CN1160309C

CN1160309C - 烷氧基氨基取代的芴酮以及它们作为蛋白激酶c抑制剂的用途

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Publication number: CN1160309C
Application number: CNB971951411A
Authority: CN
Inventors: W��D��; W·D·琼斯; F·L·西斯克; ض�; R·J·迪内斯特恩; K·A·迪克马
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2004-08-04
Anticipated expiration: 2017-04-24
Also published as: AR008375A1; JP3897363B2; NO985577D0; DK0906268T3; HUP9901621A3; ES2170390T3; AU737073B2; BR9709406A; PT906268E; CA2257136C; HUP9901621A2; CA2257136A1; NO312457B1; WO1997045397A1; EP0906268A1; CN1220660A; EP0906268B1; BR9709406B1; NO985577L; IL126873A

Abstract

本发明涉及一些可抑制蛋白激酶C的烷氧基氨基取代的芴酮、含有这些化合物的药物组合物和利用所述化合物控制包括人在内的哺乳动物的体内蛋白激酶C活性的方法，具体而言，本发明化合物在***病症、与异常血流相关的疾病(高血压、局部缺血、动脉粥样硬化、凝血疾病)和炎症(包括免疫疾病、哮喘、肺纤维化和牛皮癣)中有效。

Description

烷氧基氨基取代的芴酮以及它们作为蛋白激酶C抑制剂的用途

发明背景

本发明涉及具有抑制蛋白激酶C活性的化合物。具体而言，本发明涉及可抑制蛋白激酶C的烷氧基氨基取代的芴酮、含有所述化合物的药物组合物以及使用这些化合物控制哺乳动物(包括人在内)蛋白激酶C活性的方法。特别是，本发明化合物对***病症、异常血流相关疾病(包括高血压、局部缺血、动脉粥样硬化、凝血疾病)和炎症(包括免疫性疾病、哮喘、肺纤维化、牛皮癣)有效。

蛋白激酶C(PKC)构成了被称为蛋白激酶的一个酶家族。激活的蛋白激酶将催化MgATP上的γ-磷酸转移至特定蛋白底物的丝氨酸或苏氨酸残基上。事实上，蛋白激酶通过磷酸化那些负责信号转导和细胞过程调节的蛋白来对基本上所有细胞的功能进行调整。因此蛋白激酶抑制剂能够改变细胞活动并且成为药物。蛋白激酶C是一种磷脂依赖型的钙活化的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是由Y.Nishizuka(科学(Science)， 233：305-312(1986))首次在大脑中发现的。此后，PKC被进一步确定是至少包括11种酶的酶家族。A.Azzi等人的《欧洲生化杂志》(Eur.J.Biochem.)208，547-557(1992)；D.S.Lester和R.M.Epand的《现代概念和未来展望》(Current Concept and Future Perspectives)，Ellis Horward，纽约(1992)；H.Hug和T.F.Sarre，生化杂志(Biochem.J.) 291：329-343(1993)；C.Tanaka和Y.Nishizuka，神经科学年度综述(Annu.Rev.Neurosi)，17：551-67(1994)；S.E.Wilkinson，T.J.Hallm，药学趋势(Trends Pharm.Sci.) 15：53-57(1994)；E.O Harrington和A.J.Ware，心血管医学进展(Trends Cardiovas.Med.) 5：193-199(1995)；A.C.Newton，生物化学杂志(J.Biol.Chem.) 270：28495-28498(1995)；上述文献在此引入作为参考。

蛋白激酶C族的酶是由含有一个N-调节末端和一个C-催化末端的单一多肽组成。上述同功酶的调节性结构域需要磷脂来达到酶促活性，但它们中的一些由钙激活而某些并不被十四烷酸佛波醇酯(PMA)和PKC的相应活化物激活。另一方面，PKC酶的催化结构域相当类似，但它们与其它酶类间存在的同源性十分有限。例如，它们与另一种熟知的蛋白激酶，蛋白激酶A(PKA)之间仅有40％的同源性。催化位点的分析研究(J.W.Orr，A.C.Newton，生物化学杂志269：8383-8367(1994))揭示了蛋白激酶C族的酶所特有的酸性基团群。因此，可以预料到，以该酶催化位点为靶向的抑制剂或药物对蛋白激酶C族的酶是特异的。鉴于PKC抑制剂的重要治疗价值，业已有制备此类物质的许多努力。H.HGrunick，F.Ueberall，癌症生物学研究(Sem.in Cancer Biol.) 3：351-360(1992)；D.Bradshaw等人，药物作用(Agents Actions) 38：135-147(1993)；W.Harris等人，药物前景(Drugs Future) 18：727-735(1993)；A.Levitzi，欧洲生化杂志226：1-13(1994)；K.J.Murray和W.J.Coates，药物化学年度报告(Annu.Reports Med.Chem.) 29：255-264(1994)；P.C.Gordge和W.J.Ryves，细胞信号(Cell.Signal) 6：871-882(1994)；P.M.Blumberg等，药物作用增刊(Agents Action Suppl.) 47：87-100(1995)；J.C.Lee和J.L.Adams，生物技术现行观点(Curr.Opp.Biotech.) 6：657-661(1995)；上述全部文献在此引入作为参考。

PKC能够调节细胞增殖和细胞生长的关键步骤。PKC的强激活剂例如佛波醇酯是公认的致癌因子。因此，PKC抑制剂也可望作为抗癌药物。某些PKC抑制剂的抗癌活性已见报导，如Grunick，出处同上，Levitzi，出处同上，Lee等人，出处同上，T.Meyer等人，“国际癌症杂志”(Int.J.Cancer) 43：851-856(1989)；S.Akinagaka等人，癌症研究(CancerRes.) 51：4888-4992(1991)所述，包括抗表达多重耐药表型I的肿瘤的活性。见Utz.等人的“国际癌症杂志” 57：104-110(1994)；上述所有文献在此引入作为参考。一种PKC抑制剂具有特异地抑制CDC2激酶和阻滞细胞周期的活性，如在此引入作为参考的J.Hoffman等在“生物化学和生物物理研究通讯”(Biochem.Biophys.Res.Commun)199：937-943(1994)中所述。现已证实，抑制蛋白激酶C可抑制肿瘤的转移，如J.A.Dumont等人，癌症研究 52：1195-1200(1992)，J.A.Dumont等“生物化学和生物物理研究通讯”， 204：264-272(1994)；所有文献在此引入作为参考。与肿瘤的形成和生长有关、供进这种形成和生长等情况下，血管生成(形成新血管)是病理性的。

蛋白激酶C的活化与血管内血液流速的设定机制有关。过度的PKC活性可能涉及到高血压、局部缺血和动脉粥样硬化；所有这些过程都对血流造成损害，并且会引起心脏局部缺血疾病、心肌梗塞或中风。佛波醇酯可提高患高血压大鼠的动脉收缩力，并提高脉管和血小板固有的PKC活性，如E.O.Harrington和A.J.Ware，出处同上；D.Bradshaw等，出处同上所述。PKC激活所伴随的血小板凝集会导致异常血栓的形成及血流梗阻。M.A.Evans等人的“英国心脏杂志”(Br.Heart J.)68：109，该文献在此引入作为参考。血管平滑肌的增生和增殖是动脉粥样硬化斑形成的核心因素。而PKC活化与平滑肌增殖有关，如E.O.Harrington和A.J.Ware 出处同上所述。

某些激活的白细胞的浸润将导致组织和器官发炎。而这样的长期结果将是组织损伤并导致纤维化。不论是炎症细胞的激活还是纤变过程都与蛋白激酶C的过度活性有关。T淋巴细胞(T-细胞)是免疫应答协调物。PKC在上述细胞的活化中起核心作用，而PKC抑制剂可抑制它们的激活和生长。如D.Bradshaw等人出处同上，W.Harris等人出处同上，S.S.Alkkan等人在“细胞免疫学”(Cell.Immunol.) 150：137-148(1993)中公开的，这些文献在此引入作为参考。并不令人意外的是，PKC抑制剂在T-细胞起主要作用的疾病中显示有活性，例如移植排斥(如J.P.Demers等在“生物有机药物化学通讯”(Bioorg.Med.Chem.Lett.) 4：2451-56中所述)、牛皮癣(如L.Hegemann等在“皮肤病研究文摘”(Arch.Dermatol.Res.)284：179-183(1993)；J.J.Tegeler等，“生物有机药物化学通讯” 5：2477-2482(1995)所述)；所有上述文献在此引入作为参考。白细胞，例如单核细胞(巨噬细胞)、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞可由佛波醇酯激活而它们的活性，例如自由基生成作用、吞噬作用、趋化性和分泌作用却会受到PKC抑制剂的抑制。如C-K Huang和R.I.Sha’afi，血细胞功能中的蛋白激酶(Protein Kinases in Blood Cell Function)，CRC出版社，BocaRaton，第3，4，5章；本文献在此引入作为参考。上述粒细胞参与并很大程度上决定着出现在诸如哮喘、过敏和痛风关节炎等疾病中的急性炎症的过程。因此，PKC抑制剂应具有抗炎活性。尤其值得注意的是，本发明所述类型的化合物(芴酮类)能够抑制肺泡的吞噬作用和成纤维细胞的增殖，并因此可预期在肺内产生抗炎和抗纤维化功效，同时本发明人已证实该类化合物为PKC抑制剂，J.Y.C.Ma等，Exp.Lung Res.21：771-790(1995)；该文献在此引入作为参考。

如上所述，由于PKC参与某些包括肿瘤病症、血管灌注障碍性疾病和炎症在内的人体疾病过程，可望通过抑制此类酶对上述疾病产生极大的治疗价值。此外，PKC抑制剂对蛋白激酶C类的强特异性是人们所迫切期望的，它们对其他代谢途径的作用极小，例如与cAMP刺激蛋白激酶A相关的代谢途径。

发明概述

本发明公开了如下式所示的化合物、它们的可药用盐和药物组合物：

其中，

B是O、S或NH；

R⁴是甲基、乙基、正丙基，或与两个R⁴共同构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

Z为H、C_1-5烷基、氟、氯、BR⁵N(R⁴)₂，其中，R⁴、R⁵和B如上述定义；

条件是；

Z可位于1、2、3或4位，并且，当它位于1、2或4位时可分别替代Y、V或X；

进一步的条件是，

当Z为BR⁵N(R⁴)₂时，Y、V或X中至少一个既不是氢也不被Z代替。

按照本发明的一个优选方案，上式化合物中，B为O；R⁵是1，2-亚乙基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；R为C_1-4的烷基或苯基；并且Z是氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

按照本发明的另一个优选方案，上式化合物中，B为O，R⁴为甲基或乙基；R₅为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢或甲氧基；Y为氢或NH₂；同时，Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

本发明还涉及式(2)化合物及其可药用盐在治疗PKC介导的疾病中的应用：

其中，

B是O、S或NH；

R⁴是甲基、乙基、正丙基，或两个R⁴共同构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

其中还有，Z可位于1、2、3或4位，当位于1、2和4位时可分别代替Y、V、或X。

按照本发明的一个优选实施方案，上述式(2)化合物中，B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

所说疾病包括：例如，肿瘤病症、血流异常疾病(包括高血压、局部缺血、动脉粥样硬化、凝血疾病如血小板凝集)和炎症(包括免疫性疾病、哮喘、肺纤维化、移植排异和牛皮癣)。本发明化合物还对血管形成产生治疗性抑制作用同时也抑制肺泡吞噬的活化。

此外，本发明还涉及下式化合物的制备方法：

其中R¹和R²分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或烯丙基；R⁶和R⁷分别独立地为乙基或丙基；同时，m、n和p分别独立地为0或1；该方法包括将下式化合物：

其中R¹、R²、m、n和p具有上述定义；

与亚硫酰氯反应并随后就地与式(R₆)(R₇)NH所示胺进行反应，其中R₆和R₇具有上述含义。

此外，本发明亦涉及下式化合物的制备方法：

其中R¹和R²分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或烯丙基；R₆和R₇分别独立地为乙基或丙基；且m、n和p分别独立地为0或1；该方法包括将下式化合物：

其中，R¹、R²、m、n和p具有上述定义；

在式(R₆)(R₇)NH所示胺和三-(C_1-5烷基)胺的存在下与苯并***-1-基-氧基-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐反应，其中R₆和R₇具有上述含义。

另外本发明也涉及下式化合物的制备方法：

其中R²和R³相互独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或烯

丙基；该方法包括将下式化合物：

其中R²和R³如上述定义，与四氟硼酸硝鎓反应。

最后，本发明涉及新的如下式所示的化合物：

其中R¹和R²分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或烯丙基；R₆和R₇分别独立地为乙基或丙基；并且m、n和p相互独立地为0或1；条件是，R¹和R²至少之一为烯丙基；这些化合物是制备式(1)和式(2)化合物的有用中间体。

发明详述

本文中，术语“可药用”是指能够形成适宜用作药物的无毒酸加成盐的有机酸或无机酸。可形成适宜盐的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和酸式金属盐，例如正磷酸一氢化钠和硫酸氢钾。可形成适宜盐的有机酸的例子包括单-、二-和三-羧酸。例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、谷氨酸、葡糖酸、甲酸和磺酸(例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸)。其他适宜的可药用盐的例子可参见Berg，S.M等人在“药物科学杂志”(J.Pharm.Sci.) 66：1，1(1977)。上述盐既可以是水合物也可以是基本无水的形式。

在此，术语“患者”是指患有特定疾病的温血动物，例如哺乳动物。显然，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、绵羊和人都可作为所述动物的例子。

此处，术语“有效的蛋白激酶C抑制量”是指患者经单剂量或多剂量给药后可获得酶抑制作用并足以对患者产生治疗效果的量。由该领域普通人员之一的诊断医生、通过常规的技术以及通过类似情况下观察到的结果很容易地决定式1和式2化合物的精确用量。对给药剂量影响较大的因素包括：剂量；动物种类、动物的大小、年龄和一般健康状况；所患的具体疾病、患病程度或患病范围或疾病的严重程度；患者的个体反应；具体的给药化合物；给药方式；给药制剂的生物利用度特性；所选的给药剂量方案；共用的药物；和其他有关情况。

化合物1和2的有效蛋白激酶C抑制量通常是在约0.5mg/Kg体重/天至约200mg/Kg体重/天的范围内变化。优选日剂量约为0.625mg-100mg/kg体重/天。

本发明化合物是蛋白激酶C抑制剂。相信本发明化合物通过抑制蛋白激酶C来显现出其抑制作用，并因此可预防或缓解肿瘤、血流异常疾病、炎症等的症状。然而，应理解本发明不受任何解释其最终应用有效性的具体理论或推荐机理的限制。

此处所用的术语“肿瘤病症”是指以增殖细胞快速生长或肿瘤为特征的异常症状或病情。利用式1和2化合物治疗将特别有效的肿瘤疾病包括：白血病，例如但不限于急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性成髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病等；癌和腺癌，例如子***、食道癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、肺癌(小细胞和大细胞)、乳腺癌和***癌，等等；肉瘤，例如骨瘤(oesteroma)、骨肉瘤、脂肪瘤、脂肉瘤、血管瘤和血管肉瘤等；黑素瘤，包括无黑色素瘤和黑色素瘤；和混合型肿瘤，例如癌肉瘤、淋巴组织类瘤、卵泡网瘤、细胞肉瘤和何杰金氏病(恶性淋巴肉芽肿病)。优选用式1和式2化合物治疗的肿瘤病症包括癌和腺癌，特别是乳腺癌、***癌和肺癌。式1和式2化合物的有效蛋白激酶C抑制量是指单剂量或多剂量对患者给药时能够控制肿瘤生长或延长患者生存能力的用量，而不进行如此治疗时是不能产生上述疗效的。此处，所谓“控制肿瘤的生长”是指减缓、阻止、阻滞或中断肿瘤的生长和转移而不限为肿瘤的全部消除。

本文中，术语“C_1-5亚烷基”是指直链或支链的由1-5个碳原子组成的饱和烃二基。该术语中包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1-甲基-1，2-亚乙基、1，4-亚丁基、1-甲基-1，3-亚丙基、1，5-亚戊基等。

此处，术语“C_1-5烷基”是指直链或支链构型的由1-5个碳原子组成的饱和烃基。该术语中包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基等。

此处，术语“C_1-4烷基”是指直链或支链构型的由1-4个碳原子组成的饱和烃基。该术语中包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等。

这里，术语“PyBOP”或苯并***-1-基-氧-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐是指下式所示的苯并***-1-基-氧-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐：

