NO310616B1 - Propenonderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater og deres anvendelse - Google Patents

Propenonderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO310616B1
NO310616B1 NO19973527A NO973527A NO310616B1 NO 310616 B1 NO310616 B1 NO 310616B1 NO 19973527 A NO19973527 A NO 19973527A NO 973527 A NO973527 A NO 973527A NO 310616 B1 NO310616 B1 NO 310616B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
reference example
mhz
nmr
substituted
Prior art date
Application number
NO19973527A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973527L (no
NO973527D0 (no
Inventor
Shun-Ichi Ikeda
Junji Kanazawa
Kimihito Sasaki
Etsuko Nukui
Masami Okabe
Katsushige Gomi
Hiromitsu Saito
Soichiro Sato
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
Publication of NO973527D0 publication Critical patent/NO973527D0/no
Publication of NO973527L publication Critical patent/NO973527L/no
Publication of NO310616B1 publication Critical patent/NO310616B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår propenonderivater som har antitumoraktivitet, immunsuppresiv aktivitet og en terapeutisk effekt på en autoimmunsykdom. Videre angår oppfinnelsen farmasøytisk preparat inneholdende slike derivater og deres anvendelse.
Typiske eksempler på forbindelser som har antitumoraktivitet innbefatter mitomycin C, adriamycin, vinkristin, og lignende, alle disse er klinisk nyttig som anticancermidler. Siden hver av forbindelsene også har negative effekter, slik som myelotoksisitte, kardiotoksisitet, nerveskade, etc, er et nytt anticancermiddel som har mindre negative effekter ønsket. Videre har det alltid vært behov for et ypperlig immunsuppresivt middel og et terapeutisk middel for en autoimmun sykdom som har redusert negative effekter.
Propenonderivater er kjent å ha anticanceraktivitet (WO 95/14003). Chalconderivater er kjent å ha aktivitet som hemmer polymerisasjon av tubulin [Journal of the Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 33, 1948 (1990) og Journal of Natural Products (J. Nat. Prod.), 56, 1718 (1993)]. Chalconderivater er også kjent å ha en anticanceraktivitet, og er nyttig som et terapeutisk middel for gikt, og nyttig som et terapeutisk middel for multippel sklerose (U.S. patent nr. 4904697, 4863968 og 4753965, hhv.). 3-indolyl-l-fenyl-2-propen-l-onderivater er kjent å hemme tyrosinfosforylering av reseptoren i en cellulær proliferasjonsfaktor [Cancer Research (Cancer Res.), 54, 6106 (1994) og WO 91/16305], og er nyttig som det organiske ikke-lineære optiske materialet (JP publisert ugransket patentsøknad nr. 255426/91), og har antiallergisk aktivitet [Khim.-Farm. Zh., 25, 18 (1991)].
Videre er 3-(indol-3-yl)-l-fenyl-2-propen-l-onderivater beskrevet i FR patent nr. 2230349, Khim. Geterotsikl. Soedin, 1066 (1970), Khim. Geterotsikl. Soedin, 268 (1969), Khim. Geterotsikl. Soedin, 399 (1970), Farmaco Ed. Sei., 26, 591 (1971).
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt propenonderivater som er kjennetegnet ved at de har følgende formel
(I):
hvor R<1> representerer eventuelt med en eller flere hydroksy substituert C^-Cf, alkyl eller YR<5> (hvori Y representerer S, og R<5> representerer med tri C^-C^-alkylsilyl, OH, karboksy, C^-C^-alkoksykarbonyl, fenoksy eller di-C^-C^-alkylamino substituert eller usubstituert fenyl, eller glykosyl; R^ og R<3> representerer uavhengig av hverandre C^-C^-alkyl eller C±-C^-alkoksy; og X representerer med Cj^-C^-alkyl, halogen eller alkanoylamino substituert eller usubstituert indolyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fordelaktige og foretrukne trekk ved de ovenfor definerte propenonderivatene fremgår fra medfølgende krav 2-4.
Forbindelser som er representert ved formel (I) blir heretter referert til som forbindelser (I). Forbindelser (Ia) og lignende er inkludert i forbindelser (I).
I definisjonene av gruppene med formel (I), omfatter således alkyl og alkyldelen i alkoksi en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl , 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, isoamyl , og heksyl. Halogen innbefatter fluor, klor, brom og jod.
De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene (I) innbefatter uorganiske syreaddisjonssalter slik som hydro-klorid, sulfat og fosfat, organiske syreaddisjonssalter slik som acetat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, sitrat, oksalat og metansulfonat, alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalter som magnesiumsalt og kalsiumsalt, metallsalter som aluminiumsalt og sinksalt, og ammoniumsalter som ammonium og tetrametyl-ammonium.
Foreliggende oppfinnelse blir beskrevet detaljert i det følgende.
Dersom de definerte gruppene, i fremgangsmåtene som er vist i det nedenstående, blir omdannet til uønskede grupper under fremgangsmåtebetingelsene eller ikke er egnet for å gjennom-føre fremgangsmåtene, kan fremgangsmåtene raskt bli gjennom-ført ved å anvende måter som konvensjonelt blir anvendt innenfor organisk syntetisk kjemi, f.eks. en måte slik som beskyttelse eller avbeskyttelse av funksjonelle grupper, eller metoder slik som oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse.
