NO820954L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.

Info

Publication number
NO820954L
NO820954L NO820954A NO820954A NO820954L NO 820954 L NO820954 L NO 820954L NO 820954 A NO820954 A NO 820954A NO 820954 A NO820954 A NO 820954A NO 820954 L NO820954 L NO 820954L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
group
formula
ester
hydroxy
Prior art date
Application number
NO820954A
Other languages
English (en)
Inventor
John Raymond Bantick
John Fuher
David Norman Hardern
Thomas Brian Lee
Original Assignee
Fisons Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Ltd filed Critical Fisons Ltd
Publication of NO820954L publication Critical patent/NO820954L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling samt preparater som inneholder forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med formel I
hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og Rg, som kan være de samme eller forskjellige, hver reprsenterer hydrogen, amino, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy, halogen, acyl, alkenyl, alkyl eller alkoksy substituert med fenol,
Rh er hydrogen, alkyl eller -COOH,
X er en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer eventuelt substituert med en hydroksygruppe,
A har ingen betydning eller representerer Y, OY eller SY og Y representerer en C^-C^-hydrokarbonkjede som eventuelt er substituert med en C-^-C^-alkylgruppe,
E og G, som kan være de samme eller forskjellige, representerer hver -0-, -S- eller -CH2~, forutsatt at minst én av E og G er -0- eller -S-,
L sammen med det karbonatom til hvilket den er festet, danner en benzen-, furan-, tiofen-, indol- eller pyran-2-on-ring,
samt farmasøytisk akseptable derivater av, nevnte forbindelser.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater for anvendelse som farmasøytiske preparater.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I eller farmasøy-tisk akseptable derivater av slike forbindelser, som innbefatter at man
(a) reagerer en forbindelse med formel II
hvor E, Rd, Re, Rf og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, og Z er hydrogen eller et reaktivt metall, når E er -Gj-eller -S-, eller en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer og bærer en aniondannende gruppe, en epoksydgruppe eller en aktivert alkoholgruppe,
med en forbindelse med formel III
eller en ester av denne,
hvor A, G, Ra, Rb, Rc, L og Rh er som definert ovenfor og
Y representerer hydrogen eller et reaktivt metall når G er -0- eller -S- og når Z representerer en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer som bærer en aniondannende gruppe, en epoksydgruppe er en aktivert alkoholgruppe, og
når Z representerer hydrogen eller et reaktivt metall og E er -0- eller -S-, så representerer Y en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer og som bærer en aniondannende gruppe, en epoksydgruppe eller en aktivert alkoholgruppe ,
(b) fremstiller en forbindelse med formel I i form av en fri syre ved at man hydrolyserer en forbindelse med formel IV
hvor A, E, X, G, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg og Rh er som definert ovenfor, og D representerer en gruppe som lar seg hydrolysere til en -COOH-gruppe, c) fremstiller en forbindelse med formel I eller en ester av denne, hvor minst én av gruppene Ra - Rg er en alkoksy- eller alkenyloksygruppe, ved at man selektivt al-koksylerer eller alkenyloksylerer en tilsvarende forbindelse med formel I eller en ester av denne, hvor minst én av gruppene Ra - Rh er hydroksy, d) fremstiller en forbindelse med formel I eller en ester av denne hvor et par av gruppene Rd - Rg representerer hydroksy og alkenyl, ved at man oppvarmer en tilsvarende forbindelse med formel I eller en ester av denne, hvor et par av gruppene Rd - Rg representerer alkenyloksy og hydrogen, eller
e) fremstiller en forbindelse med formel Ia
eller en ester av denne,
hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, E, X og G er som definert ovenfor,
Ri er hydrogen eller alkyl og
Q er -S- eller -0-
ved at man cykliserer en forbindelse med formel V
eller en ester av denne,
hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, E, X, G og Q
er som definert ovenfor,
Rj er hydrogen eller alkyl, og
Rk er hydrogen eller -COOH,
og når Rk er -COOH, eller en ester av denne gruppe, deretter utfører en dekarboksylering og dehydrering,
og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner en forbindelse med formel V til et farmasøytisk akseptabelt derivat eller vice versa.
I fremgangsmåte (a) når Y eller Z er et reaktivt metall, så kan dette f.eks. være et alkalimetall som natrium eller et annet reaktivt metall, f.eks. thallium. Det er foretrukket at Y eller Z ikke er et reaktivt metall når E og G henholdsvis er en gruppe med formelen -CH2-. Når Y eller Z representerer en hydrokarbonkjede med en aniondannende grup-
pe, så kan sistnevnte f.eks. være et halogenatom, f.eks.
brom, eller en sulfonatgruppe, f.eks. en metylsulfonat- eller p-toluensulfonatgruppe. Når Y eller Z representerer en hydrokarbonkjede med et halogenatom, så kan reaksjonen utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. aceton, dimetylformamid eller tetrahydrofuran, og i nærvær av en syreakseptor, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres også fortrinnsvis under vannfrie betingelser og i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. Kl. Når Y eller Z representerer en hydrokarbongruppe med et epoksyd, så kan reaksjonen utføres ved en for-høyet temperatur i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dioksan eller dimetylformamid,
og i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. trimetylbenzyl-
ammoniumhydroksyd. Alternativt kan reaksjonen utføres ved en forhøyet temperatur i en tertiær alkohol, f.eks. t-butanol eller 1,1-dimetylpropan-l-ol, og i nærvær av kaliumsaltet av alkoholen. Som et annet alternativ kan reaksjonen utføres i nærvær av et alkalimetallhydroksyd i en alkanol, f.eks. etanol.
I fremgangsmåte (b) kan gruppen D f.eks. være en. ester, et amid eller en nitrilgruppe, og denne kan hydroly-seres til en -COOH-gruppe. Hydrolysen kan utføres ved å bruke vanlig kjent teknikk, f.eks. under sure eller svakt basiske betingelser, f.eks. ved å bruke natriumbikarbonat.
I fremgangsmåte (c) kan alylering eller alkenyler-ingsmidlet være en alkyl- eller alkenylgruppe forbundet med en god ammoniakkalsk avspaltende gruppe, f.eks. et haloge-nid (bromid) eller en toluensulfonatgruppe. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid eller aceton og i nærvær av en syreakseptor, f.eks. natriumhydrid eller kaliumkarbonat.
Fremgangsmåte (d) kan gjennomføres ved temperaturer fra ca. 150 - 250°C og utføres fortrinnsvis i en inert atmos-fære. Reaksjonen kan utføres i fravær av et.oppløsningsmid-del, eller i nærvær av et høytkokende oppløsningsmiddel som N-metylpyrrolidinon eller dietylanilin.