制剂

式1和2化合物可以以药物组合物或药物形式给药，它们是由式1或2化合物与可药用载体或赋形剂结合制成，各组分的比例和性质取决于所选给药途径和标准药物实践。

本发明药物组合物采用制药领域的已知方式制备。载体和赋形剂可以是能够作为活性组分载体或介质的固体、半固体或液体材料。适当的载体和赋形剂也是该领域的已知物质。药物组合物的摄取可经口服、吸入、肠胃外或局部施用，并且患者可使用片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液、粉末剂、糖浆剂等形式的药物组合物。这里，术语“药物载体”可包括一种或多种赋形剂。

在制备本发明化合物的制剂时，应注意使包括口服、肠胃外和皮下在内的给药途径能够达到有效抑制量的生物利用度。例如，有效的给药途径包括皮下、肌肉内、经皮、鼻内、直肠给药，以及其它包括可直接将活性成分和/或组合物释放到组织或肿瘤部位的植入物和直接注射在内的给药方式。在标准教科书中可查到适当的药物载体或制剂技术，例如“Remington氏药物科学”(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania)。

口服给药时，可将化合物制成含有或不含有惰性稀释剂或可食用载体的固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳液。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可含有一种或多种下列辅剂：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如alsinic acid，Primogel^、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁或Sterotex^；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或果味剂。当单位剂型为胶囊时，它还可包含液态载体，例如聚乙二醇或脂肪油。这些材料应为药学纯的且在使用量下无毒。所述制剂应含有至少0.05％(重量)的式1和式2化合物作为活性组分，但这也应依据具体剂型而改变，并且通常为单位剂型的0.05至约90％(重量)。组合物内活性组分的含量应能获得适宜给药的单位剂型。

为达到肠胃外给药的目的，式1和2化合物可被制成溶液或悬浮液。这样的制剂应至少含有0.1％的本发明化合物，而且可在0.1和约50％的范围内变化。此类组合物中的活性组分含量应能获得适当的单位剂量。

溶液或悬浮液还可包含一种或多种下列随式1或式2化合物溶解性和其它性质而定的辅剂：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节毒性的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。肠胃外给药制剂可装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。

化合物也可通过皮肤贴剂、贮存式注射剂或植入剂的形式以延缓活性组分释放的方式给药。将活性组分压缩在丸粒或小圆柱内并植入皮下或肌肉内作为储存式注射剂或植入物。植入物可使用惰性材料，例如生物可降解聚合物和合成的聚硅氧烷。其它有关适当药物载体和制剂工艺的资料可在例如“Remington氏药物科学”的标准教科书中查到。

化学合成

当合成本发明双碱式芴酮化合物时，所用起始化合物是已知的或可按已知方法制得，如Meyers等在“有机化学杂志”(J.Org.Chem，) 39(18)，2787(1974)及Meyers和Mihelich在“美国化学学会杂志”(J.Amer.Chem.Soc.)， 97(25)，7383(1975)中所述。

下列实例用于描述具体的合成方案，这些合成方法的一部分采用了现有文献的内容。

流程图1

流程图1表示从二烷氧基噁唑啉[1]起始的本发明若干化合物(包括全部双碱式化合物和某些单碱式化合物)的合成路线。在二烷氧基噁唑啉[1]中，如流程图1所示的OR’可位于3、4或5位，同时R’可以是直链或支链的C_1-4烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等并优选甲基和异丙基。R’应选择那些在与格氏试剂即卤代-苯基醚[2]的反应中易被消除的基团，以形成联苯基噁唑啉[3]。该反应是采纳了Meyers和Mihelich在“美国化学学会杂志”(同上)中公开的方法。在卤代-苯基醚[2]中，×表示格氏试剂的典型卤素，例如溴、氯、碘等，优选溴。OR”是位于镁的邻位、间位或对位的取代基，OR”具有上述OR’基团相似的定义，其中优选R’为甲基和正丙基。化合物[1]和[2]在典型的格氏反应条件下和溶剂(无水溶剂)中反应，反应物和产物(联苯基噁唑啉)都溶于所用溶剂中并且溶剂为非反应性的。例如，***、四氢呋喃(THF)、甘醇、二甘醇等。

联苯基噁唑啉[3]随后可通过两种途径之一转化为联苯酸[5]。首先，该转化作用可在使用酸并加热的一步反应中实现，该方式是制备双碱式化合物的优选方法。当OR’和OR”中的醚键相对不受酸水解影响时，例如R’和R”都是甲基时，同样可采用酸解转化。此外，也可采用碱水解进行上述转化，如Ladd等在“药物化学杂志”(J.Med.Chem.) 29(10)，1904(1986)中所述的方法。这种转化可这样进行：首先是甲基化作用和季铵盐[4]的生成，例如用碘甲烷；然后在适合得到相应联苯酸[5]的条件下进行碱水解，例如使用氢氧化钠和甲醇；随后再酸化。

此后根据OR’和OR”烷氧基取代基的所在位置来处理联苯酸[5]。当化合物[5]的A环和B环分别相应于化合物[7]的C环和D环时，按照路线A制得的是1，5(副产物)、2，5或3，5-芴酮[7]，而通过路线B可制得4，5和1，5芴酮(主产物)[7]。例如，路线A适于OR”位于4’或3’的联苯酸[5]，而当OR”是2’或3’位的取代基时采用路线B。R’O可能处于3、4、5或6位。取代基R’O和R”O之一的所在位置将影响另一基团的定位，如下所述。

此外，化合物[7]中分别用R¹和R²代替R’和R”。这是由于，虽然化合物[5]的6位可以相应于化合物[7]的5位，但并不一定如此，2’位也可能成为化合物[7]的5位。因此，当R¹可能为R’或R”而R²可以为R”或R’，这意味着化合物[5]的B环也可以相当于化合物[7]的C环，而[5]的A环相当于[7]的D环。换言之，1，5芴酮[7]可从3’，6或2’，3取代的联苯酸[5]制备。然而，鉴于R¹O不论取代在联苯酸[5]A环(除6位以外)的任何位置，化合物[7]的5位都必须含有烷氧基取代基，则R²O应总是位于2’位，因此必须应用路线B。例如，2，5-芴酮既可从4’，6联苯酸[5]经路线A制备，也可从2’，4联苯酸[5]经路线B制备。

此后，对位或4’位取代的联苯化合物[5]的B环将在任何适当Friedel-Crafts条件下成环。例如，利用亚硫酰氯、草酰氯、PCl5并再通过四氯化锡(优选)、TFAA等，形成对位或2位取代的芴酮[7]。该领域普通技术人员很容易就适当的Friedel-Crafts条件进行精确选择。将上述Friedel-Crafts的适宜条件用于B环间位或3’位取代的联苯，会产生1-和3-取代的芴酮[7]的混合物，而其中3位-取代的产物较过量。

如J.Fu等在“有机化学杂志”， 56(5)，1983(1991)中所述，来自从等当量3’取代的联苯酸[5]的甲酰胺[6]可通过区域选择性成环来生成1-取代的芴酮[7]。此外，2’-取代的联苯酸需经甲酰胺的LDA缩合反应来实现环化[路线B]，从而生成芴酮。这是由于常规的Friedel-Crafts条件将产生联苯吡喃而不是所需的芴酮。如T.Sala 和M.V.Sargent，英国化学会志(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.)1，2593(1979)；M.V.Sargent，英国化学会志，1，2553(1987)。

本发明人发现，甲酰胺中间体[6]可通过酰氯(它可从联苯酸[5]和亚硫酰氯制得)与过量式HN(R₆)(R₇)所示胺的快速反应而制得，其中R₆和R₇具有上述定义，优选R₆和R₇为乙基，而该反应并未出现上述Sargent等报导的联苯吡喃的大量生成。可就地形成酰氯和后面的甲酰胺，然后分离出甲酰胺并再与LDA反应，从而获得芴酮[7]。

本发明人还发现，可通过联苯酸[5]与PyBOP(Nova Biochem，SanDiego CA)的快速反应来制备甲酰胺中间体[6]，此反应是在式HN(R₆)(R₇)所示胺和作为酸清除剂的三-(C_1-5烷基)胺的存在下进行，其中R₆和R₇具有上述定义。反应通常是在适当有机溶剂中进行，例如，氯代烃，如二氯甲烷或四氯化碳；氯代芳香化合物，如1，2，4，-三氯苯；四氢呋喃；或芳族溶剂，如苯；优选二氯甲烷作溶剂。适用的三-(C_1-5烷基)胺的例子包括三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺等，优选使用N，N-二异丙基乙基胺。反应通常需要6至25小时。分离出甲酰胺中间体[6]，利用适当的技术进行纯化，例如过滤、蒸发和快速层析法。

芴酮[7]然后可脱烷基化生成5-苯酚类化合物[8]，这既可在需要制备本发明双碱式化合物时完全脱烷基化，也可在需要制备单碱式芴酮化合物时选择性地脱烷基化。R具有R²的含义或是氢。R在完全脱烷基化时为氢，例如在双碱式芴酮的情况下。脱烷基化条件将随R¹和R²而定并且这对该领域专业人员来说是易于抉择的。例如，可采用溴化氢和在冰醋酸中加热来达到完全脱烷基化。用二苯膦和正丁基锂选择性脱去甲氧基的烷基，而三氯化硼可将异丙氧基的烷基脱除。R.E.Ireland和D.M.Walba，有机合成(Organic Synthesis)， 56，44(1977)；T.Sala和M.V.Sargent，英国化学会志，I，2593(1979)。然后可用式X-R⁵-N(R⁴)₂所示化合物将5-苯酚化合物[8]烷基化，如Fleming等在美国专利3592819和Andrews等在“药物化学杂志” 17(8)，882(1974)中所公开的。上式中，X为卤素，R⁵为C_1-5亚烷基并且R⁴为C_1-3烷基，或两个R⁴共同构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基。通常，烷基化反应是在甲醇钠的存在下于氯苯和甲醇中完成，从而得到芴酮产物[10]。

或者，甲酰胺中间体[6]可以按合成流程图1A来制备，其中的取代基具有上述定义，除非另有说明。

流程图1A

在流程图1A中，室温下，酸[6a]利用PyBOP和适当的三-(C_1-5烷基)胺(优选N，N-二异丙基乙基胺(DIEA))并按流程图1路线B所示的过程与式HN(R₆)(R₇)的胺进行缩合，从而制得酰胺[6b]。该反应优选在适当有机溶剂中进行，如上所述，优选二氯甲烷。所述酰胺化合物[6b]利用Suzuki偶联法与芳基硼酸发生偶合反应以制备甲酰胺中间体[6]。N.Miyarura等，有机化学杂志，51，5467-5471(1986)；Y.Hoshino等，日本化学学会杂志(Bull.Chem.Soc.Janpan)61，3008-3010；N.Miyaura等，美国化学学会杂志，111，314-321(1989)；W.J.Thompson等，有机化学杂志，53，2052-2055(1988)；和T.I.Wallow和B.W.Novak，有机化学杂志，59，5034-5037(1994)。

例如，使酰胺[6b]与适宜的芳基硼酸[6c]接触。Suzuki偶联反应需在适当溶剂中进行，例如二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)。适当的芳基硼酸在反应中的用量为约1.1至约3摩尔当量。同时反应还采用约1至约3摩尔当量的适宜碱，例如碳酸氢钾或碳酸钠。偶联反应还需要合适的钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯[Pd(PPh₃)₄]。偶联反应的温度介于0℃和溶剂的回流温度之间。而流程图1A所示反应需6小时至14天。可利用该领域的常规技术分离和纯化所得甲酰胺中间体[6]。所述技术包括萃取、蒸发、层析和重结晶。

所述的适当芳基硼酸化合物[6c]能够利用该领域技术人员已知和认可的技术和方法制备。如W.J.Thompson和J.Gaudino，有机化学杂志，49，5237-5243(1984)中所述。该芳基硼酸时常会被其相应的酸酐污染而不利于Suzuki偶联反应。但可将受到有害量酸酐污染的原料水解为相应的酸。如果需要，水解是用水中简单煮沸完成的，过滤可将芳基硼酸回收。

流程图2

流程图2图示了起始物二烷氧基噁唑啉[1]的制备过程。A1具有流程图6A中所作的定义。合成路线C表示的双酚酸[12]在准备本申请时可从普通的化学品供应商(例如Aldrich Chemical Co.,Milwaukee，WI)那里购得，该化合物在氯化氢甲醇溶液中被转化为双酚酸甲酯[13]。该领域的任一专业人员都可完成上述反应，例如，如King等人在“英国化学会杂志”(J.Chem.Soc.)，4206(1955)中公开的用氯化氢饱和二酚的沸腾甲醇溶液。双酚酸甲酯[13]随后被烷基化为二烷基甲酯[14]，该反应是在公知的常规条件和溶剂中通过例如与卤代烷的反应实现，其中，烷基部分是上述定义的R’基团。所用卤素也是烷基取代反应中常见的任意一种，例如溴、氯、碘。当将上述烷基化反应应用于所有的R’时，我们发现它特别有利于酸敏感的R’基团(例如异丙基)。二烷基甲酯[14]在氢化钠和适当惰性溶剂中与2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，从而得到羟基酰胺[15]。例如，Dodd等人在“合成通讯”(Synthetic Communications)， 23(7)，1003(1993)中公开的一种在甲苯中碳酸钾存在下进行的烷基化反应(相当于将流程图2中的[13]转化为[14])，随后与氨基-醇在四氢呋喃中酰胺化。羟基酰胺[15]随后可以已知方式转化为二烷氧基噁唑啉[1]。例如，采用Sargent公开的亚硫酰氯法，或采用Dodd等人公开的与各2摩尔当量的三苯基膦和N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)-4’-二甲氧基甲基苯甲酰胺(DEAD)的反应。

流程图2中的路线D图示了R’为甲基的二烷氧基噁唑啉[1]的简化制备过程。如图所示，当二甲氧基苯甲酸[16]容易获得时(同样从AldrichChenical Co.得到)，不一定要通过从双酚酸[12]制备其甲醚来合成它们。此二甲氧基苯甲酸[16]与亚硫酰氯反应，生成酰氯，再与至少2摩尔当量的2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，从而得到二甲氧基甲酰胺[17]。二甲氧基甲酰胺[17]进一步与亚硫酰氯反应生成二烷氧基噁唑啉[1]。噁唑啉[1]的形成还可由草酰氯、磷酰氯以及其他缩合试剂介导，如Friedil-Crafts反应。

流程图3

流程图3图示了卤代-二烷基苯基醚[21]和相应的格氏试剂的制备过程，该格氏试剂是用于制备本发明二烷氧基取代的单碱式芴酮化合物的起始反应物。X具有流程图1所述的定义。流程图1中的单烷基取代的醚[2]可从相应的卤代-苯酚经烷基化得到，这是公知的。在二烷基醚[21]的制备中，通过羟基的选择性烷基化，卤代双酚[18]被转化为卤代-二烷氧基苯基醚[21]，该反应的条件也是该领域中熟知的。例如，Bose等人在“美国化学学会杂志”1991， 113，9293中公开的内容，在碳酸钾存在下在惰性溶剂中利用对甲苯磺酰氯可将卤代-双酚[18]烷基化保护，所述溶剂例如是丙酮、2-丁酮等。保护后的苯酚再与适当的卤代-烷基化合物反应，生成保护的卤代-苯基烷氧基醚[19]，其中的卤素部分具有上述含义，并且烷基部分由R²表示。被保护的醚[19]首先用碱然后用酸处理脱保护，从而得到烷氧基苯酚[20]。例如，首先用氢氧化钾的乙醇水溶液、其次用乙酸处理。烷氧基苯酚[20]进一步在类似于流程图1的烷基化条件下烷基化，由此制备卤代-二烷氧基苯基醚[21]，其中的烷基为R³。R³具有类似于R¹和R²的含义。可将卤代-二烷氧基苯基醚[21]转化为等当量的格氏试剂[22]，这可通过与镁在适当惰性溶剂(例如***、四氢呋喃等)中实现，这是已知的。

流程图4图示本发明三烷氧基取代的5-芴酮的优选合成方法的第一部分。与流程图1d中合成路线B相似，采用了多种流程图1所用的相同试剂，而它们之间的主要区别在于：使用了流程图3中制成的卤代-二烷氧基苯基醚格氏试剂[22](与单烷氧基格氏试剂[2]不同)，并且R’代表异丙基。R²和R³如上述定义，反应条件也如此。流程图4中的化合物用类似于流程图1的方式表示(用“a”)，这样可指明相应的反应条件。

