚集
洗涤小鼠或人血小板(3×108mL-1)用不同浓度的激动剂或肽刺激。在37℃下，以1200rpm的搅拌速度，在Chrono Log lumi聚集仪(Model 700,Havertown,PA,USA)中记录血小板聚集，在10分钟内连续监测血小板聚集。实验结果见图3，由图可知，蛋白激酶C抑制剂能够显著的抑制血小板聚集。
实施例3PKCα-/-敲除小鼠和靶点药物对血小板活化、功能、凋亡的影响
从WT和PKCα-/-小鼠中分离血小板(3×108mL-1)，使用MPαC(4μg·mL-1)或MPαCsc(4μg·mL-1)刺激后，在37℃下，以1200rpm的搅拌速度，在Chrono Log lumi聚集仪(Model 700,Havertown,PA,USA)中记录血小板聚集，在10分钟内连续监测血小板聚集功能变化。
为了检测血小板活化，用MPαC(4μg·mL-1)或MPαCsc(4μg·mL-1)刺激WT和PKCα-/-小鼠中分离血小板(3×108mL-1)后。用FITC标记的抗人抗体(Biolegend,cloneAK4,304904,10μg mL-1)或抗小鼠抗体(EmfretAnalytics,clone Wug.E9,D200,1:5)检测P-selection暴露。用FITC标记的PAC-1(BD Biosciences,340507,25μg·mL-1)结合人类血小板和PE标记的JON/A(Emfret Analytics,D200,1:5)结合小鼠血小板检测GPIIb/IIIa激活。实验结果见图4-5，由图可知，PKCα-/-小鼠血小板P-选择素表达和GPIIb/IIIa的活化明显减低。
实施例4小鼠肿瘤转移模型的建立及相关指标检测
WT小鼠通过侧尾静脉注射1×105个B16F10细胞(在100μL PBS中)。注射后两周处死小鼠，并分离肺。在解剖显微镜下计数肺部的表面转移灶。实验结果见图8-11。由图可知，蛋白激酶C抑制剂能够显著的抑制B16F10细胞向肺部的转移。
实施例5肿瘤细胞与血小板相互作用的体内外检测
洗涤的WT血小板(3×108mL-1，30μL)与B16F10细胞(1.0×106mL-1，45μL)在存在或不存在
Figure BDA0003845885440000061
(2.5M)或PMA(1nM)室温下20分钟。血小板粘附的B16F10细胞用PE偶联的抗小鼠CD41抗体(Biolegend，133906，5μg ml-1)标记并通过流式细胞术测量。为了通过显微镜表征血小板与B16F10细胞的相互作用，将GFP-B16F10细胞(2mL 1640培养基中含1×105细胞)接种在玻璃底细胞培养皿(20mm)中并生长直至汇合。GFP-B16F10细胞用1640培养基(含10％胎牛血清)洗涤三次，并与洗涤的WT和10aa-/-血小板(1mL 1640培养基中含1.5×107细胞)在存在或不存在
Figure BDA0003845885440000062
(2.5M)或PMA(1nM)在37℃下孵育1小时。彻底洗涤后，用APC偶联的抗小鼠CD41抗体(Biolegend,clone MWReg30,133914,5μg·mL-1)标记血小板。用5μg·mL-1DAPI，用带有63×油镜的LEICATCS SP8共聚焦显微镜观察细胞。
将GFP-B16F10细胞(1×106在100μL PBS中)静脉注射到WT或10aa-/-小鼠中。6小时后，处死小鼠并立即切除肺部。将肺冷冻切片固定在冰冷的丙酮中，随后在RT下在5％BSA/PBS中阻断过夜，APC抗小鼠CD41(Biolegend,clone MWReg30,133914,5μg·mL-1)在室温下孵育1小时。用5μg mL-1DAPI染色细胞核。用带有63×油镜的LEICATCS SP8共聚焦显微镜观察冷冻切片。实验结果见图6-7，由图可知，蛋白激酶C抑制剂能够显著的抑制B16F10细胞与血小板相互结合。
实施例6PKCα抑制剂体内对肿瘤转移的影响
C57BL/6J小鼠在注射B16F10细胞(100μL PBS中的1×105细胞)2小时前预先注射
Figure BDA0003845885440000071
GO6983、Ingenol、ProcyanidinA1、TFA、Malantide 10分钟。注射后两周处死小鼠，并分离肺。在解剖显微镜下计数肺部的表面转移灶。实验结果见图8-11，由图可知，蛋白激酶C抑制剂能够显著的抑制B16F10细胞向肺部的转移。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (5)

1.蛋白激酶C抑制剂在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶C抑制剂选自人工合成小分子蛋白激酶C抑制剂、天然小分子型蛋白激酶C抑制剂或多肽类蛋白激酶C抑制剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上或药理上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述载体选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂和防腐剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、乳剂、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
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