Cykliseringen i fremgangsmåte (e) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid eller aceton, og i nærvær av en base som kaliumkarbonat eller natriumhydrid. Reaksjonen kan ut-føres ved temperaturer fra ca. 20 - 100°C. Når Rk er -COOH eller en ester av en slik gruppe, så kan dekarboksyleringen og dehydreringen utføres i nærvær av HBr og eddiksyre, f.eks. under koking med tilbakeløp av reaksjonsblandingen.
Forbindelser med formlene II, III, IV og V er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke teknikk som i seg selv er kjent, eller ved hjelp av fremgangsmåter som er lik de som er beskrevet i eksemplene. Således kan f.eks. forbindelser med formel IV fremstilles ved en fremgangsmåte som er analog til fremgangsmåte (a) ovenfor.
De fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, vil fremstille forbindelser med formel I eller derivater av disse. Det ligger også innenfor oppfinnelsen at man kan behandle slike derivater for å frigjøre den frie forbindelse med formel I eller omdanne ett derivat til et annet.
Forbindelser med formel I og de'res mellomprodukter kan derfor isoleres fra reaksjonsblandingene ved hjelp av vanlig kjent teknikk.
Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel I innbefatter farmasøytisk akseptable salter, estere og amider av enhver av de -COOH-grupper som måtte være tilstede. Egnede salter innbefatter ammonium-, alkalimetall-(f.eks. natrium-, kalium- og litium-) og alkalijordmetall-(f.eks. kalsium- eller magnesium-) salter, samt salter med egnede organiske baser som salter med hydroksylamih, lavere alkylaminer som metylamin eller etylamin, med substituerte lavere alkylaminer, f.eks. hydroksysubstituerte alkylaminer såsom tris(hydroksymetyl)metylamin, med enkle monocykliske nitrogenheterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morfolin, med en aminosyre som f.eks. lysin, ornitin, arginin, eller et N-alkyl, da spesielt et N-metylderivat av en slik forbindelse, eller med et aminosukker, f.eks. glukamin, N-metylglukamin eller glukosamin- Egnede estere innbefatter enkle lavere alkylestere, f.eks. etylestere, estere avledet fra alkoholer inneholdende basiske grupper, f.eks. di-lavere alkylaminosubstituerte alkanoler såsom 2-(dietylamino)-etylesteren og acyloksyalkylestere, f.eks. en lavere acyloksy-lavere alkylester såsom pivaloyloksymetylesteren. Farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter av de basiske estrene, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet og maleatet eller fumar-atsaltet kan også brukes. Estrene kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved en forestring eller transforestring. Amidene kan f.eks. være usubstituerte eller mono- eller di-C-^-Cg-alkylamider eller -fenylamider, og kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved å reagere en ester av den tilsvarende syren med ammoniakk eller et passende amin. Andre farmasøytisk akseptable derivater er forbindelser som vil være egnede bioforløpere for forbindelser med formel I, og det tør være innlysende for fagfolk at disse kan fremstil-
les fra forbindelser med formel I ved hjelp av vanlig kjent teknikk eller ved analoge fremgangsmåter. Forbindelser med formel I kan under visse omstendigheter bli metabolisert inne i kroppen til nye forbindelser. Disse nye metabolske produkter inngår i oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater har farmakologiske egenskaper. Mer spesielt er de antagonister av den langsomtreagerende forbindelsen av anafylakse (SRS-A) eller dets patologiske effekter,
noe som er indikert ved deres aktivitet i den prøve som er beskrevet av Augstein et al, Natura New Biology, 1973, 245, 215.
Forbindelsene kan således brukes ved behandling av lidelser eller sykdommer hvor SRS-A er en faktor, f.eks. forskjellige typer hudsykdommer, høyfeber og luftveishindrende sykdommer såsom astma, forkjølelse og forskjellige typer av bronkitt.
For de ovennevnte formål vil den tilførte dose selv-sagt variere avhengig av den forbindelse som brukes, tilførsels-veien og den behandling som er ønskelig. Man vil imidlertid vanligvis oppnå tilfredsstillende resultater når forbindelsene tilføres i en daglig dose fra 0,05 - 10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser fra 2-4 ganger pr. døgn eller i en forsinket frigjøringsform. For større pattedyr vil den totale daglige dose ligge i området fra 1 - 700 mg og doseringsformene vil inneholde fra 12 - 350 mg av forbindelsen blandet med et fast eller flytende farmasøytisk bærestoff eller fortynningsmiddel. Forbindelsene kan tilføres under eller før angrepet av den lidelse eller sykdom som skal behandles.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater er mer aktive, mer stabile, mer selektive og er mindre toksiske og har mindre sideeffekter når de undersøkes i visse farmakologiske modeller, er sterkere, har en forskjellig (lengre) virkningstid, har en annet absorb-sjonsprofil (blir f.eks. bedre absorbert) og lar seg lettere opparbeide og har dessuten andre fordelaktige egenskaper når sammenlignet med tilsvarende kjente forbindelser.
Oppfinnelsen tilveiebringer således også et farma-søytisk preparat som inneholder (fortrinnsvis som en mindre mengde) en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av en slik forbindelse, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærestoff eller lignende. Eksempler på egnede fortynningsmidler eller bærestoffer er f.eks. for tabletter og sukkerbelagte tabletter, laktose, stivelse, talkum eller stearinsyre; for kap-sler, tartarsyre eller laktose; for suppositorier kan man bruke naturlige eller herdede oljer eller voks; for inhalering et grovere bærestoff, f.eks. laktose eller et komprimert gassdrivmiddel, f.eks. et klorfluorhydrokarbon, og" eventuelt et overflateaktivt middel; og for topikal anvendelse, ull-fett, myk paraffin eller en krembase. For bruk i slike sam-mensetninger eller preparater bør forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable derivater ha en midlere diameter på 0,01 - 10 mikron.Sammensetningene eller preparatene kan dessuten inneholde konserveringsmidler, stabili-seringsmidler og fuktemidler, oppløselighetsgjørende midler, søtningsmidler og forskjellige fargestoffer og smakstilset-ninger. Hvis det er ønskelig, kan preparatene opparbeides i en form som gir forsinket frigjøring av den aktive ingredi-ens. Det er foretrukket å bruke preparater som er slik ut-formet at de kan tilføres ved inhalering.
Gruppene Ra - Rh, når de inneholder karbon, bør fortrinnsvis inneholde mindre enn 7, mer foretrukket fra 1-4 karbonatomer.
Gruppene Ra - Rg kan mer spesifikt være valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acetyl, formyl, hydroksy, metyl, propyl, allyl, allyloksy og klor. Det er foretrukket at ingen, eller bare én av gruppene Ra, Rb og Rc er forskjellig fra hydrogen. Det er foretrukket at to, tre eller fire (fortrinnsvis tre) av gruppene Rd, Re, Rf og Rg er forskjellig fra hydro gen. Mer spesielt er det foretrukket at tilstøtende grupper av Rd, Re/ Rf og Rg har den betydning som er angitt ovenfor, f.eks. er acetyl, hydroksy og propyl.