流程图5

流程图5图示了合成本发明三烷氧基-取代的5-芴酮的第二部分。三醚化合物[28]可通过两种途径进行修饰以得到本发明化合物。流程图5中的路线E表示用三氯化硼选择性地将5-异丙氧基脱烷基化，从而形成5-苯酚[29]，该反应是在适当的惰性溶剂中(例如二氯甲烷)进行，正如Sargent所述。然后，在氯苯和甲醇钠的存在下用X-R⁵-N(R⁴)₂所示化合物将上述5-苯酚[29]烷基化，得到2，4-二烷氧基-5-烷氧基-二烷基胺[30]，此化合物既可作为终产物也可作为制备1-硝基化合物[32]的中间体。化合物30在-70℃(让其升至室温)和二氯甲烷中用四氟硼酸硝鎓来硝基化，从而生成1-硝基化合物[32]。该1-硝基化合物[32]随后通过任意已知的有效方法被还原为1-胺类化合物[33]，优选氯化亚锡方法。其他的还原体系包括：例如，化学方法，1)乙酸中锌金属，2)甲醇中的锌金属，含有或不含有氯化铵，和3)乙醇中的铁和乙酸。

流程图5中的合成路线F图示了1-胺类化合物的新的合成过程。本发明人发现，当先进行硝化步骤时，用于三醚[28]的四氟硼酸硝鎓不仅产生硝化反应还选择性地对5-异丙氧基脱烷基化，生成硝基-苯酚[31]。此硝化反应的条件与合成路线E的类似。由于路线F比相应的合成路线E少了一个合成步骤，因此优选路线F。硝基-苯酚[31]随后与适宜的2-氯乙基-二烷基胺在如上所述的相似条件下进行烷基化，从而生成1-硝基化合物[32]。如图所示，1-硝基化合物是合成路线E和F的交汇点，此后，该化合物将被还原为路线E所说的1-胺类化合物。

或者，本发明的2，5-双碱式芴酮化合物可按照Fleming等人在美国专利3,592,819以及Andrews等人在“药物化学杂志”， 17：8,882(1974)中公开的方法制备，其中，此类化合物是从相应的2，5-二硝基化合物经还原、重氮化和水解取代而制得。芴酮硝化可生成二硝基化合物是公知的。

另外，适宜的2，5-二甲氧基芴-9-酮可按流程1A制得其所需的结构中间体[6]并进一步经流程1获得终产物。

流程图6A图示了从二烷氧基噁唑啉[1]或三烷氧基噁唑啉[34]制备本发明双碱式化合物的合成过程。流程图6A类似于流程图1，可采用类似的反应条件，用于描述化合物3-7的合成方式。R¹、R²、R₆、R₇、R’和R”具有流程图1中的定义。R⁸为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基。A¹和A²表示制备化合物40的R⁶O基团的不同路线。即，R⁸O既可从与被消除的R’O取代基相邻的烷氧基(A₁)制备，也可从与苯基-镁键(A₂)相邻的烷氧基取代基制得。A₁和A₂彼此不共存，换言之，当A₁存在时A₂不存在，反之亦然。

流程图6A

流程图6B从三烷氧基芴酮[40]起始并且是流程6A的延续。其中所采用的化合物和反应条件类似于流程图5。流程图5中的合成路线F与流图6B中的合成路线G相似并采用类似的试剂和反应条件。流程图5中的合成路线E类似于流程图6B中的合成路线G并使用了相应的试剂和反应条件。与流程图5相似的化合物用“a”表示并写在流程5化合物的后面。流程图6B的化合物也具有新的序号标记。在整个流程6A和6B中，各种定义都如上所述。

流程图6B

本发明化合物的例子包括：

3，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(4-二乙基氨基-正丁氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(4-二乙基氨基-正丁氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(吡咯烷基-甲氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(吡咯烷基-甲氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(2-吡咯烷基-丙氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(4-吡咯烷基-正丁氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(4-吡咯烷基-正丁氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(哌啶基-甲氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(哌啶基-甲氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-芴-9-酮

3，5-二-(4-哌啶基-正丁氧基)-芴-9-酮

1，5-二-(4-哌啶基-正丁氧基)-芴-9-酮

3，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-芴-9-酮

1，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-芴-9-酮

3，5-二-[(吗啉-4-基)-甲氧基]-芴-9-酮

1，5-二-[(吗啉-4-基)-甲氧基]-芴-9-酮

3，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-芴-9-酮

1，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-芴-9-酮

3，5-二-[4-(吗啉-4-基)-正丁氧基]-芴-9-酮

1，5-二-[4-(吗啉-4-基)-正丁氧基]-芴-9-酮

1，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮

1，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮

1，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮

1，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮

1，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-乙基氨基-乙氧基)4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮

2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮

2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮

2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮

2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-2，5-二-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-丙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2-甲氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-丙氧基]-2-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮

5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-丙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2-乙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-丙氧基]-2-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-丙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2-丙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-丙氧基]-2-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮

5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮

5-(3-哌啶基-丙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2-正丁氧基-芴-9-酮

5-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-2-正丁氧基-芴-9-酮

4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-5-甲氧基-芴-9-酮

4-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-5-甲氧基-芴-9-酮

4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮

4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮

4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮

4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮

4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮

4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮

4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-5-乙氧基-芴-9-酮

4-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-5-乙氧基-芴-9-酮

4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮

4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮

4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮

4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮

4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮

4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮

4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-5-丙氧基-芴-9-酮

4-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-5-丙氧基-芴-9-酮

4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮

4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮

4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮

4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮

4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮

4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮

4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-5-正丁氧基-芴-9-酮

4-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-5-正丁氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2-丙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-(3-哌啶基-丙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-(3-哌啶基-丙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

5-(2-哌啶基-乙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

5-(3-哌啶基-丙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

5-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2，4-二乙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

1-氨基-5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-2，4-二丙氧基-芴-9-酮

本发明使用方法的化合物的例子包括：

所有如上例举的化合物，和

2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

2，5-二-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

2，5-二-(2-二丙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

2，5-二-(3-二甲基氨基-丙氧基)-芴-9-酮

2，5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮

2，5-二-(3-二丙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮

室温或常温＝18-25℃

过夜＝8-12小时

盐水＝饱和的氯化钠(NaCl)水溶液

THF＝四氢呋喃 LDA＝二异丙基氨基锂

MgSO₄＝硫酸镁 EtOAc＝乙酸乙酯

CH₂Cl₂＝二氯甲烷 NH₄Cl＝氯化铵

NaOH＝氢氧化钠

本文特别写明了引用的文献的地方，意在将它们加入作为参考。

I.双碱式芴酮

实施例1

下列实施例1A-1D的合成采纳了Meyers，A.I.和Mihelitch E.D.在“美国化学学会杂志”， 97，7383(1975)中的内容。

实施例1A

2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉

室温下，将亚硫酰氯(66mL，107.6g，0.9mole)滴加至2，3-二甲氧基苯甲酸(54.63g，0.3mole)中并搅拌过夜，直至完全生成苯甲酰氯。在旋转蒸发器上除去过量的亚硫酰氯和任何气体。补加甲苯以除去反应容器中的残余亚硫酰氯。将上述制成的2，3-二甲氧基苯甲酰氯溶于二氯甲烷(150ml)中并在搅拌下加到冷却至0℃的2-氨基-2-甲基-丙醇(53.40g，57.2ml，0.6mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中，同时保持反应温度低于10℃。加料完毕后，搅拌过夜并滤除任何呈白色固体的残余胺-醇化物。用300ml×2的水洗涤并提取滤液。用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到黄色的油。将其在近真空下放置直至得到固化的产物(N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺)。再滴加另外的亚硫酰氯(64ml)，可观察到反应放热并成黄色溶液。搅拌1小时后，进一步加入约500ml的无水***并搅拌过夜，从而沉淀出产物-噁唑啉盐酸盐。倾出前面加入的***并再加入另外量(300mL)的醚并剧烈搅拌。用冷却的醚：NaOH(水溶液)(80:20)溶液溶解残剩的固体，同时保持水相为碱性。有机相用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。除去残余的***并在近真空下干燥，得到本标题化合物，产量43.1g(61％)，熔点48-50℃(灰白色晶体)，该化合物结构式如下：

实施例1B

2-(6，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉

制备镁(5.5g，0.22mole)的约45mL***溶液并向其中滴加4-溴代苯甲醚(41.1g，27.5mL，0.22mole)并同时搅拌。略微加热和加入碘和/或1，2-二溴乙烷(若需要)以引发反应。以能够维持反应回流的速度连续加入另外的4-溴苯甲醚。加料完毕后，立刻再加入另外量的醚(100mL)并加热回流约1小时。冷却至室温后滴加溶于90mLTHF中的2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(17.6g，0.075mole)，随后搅拌过夜，可观察到反应随后放热并且溶液呈深棕色。用150ml氯化铵终止该反应。分离出有机层并用100mLTHF萃取水相。以200mL×2的盐水洗涤合并的有机相。用硫酸镁干燥、过滤并旋转蒸发至粘稠黄色半固体。将其溶解在10％HCl(从30mL浓酸稀释为120mL)中，并用100ml醚洗涤。水层中沉淀出本标题化合物的盐酸盐。用50％氢氧化钠溶液将水层及固体调至碱性。用250mL乙酸乙酯提取两次。有机相以硫酸镁干燥、过滤并旋转蒸发，得到24.2g(0.08moles)的本标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.43(s，6H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，4.66(s，2H)，7.05(d，2H)，7.22(d，2H)，7.48(dd，2H)，7.60(dd，1H).

该化合物具有下式结构：

实施例1C

2，5-二甲氧基-芴-9-酮

将2-(6，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(24.2g，0.08mole)与4.5N盐酸(750mL)混合，并且加热搅拌并回流过夜。随后在搅拌下冷却至室温。用烧结玻璃过滤生成的固化棕色油，用100mL×3的水洗涤，风干。转移至研钵中并研磨为褐色粉末，得到6，4’-二甲氧基-联苯-2-羧酸。(16.4g，77％)。

在氩气氛中和室温下制备6，4’-二甲氧基-联苯-2-羧酸(15.5g，0.060mole)的无水二氯甲烷悬浮液。滴加亚硫酰氯(6.5g，0.078mole，4.0ml)，同时加热回流约1小时，从而确保酰氯的生成。将反应冷却至0℃，在保持反应温度介于0℃-5℃范围内的条件下滴加氯化锡(SnCl₄)(20.6g，0.079mole，0.1mL)。加料完毕，0℃下继续搅拌2小时。将深色的反应混合物倾至冰上，可观察到混合物变为橙色。分离出有机相并用200mL×2的二氯甲烷提取水相。如果需要，用补加的二氯甲烷将全部固体溶解。合并的提取液用200mL×2碳酸氢钠洗涤。再用盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥、过滤并在旋转蒸发器中浓缩。短程层析过滤并用二氯甲烷洗脱，以除去原料。产量9.0g，62％。

从乙酸乙酯中重结晶出红橙色固体，2，5-二甲氧基-芴-9-酮，熔点125℃-127℃。

实施例1D

2，5-二羟基-芴-9-酮

制备2，5-二甲氧基-芴-9-酮(7.5g，0.031mmole)的50mL冰乙酸溶液并将其升温至80℃。当全部芴酮溶于溶液中后，加入150mL氢溴酸(48％溶液)。继续加热直至回流，将形成的沉淀物再次溶解，回流过夜。然后冷却至室温，过滤。用水洗涤滤液。向固体加入乙酸乙酯并在蒸汽浴上加热，使其溶解。经短柱硅胶过滤并且用热的乙酸乙酯洗脱。在旋转蒸发器上浓缩乙酸乙酯洗脱液，得到深红色固体。将其在热的二氯甲烷中加热以溶解不需要的固体物，将固体滤除，得到2，5-二羟基-芴-9-酮。熔点298-301℃，分解，(产量9.4g，97％)。

实施例2

2，5-二[(2-二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮

实施例2A

N，N-二乙基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺

室温下，在搅拌的同时向2-溴-5-甲氧基苯甲酸(2.31g，0.010mol)和PyBOP(5.20g，0.010mol)的二氯甲烷(30mL)悬浮液中加入二乙胺(0.951g，0.013mol)。将该溶液略微加热并观察到变成棕色。向棕色溶液中加入二异丙基乙基胺(3.83mL，0.022mol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用H₂O(100mL)、5％HCl(2×100mL)、NaHCO₃(2×100mL)提取、盐水(100mL)洗涤、硫酸镁干燥、过滤并蒸发滤液，得到棕色的油。层析油并以乙酸乙酯-己烷＝4∶6洗脱，得到2.45g(90％)浅黄色液体的本标题化合物，Rf＝0.24乙酸乙酯-己烷＝4∶6；¹H NMR(CDCl₃)d 7.40(1H，d)，6.79(1H，s)，6.77(1H，d)，3.78(4H，m)，3.41-3.28(1H，m)，3.18-3.15(2H，m)，1.27(3H，s)，1.08(3H，s).

实施例2B

N，N-二乙基-6，4-二甲氧基-联苯-2-甲酰胺

室温下，向搅拌中的2-溴-5-甲氧基-二乙基苯甲酰胺(2.43g，8.2mmol)的DME(50mL)溶液中分别加入Pd(PPh₃)₄(0.55g，0.5mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(1.52g，10mmol)和Na₂CO₃(2M，7.0mL)。在氩气氛中将所得反应混合物在搅拌的同时加热回流约7小时，然后室温过夜。蒸发溶剂并使残余物在水-乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并层析(乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到灰白色固体的本标题化合物。重结晶(环己烷)后得到1.91g白色片状物(69％)，熔点117-118℃，元素分析，理论值，C₁₉H₂₃NO₃：C，72.82；H，7.40；N，4.47。实测值：C，72.57；H，7.34；N，4.41。

实施例2C

2，5-二甲氧基-芴-9-酮

在-50℃下，向搅拌中的新蒸馏二异丙胺(1.90g，13.5mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M，5.5mL，13.5mmol)。让溶液升温至0℃，但随后立刻将其冷却至-20℃并滴加入N，N-二乙基-6，4’-二甲氧基-联苯-2-二乙基甲酰胺(1.70g，5.4mmol)的THF(20mL)溶液。将所得溶液搅拌过夜。用饱和的氯化铵溶液灭活该红色反应混合物，分离，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发滤液，重结晶(甲醇)残余的固体，得到红色针状的本标题化合物，熔点125-127℃。

实施例2D

2，5-二羟基-芴-9-酮

制备2，5-二甲氧基-芴-9-酮(0.031mmol)的冰乙酸(50mL)溶液并升温至80℃。加入氢溴酸(150mL，48％溶液)，并且按照上述实施例1D的方法制得2，5-二羟基-芴-9-酮。

实施例2E

2，5-二[(2-二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮

按照类似于Andrews，Fleming等在“药物化学杂志”17(8)，882(1974)中报导的方法：由0.138g Na与5.0mL无水甲醇反应制备NaOCH₃溶液。向该溶液中加入溶于氯苯(20.0mL)中的2，5-二甲氧基-芴-9-酮(高真空和100℃下干燥过夜)。在氩气氛下加热搅拌中的反应混合物直至甲醇蒸发(130℃)。将1.8g(10.4mmole)盐酸2-氯乙基二乙基胺用氢氧化钠水溶液碱化，用氯苯(20.0mL)提取，硫酸镁干燥并倾析，得到2-氯乙基二乙基胺的游离碱。加热所得的深棕色反应混合物并在搅拌下回流过夜。将反应混合物冷却至室温，倾入1％NaOH(100mL)中并用二氯甲烷(100mL)提取。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并将滤液在旋转蒸发器中蒸发。将所得深棕色的油溶解在干燥***中(50mL)，过滤。用另外的无水***(100mL)洗涤滤器。在氩气氛中向该溶液中加入HCl的醚液。重结晶沉淀出的盐酸盐(甲醇/乙酸乙酯)，得到橙色固体的本标题化合物，0.94g(75％)，熔点，235-237℃。

该化合物具有下式结构：

实施例3

3，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮

实施例3A

2-(2，3-二甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉

按照类似于实施例1B的方法，在含镁(2.7g，0.11mol)的20mL无水***中滴加3-溴苯甲醚(20.6g，0.11mole)以制备格氏试剂，从而制备2-(2，3’-二甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉。收率：12.5g(100％)。乙酸乙酯-己烷4∶6，Rf＝0.26

¹H-NMR(CDCl3)δ1.20(6H，s，CH₃)，3.70(2H，s，CH₂)，3.77(3H，s，OCH₃)，3.80(3H，s，OCH₃)，6.84-6.93(2H，m，Ar-H)，6.94(1H，d，Ar-H)，7.05(1H，d，Ar-H)，7.26-7.38(3H，m，Ar-H).