Det er foretrukket at Rh er hydrogen eller alkyl, f.eks. metyl. Når L danner en indolring, så er nitrogen-atomet i indolringen usubstituert.
Det er foretrukket at A ikke er tilstede eller er Y eller OY. Det er også foretrukket at Y er -CH2~eller
-CH(CH3)-.
Når én eller flere av gruppene Rd - Rg representerer en alkylgruppe, så er denne fortrinnsvis plassert orto til -EXG-kjeden.
X representerer fortrinnsvis en rettkjedet mettet hydrokarbongruppe med fra 2-6, fortrinnsvis 3, karbonatomer og en spesielt foretrukken gruppe er trimetylen eller 2-hydroksytrimetylen.
Det er foretrukket at E og G begge er oksygen eller at én av dem er oksygen mens den annen er svovel.
En foretrukken gruppe av forbindelser med formel I er de hvor E og G begge er oksygen, Ra, Rb og Rc hver representerer hydrogen, alkyl eller alkenyl, Rd, Re, Rf og Rg hver representerer hydrogen, hydroksy, alkoksy, acyl, alkenyl, alkyl eller alkoksy substituert med fenyl, Rh er hydrogen,
A har ingen betydning og L er en benzenring.
En annen foretrukken gruppe av forbindelser med formel I er de hvor E og G begge er oksygen, Rg, Ra og Rb er alle hydrogen, Rc, Rd, Re og Rf er hydrogen, hydroksy, alka-noyl, alkenyl eller alkyl, og ringen L sammen med gruppen
-A-COOH har følgende formel
hvor Rh er hydrogen eller alkyl.
Visse forbindelser med formel I har ett eller flere såkalte chirale sentra, og forbindelsen tilveiebringer også forbindelser i form av individuelle optiske isomerer eller i form av racemiske blandinger. Visse forbindelser med formel I eksisterer også i form av cis- eller transisomerer, og oppfinnelsen innbefatter begge disse typer isomeriske former.
De forskjellige isomerer kan fremstilles og/eller skilles
ved hjelp av teknikk som i seg selv er kjent.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1
Natrium-7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]-2-hydroksy-propoksy)- 8- propylnaftalen- 2- karboksylat
(a) Etyl- 7- hydroksynaftalen- 2- karboksylat
En oppløsning av 56,09 g 7-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre i 20 0 ml etanol ble mettet med tørr hydrogenklorid og så kokt under tilbakeløp i en halv time. Blandingen ble fordampet til halvparten av sitt opprinnelige volum, behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat, og dette ble så vasket med vann og en natriumbikarbonatoppløsning og deretter tørket og fordampet til et faststoff. Utkrystallisering fra etylacetat ga etyl-7-hydroksynaftalen-2-karboksylat (37,5 g), smeltepunkt 155 - 156°.
Funnet: C 72,1 H 5,7
<C>13<H>12°3krever: C 72,2 H 5,6
(b) Etyl- 7- allyloksynaftalen- 2- karboksylat
En blanding av 37,5 g etyl-7-hydroksynaftalen-2-karboksylat, 24,0 g vannfri kaliumkarbonat, 0,5 g kaliumjodid og 29,0 g allylbromid ble kokt under tilbakeløp i 200 ml aceton under røring i 15 timer. Blandingen ble filtrert,
og filtratet fordampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med 2% natriumhydroksydoppløsning og vann, tørket og fordampet til et faststoff. Utkrystallisering fra petroleter (kokepunkt 40 - 60) ga 36 g etyl-7-allyloksynaftalen-2-karboksylat, smeltepunkt 60 - 61°.
Funnet: C 74,7 H 6,4
C16<H>16°3 krever: C 75,0 H 6,3
(c) Etyl- 8- allyl- 7- hydroksynaftalen- 2- karboksylat
6,2 g etyl-7-allyloksynaftalen-2-karboksylat ble oppvarmet i kokende N,N-dietylanilin under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt, behandlet med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat som så ble vasket med fortynnet saltsyre, med vann, deretter tørket og fordampet til et faststoff. Utkrystallisering fra benzen/petroleter (kokepunkt 40 - 60) ga 4,5 g etyl-8-allyl-7-hydroksynaftalen-2-karboksylat, smeltepunkt 115 - 116°.
Funnet: C 74,7 H 6,3
<C>16<H>16°3krever: C 75,0 H 6,3
(d) Etyl- 7- hydroksy- 8- propylnaftalen- 2^ karboksylat
4 g etyl-8-allyl-7-hydroksynaftalen-2-karboksylat
i etanol ble hydrogenert i 3 atmosfærers trykk i nærvær av 5% palladium-på-trekull-katalysator i 1 time. Filtrering og fordampning av filtratet ga et faststoff som ble utkrystallisert fra benzen/petroleter (kokepunkt 60 - 80) hvorved man fikk 3,2 g etyl-7-hydroksy-8-propylnaftalen-2-karboksylat, smeltepunkt 114 - 115°.
Funnet: C 74,2 H 7,2
C16H18°3krever: C 74,4 H 7,0
(e) 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]-2-hydroksy-propoksy)- 8- propylnaftalen- 2- karboksylsyre
27,6 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon, 25,8 g etyl-7-hydroksy-8-propylnaftalen-2-karboksylat og 10 dråper benzyltrimetylammoniumhydroksyd ble oppvarmet under tilbakeløp i 200 ml dimetylformamid i 50 timer ved 100°. Fordampning av oppløsningen ga en olje som ble oppløst i etylacetat og vasket med 2N natriumhydroksydoppløs-ning, deretter vann og tørket og fordampet. Det oljeaktig residuum ble kromatografert på silisiumsyre med diklormetan. Hovedfraksjonen ble hydrolysert ved oppvarming med 20% natriumhydroksyd i etanol. Surgjøring ga en olje som ble utkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 11,6 g 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-8-propylnaftalen-2-karboksylsyre, smeltepunkt 125 - 126°.
Funnet: C 69,1 H 7,0 C28H32°7*H2° funnet: C 68,7 H 6,8 ;(f) Natrium-7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy]- 8- propylnaftalen- 2- karboksylat ;9,377 g 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2- hydroksypropoksy]-8-propylnaftalen-2-karboksylsyre ble behandlet med en vandig oppløsning av 1,64 0 g natriumbikarbohat, og den resulterende oppløsning ble frysetørket til 8,4 g natrium-7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydrok-sypropoksy] -8-propylnaftalen-2-karboksylat. ;Funnet: C 63,05 H 6,4 ;C28H31Na07+ 5'7%H2°;krever: C 63,05 H 6,5;Eksempel 2 ;Natrium-6- [ 3- (4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) ^-2-hydrok-sypropoksy]- 7- propylbenzofuran- 2- karboksylat ;(a) 2, 4- dihydroksy- 3- propylbenzaldehyd;24 g sinkcyanid ble tilsatt en rørt suspensjon av 32,4 g 2-propylresorcinol i 150 ml tørr eter, og blandingen ble mettet med hydrogenklorid. Etter henstand ved romtemperatur i en halv time ble eteren helt av og det gjenværende faste stoff ble oppvarmet på et dampbad med vann i en halv time. ;Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase fordampet til et svart tjæreaktig stoff. Destillasjon ga 8,0 g av en gul olje, kokepunktg 2 130 - 140°. ;(b) 4- benzyloksy- 3- propylsalicylaldehyd;En blanding av 15,5 g 2,4-dihydroksy-3-propylsalicylaldehyd, 12,0 g benzylklorid, 13 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliumjodid i 350 ml tørr aceton ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, og opp-løsningen fordamp-t til tørrhet. Den oppnådde oljen ble destillert, og den fraksjon som kokte ved 220 - 224° ved et trykk på 0,5 mm Hg, ble oppsamlet og ga 15,0 g 4-benzyloksy-3- propylsalicylaldehyd. ;(c) Etyl- 2-( 3- benzyloksy- 6- formy1- 2- propylfenoksy) acetat;En blanding av 15,0 g 4-benzyloksy-3-propylsalicylaldehyd, 10,2 g etylbromacetat, 8,4 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliumjodid i 250 ml tørr aceton ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Det faste stoff ble frafiltrert og oppløsningsmid-let fordampet, hvorved man fikk 20,0 g 2-(3-benzyloksy-6-formyl-2-propylfenoksy)acetat som en mørk olje. ;(d) Etyl- 6- benzyloksy- 7- propylbenzofuran- 2- karboksylat ;Natriumetoksyd ble fremstilt ved å oppløse 1,6 g metallisk natrium i 20 ml tørr etanol. Acetatproduktet fra trinn (c) i en mengde på 20 g ble tilsatt blandingen som så ble kokt under tilbakeløp i et kvarter. Etanolen ble. fjernet og fortynnet saltsyre tilsatt. Blandingen ble hydrolysert med natriumkarbonat ved koking under tilbakeløp i etanol og vann i 1 time. Vann ble tilsatt, og den vandige oppløsningen vasket med eter. Surgjøring med fortynnet saltsyre ga et pur-purfarget faststoff. Denne syren ble forestret ved koking under tilbakeløp i etanol mettet med hydrogenklorid i 3 timer. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet og etylacetat tilsatt. Oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 3,8 g etyl-6-benzyloksy-7-propylbenzofuran-2-karboksylat som et rosa faststoff. ;(e) Etyl- 6- hydroksy- 7- propylbenzofuran- 2- karboksylat ;Esterproduktet fra trinn (d) ble oppløst i etylacetat og redusert under hydrogen med palladium/trekull-katalysator inntil absorbsjonen av hydrogen stoppet opp. Oppløs-ningen ble filtrert og fordampet, hvorved man fikk 2,8 g etyl-6-hydroksy-7-propylbenzofuran-2-karboksylat som et rosa faststoff. ;(f) -6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksy-" ;propoksy]- 7- propylbenzofuran- 2- karboksylsyre ';2,8 g av esterproduktet fra trinn (c), 3,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon og 0,1 g benzyltrimetylammoniumhydroksyd i dimetylformamid ble kokt under til-bakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet,, og den gjenværende olje oppløst i kloroform. Kloroformoppløsningen ble ;vasket med 5% natriumhydroksydoppløsning og med vann, der-;etter filtrert og fordampet. Den oppnådde oljen ble kromatografert på en silisiumdioksydkolonne med kloroform/petroleter (40 - 60°) som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble slått sammen og fordampet, og den oppnådde oljen ble så hydrolysert ved oppvarming under tilbakeløp med en vandig/ etanolisk natriumkarbonatoppløsning i 1 time. Vann ble tilsatt, og oppløsningen surgjort, hvorved man fikk et brunt faststoff. ;Denne syren ble renset ved oppløsning i benzen og utfelling med 40 - 60° petroleter, hvorved man fikk 1,5 g 6- [4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy]-7- propylbenzofuran-2-karboksylsyre som et fargeløst fast- ;stoff, smeltepunkt 75 - 80°C.;Analyse: Funnet: C 6 5,1 H 6,5;<C>26<H>30°8*H2° krever: C 65,1 H 6,4
(g) Natrium-6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy]- 7- propylbenzofuran- 2- karboksylat Syreproduktet fra trinn (f) ble oppløst i 25 ml
0,IN natriumhydroksydoppløsning ved oppvarming i 1 time. Opp-løsningen ble så filtrert og frysetørket. Noe vann lot seg ikke fjerne på denne måten, og måtte fjernes ved hjelp av en benzenazeotrop. Det faste stoff ble behandlet med aceton, hvorved man fikk natriumsaltet.
Analyse: Funnet: C60,0H6,3 \ C26H29°81^H2° krever: C 60,0 ■ H 6,2
Eksempel 3
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]-2-hydroksypro-poksy)- 4- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- eddiksyre
(a) Etyl- 7- hydroksy- 4- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- acetat
En forvasket suspensjon av 31,5 g natriumhydrid i
en 50% oljedispersjon (0,66 mol), i 1,5 liter tørr dimetylformamid ble ved romtemperatur dråpevis over 30 - 40 minut-
ter tilsatt en oppløsning av 45,6 g (0,3 mol) resacetofenon i 150 ml tørr dimetylformamid. Blandingen ble avkjølt til 5° hvoretter man dråpevis i løpet av 3 kvarter tilsatte 105 g (0,7 mol) 3-metoksykarbonylpropionylklorid mens temperaturen
ble holdt under 10°. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, helt over i et overskudd av is og fortynnet saltsyre og så ekstrahert med en 1: l.-blanding av eter og etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 1% fortynnet salt-
syre og deretter med vann og så med 5% natriumkarbonatopp-løsning og så igjen med vann. Tørking og fordamping ga 68 g 2,4-bis(3-metoksykarbonylpropionyloksy)acetofenon som en
rød olje, og denne blekarakterisert ved<1>HNMR og MS. 29 g
av oljen ble satt tilside i 5 måneder, og i løpet av dette tidsrom fikk man en spontan cyklisering til 4-metylcoumarinet. Det krystallinske materialet ble kokt under tilbakeløp i 40 minutter med etanol mettet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, hvoretter oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløs-ning og så fordampet til et oljeaktig faststoff. Kromatografi på en silisiumdioksydgel med diklormetan inneholdende 5% etylacetat etterfulgt av en rekrystallisering fra etylacetat, ga 3,6 g etyl-7-hydroksy-4-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetat, smeltepunkt 167 - 168°C.