该化合物的结构如下式：

实施例3B

3，5-二甲氧基-芴-9-酮，1，5-二甲氧基-芴-9-酮

类似于实施例1C，将2-(6，3’-二甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(11g，0.035mole)和4.5N盐酸(从117mL稀释至约350mL)混合，得到8.2g(91％)的羧酸(6，3’-二甲氧基-联苯-2-羧酸)。

按类似于实施例1C的方式，将6，3’-二甲氧基-联苯-2-羧酸(8.2g，0.032mol)与亚硫酰氯(3.3g，0.04mol，2.1mL)反应，再与氯化锡(11.2g，0.043mol)反应。3天后，用HCl水溶液终止该反应。分离有机层并用硫酸镁干燥、过滤、蒸除溶剂。以乙酸乙酯/己烷进行分级重结晶，得到二甲氧基-芴-9-酮的3，5-异构体(熔点122℃-124℃)和1，5-异构体(熔点118℃-121℃)，收率：(3，5-异构体)4.24g，55％；(1，5-异构体)0.73g，9.5％。

¹H-NMR(CDCl₃)(3，5-异构体)δ3.74(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，6.80-6.89(3H，m，Ar-H)，7.12(1H，d，Ar-H)，7.27(1H，d，Ar-H)，7.37(1H，7.48(1H，d，Ar-H).

所得化合物的结构如下：

3，5-异构体(主产物) 1，5-异构体(副产物)

实施例3C1

3，5-二羟基-芴-9-酮

采用类似于实施例1D的方法，制备3，5-二甲氧基-芴-9-酮(4.0g，16.6mmol)的25mL冰乙酸溶液并与75mL溴化氢反应，得到本标题化合物。(熔点301-303℃(分解))(54％)。

实施例3C2

1，5-二羟基-芴-9-酮

以类似于实施例1D的方式，制备1，5-二甲氧基-芴-9-酮(0.65g，2.7mmol)的15mL冰乙酸溶液并与15mL溴化氢反应，得到本标题化合物。(熔点236-238℃(分解)，收率：0.50g，2.3mmol，87％)。

实施例3D1

3，5-二[(2-二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮

从含在8mL甲醇中的3，5-二羟基-芴-9-酮(1.06g，5mmol)和含在24mL氯苯中的甲醇钠(0.59g，11mmol)制得一溶液，搅拌该溶液的同时加热，以蒸除甲醇。还另外制备盐酸2-氯乙基二乙基胺的游离碱，即15ml盐酸胺(2.1g，12mmol)的水溶液经氢氧化钠水溶液碱化、加入氯化钠至溶液饱和，从而得到胺的沉淀物。用20mL×2的氯苯提取，随后用硫酸镁干燥并过滤。

当芴酮甲醇溶液达到130℃时将其冷至100℃，再加入已制得的2-氯乙基-二乙基胺的游离碱并持续搅拌过夜。将混合物倾入200mL的1％氢氧化钠中并用100mL×2二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥、经硅藻土过滤，除去溶剂。放置在真空下以进一步除去残余的溶剂。向残余的橙色油中加入醚并经硅藻土过滤。加入氯化氢的醚溶液直至出现沉淀。用***洗涤并将橙黄色固体在80℃的近真空条件下干燥24小时，得到本标题化合物，熔点198-201℃(分解)。收率：1.27g(52％)。

元素分析，理论值，C₂₅H₃₄N₂O₃·2HCl·3H₂O：C，62.10；H，7.51；N，5.59。实测值：C，61.06；H，7.79；N，5.63。

该化合物具有下列结构：

实施例3D2

1，5-二[(二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮

以类似于实施例3D1的方式，制备1，5-二羟基-芴-9-酮(0.5g，2.3mmol)的4mL甲醇和12mL氯苯溶液，随后加入甲醇钠(0.28g，5.1mmol)。加入溶于20mL氯苯中的2-氯乙基二乙基胺的游离碱(1.1g，6mmol)。以常规方式处理该反应混合物，得到本标题化合物，熔点180-184℃(分解)。收率：0.68g，61％。

元素分析，理论值，C₂₅H₃₄N₂O₃·2HCl·3H₂O：C，62.10；H，7.51；N，5.59。实测值：C，61.86；H，7.53；N，5.68。

该化合物结构如下：

实施例4

2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

实施例4A

2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

将2，5-二羟基-4-甲氧基-芴-9-酮(0.22g，0.9mmol)、盐酸2-氯乙基胺(1.7g，0.10mol)和甲醇钠(0.20g，3.6mmol)按实施例9b所述方式进行反应，得到本标题化合物的半水合物。(0.10g，22％)。熔点236-238℃。元素分析，理论值，C₂₆H₃₆N₃O₄·2HCl·1/5.H₂O：C，60.39；H，7.49；N，5.42。实测值：C，60.24；H，7.36；N，5.39。此化合物结构为：

下列合成采纳了M.V.Sargent在“英国化学学会杂志I，2553(1987)中和W.Wang，V.Snieckus在“有机化学杂志”57，424(1992)中公开的方法。

实施例4B

2，5-二羟基-4-甲氧基-芴-9-酮(Dengibsin)

在氩气氛中，将6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-二乙基甲酰胺(1.30g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液滴加至冷却至-50℃的LDA(0.013mol)的THF(30mL)溶液中并同时搅拌。将所得浅黄色溶液升至室温并搅拌48小时。用饱和氯化铵溶液(30mL)终止该反应并用THF(150mL)稀释。分离和洗涤有机层，随后再用盐水洗涤、分离、硫酸镁干燥和过滤。浓缩滤液，得到红色的油(1.07g)。经快速层析和乙酸乙酯/己烷(15∶85)洗脱后，得到0.57g红色固体的本标题化合物，熔点71-72℃。

实施例4C

6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-二乙基-甲酰胺

在氩气氛下将亚硫酰氯(0.1793g，2.1mmol)滴加到搅拌中的6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-甲酸(0.315g，0.9mmol)和1，2，4-三甲氧基苯(0.1576g，0.9mmol)的二氯甲烷(14.00mL)溶液内。室温下将所得红色溶液搅拌15分钟，随后在41℃下加热15分钟。在冰浴中将所得淡棕色溶液冷却至0-5℃并滴加二乙胺(0.848g，11.6mmol)，应使反应温度保持在15℃以下。加料完毕后，将溶液升至室温并在搅拌4小时。用二氯甲烷(75mL)稀释，然后用水(2×50ml)提取、分离、用5％碳酸氢钠(2×50mL)提取、分离、用盐水(50mL)洗涤、分离和硫酸镁干燥。过滤浓缩液并将所得残余物进行层析(乙酸乙酯/己烷4∶6)，得到本标题化合物的白色固体。熔点74-75℃。

实施例4D

6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-甲酸

制备碘化2-(6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-噁唑啉鎓(13.20g，0.0245mol)的20％NaOH(140mL)和甲醇(140mL)溶液并在回流下搅拌过夜。在旋转蒸发器中浓缩上述无色溶液直至开始沉淀。用水将所得悬浮液稀释至300mL并用浓盐酸酸化至pH＝1。将沉淀物抽提至二氯甲烷(400mL)中、盐水洗涤、分离和硫酸镁干燥。过滤、浓缩并从环己烷(约175mL)重结晶，得到本标题化合物(7.10g，84％)。熔点117-119℃。

实施例4E

碘化2-(6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-噁唑啉鎓

将碘甲烷(12.43g，0.0875mol)在搅拌下加至2-(6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基噁唑啉(5.80g，0.0146mol)的干燥DMSO(30mL)溶液中。将上述混合物搅拌约72小时，然后用醚稀释(600mL)。过滤收集沉淀出的固体，然后用氯仿(400mL)研制，过滤。除去不溶性固体，浓缩滤液，得到灰白色固体的本标题化合物，熔点213-214℃。

实施例4F

2-(6，4’-二异丙氧基-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4，4-甲基-噁唑啉

在室温下将2-(2，3-二异丙氧基-苯-2-基)-4，4-二甲基-噁唑啉(8.74g，0.030mol)的THF(30mL)溶液滴加到格氏试剂中，该格氏试剂是在无水THF(175mL)中由1-溴-2-甲氧基-4-异丙氧基-苯(7.35g，0.030mol)和镁(0.7240g，0.030mol)制备的。加料完毕后，室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液终止该反应、分离、硫酸镁干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩。层析残余物(乙酸乙酯-己烷；4∶6)，得到6.52g(64％)的粘性液体。Rf＝0.29。该化合物相应的结构式如下：

实施例4G

3-甲氧基-4-溴苯酚

在氩气氛中，将4-溴-间苯二酚(17.75g，0.0896mol)和碳酸钾(K₂CO₃，80.0g，0.58mol)在丙酮(1L)中搅拌。加入对甲苯磺酰氯(17.12g，0.0896mol)并加热回流约20小时。将混合物冷却至室温，加入碘甲烷(CH₃I，34.20g，15.00mL，0.24mol)。再冷却至室温，随后用醚(800mL)稀释并经硅藻土过滤。浓缩后得到31.70g的半固体，用甲醇(1L)将其转移至3L烧瓶中，加入8％氢氧化钾水溶液，然后加热并在回流下搅拌直至全部固体都溶于溶液中。继续在氩气氛下加热2小时，以及在氩气氛和室温下搅拌过夜。将置于冰浴中的反应混合物用乙酸(100mL)酸化，随后用醚(3×400mL)提取。用盐水洗涤该醚提取液、分离、用硫酸镁干燥并过滤。真空下过夜浓缩得到的黄色液体，得到18.0g(99％)蜡状固体的本标题化合物。

II.单碱式的烷氧基芴酮类化合物

实施例5

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

实施例5A

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮

以类似于实施例3D1的方式，将5-羟基-2-甲氧基-芴-9-酮(0.35g，1.5mmol)、3mL甲醇和在10mL氯苯中的甲醇钠(0.12g，2.1mol)进行混合。冷却后，加入另外制备的2-氯乙基二乙基胺的游离碱，得到黄橙色粉末的本标题化合物的盐酸盐。熔点196℃-199℃(分解)。收率：0.387g(72％)。

元素分析，理论值，C₂₀H₂₃NO₃·HCl：C，66.38；H，6.69；N’3.87。

实测值：C，66.16；H，6.69；N，3.80。

实施例5B

5-羟基-2-甲氧基-芴-9-酮

在0℃至-5℃温度内，将5-异丙氧基-2-甲氧基-芴-9-酮(0.78g，2.9mmol)和三氯化硼(6.50mL，1.0M，二氯甲烷中)在20mL二氯甲烷中混合。在5℃下搅拌该反应混合物1小时，然后用20mL水将其终止并同时使温度保持在20℃以下。该溶液从深棕色溶液变为红色絮状固体沉淀。熔点245℃-248℃。滤出沉淀，得到0.296g红色固体。熔点245-248℃。

元素分析，理论值，C₁₄H₂O₃：C，74.33；H，4.46；实测值：C，74.33；H，4.58。

实施例5C

5-异丙氧基-2-甲氧基-芴-9-酮

-50℃下，在150mL四氢呋喃(THF)中将正丁基锂(22.00mL的2.5M溶液，0.055mol)和二异丙胺(6.07g，0.060mol)混合并搅拌。近5分钟后，滴加溶于50mLTHF中的N，N-二乙基-2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-甲酰胺(3.80g，0.011mol)。移去制冷源使反应达到室温，然后加热至65℃并搅拌5小时。反应混合物的颜色从橙色变为深棕色。继续在室温下搅拌反应混合物过夜，随后冰浴冷却并用约100mL的饱和氯化铵溶液中和。反应又变为橙色。用盐水(饱和氯化钠)洗涤该THF溶剂并用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，得到红色固体。层析纯化该产品(20％乙酸乙酯：80％己烷)得到一橙色液体，其在高真空下干燥时固化，得到橙色固体(1.60g，50％)。熔点89℃-90℃。

元素分析，理论值，C₁₇H₁₆O₃：C，76.10；H，6.06；实测值：C，76.31；H，6.0。

实施例5D

N，N-二乙基-2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-甲酰胺

制备2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-甲酸(4.80g，0.0168mol)的125mL二氯甲烷溶液。在氩气氛和室温条件下加入亚硫酰氯(2.99g，0.0356mol，1.835mL)。继续搅拌约45分钟。可观察到反应物颜色变为浅棕色。将反应混合物冷却至0℃并滴加二乙胺(22.00mL，15.627g，0.21mol)，同时保持温度不超过25℃。加胺完毕后继续搅拌30分钟。将反应混合物稀释在150mL二氯甲烷中并用100mL×2的5％碳酸氢钠洗涤。分离、盐水(饱和氯化钠)洗涤并用硫酸镁干燥。经硅藻土过滤，在旋转蒸发器中蒸发，得到粘性的淡棕色液体。层析(30％乙酸乙酯：70％己烷)，得到浅黄色液体。放置在近真空条件，得到蜡状固体的本标题化合物(3.80g，66％)。

实施例5E

2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-甲酸

制备氢氧化钠(20％，60mL)和甲醇(60mL)的溶液并加入碘化2-(2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-基)3，4，4-三甲基-4-噁唑啉盐(8.30g，0.0172mol)。在氩气氛下，搅拌该反应混合物并加热回流约20小时。使反应冷却至室温，在旋转蒸发器中将其体积较小至恰好出现混浊。用水将该反应混合物稀释至500mL，然后用浓盐酸酸化。生成粘的沉淀物。将其提取到二氯甲烷(150mL)中，有机相用100mL×2碳酸氢钠溶液洗涤。分离，盐水洗涤，用硫酸镁干燥。硅藻土过滤，得到灰白色固体(4.85g，98％)。

该化合物结构如下：

实施例5F

碘化2-(2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉鎓

将碘甲烷(22.8g，10.00mL)加至搅拌中的2-(2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(7.40g，0.0218mL)的硝基甲烷(60mL)溶液中，并且将反应混合物在氩气下搅拌过夜。将溶液用干燥的醚(400mL)稀释，过滤收集生成的白色沉淀，风干，得到白色固体(8.30g，79％)。

该化合物的结构如下：

实施例5G

2-(2’-异丙氧基-4-甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉

在无水THF(150mL)中从1-溴-2-异丙氧基-苯(16.13g，0.075mL)和镁(1.82g，0.075mol)制备格氏试剂溶液。然后小心地加入2-(2，5-二甲氧基苯基)-4，4-二甲氧基-4-噁唑啉(7.07g，0.30mol)的THF(30mL)溶液。在加料过程中使反应温度升至32℃。加料完毕后，室温下搅拌该反应混合物过夜。用氯化铵(75mL)中和。分离出THF层，用盐水洗涤，再分离，浓缩，溶于5％的HCl(300mL)中并用固体碳酸钾(K₂CO₃)碱化至pH＝8.0，收集生成的沉淀并溶于乙酸乙酯中。

分离乙酸乙酯混合液、盐水洗涤、分离、硫酸镁干燥、过滤，随后将滤液浓缩为黄色油粗品。将该油层析并以20％乙酸乙酯/80％己烷洗脱，得到7.40g(63％)的本标题化合物。

该化合物的结构如下：

实施例5H

2-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉

室温下和氩气氛中，将亚硫酰氯(97.97g，60.00mL，0.823mol)滴加至2，5-二甲氧基苯甲酸(50.00g，0.2745mol)中并搅拌过夜。在旋转蒸发器中将过量的亚硫酰氯蒸除，然后加入甲苯并在旋转蒸发器中浓缩。将生成的酰氯溶于二氯甲烷(约180mL)中并在0℃加至搅拌中的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(26.74g，28.63mL，0.30mol)的二氯甲烷(270mL)溶液中，小心地使反应温度保持在不超过20℃。沉淀后，室温下搅拌2小时。用200mL水提取两次，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到酰胺(N-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺)。

将酰胺研成粉并放置在烧瓶中，烧瓶中装有磁力搅拌子。搅拌的同时缓慢加入另外的亚硫酰氯(54.00mL，88.07g，0.7403mol)，发现反应放热。加料完毕后继续搅拌溶液约20分钟，然后用无水醚稀释并搅拌过夜。收集沉淀，用无水乙酸乙酯洗涤并风干。将得到的粘性固体溶于水中并用20％氢氧化钠中和。用乙酸乙酯(500mL)提取所得的油。用盐水洗涤乙酸乙酯层，硫酸镁干燥。过滤，浓缩，得到本标题化合物(50.40g，77％)。

该化合物结构如下：

实施例6

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

实施例6A

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮

将盐酸2-氯乙基二乙基胺(0.60g，3.5mmol)溶于水(20mL)中并用氢氧化钠水溶液碱化。氯苯提取(2×10mL)，有机层用硫酸镁干燥并过滤。将5-羟基-2-丙氧基-9-芴-9-酮(0.42g，1.6mmol)溶于甲醇(2.0mL)和氯苯(10mL)的溶液中。向甲醇/氯苯混合液中加入甲醇钠(0.10g，1.8mmol)并将所得混合物加热至130℃。将深棕色悬浮液冷却至100℃，滴加入2-氯乙基二乙基胺溶液。加热回流该合并的混合物过夜。按实施例2E的方式处理该反应，得到本标题化合物的水合物。(0.28g，44％)。熔点190-193℃。

CI-MS[M+H]⁺＝354。元素分析，理论值，C₂₂H₂₇NO₃·HCl.(2.5)H₂O：C，66.99；H，7.28；N，3.55。实测值：C，66.73；H，7.47；N，3.56。

¹H-(CDCl₃)δ 0.97(3H，t，CH₃)，1.26(6H，t，CH₃)，1.73(2H，m，CH₂)，3.27(4H，q，CH₂)，3.65(2H，NCH₂)，4.00(2H，t，OCH₂)，4.58(2H，t，OCH₂)，7.09(1H，d，ArH)，7.14(1H，s，ArH)，7.23(1H，d，ArH)，7.30(1H，t，ArH)，7.36(1H，d，ArH)，7.75(1H，d，ArH).