Analyse: Funnet: C 63,6 H 5,3
<C>14<H>14°5 krever: C 64,1 H 5,4
(b) 7-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]-2-hydroksy-propoksy)- 4- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- eddiksyre
En blanding av 1,5 g (0,006 mol) av produktet fra trinn (a) og 3,0 g (0,012 mol) 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon ble kokt under tilbakeløp i 50
ml dimetylformamid inneholdende 2 dråper benzyltrimetylammoniumhydroksyd i 2j time. Blandingen ble helt over i 200 ml fortynnet saltsyre og ekstrahert over i etylacetat, denne oppløsningen ble vasket med vann, tørket og fordampet til en rød olje. Denne oljen ble hydrolysert med 3 g natriumkarbonat i kokende etanol i en halv time, og den resulterende opp-løsningen av natriumsaltet ble vasket med etylacetat. Sur-gjøring av det vandige lag ga et oljeaktig faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk tittelfor-bindelsen, smeltepunkt 129,5 - 130,5°.
Analyse: C26H28^9 krever
Teoretisk: C 64,45 H 5,8
Funnet: C 64,51 H 5,64
(c) Natrium-7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetat
En oppløsning av 0,481 g av syreproduktet fra trinn (b) i 15 ml etanol og 5 ml vann ble tilsatt en ekvi-valent mengde av 0,083 g natriumbikarbonat i 25 ml vann. Blandingen ble oppvarmet, filtrert og frysetørket, hvorved man fikk det ovennevnte natriumsalt (0,5 g).
Analyse: Funnet: C 59,3 H 5,2
<C>26<H>27Na09H2° krever: C 59,5 H 5,5
Eksempel 4
Natrium-6-[5-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentyloksy]-nafta-len- 2- karboksylat
(a) 6-[5-(2-acetyl-3-hyeroksyfenoksy)pentyloksy]naftalen-2-karbok syl syre
En suspensjon av 4,18 g 2-(5-brompentyloksy)-6-hydrok-syacetofenon, 3 g etyl-6-hydroksynaftalen-2-karboksylat og 1,92 g kaliumkarbonat i 50 ml tørr dimetylformamid ble rørt i 60 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Fordampning og kromatografi av residuet over silisiumdioksyd med metylenklorid inneholdende 1% acetonitril ga etylesteren av undertittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff, utbytte 1,85 g. 0,6 g av esteren ble kokt under tilbakeløp i 100 ml etanol inneholdende 1 ml av en 40% natriumhydroksyd-oppløsning i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble delt mellom vann og etylacetat. Surgjøring av det vandige lag ga undertittelsyren i et utbytte på 0,5 g og smeltepunkt på 190 - 193°.
(b) Natrium-6-[5-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentyloksy]-naf ta len- 2- karboksyla t
Syren fra trinn (a) ble omdannet til natriumsaltet ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lf.
Eksempel 5
Natrium-5-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-4-( prop- 2- enyl) benzofuran- 2- karboksylat
(a) Metyl- 5- hydroksy- 4-( prop- 2- enyl) benzofuran- 2- karboksylat En blanding av 4,14 g metyl-5-hydroksybenzofuran-2-karboksylat, 5,95 g kaliumkarbonat og 3,73 ml allylbromid i 100 ml tørr aceton ble kokt under tilbakeløp og rørt i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet delt mellom vann og eter. Eteren ble vasket med vann, tørket og fordampet til 4,7 g metyl-5-(prop-2-enyloksy)benzofuran-2-karboksylat som et faststoff, og dette blekarakterisert vedNMR og massespektraldata. 3,74 g av denne esteren i 30 ml N-metylpyrrilidinon ble kokt under tilbakeløp i nitrogen i 2 timer, avkjølt og delt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og fordampet til 3,5 g av tittelesteren, smeltepunkt 114 - 119°.
(b) Metyl-5-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-4-( prop- 2- enyl) benzofuran- 2- karboksylat
3,1 g 4-(3-brompropoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon, 2,28 g metyl-5-hydroksy-4-(prop-2-enyl)benzofuran-2-karboksylat, 1,36 g kaliumkarbonat og dimetylformamid ble rørt og oppvarmet til 90° i 3 timer. Ytterligere 3,1 g av brom-propoksyforbindelsen og 1,36 g kaliumkarbonat ble tilsatt,
og blandingen oppvarmet ytterligere 6 timer, deretter avkjølt og delt mellom vann og etylacetat. Fordampning av den organiske fasen fulgt av kromatografi av residuet over silisiUmdioksyd med en blanding av petroleter (kokepunkt 60 - 80), diklormetan og etylacetat (10:10:1), ga 2,5 g av tittelesteren, smeltepunkt 98 - 99°.
(c) 5-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-4-( prop- 2- enyl) benzofuran- 2- karboksy1syre
1,43 g av esteren fra trinn (b) ble rørt i 30 ml dioksan inneholdende 6,75 ml IN natriumhydroksydoppløsning i 1 time. Man fikk en grønn oppløsning som ble surgjort og ekstrahert med etylacetat.Fordampning ga et residuum som ble kromatografert over silisiumdioksyd med en blanding av diklormetan, eter og maursyre (90:7:3), hvorved man fikk 0,7 g av tittelsyren, smeltepunkt 157 - 158°.
(d) Natrium-5-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pro-poksy]- 4-( prop- 2- enyl) benzofuran- 2- karboksylsyre
Syren fra trinn (c) ble omdannet til natriumsaltet ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lf.
Eksempel 6
Natrium-6-{5-[2-acetyl-3-(prop-2-enyloksy)fenoksy]pentyloksy} naftalen- 2- karboksylat
(a) 6-{5-[2-acetyl-3-(prop-2-enyloksy)fenoksy]pentyloksy}-naftalen- 2- karboksy1syre
1,85 g etyl-6-[5-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pen-tuloksy]naftalen-2-karboksylat, 0,59 g kaliumkarbonat og 0,74 ml allylbromid ble rørt i 40 ml tørr dimetylformamid i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat og deretter vasket med vann, tørket og fordampet, hvorved man fikk etylesteren av undertittelforbindelsen, vekt 2,2 g, som et blekt fast gult stoff. 0,65 g av esteren ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 2f, noe som ga 0,36 g av tittelsyren med et smeltepunkt på 157 - 157,5°.
(b) Natrium-6-{5-[2-acetyl-3-(prop-2-enyloksy)fenoksyjpen-tyloksy} naftalen- 2- karboksylat
Syren fra trinn (a) ble omdannet til natriumsaltet ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lf.
Eksempel 7
Natrium-6-{5-[2-acetyl-3-hydroksy-4-(prop-2-enyl)fenoksy]-pentyloksy} naftalen- 2- karboksylat
(a) 6-{5-[2-acetyl-3-hydroksy-4-(prop-2-enyl)fenoksy]pentyloksy} naftalen- 2- karboksylsyre 1 g etyl-6-{5-[2-acetyl-3-(prop-2-enyloksy)fenoksy]-pentyloksy}naftalen-2-karboksylat ble kokt under tilbakeløp i 10 ml N-metylpyrrolidinon under nitrogen i 3,5 time. Blandingen ble delt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og fordampet, og residuet kromatografert over silisiumdioksyd med en blanding av lett petroleter (kokepunkt 60 - 80) og etylacetat (5:1), hvorved man fikk 0,61 g av etylesteren av undertittelforbindelsen. 0,58 g av etylesteren ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2f, hvorved man fikk 0,46 g av tittelsyren, smeltepunkt 172 - 172,5°.