该化合物的结构如下：

实施例6B

5-羟基-2-丙氧基-芴-9-酮

在-20℃下，将正丁基锂(4.80mL，0.012mol)的THF(60mL)溶液滴加至二苯基膦(Ph₂PH，2.34g，0.012mol)中。将所得红色溶液升至室温，然后搅拌30分钟。制备5-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.88g，3.3mmol)的THF(20mL)溶液，将其加至搅拌中的深红色Ph₂PH溶液中，再搅拌1小时，而此期间反应物的颜色从深红色变至棕色，随后加热回流15分钟。冷却至室温，然后用饱和氯化铵溶液终止反应。分离出THF层、盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并浓缩滤液至橙色的油。将该油溶于二氯甲烷中并用5％氢氧化钠水溶液提取(50mL)，在水层中生成紫色固体。

在分液漏斗中分离出水层，经过滤收集沉淀的固体。用HCl将水相中的固体酸化并溶于乙酸乙酯中(150mL)。用硫酸镁干燥该乙酸乙酯溶剂层，过滤，蒸发，得到0.450g(44％)上述苯酚类化合物，熔点224-226℃。

该化合物的结构如下：

实施例6C

5-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮

以类似于实施例1C(第二段)的方式，将6-甲氧基-4’-丙氧基-联苯-2-甲酸(2.85g，0.0106mol)的无水二氯甲烷(约50mL)溶液与亚硫酰氯(2.10g，1.10mL)和氯化锡(5.21g，2.30mL，0.030mol)反应，生成5-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮。收率2.24g，83％。

熔点96-97％。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.04(t，3H，CH₃)，1.81(q，2H，CH2)，3.94(m，5H，OCH，OCH₃)，6.91(d，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.25(d，1H)，7.65(d，1H).

实施例6D

6-甲氧基-4’-丙氧基-联苯基-2-基)-2-甲酸

以类似于实施例5E的方法，将碘化2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-联苯)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉(5.10g，0.0106mol)在50mL 20％氢氧化钠和50mL甲醇中反应，得到本标题化合物(2.80g，98％)。熔点118-120℃。

实施例6E

碘化2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-联苯基)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉

以类似于实施例5F的方式，将2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-联苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(6.10g，0.018mol)、碘甲烷(5.00mL)和硝基甲烷反应，生成本标题化合物(7.10g，82％)。熔点222-224℃。

实施例6F

2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-联苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉

以类似于实施例1A的方法，将4-溴-1-正丙氧基苯(10.75g，0.050mol)与镁(1.22g，0.050mol)在***(100mL)中反应，并可根据需要使用1，2-二溴乙烷(3滴)和碘(晶体)以引发反应。加入另外的***(约50mL)，然后加热回流约1小时。冷却至室温，向其中滴加入2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(4.70g，0.020mol)的THF(60mL)溶液。加料过程中反应温度升至36℃左右。将浅棕色反应混合物继续搅拌过夜。用饱和的氯化铵溶液终止该反应。分离并用盐水洗涤有机层，再分离，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余油溶于乙酸乙酯中并用约200mL 9％的盐酸萃取。分离出水层，然后用固体碳酸钾碱化。萃取入乙酸乙酯中，分离，硫酸镁干燥并浓缩。得到本标题化合物(4.70g，70％)。

实施例6G

1-溴-4-丙氧基-苯

制备4-溴-苯酚(17.30g，0.10mol)和碳酸钾(13.80g，0.1ml)的异丙醇(175mL)溶液。将所得混合物加热回流并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，在旋转蒸发器中浓缩滤液。将残余的油溶于乙酸乙酯(250mL)中并用5％氢氧化钠溶液(100mL)提取，分离，用盐水洗涤。在100℃-120℃和0.5mm(汞柱)下进行Kugelrohr蒸馏，得到澄清液体的本标题化合物(12.86g，60％)。

实施例7

4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

实施例7A

4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮

按类似于实施例2B的方法，制备盐酸2-氯乙基-二甲基胺(0.60g，3.5mmol)的游离碱。如上所述，再另外制备4-羟基-5-甲氧基-芴-9-酮(0.54g，2.4mmol)的甲醇(4ml)和氯苯(12mL)溶液，加热至130℃并搅拌30分钟。将反应冷却至100℃，然后加入已制得的存在于15mL氯苯中的2-氯乙基-二乙基胺的游离碱。按照实施例2B的方式进行处理，得到橙黄色粉状的本标题化合物(0.79g，91％)。熔点188-191℃(分解)。

元素分析，理论值，C₂₀H₂₃NO₃：C，66.38；H，6.69；N，3.87。实测值：C，66.58；H，6.51；N，3.79。

该化合物的结构如下：

4-羟基-5-甲氧基-芴-9-酮

制备4-异丙氧基-5-甲氧基-芴-9-酮(0.78g，2.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液并在0℃和氩气氛下搅拌。滴入9mL(9.0mmol)的三氯化硼(1.0M的二氯甲烷溶液)，将混合物搅拌1小时，可观测到颜色变深。用20mL的水终止该反应，发现反应稍有放热并出现橙色沉淀。过滤且用100mL×2二氯甲烷洗涤固体。从滤液中分离出有机层并用盐水洗涤。硫酸镁干燥、过滤并除去溶剂。固体物经氯仿/己烷(20∶80；Rf＝0.2)重结晶，得到本标题化合物，收率：0.55g，84％。

此化合物的结构如下所示：

实施例7C

4-异丙氧基-5-甲氧基-芴-9-酮

在氩气氛下和40mL四氢呋喃(THF)中，将4.1mL正丁基锂(2.5M，己烷中)与滴加的1.4mL二异丙基胺在-50℃下混合，制得LDA试剂。使反应混合物升至0℃并在搅拌的同时滴入N，N-二乙基-2’-异丙氧基-6-甲氧基-联苯-2-甲酰胺(1.4g，4.1mmol)的THF(15mL)溶液。0℃下保持10分钟，然后使反应温度升至室温，此期间混合物的颜色逐渐变黄。将反应加热回流约2小时，观察到黄色溶液变深。用饱和氯化铵终止该反应，用***提取并水洗有机层。从***/甲醇中重结晶，得到橙色固体的本标题化合物(0.34g，1.3mmol，31％)。熔点118-120℃。

该化合物的结构如下：

实施例7D

N，N-二乙基-2’-异丙氧基-6-甲氧基-联苯-2-甲酰胺

在氩气氛和-50℃下，搅拌下制备2’-异丙氧基-6-甲氧基-联苯-2-甲酸(1.432g，0.0050mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。升至室温，随后加入亚硫酰氯(0.8415g，0.516mL)。持续搅拌约45分钟，同时观察到反应的颜色变为淡棕色。冷却至0℃并滴加二乙胺(6.00mL，4.242g，0.058mol)并使温度保持在26℃以下。加料完毕后继续搅拌约30分钟。用补加的二氯甲烷将其稀释至150mL。用水洗涤二氯甲烷层、分离、用100mL 5％碳酸氢钠洗涤两次。分离、再用盐水洗涤、分离并硫酸镁干燥。经硅藻土过滤并在旋转蒸发器中浓缩为淡棕色的粘液。层析并以30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，得到澄清的粘液(1.90g)。在高真空下浓缩，得到蜡状固体的本标题化合物(1.40g，82％)。

实施例7E

2’-异丙氧基-6-甲氧基-联苯-2-甲酸

在甲醇(60mL)中搅拌下制备2-(2’-异丙氧基-6-甲氧基-联苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉鎓碘甲烷(7.10g，0.0127mol)与20％NaOH的混合物并在氩气氛下加热回流约20小时。将所得溶液冷却至室温，然后在旋转蒸发器上蒸除甲醇直至溶液出现混浊。用水将此细悬浮液稀释至200mL，用浓盐酸酸化至pH为1，从而沉淀出本标题化合物。化合物被提取至二氯甲烷(200mL)中，分离，盐水洗涤，再分离，硫酸镁干燥，过滤并浓缩滤液，得到纯的灰白色固体的本标题化合物。(2.67g，87％)。熔点139℃-140℃。

该化合物的结构如下：

实施例7F2-(2’-异丙氧基-6-甲氧基-联苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉鎓碘甲烷

搅拌下制备2-(2’-异丙氧基-6-甲氧基-联苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(6.10g，0.0180mol)的硝基甲烷(CH₃NO₂，约50mL)溶液，加入碘甲烷(11.40g，0.80mol)并继续搅拌过夜。用醚(400mL)稀释、过滤，得到灰白色固体的本标题化合物(7.10g，82％)。熔点222℃-224℃。

实施例7G

2-(2-异丙氧基-6-甲氧基-联苯基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉

按照类似于实施例6F和1A的方法，将2-(2，3-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(4.70g，0.020mol)溶于THF(50mL)中，并将该溶液加至1-溴-2-异丙氧基苯(10.75g，0.050mol)和Mg(1.22g，0.050mol)在干燥醚(75mL)中制成的格氏试剂中。以实施例6F的方式进行处理，得到浅黄色油的本标题化合物。(6.30g，81％)。

此化合物结构如下：

实施例7H

1-溴-2-异丙氧基-苯

在室温和氩气氛条件下，搅拌下制备邻溴苯酚(25.951g，17.4mL，0.15mol)和碳酸钾(20.70g，0.16mol)在175mL异丙醇中的混合物。缓慢加入异丙基碘(22.2g，16.00mL)，加热回流并将混合物搅拌过夜。冷却至室温，随后过滤、在旋转蒸发器上浓缩滤液。将残余的油溶于***中(300mL)，用100mL×2的50％氢氧化钠溶液提取。分离、盐水洗涤并上旋转蒸发器浓缩，得到浅黄色液体。在Kugelrohr(0.05mm，100℃-120℃)上蒸馏，得到油状的本标题化合物。(24.21g，75％)。

实施例8

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

实施例8A

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

以类似于实施例3D1的方式，从溶于甲醇(8mL)中的2，4-二甲氧基-5-羟基-芴-9-酮(0.33g，1.3mmol)和24mL氯苯中的甲醇钠(0.11g，2.0mmol)制备一溶液，将其与2.1g(12mmol)盐酸2-氯-乙基-二乙基胺的游离碱反应，得到0.30g红橙色粉末的本标题化合物，熔点178℃-180℃。元素分析，理论值，C₂₁H₂₅NO₄·HCl：C，64.36；H，6.69；N，3.58。实测值：C，63.99；H，6.75；N，3.62。

实施例8B

2，4-二甲氧基-5-羟基-芴-9-酮

制备5-异丙氧基-2，4-二甲氧基-芴-9-酮(0.48g，1.6mmol)的25mL二氯甲烷溶液并在氩气氛和0℃下搅拌。滴加三氯化硼(1.0M，1.8mL二氯甲烷中，1.8mmol)并将该反应搅拌1小时。用20mL水将反应终止并剧烈搅拌。过滤并用二氯甲烷100mL×2洗涤所得沉淀。从滤液中分离出有机层，盐水洗涤。硫酸镁干燥、过滤并除去溶剂。从二氯甲烷/己烷(4∶6)中重结晶上述固体，得到本标题化合物，(0.28g，1.1mmol，69％)。Rf＝0.35。

该化合物结构如下：

实施例8C

5-异丙氧基-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

与实施例7C相似，在氩气氛下和50mL四氢呋喃(THF)中，向冷却至-50℃的二异丙胺(2.0g，2.8mL/d＝0.722，20.3mmol)中滴加正丁基锂(8.2mL，21mmol，2.5M)，制得LDA试剂。让反应升至0℃，然后滴加N，N-二乙基-6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-甲酰胺(3.0g，8.1mmol)的50mL THF溶液。让反应混合物继续温热至室温并搅拌过夜。继续按实施例7C的方法处理，得到2.0g(6.7mmol，83％)的本标题化合物。(乙酸乙酯/己烷4∶6，Rf＝0.50)。

该化合物的结构如下：

实施例8D

N，N-二基-6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-甲酰胺

在氩气氛和室温条件下，搅拌下制备6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-甲酸(8.60g，0.0276mol)的二氯甲烷(200mL)溶液。滴加亚硫酰氯(4.6g，54mmol，2.8mL)。继续搅拌约60分钟。将反应冷却至0℃并滴加二乙基胺(19.7g，28mL，0.27mol)，其间保持温度不超过25℃。滴加完毕后继续搅拌约30分钟。用水洗涤有机层，分离，再用100mL×2的5％碳酸氢钠溶液洗涤。再分离，用盐水洗涤(饱和硫化钠)，硫酸镁干燥。经硅藻土过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到粘性的淡棕色液体。将其溶于(部分)二氯甲烷(20mL)中并过滤。快速层析，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，从而将固体杂质除去。继续洗脱得到弃除组分和所需产品的混合物。进一步层析纯化，分离出浅黄色液体的本标题化合物(6.80g，68％)。(乙酸乙酯/己烷30∶70；Rf＝0.15)。

该化合物的结构如下：

实施例8E

2-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-甲酸

在氩气氛和室温下，制备碘化2-(2-异丙氧基-2’，4’-甲氧基-联苯-2-基)-2，4，4-三甲基-4-噁唑啉鎓(14.9g，29.1mmol)、100mL 20％氢氧化钠和100mL甲醇的混合物。加热并搅拌过夜，随后冷却至室温，在旋转蒸发器上蒸除甲醇。用水稀释至约300mL，在冰浴中冷却，随后用浓盐酸将其酸化至pH约为1.0。提取入二氯甲烷，盐水洗涤，分离并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到棕色玻璃状的本标题化合物(8.3g，26.3mmol，90％)。熔点，121-122℃。

实施例8F

碘化2-(2-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-2，4，4-三甲基-4-噁唑啉鎓

在氩气氛和室温下，制备2-(2-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-2，4，4-三甲基-4-噁唑啉(13.2g，30.9mmol)的40mL二甲基亚砜(DMSO)溶液。加入碘甲烷(CH₃I，20.9g，0.21mol)，搅拌过夜，然后倾入无水醚中(约1.5L)。继续搅拌直至灰白色固体全部析出。过滤出固体，然后用无水***洗涤，过滤，蒸发，得到本标题化合物(14g，88％)。熔点192-193℃。

实施例8G

2-(2-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-2，4，4-三甲基-4-噁唑啉

制备镁(2.1g，86mmol)在无水***(20mL)中的溶液。略微加热以引发反应，然后滴加1-溴-2，4-二甲氧基-苯(18.7g，12.4mL，86.1mmol)。加料完毕后，加入70mL无水***并加热回流约1小时。冷却至室温，滴加2-(2，3-二异丙氧基-苯-2-基)-4，4-二甲基-噁唑啉(9g，30.9mmol)的50mL无水四氢呋喃。搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液(75mL)终止反应。分离有机层，盐水洗涤，分离并用硫酸镁干燥。过滤并在旋转蒸发器浓缩。将生成的紫色液体溶于乙酸乙酯(250mL)，用210mL 5％盐酸提取。分离出水层，盐水洗涤，分离并用硫酸镁干燥。经硅藻土过滤，在旋转蒸发器上蒸发，得到13.20g绿色油的本标题化合物。

¹H-NMR δ1.11(6H，d，CH₃)，1.21(3H，s，CH₃)，1.22(3H，s，CH₃)，3.63(1H，d，CH₂)，3.70(3H，s，OCH₃)，3.74(1H，d，CH₂)，3.83(3H，s，OCH₃)，4.32(1H，m，CH)，6.45-6.49(2H，m，ArH)，7.00-7.05(2H，m，ArH)，7.26(1H，t，ArH)，7.33(1H，d，ArH).