(b) Natrium-6-{5-[2-acetyl-3-hydroksy-4-(prop-2-enyl)-fenoksy] pentyloksy} naftalen- 2- karboksylat
Syren fra trinn (a) ble omdannet til natriumsaltet ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lf.
Eksempel 8
Natrium-3-metyl-6-(5-fenylpentyltio)-7-propylbenzo[b]-furan-2- karboksylat
(a) 2- hydroksy- 4-( 5- fenylpentyltio)- 3- propylacetofenon
1,9 3 g 5-brompentylbenzen, 1,78 g 2-hydroksy-4-merkapto-3-propylacetofenon, 1,28 g kaliumkarbonat og 0,1 g kaliumjodid i 60 ml tørr dimetylformamid under nitrogen ble holdt på 60° i 20 timer. Blandingen ble så delt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og fordampet til en olje som ble kromatografert på silisiumdioksyd med en blanding av petroleter (kokepunkt 40 - 60°) og eter (9:1), hvorved man fikk 1,85 g av undertittelforbindelsen med smeltepunkt 82 - 83°.
(b) 3-metyl-6-(5-fenylpentyltio)-7-propylbenzo[b]furan-2-karboksylsyre
Til 1,0 g av produktet fra trinn (a) og 0,135 g natriumhydrid i 20 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt 0,35 g etylkloracetat i 3 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 80°, helt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Fordampning av oppløsningsmid-let og kromatografi av residuet over silisiumdioksyd med en blanding av petroleter (kokepunkt 40 - 60°) og eter (85:15), ga 0,063 g av etylesteren av undertittelforbindelsen, og denne ble kokt under tilbakeløp i 3 timer i etanol inneholdende 0,5 ml IN natriumhydroksyd. Fordampning og surgjøring ga et faststoff som ble kromatografert på silisiumdioksyd (diklormetan-metanol 93:7), hvorved man fikk 0,012 g av undertittelforbindelsen med et smeltepunkt på 128 - 130°.
(c) Natrium-3-metyl-6-(5-fenylpentyltio)-7-propylbenzo[b]-furan- 2- karboksylat
Produktet fra trinn (b) ble omdannet til tittelfor-bindelsen ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lf.
Eksempel 9
Natrium-[5-{5- (4 -metoksy-3-propylf enyl) pentyloksy }-l-naftalenyl-oksy] acetat
(a) Etyl-[5-{5-(4-metoksy-3-propylfenyl)pentyloksy}-l-naf talenyloksy] acetat
En rørt suspensjon av 2,48 g 5-(4-metoksy-3-propylfenyl)pentanol, 2 g etyl-(5-hydroksy-l-naftalenyloksy)acetat og 3,2 g trifenylfosfin i 30 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen ble tilsatt 1.65 ml dietylazodikarboksylat så langsomt at temperaturen ikke oversteg 50°. Etter 3 timer ble oppløsningen fordampet og residuet kromatografert på silisiumdioksyd med en blanding av diklormetan og lett petroleter (kokepunkt 40 - 60°) (4:6), hvorved man fikk 3 g av under-tittelesteren med et smeltepunkt på 70° (fra etanol).
(b) Natrium-[5-{5-(4-metoksy-3-propylfenyl)pentyloksy}-l-naftalenyloksy] acetat
Esteren fra trinn (a) ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2f, hvorved man fikk syren av tittelsaltet, smeltepunkt 160 - 170°. Denne syren ble omdannet til tittelnatriumsaltet ved fremgangsmåten fra eksempel lf.
Eksempel 10
Syrer og natriumsalter fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 5
A. 5-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-benzofuran-2-karboksylsyre, smeltepunkt 154 - 157°.
B. 6-13-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-7-metylbenzofuran-2-karboksylsyre, smeltepunkt 19 7 - 19 9°. C. 6-[3-(4-acetyl-3-amino-2-propylfenyltio)propoksy]-7-metylbenzofuran-2-karboksylsyre, smeltepunkt 166 - 168°. D. 6-[3-(4-klor-3-metylfenoksy)propoksy]-7-metylbenzo-furan-2-karboksylsyre, smeltepunkt 195 - 19 7°.
E. 5-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-2-metylindol-3-karboksylsyre, smeltepunkt 180 - 181° (dekomp.). F . 5-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl-oksy]benzotiofen-2-karboksylsyre, smeltepunkt 14 9 - 152°C.
G. 6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl-oksy]-7-metyl-5(prop-2-enyl)benzofuran-2-karboksylsyre, smel-
tepunkt 14 2 - 14 3°.
Syrer og natriumsalter fremstilt ved fremgangsmåten fra ek-s empel 1
H. 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)naftalen-2-karboksylsyre, smeltepunkt 179 - 181°.
Syrer og natriumsalter fremstilt ved fremgangsmåten fra ek-s empel 4\I. 6-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]propoksy)-naftalen-2-karboksylsyre, smeltepunkt 188 - 189°.
J. ({7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy]pro-poksy)-2-naftalenyl}oksy)eddiksyre, smeltepunkt 159 - 161°.
K. 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenyltio)pro-poksy ]naf talen-2-karboksylsyre , smeltepunkt 181 - 182°. L. 7-[3-(4-klor-3-metylfenoksy)propoksy]naftalen-2-karboksylsyre, smeltepunkt 163 - 165°. M. 7-[2-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy) etoksy]-nafalen-2-karboksylsyre, smeltepunkt 184 - 185°.
N. [{7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2,6-dipropylfenoksy]-propoksy)-2-naftalenyl}oksy]eddiksyre, smeltepunkt 133 - 134°. 0. 6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pro-poksy ]-a~metylnaftalen-2-eddiksyre, smeltepunkt 145 - 147°.
P. 6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propok-sy ]naf talen-2-eddiksyre , smeltepunkt 122° (dekomp.).
Q. [{5-(3-[3-formyl-2-(2-propenyl)fenoksy[propoksy)-1-naftalenyl}oksy]eddiksyre, smeltepunkt 161 - 162°.
R. { 5-(5-[4-metoksy-3-propylfenyl]pentyloksy)-1-naftalenyl}oksy]eddiksyre.
S. 7-{3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl-oksy}-2-naftalenpropanoinsyre, smeltepunkt 108 - 109°.
Eksempel 11
Natrium-6-{3-[4-acetyl-3-(2-propenyloksy)-2-propylfenoksy]-propoksy}- 7- metylbenzofuran- 2- karboksylat
(a) Metyl-6-[3-(4-acetyl-3-(2-propenyloksy)-2-propylfenoksy)-propoksy]- 7- metylbenzofuran- 2- karboksylat 2,6-dihydroksytoluen ble omdannet ved hjelp av fremgangsmåtene fra eksempel 2a, b og c til metyl-2-[3-benzyloksy-6-formyl-2-metylfenoksy]acetat, smeltepunkt 64 - 66°, som der-
etter ved hjelp av fremgangsmåtene fra eksempel 2d og e samt eksempel 5b henholdsvis ga metyl-6-benzyloksy-7-metyl-benzofuran-2^karboksylat, smeltepunkt 117 - 120° (fra etylacetat) , metyl-6-hydroksy-7-metylbenzofuran-2-karboksylat, smeltepunkt 144 - 147° (dekomp.) og metyl-6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-7-metylbenzofuran-2-karboksylat, smeltepunkt 123 - 124° (fra metanol).
1,1 g av den siste esteren, 0,41 g kaliumkarbonat, 0,75 g allylbromid og 2 krystaller kaliumjodid i 20 ml tørr dimetylformamid ble holdt på 100° i 2 døgn under nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vandig natriumkarbonatoppløsning, deretter med vann og så tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet, noe som ga en olje som ble kromatografert på silisiumdioksydgel, hvorved man fikk 0,41 g av undertittelforbindelsen som ble" omkrystallisert fra cykloheksan og fikk da et smeltepunkt på 80 - 83°. (b) Natrium-6-{3-[4-acetyl-3-(2-propenyloksy-2-propylfenoksy] propoksy}- 7- metylbenzofuran- 2- karboksylat Esteren fra trinn a ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5c, hvorved man fikk syren av tittelnatriumsaltet, smeltepunkt 145 - 147° (fra etanol). Denne syren ble omdannet til tittelnatriumsaltet ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lf.
Eksempel. 12
Fremstilling av mellomprodukter
a) 5-( 4- metoksy- 3- propylfenyl) pentanol
112 g aluminiumklorid ble langsomt i løpet av 1
time tilsatt en rørt blanding av o-propylanisol (60 g),
50,5 g glutarsyreanhydrid, 880 ml tetrakloretan og 200 ml nitrobenzen mens tempedaturen ble holdt på mellom 3 og 4°. Blandingen ble rørt i 2 døgn og så helt over i fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble dampdestillert og residuet ekstrahert med eter og så ekstrahert med natriumbikarbo-natoppløsning. Surgjøring og utkrystallisering fra etylacetat og lett petroleter (kokepunkt 60 - 80°) ga 70 g 5-okso-
5-(4-metoksy-3-propylfenyl)pentanoinsyre, smeltepunkt 105 - 106°. Denne syren ble kokt under tilbakeløp med 270 g sink-amalgan, 300 ml dioksan, 300 ml toluen og 100 ml konsentrert saltsyre i 2 døgn. Ekstraksjon med eter og deretter fordampning ga en olje som ble utkrystallisert fra cykloheksan, noe som ga 36 g 5-(4-metoksy-3-propylfenyl)pentanoinsyre med et smeltepunkt på 84°. Syren ble forestret med metanol og konsentrert svovelsyre, og 26 g av den fremstilte metylesteren ble tilsatt en rørt suspensjon av 3 g litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved 0°. Blandingen ble kokt under tilbake-løp i 3 timer, avkjølt, behandlet med vann og ekstrahert med eter somvjed fordampning ga 16 g av tittelalkoholen med et smeltepunkt på 34,5 - 35°.
(b) 5-( 3- brompropoksy)- 2- klortoluen
4,25 g 4-klor-m-kresol, 60 g 1,3-dibrompropan, 30 ml N-natriumhydroksydoppløsning og 6,95 g benzyltrletylammo-niumklorid ble rørt kraftig i 18 timer. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan.og så vasket med vann og fordampet. Residuet ble destillert ved 170 - 180°/0,05 mm Hg, hvorved man fikk 5,3 g av titteleteren som en olje.
På lignende måte fremstilte man følgende forbindelser
3- (3-brompropyloksy)-2-(2-propenyl)benzaldehyd, kokepunkt 170°/0,05 mm Hg og
4- (3-brompropyloksy)-2-hydroksy-3,5-dipropylaceto-fenon, kokepunkt 220 - 225°/0,05 mm Hg.
(c) 2- amino- 4-( 3- brompropyltio)- 3- propylacetofenon
4,2 g 2-amino-4-merkapto-3-propylacetofenon (fremstilt på velkjent måte) i 20 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt en rørt blanding av 32 g 1,3-dibrompropan og 3,0 2 g kaliumkarbonat i 150 ml dimetylformamid ved 50° under nitrogen. Etter 1 time ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat som så ble fordampet til en rød olje. Destillasjon ved 250° og 0,05 mm Hg ga 4,9 g av titteleterenkarakterisert vedH NMR og MS.