实施例8H

2-(2，3-二异丙氧基-苯-2-基)-4，4-二甲基噁唑啉

在氩气氛和0℃下，制备N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，3-二异丙氧基-苯甲酰胺(9.30g，0.30mol)的二氯甲烷(8.00mL)溶液，然后滴加亚硫酰氯(6.80mL/d＝1.632，11.08g，0.131mol)。在加料过程中反应温度保持在5℃以下，然后温热至室温并搅拌约1.5小时。用乙酸乙酯将其稀释至150mL并倾入冷却至0℃的水中。分离水层，用固体碳酸钾中和至pH＝9.0，再用乙酸乙酯提取。盐水洗涤乙酸乙酯层(约300mL)，分离并用硫酸镁干燥。过滤并在旋转蒸发器中浓缩，得到6.7g(82％)本标题化合物。(Rf＝0.24；(乙酸乙酯/己烷，3∶7))。

实施例8I

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，3-二异丙氧基-苯甲酰胺

在搅拌下，向溶于THF(200mL)中的2-氨基-2-二甲基-丙醇(9.20g，0.23mol)溶液中分批加入60％氢化钠(9.20g，0.23mol)。在氩气氛和室温下持续搅拌1小时，然后滴加苯甲酸2，3-二异丙氧基-甲酯(25.35g，0.100mol)的THF(60mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后谨慎地加入水(4.00mL)。在旋转蒸发器上蒸发，得到棕色糊状油。将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物并分离出乙酸乙酯相。盐水洗涤，分离，用硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到本标题化合物。

该化合物结构如下：

实施例8J

2，3-二异丙基苯甲酸甲酯

在氩气氛下，搅拌下制备异丙基碘(72.19g，0.425mol)和2，3-二羟基苯甲酸甲酯(23.80g，0.415mol)在2-丁酮(300mL)中的溶液，加入碳酸钾(55.2g，0.400mol)并在氩气氛下加热回流。将反应混合物冷却至室温，过滤。浓缩滤液，得到黄色液体。将其提取入醚/水(100mL)的混合液中，分离出醚相。用5％NaOH(2×250mL)提取，分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到25.60g(72％)的黄色液体。

实施例8K

2，3-二羟基苯甲酸甲酯

在氩气氛下和冰浴中，向含有300mL甲醇的反应烧瓶中加入30mL乙酰氯。然后加入2，3-二羟基-苯甲酸(21.70g，0.1418mol)并加热回流且搅拌过夜。冰浴冷却的同时向其中通入约10分钟的氯化氢气体。加热混合物，回流搅拌过夜。冷却至室温，然后浓缩，得到灰白色固体。将其溶解并在***和水中分配。分出醚部分并用250mL×2的5％碳酸氢钠溶液提取。分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到灰白色固体的本标题化合物(21.1g，99％)。熔点79-81℃。

实施例9

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮

实施例9A

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-芴-9-酮的盐酸盐

制备含在20mL乙醇中的5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.08g，0.18mmol)和氯化锡二水合物(SnCl₂·2H₂O，0.80g，3.5mmol)的混合物。在氩气氛下70℃下加热过夜。用60mL水稀释，通过加入5％碳酸氢钠调至微碱性。用乙酸乙酯提取沉淀并用硫酸镁干燥。过滤，蒸发溶剂。用5％盐酸酸化(pH＝2)并提取有机相。碱化水相(至pH＝8)，用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂，得到红色油。用含7％甲醇的二氯甲烷进行层析，在高真空下浓缩，得到本标题化合物的游离碱(0.48g)。熔点208℃-210℃。

将上述得到的游离碱溶于醚(约20mL)中并用过量的HCl醚溶液进行酸化。收集并干燥析出的红色固体，得到本标题化合物。熔点208℃-210℃。

该化合物结构如下：

实施例9B

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮

制备5-羟基-2，4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.5g，1.6mmol)的无水甲醇(4mL)和氯苯(20mL)溶液。加入甲醇钠(0.11g，2.0mmol)并在氩气氛下加热以蒸除甲醇。当温度达到130℃，将其冷却至100℃，再加入2-氯乙基-二乙基胺游离碱的25mL氯苯溶液(按照类似于实施例2B的方法制备)。加料完毕后，加热回流过夜。冷却至室温，然后将红色混合物倾入100mL 1％氢氧化钠中。分离，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥有机层。过滤，除去溶剂。高真空下干燥并加入醚，滴加HCl醚溶液以沉淀出产物。层析并用甲醇/二氯甲烷(10∶90)洗脱，得到本标题化合物，(0.10g，16％)。

MS CI(M+H)⁺：401。

实施例9C

5-羟基-2，4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮

在氩气氛和-78℃下，制备5-异丙氧基-2，4-甲氧基-芴-9-酮(1.5g，5.0mmol)的70mL无水二氯甲烷溶液，加入硝基四氟甲硼烷(0.72g，5.4mmol)。搅拌约5小时，然后升至室温，搅拌过夜。用水将反应终止，用二氯甲烷提取。用盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。过滤并除去溶剂，得到糊状油内的黑色固体。用乙酸乙酯研制并滤出红色固体，得到本标题化合物(0.5g)。

实施例9D

5-异丙氧基-2，4-甲氧基-芴-9-酮

将正丁基锂(8.2mL，2.5M，21mmol)滴加到冷却至-50℃的二异丙胺(2.0g，2.8mL，20.2mmol)的50ml无水四氢呋喃(THF)溶液中，制备LDA试剂。当滴加完毕后，升至0℃并同时搅拌。然后将其冷却至-10℃并滴加N，N-二乙基-6-异丙氧基-1′，4′-二甲氧基-联苯-2-甲酰胺(3.0g，8.1mmol)的20mLTHF溶液。升至室温并搅拌过夜。用饱和氯化铵终止反应，其间澄清的橙色溶液变为深红色。层析纯化并用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，抽成高真空，得到红色固状的本标题化合物(1.9g，6.3mmol，79％)。

实施例9E

N，N-二乙基-6-异丙氧基-1’，4’-二甲氧基-联苯-2-甲酰胺

以类似于实施例8D的方式，将6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-甲酸(8.3g，26.2mmol)在二氯甲烷(200mL)和二乙胺(19.0g，27mL，260mmol)中与亚硫酰氯(4.5g，2.7mL，52mmol)反应，再按照实施例8D的方式处理，得到本标题化合物(7.9g，81％)。

实施例9F

6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-甲酸

以类似于实施例8E的方法，将碘化2-(6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉鎓(14.9g，29.1mmol)与20％氢氧化钠(100mL)和甲醇(100mL)反应。按实施例8E继续处理，只是要在用水稀释至300mL后酸化为pH＝2，得到棕色玻璃状的本标题化合物(8.3g，90％)。

实施例9G

碘化2-(6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉鎓

以类似于实施例8F的方法，将2-(6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)3，4，4-三甲基-4-噁唑啉(2.73g，0.0074mol)和碘甲烷(9.9887g，0.0074mol)在无水二甲基亚砜中反应，得到本标题化合物，收率＝14.2g，88％。该化合物的结构如下：

实施例9H

2-(6-异丙氧基-2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉

制备无水***(20mL)和镁(2.1g，86mmol)的混合物。滴加1-溴-2，4-二甲氧基苯(4.1g，27.5mL，0.22mol)并同时搅拌。略微加热以引发反应。需要时可加入碘晶体和/或1，2-溴乙烷来引发反应。继续加入醚并使加醚的速度能够保证回流。加料完毕后，加入***(100mL)并加热回流约1小时。冷却至室温，然后滴加2-(2，3-二异丙氧基-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(9g，30.9mmol)的50mL无水四氢呋喃溶液(THF)。搅拌过夜，随后用氯化铵水溶液(75mL的饱和溶液)终止该反应。分离有机相并用100mLTHF提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发。将残余物溶解在10％盐酸(30mL浓盐酸被稀释至120mL)中，用100mL×2的***洗涤，以沉淀出本标题化合物的盐酸盐。用50％氢氧化钠将水层调至碱性，从而制得游离碱，用250mL乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，旋转蒸发，得到13.2g绿色油。

实施例10

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮

实施例10A

1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮

氩气保护下，在60mL乙醇中制备5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.52g，1.2mmol)和氯化亚锡(SnCl₂，1.3g，6mmol)的溶液。回流过夜，在旋转蒸发器上浓缩。加入200mL去离子水并用碳酸氢钠调至碱性。用二氯甲烷提取。硫酸镁干燥有机层。过滤，旋转蒸发器上蒸发，得到红色油。加入无水***并经硅藻土过滤。加入HCl的醚溶液以析出盐酸盐。过滤出生成的红色固体并用***洗涤。放置在高真空下和100℃，得到纯的本标题化合物的盐酸盐。熔点，163-165℃。收率，0.338g，70％，Rf＝0.33；5％甲醇/CH₂Cl₂。

元素分析，理论值，C₂₃H₃₀N₂O₄·HCl：C，63.51；H，7.18；N，6.44。

实测值：C，63.42；H，7.27；N，6.31。

该化合物结构如下：

实施例10B

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基-2-丙氧基-芴-9-酮

在氩气和-72℃下，搅拌下制备5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(1.1g，2.9mmol)的100mL无水二氯甲烷溶液。一次连续地加入硝四氟硼酸盐(0.42g，3.2mmol)。使溶液在室温下保持3小时，其间溶液变深。继续搅拌2小时，然后，通过薄层层析分析1等份的试样来检测反应进程。用水将上述反应终止，转移至分液漏斗中，保留有机层，滤除相界面中的不溶性红色固体。用水和二氯甲烷洗涤。向固体加入5％氢氧化钠并剧烈搅拌。用二氯甲烷提取并层析有机层，合并二氯甲烷部分并以硫酸镁干燥、过滤、用旋转蒸发器浓缩。层析所得残余物，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱，得到0.52g(52％)的本标题化合物。

CI-MS[M+H]⁺＝429

实施例10C

5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮

以类似于实施例9B的方法，将5-羟基-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮(1.75g，6.1)在5mL甲醇和100mL氯苯中与盐酸2-氯乙基二乙基胺(4.4g，25mmol)和甲醇钠(0.51g，9.5mmol)反应，回流2小时，然后按实施例9B继续处理，得到1.1g本标题化合物(2.9mmol，47％)。熔点，127-129℃。

实施例10D

5-羟基-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮

在氩气氛和搅拌下，制备冷却至0℃的5-异丙氧基-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮(2.2g，6.7mmol)的100mL二氯甲烷溶液。滴加三氯化硼(15.4mL，1.0M，二氯甲烷中，15.4mmol)，对等份试样进行TLC以监测反应，展开液为40％/己烷，用饱和氯化铵来灭活该薄层层析样品。1小时后，用饱和氯化铵终止该反应。过滤并用100mL二氯甲烷洗涤2次。从滤液中分出有机层并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥、过滤并除去溶剂。首先将粗产物溶于二氯甲烷中，随后层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到红色粉末的本标题化合物(1.75g，6.1mmol，92％)。Rf＝0.54(乙酸乙酯/己烷，40∶60)。

该化合物结构如下：

实施例10E

5-异丙氧基-2-丙氧基4-甲氧基-芴-9-酮

如实施例7C所述，在THF(50mL)中和0℃下将正丁基锂和二异丙基胺反应，制成LDA试剂。0℃下，滴加N，N-二乙基-6-异丙氧基-2’-甲氧基-4’-丙氧基-联苯-2-甲酰胺(4.3g，0.011mol)的THF(20mL)溶液。将混合物加热至室温，搅拌1小时，然后加热回流1.5小时。按实施例7C处理该混合物，层析并用50％/50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到红色固体的本标题化合物(2.6g，63％)。熔点114℃-115℃。

实施例10F

N，N-二乙基-6-异丙氧基-2’-甲氧基-4’-丙氧基-联苯-2-甲酰胺

在氩气氛和室温下，制备6-异丙氧基-1-甲氧基-4-丙氧基-联苯-2-甲酸(5.8g，16.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液并同时搅拌。加入亚硫酰氯(2.8g，0.516mL/d＝1.632)并继续搅拌约60分钟。通过TLC监测反应进程。约1.3小时后，冷却至0℃并滴加二乙胺(9.9g，0.135mol，14.00mL)，其间仔细地将反应温度保持在26℃以下。加料完毕后再继续搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释至100mL。水洗，分离，用100mL×2的5％碳酸氢钠洗涤。分离，用盐水洗涤，分离并用硫酸镁干燥。硅藻土过滤并用旋转蒸发器浓缩。层析，洗脱液为40％乙酸乙酯-60％己烷，得到4.3g(0.011mol，64％)本标题化合物。Rf＝0.33。

¹H-NMR(CDCl₃)δ 0.68(3H，t，CH₃)，0.84(3H，t，CH₃)，1.02(3H，t，CH₃)，1.05(3H，d，CH₃)，1.18(3H，d，CH₃)，1.80(2H，m，CH₂)，2.65(1H，m，CH₂)，2.82(1H，m，CH₂)，3.19(1H，m，CH₂)，3.70(3H，s，OCH₃)，3.72(1H，m，CH₂)，3.91(2H，t，OCH₂)，4.35(1H，m，CH)，6.44(1H，s，ArH)，6.46(1H，d，ArH)，6.91(2H，d，ArH)，7.15(1H，d，ArH)，7.27(1H，t，ArH).

该化合物结构如下：

实施例10G

6-异丙氧基-1’-甲氧基-4-丙氧基-联苯-2-甲酸

以类似于实施例9F的方法，在甲醇(50mL)中将碘化2-(6-异丙氧基-1’甲氧基-4’-丙氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉鎓(9.2g，17mmol)和20％氢氧化钠水溶液(50ml)反应，得到5.8g(16.8mmol，99％)的本标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.10(3H，t，CH₃)，1.11(3H，d，CH₃)，1.19(3H，d，CH₃)，1.87(2H，m，CH₂)，3.68(3H，s，OCH₃)，4.00(2H，t，OCH₂)，4.30(1H，m，CH)，6.50(1H，s，ArH)，6.52(1H，d，ArH)，7.10(1H，d，ArH)，7.16(1H，d，ArH)，7.33(1H，t，ArH)，7.53(1H，d，ArH).

实施例10H

碘化2-(6-异丙氧基-1’甲氧基-4’-丙氧基-联苯-2-基)-3，4，4-三甲基-4-噁唑啉鎓

按照实施例9G的方法，将2-(6-异丙氧基-1’-甲氧基-4’-丙氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(8.1g，20mmol)和碘甲烷(12.8g，5.6mL，90mmol)在20mL二甲基亚砜中反应。反应完全后，用500mL无水***稀释，将该混合物倾入另外的1.5L***中并搅拌约15分钟。过滤，用***洗涤。向固体中加入二氯甲烷并过滤除白色沉淀物。高真空下除去溶剂，得到本标题化合物(9.2g，85％)，熔点198-201℃。

实施例10I

2-(6-异丙氧基-1’甲氧基-4’-丙氧基-联苯-2-基)-4，4-甲基-4-噁唑啉

以类似于实施例9H的方式，将镁(0.73g，30mmol)、2-(2，3-二异丙氧基)-4，4-二甲基-4-噁唑啉(8.0g，27.5mmol)和1-溴-2-甲氧基-4-丙氧基-苯(6.9g，18mmol)在30mL***和30mL四氢呋喃中反应，得到本标题化合物(8.1g，20.4mmol，74％)。(Rf＝0.25，乙酸乙酯/己烷40∶60)。

该化合物结构如下：

实施例10J

1-溴-2-甲氧基-4-丙氧基-苯

在氩气氛下，制备4-溴-3-甲氧基苯酚(6.5g，32mmol)和碳酸钾(15g)的丙酮(250mL)溶液。加入正丙基碘(9.0g，5.2mL，53mmol)并加热回流过夜。冷却至室温，过滤。旋转蒸发，浓缩并蒸除溶剂。通过薄层层析监测反应(25％乙酸乙酯/75％己烷)。用100mL×3的3％氢氧化钾洗涤。用硫酸镁干燥有机层。过滤，旋转蒸发。层析纯化，放置在高真空下，得到本标题化合物(6.9g，88％)。 Rf＝0.60(乙酸乙酯/己烷；25∶75)。

实施例11

5-(-2-吡咯烷基-乙氧基)-1-氨基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮盐酸盐

实施例11A

将5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.30g，0.7mmol)和氯化亚锡的二水合物(1.0g，0.7mmol)按照实施例9A所述进行反应，得到本标题化合物(0.10g，33％)，熔点122-124℃。

该化合物结构如下：

实施例11B

5-(-2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮

如实施例9C所述，将5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.35g，0.92mmol)与四氟硼酸硝鎓(0.13g，0.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应，得到本标题化合物。

实施例11C

5-(-2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮盐酸盐

按照实施例9B的方法，将5-羟基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.83g，2.9mmol)和2-氯乙基吡咯烷和甲醇钠(0.20g，3.5mmol)反应，得到红色粉末，将其在2-丁酮中重结晶，得到本标题化合物(0.222g，18％)。熔点147-149℃。

元素分析，理论值，C₂₃H₂₇NO₄·HCl：C，66.10；H，6.75；N，3.35。实测值：C，65.82；H，6.65；N，3.09。该化合物结构如下：

实施例12

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-1-氨基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮盐酸盐

实施例12A

按照实施例9A的方法，将5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-1-硝基-9-酮盐酸盐(0.20g，0.45mmol)和氯化亚锡的二水合物(SnCl₂·H₂O；1.0g，4.4mmol)反应，得到本标题化合物的深红色固体的半水合物(0.765g，38％)。熔点128℃-131℃。

元素分析，理论值，C₂₃H₂₈N₂O₅·HCl·5H₂O：C，60.46；H，6.40；N，6.13。实测值：C，60.15；H，6.37；N，6.04。

该化合物结构如下：

实施例12B

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮

-78℃下，将5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.18g，0.45mmol)和四氟硼酸硝鎓(0.5M，在环丁砜中；1.0mL，0.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中搅拌2小时，然后升至室温并继续搅拌约60小时。用饱和氯化铵终止该反应，随后分离。有机层用水3X提取，分离，用盐水洗涤，分离。补加二氯甲烷以稀释二氯甲烷层，用硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到红色油的本标题化合物(0.2g)。

Rf＝0.45(MeOH/CH₂Cl₂；5∶95)

实施例12C

5-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮盐酸盐

按照实施例9B的方法，将5-羟基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.40g，1.4mmol)，2-氯乙基-吗啉(0.84g，5.6mmol)和甲醇钠(0.10g，1.8mmol)反应。在旋转蒸发器上除去氯苯，残余物需要时与水混合，从而使残余物再溶解，在蒸汽浴上加热。在烧结玻璃漏斗上进行过滤以除去不溶性固体，水洗，干燥，得到0.187g相应的本标题化合物的游离碱。将游离碱与HCl的醚溶液反应，干燥，得到橙色粉末的本标题化合物。熔点184℃-186℃。

元素分析，理论值，C₂₇H₂₇NO₅·HCl：C，63.66；H，6.50；N，3.23。

实测值：C，63.48；H，6.57；N，2.99。

实施例12D

5-羟基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮

参见实施例11C。

III，双碱式的烷氧基芴酮类化合物

实施例13

1-氨基-2，5-二-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

实施例13A

1-氨基-2，5-二-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮盐酸盐

如实施例9A所述，将2，5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1-硝基-4-甲氧基-1-硝基-芴-9-酮盐酸盐(0.37g，0.70mmol)和氯化亚锡的二水合物(SnCL₂·H₂O；1.0g，0.7mmol)反应，得到结构如下的本标题化合物：

实施例13B

2，5-二-2-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基-芴-9-酮

按实施例9C所述，将2，5-二-2-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮(0.476g，0.92mmol)和四氟硼酸硝鎓(0.13mL，0.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应，得到本标题化合物。

实施例13C-H

2，5-二2-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮

实施例13B所用的起始原料可按照实施例4A的方法制备，本实施例中的化合物可按照实施例4B-4F所述合成。

对于实施例14和15，熔点是未经校正的。1H-NMR谱和13C NMR谱分别是在300MHz和75MHz下获得。1H谱的化学位移是相对于作为内标的四甲基硅(d＝0.00)而言的d值。

实施例14

2，5-二羟基-4-甲氧基-芴-9-酮的另一制备方法(Dengibsin)

实施例14A

1-溴-2-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯

在氩气氛和室温下，向搅拌中的4-溴-3-甲氧基苯酚(2.03g，10mmol)和K₂CO₃(1.38g，10mmol)的2-丁酮(70mL)溶液中滴加异丙基碘(2.21g，13.3mmol)。将所得混合物加热并回流搅拌17小时。将混合物冷却至室温，随后过滤，通过蒸除溶剂而浓缩。将残余物在***和水之间分配。用5％氢氧化钠(2×50mL)提取***层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并将所得残余物经快速层析(5％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到浅黄色油的所需化合物。2.13g，(87％)。

UV(MeOH)1max＝283nm，e＝9，510；¹H NMR(CDCl₃)(d，1H，J＝8.6Hz)，6.47(1H，d，J＝2.7Hz)，6.38(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，4.5(1H，hept.，J＝6.3Hz)，3.85(3H，s)1.33(6H，d，J＝6.3Hz)；

¹³CNMR(CDCl₃)d 158.4，156.6，133.0，107.7，102.0，101.8，70.3，56.0，21.9；元素分析，计算值C₁₀H₁₃BrO₂；C，49.00；H，5.35.实测值：C，48.87；H，5.12.

实施例14B

4，5-二氢-2-[2，3-二(1-甲基乙氧基)-1-苯基]-4，4-二甲基噁唑

将氢化钠(8.25g，60％，0.205mol)分批加入到搅拌中的2-氨基-2-甲基丙醇(17.52g，0.196mol)的干燥THF(200mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入2，3-二-异丙氧基苯甲酸甲酯(24.82g，0.098mol)的THF(50mL)溶液。在氩气氛下搅拌混合物过夜，用水(4mL)终止该反应，蒸除溶剂使其浓缩。残余物溶于二氯甲烷，用水萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂，得到33.3g黄色液体。将粗产物溶于二氯甲烷中(30mL)，在0-5℃下向其中滴加SOCl₂(19mL，0.37mol)。加完后让反应混合物温热至室温并搅拌1.5小时。该混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，倾入冰水(500mL)中，分离水层，用固体碳酸钾中和至pH＝9。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤。蒸除溶剂，最后的痕量溶剂在高真空下除去，得到黄色液体状的本标题化合物：共23.6g(83％)。

¹H NMR(CDCl₃)d 7.29-7.27(1H，m)，6.99-6.98(2H，m)，4.55(1H，sept.，J＝6.1Hz)，4.44(1H，sept.，J＝6.1Hz)，4.09(2H，s)，1.38(6H，s)，1.31(3H，d，J＝6.1Hz)，1.27(6H，d，J＝6.1Hz).

实施例14C

4，5-二氢-2-[2’-甲氧基-4’，6-二(1-甲基乙氧基)1，1’-联苯-2-基]-4，4-二甲基噁唑

在搅拌下，向含Mg(0.917g，37.7mmol)、I2结晶和3滴1，2-二溴乙烷的悬浮液中滴加10mL的1-溴-2-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯(8.51g，34.7mmol)的THF(30mL)溶液。将混合物温热至40℃，加入已制得的1-溴-2-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯。反应缓和后，将该混合物在50℃下加热40分钟。随后在室温下向该溶液中加入如上制备的噁唑啉(11.27g，38.0mmol)的THF(30ml)溶液。在此加料过程中将反应混合物升温至10℃。加热该反应混合物并在50℃下搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却并同时用保和氯化铵终止该反应。用盐水洗涤THF层，用硫酸镁干燥，过滤。蒸除溶剂并将残余物通过快速层析(40％乙酸乙酯/己烷)来提纯，得到浅黄色油状的本标题化合物(11.34g，81％)。

¹H NMR(CDCl₃)d 7.32(1H，dd，J＝7.8，1.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.0，7.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)7.00(d，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.47(1H，dd，J＝7.0，2.3Hz)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，4.58(1H，sept.，J＝6.1Hz)，4.29(1H，sept.，J＝6.2Hz)，3.74(1H，d，J＝8.0Hz，3.69(3H，s)3.62(1H，d，J＝8.1Hz)，1.36-1.35(6H，m)，1.19-1.18(6H，m)，1.12-1.11(6H，m)；

¹³C NMR(CDCl₃)d 163.6，158.2，155.9，131.2，131.0，129.3，127.7，122.1，119.0，117.6，105.7，110.1，79.3，71.5，69.9，67.0，55.4，28.0，22.1，22.0，21.9.元素分析，计算值C₂₄H₃₁NO₄：C，72.52；H，7.86；N，3.52.实测值：C，72.82，H，8.07；N，3.52.

实施例14D碘化4，5-二氢-2-[2’-甲氧基-4’，6-二(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯]-2-基-3，4，4-三甲基噁唑啉鎓

室温下，向搅拌中的4，5-二氢-2-[2’-甲氧基-4’，6-二(1-甲基乙氧基)1，1’-联苯)-2’-基]-4，4-二甲基唑(5.80g，14.6mmol)的无水DMSO(30mL)溶液中加入MeI(12.42g，87.5mmol)。[采用H.J.Meyers &J.Slade，在“有机化学杂志”45：2785(1980)中的方法]。将所得混合物搅拌过夜，用***稀释。过滤出沉淀。用氯仿(400mL)研制固体并将其过滤。蒸发滤液，随后利用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到白色固体状的本标题化合物：7.40g(94％)；熔点213-214℃。

¹H NMR(CDCl₃)d 7.8(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.18(1H，br d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)6.47(1H，d，J＝2.3hz)，5.09(1H，d，J＝9.5Hz)，4.85(1H，d，J＝9.4Hz)，4.57(1H，sept.，J＝6.2Hz)，4.44(1H，sept.，J＝6.0Hz)，3.68(3H，s)2.87(3H，s)，1.63(3H，s)1.33-1.31(6H，m)，1.28(3H，s)，1.16-1.15(6H，m).

¹³C(CDCl₃)d 172.8，159.8，157.6，155.9，131.9，120.5，128.1，122.5，122.4，118.9，114.9，106.4，100.5，82.3，71.2，-70.0，67.57，55.7，30.36，24.2，23.4，21.9，21.8，21.7，21.6.元素分析，计算值C₂₅H₃₄NO₄：C，55.66；H，6.35；N，2.60.实测值：C，55.82；H，6.42；N，2.55.

实施例14E

2’-甲氧基-4’，6-二(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯-2-甲酸

加热存在于20％NaOH/MeOH(1∶1，280mL)混合液中的碘化4，5-二氢-2-[1’-甲氧基-4’，6-二(1-甲基乙氧基)-(1，1’-联苯)-2-基]-3，4，4-三甲基噁唑啉鎓(13.2g，24.5mmol)并在回流下搅拌过夜。蒸发反应混合物直至出现混浊，用水(300mL)稀释。该溶液用浓盐酸酸化并将沉淀出的酸提取到二氯甲烷中。蒸发溶剂，得到玻璃状物质。用环己烷重结晶，得到白色固体的本标题化合物：7.10g(84％)；熔点118-120℃；IR(KBr)1697(C＝O).

¹H NMR(CDCl₃)d 7.52(1H，dd，J＝7.7，1.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.46(1H，J＝2.3Hz)，4.59(1H，sept.，J＝6.1Hz)，4.26(1H，sept.，J＝6.3Hz)，3.66(3H，s)，1.37(6H，J＝6.2Hz)，1.08(3H，d，J＝6.0Hz).

¹³C NMR(CDCl₃)d 171.8，158.7，157.7，156.1，132.4，131.6，129.6，127.8，122.6，119.9，117.4，105.9，100.2，71.9，69.9，55.3，22.2，22.1，21.9，21.9. 元素分析，计算值C₂₀H₂₄O₅；C，69.75；H，7.02.实测值：C，69.83；H，6.90.

实施例14F

N，N-二乙基-[2’-甲氧基-4’，6-二(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯]-2-甲酰胺

向2’-甲氧基-4’，6-二(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯-2-甲酸(3.40g，9.9mmol)、PyBOP(5.15g，9.9mmol)和Et₂NH(0.88g，12.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(2.82g，21.8mmol)。所得混合物在氩气氛下搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中(250mL)。乙酸乙酯溶液用5％HCl(3×70ml)提取、用盐水洗涤、用5％碳酸氢钠(3×70mL)提取、用硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂，得到淡棕色的油。该油经快速层析(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需酰胺的固体。该固体在己烷(50mL)中重结晶，得到白色固体的本标题化合物：3.35g(85％)；熔点73-74℃；

IR(neat)1629 cm^-1(C＝0).

¹H NMR(CDCl₃)d 7.28(1H，dd，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝8.0Hz)，6.46(1H，dd J＝8.2，2.3Hz)，6.43(1H，d，J＝2.1Hz)，4.55(1H，sept.，J＝6.1Hz)，4.32(1H，sept.，J＝6.1Hz)，3.77(1H，m)，3.68(3H，s)，3.19(1H，m)，2.76(1H，m)，2.63(1H，m)，1.3-1.31(6H，m)，1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，0.84(3H，t，J＝7.1Hz)，0.67(3H，tJ＝7.2Hz).

¹³C NMR(CDCl3)d 170.0，158.5，156.0，139.4，132.2，128.4，126.0，118.2，117.5，114.7，105.5，100.0，71.1，69.8，55.1，41.6，37.6，22.2，22.1，21.9，21.7，13.7，11.8.

元素分析，计算值C₂₄H₃₃NO₄；C，72.15；H，8.33；N，3.51.实测值C，72.20；H，8.56；N，3.56.

实施例14G

4-甲氧基-2，5-二(1-甲基乙氧基)-9H-芴-9-酮

50℃下，向搅拌中的LDA(15.0mmol)的THF(30mL)溶液中加入N，N-[二乙基-2’-甲氧基-4’-4’，6-二(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯]-2-甲酰胺(1.28g，3.2mmol)的THF(15.0mL)溶液。让得到的黄色溶液升至室温并在氩气氛下搅拌48小时。在此过程中，溶液变为亮红色。用饱和氯化铵(30mL)终止反应。混合物用THF(150mL)稀释并分离。氯化铵层用THF(50mL)提取，合并的有机提取液经硫酸镁干燥。蒸除THF，所得红色油用快速层析纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到红色固体。在己烷中重结晶，得到红色片状的本标题化合物：0.65g，(62％)；熔点74-75℃；IR(KBr)1712cm^-1(C＝O)；UV(甲醇)1max＝476nm，e＝1570，1max＝339nm，e＝3489 1max＝276，e＝40200。

¹H NMR(CDCl₃)d 7.27(1H，dd，J＝6.9Hz，J＝1.2Hz)，7.1(1H，dd，J＝8.3，6.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，6.57(1H，d，J＝2.2Hz)，4.59(1H，m)，3.88(3H，s)1.38(6H，d，J＝6.1Hz)，1.35(6H，d，J＝6.1Hz).元素分析，计算值C₂₀H₂₂O₄；C，73.60；H，6.79.实测值：C，73.46；H，6.83.

实施例14H2，5-二羟基-4-甲氧基-9H-芴-9-酮(dengibsin)

0℃下，向搅拌中的4-甲氧基-2，5-二(1-甲基乙氧基)-9H-芴-9-酮(0.58g，1.8mmol)的二氯甲烷(1 5.0mL)溶液中加入BCl₃(7.2mL，7.2mmol)(1.0M)。将该绿色混合物升至室温并在氩气氛下搅拌2小时。冷却该混合物至0℃，用水(20mL)终止反应。过滤出沉淀的红色固体，经甲醇/水重结晶，得到0.331g(76％)红色固体的本标题化合物：熔点235-237℃(文献值，238-240℃)；IR(KBr)：1697，1614，1597cm^-1；UV(EtOH)1max＝265274和338nm(e＝32，576、36,000和3,406nm)。

¹H NMR(CD₃COCD₃)d 9.22(1H，br，s)，9.92(1H，s)，7.16-7.09(2H，m)，6.96(1H，dd，J＝7.02，2.1Hz)，6.81(1H，d，J＝2.0Hz)，6.78(1H，d，J＝2.1Hz)；元素分析，计算值C₁₄H₁₀O₄：C，69.42；H，4.16.实测值：C，69.03；H，4.26.