(d) Etyl-[( 5- hydroksy- l- naftalenyl) oksyJacetat
24,5 g etylkloracetat ble langsomt under røring til-
satt en klar oppløsning fremstilt av 32 g 1,5-naftalendiol og 4,8 g natriumhydrid i 200 ml dimetylformamid, og blandingen ble så holdt på 60° i 2 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble ekstrahert med etylacetat og deretter vasket med vann, tørket og fordampet, noe som ga 46 g av et faststoff. Kromatografi over silisiumdioksyd med en blanding av lett petroleter (kokepunkt 60 - 80°) og eter (3:1) ga tittelesteren med et smeltepunkt på 186 - 188°.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel I
    hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og Rg som kan være de samme eller forskjellige, hver representerer hydrogen, amino, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy, halogen, acyl, alkenyl, alkyl eller alkoksy substituert med fenyl, Rh er hydrogen, alkyl eller -COOH, X er en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer og eventuelt substituert med en hydroksygruppe, A har ingen betydning eller representerer Y, OY eller SY, og Y representerer en C^- C^-hydrokarbonkjede som eventuelt kan være substituert med en C-j^ -C^ -alkylgruppe, E og G, som kan være de samme eller forskjellige, representerer hver -0-, -S- eller -CH2~ , forutsatt at minst ém av E og G er -0- eller -S-, L sammen med det karbonatom til hvilket den er knyttet, danner en benzen-, furan-, tiofen-, indol- eller pyran-2-on-ring, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg og Rh når de inneholder karbon, inneholder hver mindre enn 7 karbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid av slike forbindelser, karakterisert ved at man(a) reagerer en forbindelse med formel II
    hvor E, Rd, Re, Rf og Rg er som definert ovenfor, og Z er hydrogen eller et reaktivt metall når E er -0- eller -S-, eller en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer og som bærer en aniondannende gruppe, en epoksygruppe eller en aktivert alkoholgruppe, med en forbindelse med formel III
    eller en ester av denne, hvor A, G, Ra, Rb, Rc, L og Rh er som definert ovenfor, og Y representerer hydrogen eller et reaktivt metall når G er -0- eller -S-, og når Z representerer en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer med en aniondannende gruppe, en epoksydgruppe eller en aktivert, alkoholgruppe og når Z representerer hydrogen eller et reaktivt metall og E er -0- eller -S-, Y representerer en hydrokarbonkjede med fra 2-10 karbonatomer som bærer en aniondannende gruppe, en epoksydgruppe eller en aktivert alkoholgruppe ,(b) fremstiller en forbindelse med formel I i form av en fri syre ved at man hydrolyserer en forbindelse med formel (IV)
    hvor A, E, X, G, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg og Rh er som definert ovenfor og D representerer en gruppe som lar seg hydrolysere til en -COOH-gruppe, c) fremstiller en forbindelse med formel I eller en ester av denne, hvor minst én av gruppene Ra - Rg er en alkoksy- eller alkenyloksygruppe, ved at man selektivt al-koksylerer eller alkenyloksylerer en tilsvarende forbindelse med formel I eller en ester av denne, hvor minst én av gruppene Ra - Rh er hydroksy, d) fremstiller en forbindelse med formel I eller en ester av en slik forbindelse, hvor et par av gruppene Rd - Rg representerer hydroksy og alkenyl, ved at en tilsvarende forbindelse med formel I eller en ester av denne, hvor et par av gruppene Rd - Rg representerer alkenyloksy og hydrogen, oppvarmes til en forhø yet temperatur, eller e) fremstiller en forbindelse med formel Ia
    eller en ester av en slik forbindelse, hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, E, X og G er som definert ovenfor, Ri er hydrogen eller alkyl og Q er -S- eller -0-, ved at man cykliserer en forbindelse med formel V eller en ester av en slik forbindelse, hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, E, X, G og Q er som definert ovenfor, Rj er hydrogen eller alkyl og Rk er hydrogen eller -COOH, og når Rk er -COOH eller en ester av en slik gruppe, deretter utfører en dekarboksylering og dehydrering, og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid av en slik forbindelse.
NO820954A 1981-03-24 1982-03-23 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. NO820954L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8109090 1981-03-24
GB8120255 1981-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820954L true NO820954L (no) 1982-09-27

Family

ID=26278865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820954A NO820954L (no) 1981-03-24 1982-03-23 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.

Country Status (7)

Country Link
US (2) US4424231A (no)
EP (1) EP0061800B1 (no)
AU (1) AU8167382A (no)
DE (1) DE3265715D1 (no)
DK (1) DK127982A (no)
FI (1) FI821013L (no)
NO (1) NO820954L (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616091A (en) * 1983-03-21 1986-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenyloxy carboxylic acids
US4550190A (en) * 1983-03-21 1985-10-29 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenyloxy carboxylic acids
US4820867A (en) * 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
DE3469169D1 (en) * 1983-04-21 1988-03-10 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them
US4539419A (en) * 1983-05-02 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids
ZA844519B (en) * 1983-06-24 1985-02-27 Hoffmann La Roche Dihydrobenzopyran derivatives
US4720505A (en) * 1983-06-27 1988-01-19 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
US4983628A (en) * 1983-10-27 1991-01-08 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
ES537023A0 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4683325A (en) * 1984-01-23 1987-07-28 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4667055A (en) * 1983-12-29 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS61186368A (ja) * 1985-02-14 1986-08-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法
US4871756A (en) * 1985-03-20 1989-10-03 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
US4990526A (en) * 1985-06-18 1991-02-05 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists, compositions and methods of use thereof
CA1309557C (en) 1985-06-18 1992-10-27 Robert N. Young Leukotriene antagonists
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
ATE90076T1 (de) 1986-03-27 1993-06-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole ester.
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
CA2053216C (en) 1990-10-12 2003-04-08 Michel L. Belley Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5410054A (en) * 1993-07-20 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US6197993B1 (en) 1996-07-02 2001-03-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient
US6018068A (en) * 1995-07-26 2000-01-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives and drugs comprising the same as active ingredients
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
DE60322075D1 (de) * 2002-07-30 2008-08-21 Merck & Co Inc Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
WO2005037759A1 (ja) * 2003-10-17 2005-04-28 Arigen, Inc. 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT250338B (de) * 1963-01-24 1966-11-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1262367A (en) * 1969-09-09 1972-02-02 Pfizer Ltd Naphthoic acid derivatives
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
GB1405254A (en) * 1972-01-14 1975-09-10 Miles Lab Bis- substituted-henoxy- propanes
US3899529A (en) * 1973-02-22 1975-08-12 Merck & Co Inc Aroyl substituted naphthalene acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0061800B1 (en) 1985-08-28
US4424231A (en) 1984-01-03
DK127982A (da) 1982-09-25
FI821013L (fi) 1982-09-25
FI821013A0 (fi) 1982-03-23
DE3265715D1 (en) 1985-10-03
EP0061800A1 (en) 1982-10-06
US4518612A (en) 1985-05-21
AU8167382A (en) 1982-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO820954L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.
US4474788A (en) Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
NO800796L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kromonderivater
EP0056172B1 (en) Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US3484445A (en) Derivatives of chromone-2-carboxylic acid
US4328230A (en) N-Substituted-quinolin-4-one-2-carboxic acid derivatives
JP2561354B2 (ja) ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
CS196395B2 (en) Process for preparing linear furocumarines
EP0139809A1 (en) Substituted dihydrobenzopyrans
Zhou et al. Synthesis and antitumor activity of scopoletin derivatives
SU1409130A3 (ru) Способ получени производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
WO2003016297A1 (fr) Derive de lactone, regulateur de croissance vegetale et agent d&#39;enracinement contenant chacun le meme ingredient actif
US4434296A (en) Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds
ESSE et al. Psoralenes. III. Cyclization Studies of Certain Substituted Coumarins and Coumarans1
Adams et al. The Addition of Dienes to Coumarin and to Certain Substituted Cinnamic Acids. I.
KR890004104B1 (ko) 하이드록시아세트산 유도체
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
Knight et al. Total synthesis of pulvinones, 4-benzylidene-2-phenyltetronic acid pigments of fungi
JPH07133260A (ja) 置換含フッ素β‐インドール酪酸類及びそれを有効成分として含有する植物生長調節剤
Noguchi et al. REGIOSELECTIVE SYNTHESIS OF SUBSTITUTED PHTHALIDES INTRAMOLECULAR" DIENE-REGENERATIVE'DIELS-ALDER REACTION OF 2-PYRONES'
US4595767A (en) 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof
Lynch et al. 383. Thermal cyclization of o-aroyloxyacetoarones. Part II. Further syntheses in the flavone series (diflavones and flavonols)
Okabayashi et al. Synthesis of benzothiopyrano [4, 3, 2‐de] quinoline