实施例15A

1-溴-2-甲氧基-4-烯丙氧基苯

氩气氛和室温下，向搅拌中的K₂CO₃(3.45g，0.25mol)和3-甲氧基-4-溴-苯酚(0.09g，0.030mol)的混合物中加入烯丙基溴(3.60g，0.030mol)。加热所得混合物并搅拌过夜。过滤混合物并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。将残余物在***和水中分配。分离出***层并用2×70mL 5％NaOH提取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并过滤。在旋转蒸发器上蒸发，随后快速层析(乙酸乙酯-己烷1∶9)，得到5.93g(81％)的本标题化合物。Rf＝0.41(乙酸乙酯-己烷25∶75)，HNMR：(CDCl₃)d 7.38(d，1H)，6.38(dd，1H)6.1-5.9(m，1H)，5.41(d，1H)，5.29(d，1H)，4.51-4.48(m，2H)，3.84(s，3H).

实施例15B

4，5-二氢-2-[2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯-2-基]-4，4-二甲基-噁唑

搅拌下，向含在THF(45mL)中的从Mg(0.803g，0.033mol)和1-溴-2-甲氧基-4-烯丙氧基苯(6.83g，0.028mol)制备的格氏试剂中加入4，5-二氢-2-[2，3-二(1-甲基乙氧基)-苯-1-基]-4，4-二甲基-噁唑(8.15g，0.0280mol)的THF(30mL)溶液。在加料过程中温度从24℃升至42℃。反应缓和后在室温下搅拌72小时。随后加入氯化铵的饱和溶液(75mL)，分离THF层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并过滤。蒸发滤液，得到9.2g粘性的油。快速层析(乙酸乙酯-己烷40∶60)，得到6.90g(62％)浅黄色液体。

元素分析，理论值，C₂₄H₂₉NO₄：C，72.89；H，7.39；N，3.34。实测值：C，72.94；H，7.56；N，3.55。

实施例15C

2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯-2-甲酸

室温下，向搅拌中的4，5-二氢-2-[2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯-2-基]-4，4-二甲基-噁唑(5.70g，约0.0144mol)的无水DMSO溶液中加入碘甲烷(8.56mL)。将所得黄色溶液搅拌过夜，然后倾入无水***中(400mL)。在布氏漏斗上收集析出的白色沉淀，用新的***洗涤，随后部分溶解在氯仿(300mL)中。过滤混合物并蒸发滤液，得到白色固体。加热固体并将其在20％NaOH(100mL)的甲醇溶液中搅拌过夜。在旋转蒸发器上蒸发该澄清的溶液直至出现混浊，用水(200mL)稀释，随后用HCl水溶液酸化至pH＝1，用二氯甲烷提取(400mL)。二氯甲烷相用盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。过滤并蒸发，得到5.77g(98％)的褐色固体。重结晶(环己烷)，得到分析样品，熔点101-103℃，元素分析，理论值，C₂₀H₂₂O₅：C，70.46；H，6.48；实测值：C，70.08；H，6.75。

实施例15D

N，N-二乙基-2’-甲氧基-4’烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-[1，1’-联苯]-2-甲酰胺

(A)亚硫酰氯法I：在室温下，向搅拌中的2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯)-2-基-2-甲酸(3.57g，0.014mol)的无水二氯甲烷(33mL)溶液中滴加SOCl₂(1.30mol)。将该溶液在室温下搅拌45分钟。随后，冷却至0℃并滴加二乙基胺(10.75mL，0.104mol)。在加料过程中使温度保持在25℃以下。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用二氯甲烷(50mL)稀释。用水(2×200mL)洗涤二氯甲烷层、用5％NaHCO₃(200)提取、用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，然后将其层析(乙酸乙酯/己烷1∶1)，首先得到内酯[化合物3，2-烯丙氧基-10-(1-甲基乙氧基)-苯并-[c]吡喃-6-酮](0.082g)，随后得到1.60g(39％)所需芴酮[化合物，3，2-烯丙氧基-4-(1-甲基乙氧基)-芴-9-酮]。

(B)亚硫酰氯法II：向搅拌中的2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯-2-基-2-甲酸(2.53g，0.0074mol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中滴加SOCl₂(0.88mL，0.17mol)并将所得混合物搅拌20分钟。随后加热回流15分钟。将得到的褐色溶液冷却至0℃，向其中滴加二乙胺(7.66mL，0.074mol)。加入二乙胺后，用二氯甲烷(15mL)稀释混合物，此后按上述方法处理，得到2.18g(74％)的澄清油。HRMS(HRFAB)；理论值，C₂₄H₃₂NO₄：398.233134；实测值：398.230815。

(c)PyBOP法：向搅拌中的2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1，1’-联苯-2-基-2-甲酸(2.17g，0.0063mol)、PyBOP(3.27g，0.0063mol)和二乙胺(0.83g，0.0080mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(2.43mL，0.0140mol)。溶液变为棕色并放热(温度约上升10℃)。该混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释(约100mL)并在旋转蒸发器上蒸发。残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，该乙酸乙酯液分别用5％HCl(3×70mL)提取、分离、用盐水洗涤，然后用5％碳酸氢钠(3×70mL)提取、用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物按上述方法层析，得到3.03g(78％)澄清油的本标题化合物。

IV.生物学数据

蛋白激酶C的提纯

按Salama，S.E.，血栓研究(Thromb.Res.) 44：649-660，1986中所述方法从大鼠脑的胞浆中部分纯化蛋白激酶C(PKC)。摘取鼠脑后，所有操作都在4℃下进行。简单而言，从8-10只大鼠脑部取出小脑，将各鼠脑在9mL蔗糖/EDTA(0.32M蔗糖，1mM EDTA，5mM Tris，pH 7.4)中匀浆。4℃下，将混合匀浆以1000×g离心10分钟，将沉淀再悬浮于相同体积的新蔗糖/EDTA中，再于4℃下1000×g下离心10分钟。4℃下，合并上述离心得到的各上清液，并且将其在25，700×g下离心30分钟，然后于4℃下在20mL缓冲液A(20mM Tris pH7.5，0.1mM氯化钙，0.4mM亮抑酶肽)中匀化得到的沉淀。通过在4℃和45，700×g下离心15分钟，沉淀出膜结合的PKC，将其重新悬浮在20mL缓冲液A中。反复进行该步骤，共离心3次，弃去上清液，最后将沉淀再悬浮于缓冲液B中(20mM Tris pH 7.5，1mM EGTA，1mM EDTA，和0.01mM亮抑酶肽)并在冰浴上搅拌30分钟。4℃下，45，700×g离心15分钟，收集已解离的PKC。弃去沉淀，上清液在4℃下100,000×g离心60分钟。除去沉淀，上清液中加入足够量的储备液(分别含有100mM CaCl₂和100mM MgCl₂)进行调节，得到1mMCa⁺⁺和1mM Mg⁺⁺的终浓度，以除去全部的EDTA和EGTA。将制得的匀浆装到经缓冲液B预平衡的12cm×1cm DE-52(DEAE纤维素，Whatman^)柱上。柱层析的洗脱速度始终保持在0.75ml/min。用70mL缓冲液B洗涤该柱，以除去非结合蛋白，用含有40mM NaCl的缓冲液B将不需要的蛋白洗脱下来，含PKC的级分是用20mL含有150mM NaCl的缓冲液B洗脱。随后用带有PM-10膜的Amicon^超滤池将含PKC的洗脱液浓缩至约5mL。加入30mL的5mM Tris pH 7.4以将过量NaCl除去，再将体积浓缩至约5mL。将浓缩并脱盐的PKC制备物调制成含有10％甘油和0.5％Triton X-100，然后使其分成为200μl体积的等分试样并储存在-70℃下。上述制剂在-70℃下冷冻在至少3个月内稳定。

试验方法

利用半自动的96-孔培养平板法并根据Aftab和Hait以及Parant和Vial(Aftab，D.T.& W.N.Hait.，生物化学分析(Anal Biochem.)187：84-88.1990；Parant，M.R.和Vial，H.J.，生物化学分析 184：283-290.1990)所述方法分析蛋白激酶C。简单而言，使96孔的“u”孔微量滴定板的各孔中共容纳100μl体积的试样，并且其含有终浓度为30mM的Tris pH 7.4、10mM的硫酸镁、1mM的EGTA、200μg的H1组蛋白(Sigma III-S H 5505型)、50μM的ATP、0.5μCi 30Ci/mmol ³²P-ATP和30μl的用5mM Tris(pH 7.4)(每mL含有1mg亮抑酶肽、抑胃酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂，和1mM苯基甲磺酰氟)稀释的PKC提取液。反应在加入PKC提取液后起始并在加入50μl50mM三氯乙酸后终止，再加入25μl 50mM的未标记ATP和25μl 0.5％胎牛血清白蛋白，随后在玻璃纤维过滤器上利用Skatron^收集仪收集。在收集仪上将样品用5％三氯乙酸洗涤30秒、干燥5秒，然后转移到闪烁瓶内以便计数和进行后继的数据分析。反应在室温下进行5-7分钟。

数据分析法

所得数据用ENZFITTER^程序(BioSoft)作出竞争结合的曲线。IC₅₀的估算误差小于10％。结果列于表1中。

表1

代号	Q¹	Q²	Q³	Q⁴	Q⁵	Q⁶	HCl盐	PKCIC₅₀(μM)
代号	Q¹	Q²	Q³	Q⁴	Q⁵	Q⁶	HCl盐	PKCIC₅₀(μM)	105，509	-Et	-OCH₃	-H	-OPr	-NH₂	-Et-	1·HCl	0.079
105，473	-Et	-OCH₃	-H	-OCH₃	-NH₂	-Et-	1·HCl	0.160	105，509	-Et	-OCH₃	-H	-OPr	-NH₂	-Et-	1·HCl	0.079
105，473	-Et	-OCH₃	-H	-OCH₃	-NH₂	-Et-	1·HCl	0.160	105，290	-pyr.	-OCH₃	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	0.46
104，952	-Et	-OCH₃	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	0.576	105，290	-pyr.	-OCH₃	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	0.46
104，952	-Et	-OCH₃	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	0.576	105，950	-Et	-OCH₃	-H	-OCH₃	-H	-Et-	1·HCl	0.9
104，652	-Et	-OCH₃	-H	-H	-H	-Et-	1·HCl	1	105，950	-Et	-OCH₃	-H	-OCH₃	-H	-Et-	1·HCl	0.9
104，652	-Et	-OCH₃	-H	-H	-H	-Et-	1·HCl	1	105，711	-Et	-OCH₃	-H	-A	-H	-Et-	2·HCl	1.1
104，427	-mor.	-OCH₃	-H	-OPr	-NH₂	-Et-	1·HCl	2.3	105，711	-Et	-OCH₃	-H	-A	-H	-Et-	2·HCl	1.1
104，427	-mor.	-OCH₃	-H	-OPr	-NH₂	-Et-	1·HCl	2.3	11，080	-Et	-H	-H	-A	-H	-Et-	2·HCl	3
104，004	-Et	-H	-A	-H	-H	-Et-	2·HCl	4	11，080	-Et	-H	-H	-A	-H	-Et-	2·HCl	3
104，004	-Et	-H	-A	-H	-H	-Et-	2·HCl	4	103，949	-Et	-H	-H	-OCH₃	-H	-Et-	1·HCl	7
103，049	-Et	-H	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	9	103，949	-Et	-H	-H	-OCH₃	-H	-Et-	1·HCl	7
103，049	-Et	-H	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	9	101，209	-CH₃	-H	-H	-A	-H	-Et-	2·HCl	11
104，147	-Et	-H	-H	-H	-A	-Et-	2·HCl	15	101，209	-CH₃	-H	-H	-A	-H	-Et-	2·HCl	11
104，147	-Et	-H	-H	-H	-A	-Et-	2·HCl	15	102，352	-CH₃	-H	-H	-A	-H	-Pr-	2·HCl	50
103，388	-Et	-H	-H	-OCH₃	-H	-Pr-	1·HCl	56	102，352	-CH₃	-H	-H	-A	-H	-Pr-	2·HCl	50
103，388	-Et	-H	-H	-OCH₃	-H	-Pr-	1·HCl	56	104，488	-Et	-A	-H	-H	-H	-Et-	2·HCl	92
104，439	-mor.	-OCH₃	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	＞10	104，488	-Et	-A	-H	-H	-H	-Et-	2·HCl	92
104，439	-mor.	-OCH₃	-H	-OPr	-H	-Et-	1·HCl	＞10	-	-pyr-	-OCH₃	-H	-OPr	-NH₂	-Et-	1·HCl	-
-	-Et	-OCH₃	-H	-A	-NH₂	-Et-	2·HCl	-	-	-pyr-	-OCH₃	-H	-OPr	-NH₂	-Et-	1·HCl	-
-	-Et	-OCH₃	-H	-A	-NH₂	-Et-	2·HCl	-	-	-Et	-OCH₃	-H	-B	-NH₂	-Et-	1·HCl	-

附注：

-Et＝乙基

-Et-＝1，2-亚乙基

-Pr-＝1，3-亚丙基

-OPr＝丙氧基

-A＝-OR⁶N(R¹)₂

-B＝-OR⁶OR¹

-mor-＝两个R¹结合形成马啉代基

-pyr.＝两个R¹结合形成吡咯烷基

Claims

1.如下式的化合物：

其中：

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

条件是：

进一步的条件是，

当Z为BR⁵N(R⁴)₂时，至少Y、V或X之一既不是氢，也不被Z代替；

或它们的可药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中，B为O；R⁵是1，2-亚乙基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；R为C_1-4的烷基或苯基；并且Z是氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

3.根据权利要求1的化合物，其中B为O，R⁴为甲基或乙基；R₅为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢或甲氧基；Y为氢或NH₂；同时，Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下列结构：

9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

10.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

11.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

13.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式结构：

14.下式化合物或它们的可药用盐在制备用于抑制蛋白激酶C的药物中的应用：

其中：

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

条件是：

Z可位于1、2、3或4位，并且，当它位于1、2或4位时可分别替代Y、V或X。

15.根据权利要求14的应用，其中B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

16.下式化合物或它们的可药用盐在制备用于***病症的药物中的应用：

其中，

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

条件是：

17.根据权利要求16的应用，其中B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

18.根据权利要求16的应用，其中的肿瘤病症为癌。

19.根据权利要求16的应用，其中的肿瘤病症为白血病。

20.下式化合物或它们的可药用盐在制备用于抑制血管生成的药物中的应用：

其中，

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

条件是：

21.根据权利要求20的应用，其中B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基，或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

22.下式化合物或它们的可药用盐在制备用于治疗异常血流病症的药物中的应用：

其中，

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟、氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

条件是：

23.根据权利要求22的应用，其中，B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

24.根据权利要求22的应用，其中，所治疗的病症为高血压。

25.根据权利要求23的应用，其中，所治疗的病症为局部缺血。

26.根据权利要求22的应用，其中，所治疗病症为动脉粥样硬化。

27.下式化合物或它们的可药用盐在制备用于抑制血小板凝集的药物中的应用：

其中，

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟、氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

条件是：

28.根据权利要求27的方法，其中，B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

29.下式化合物或它们的可药用盐在制备用于抑制炎症的药物中的应用：

其中，

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟、氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

Z为H、C_1-6烷基、氟、氯、BR⁵N(R⁴)₂，其中，R⁴、R⁵和B如上述定义；

条件是：

30.根据权利要求29的应用，其中，B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为1，2-亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

31.根据权利要求29的应用，其中所治疗病症为移植排异。

32.根据权利要求29的应用，其中所治疗病症为牛皮癣。

33.根据权利要求29的应用，其中所治疗病症为哮喘。

34.根据权利要求29的应用，其中所治疗病症为痛风关节炎。

35.根据权利要求29的应用，其中所治疗的病症为肺纤维化。

36.下式化合物或它们的可药用盐在制备用于抑制肺泡吞噬细胞活化的药物中的应用：

其中，

B是O或S；

R⁵是C_1-5亚烷基，

V是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；

X为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；

Y为氢或NH₂、NHR、NHCOR，其中R为C_1-5烷基或苯基；

条件是：

37.根据权利要求36的应用，其中，B为O；R⁴为甲基、乙基、正丙基或两个R⁴共同构成吡咯烷基或哌啶基；R⁵为亚乙基；V为氢、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；Y为氢、NH₂、NHR或NHCOR，其中R是C_1-4的烷基或苯基；并且Z为氢或OCH₂CH₂N(R⁴)₂。

38.含有权利要求1所述化合物和药物载体的药物组合物。