Forbindelse (IV) er kommersielt tilgjengelig, er rapportert i litteraturen, eller kan bli fremstilt i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IV) - 1 Forbindelse (IV) kan bli fremstilt i henhold til følgende reaksjonstrinn fra karboksylsyre eller ester som er kommersielt tilgjengelig eller kjent fra litteraturen.
(I formlene representerer R^ hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl; og R<2>, R<3> og R<4> har samme betydninger som definert over ).
I definisjonen av R<6> har lavere alkyl og aralkyl samme betydninger som definert over.
Trinn 1
Forbindelse (III) kan oppnås ved å behandle forbindelse (II) med et hydridreagens i et inert oppløsningsmiddel. Som hydridreagens kan 1 til 100 ekvivalenter av natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, alan, boran, diisopropylaluminium-hydrid og lignende bli anvendt. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. dietyleter og tetrahydrofuran), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen), alkoholer (f.eks. metanol og etanol), og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjennomført ved en temperatur mellom -78°C og kokepunktet av oppløsningsmidlet som blir benyttet i reaksjonen, og blir fullført i løpet av fra 0,1 time til 3 dager.
Trinn 2
Forbindelse (IV) kan oppnås ved å behandle forbindelse (III) med et oksidasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel. Som oksidasjonsmiddel kan 1 til 50 ekvivalenter kromtrioksid, et pyridinkompleks eller saltsyrekompleks derav, kaliumdi-kromat, mangandioksid, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzoquinon, og lignende bli anvendt. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. aceton og N,N-dimetylformamid), halogenerte hydrokarboner (f.eks. diklormetan og kloroform), eddiksyre, svovelsyre, vann og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjennomført ved en temperatur mellom -ICC og kokepunktet av oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen, og blir fullført i et tidsrom fra 0,1 til 150 timer.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IV) - 2 Forbindelse (IVb) som er forbindelse (IV) hvori R<2> er lavere alkyl kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn fra formaldehyd (IVa) som er forbindelse (IV), hvori R<2> er hydrogen, og kommersielt tilgjengelig eller kjent fra litteraturen.
(I formlene representerer R<2a> lavere alkyl; Z representerer halogen; og R<3> og R<4> har samme betydninger som definert over).
I definisjonen av R<2a> har lavere alkyl samme betydning som definert over. I definisjonene av Z har halogen samme betydning som definert over.
Trinn 3
Forbindelse (IVb) kan oppnås ved å reagere forbindelse (IVa) med forbindelse (V) i nærvær av en base i et inert oppløs-ningsmiddel. Som base kan uorganiske baser som natriumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og cesiumklorid, kvaternære ammoniumfluorider slik som tetra-n-butylammoniumfluorid, sekundære aminer som piperidin, pyrrolidin og morfolin, metallalkoksider som natriummetoksid og kalium tert-butoksid, metallamider som litiumdiisopropylamid, metallhydrider som natriumhydrid og dens lignende anvendes i en mengde fra 1 til 100 ekvivalenter. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. etylacetat, tetrahydrofuran, aceton og N,N-dimetylformamid), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen), halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform), alkoholer (f.eks. metanol og etanol), og lignende anvendes alene eller I kombinasjon. Reaksjonen blir gjennomført ved en temperatur mellom -78°C og kokepunktet av det benyttede oppløsningsmidlet i reaksjon, og blir fullført i fra 0,1 time til 3 dager.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IV) - 3 Forbindelse (IVd) som er forbindelse (IV) hvori R<3> er lavere alkyl kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn fra aldehyd (IVc) som er kommersielt tilgjengelig eller kjent fra litteraturen.
(I formlene representerer R<3a> lavere alkyl; og R<2>, R<4> og Z har samme betydninger som definert over).
Trinn 4
Forbindelse (IVd) kan oppnås ved å reagere forbindelse (IVc) med forbindelse (VI) i henhold til samme metode som i trinn 3.
Forbindelse (IX) er kommersielt tilgjengelig, er beskrevet i litteraturen eller kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonstrinn.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IX) - 1 Forbindelse (IX) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene representerer M alkalimetall, jordalkalimetall-halogenid, eller cer lumdlklorld; og R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har samme betydninger som definert over).
I definisjonen av M betyr alkalimetallene litium, natrium, kalium, cesium eller lignende, og jordalkalimetallhalogenid-ene betyr magnesiumklorid, magnesiumbromid, magnesiumjodid eller lignende.
Trinn 5
Forbindelse (VIII) kan oppnås ved å reagere forbindelse (IV) med 1 til 2 ekvivalenter av forbindelse (VII) i et inert oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. dietyleter og tetrahydrofuran), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen), og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjen-nomført ved en temperatur mellom -100°C og kokepunktet av det benyttede oppløsningsmidlet i reaksjonen, og blir fullført i et tidsrom fra 0,1 til 24 timer.
Trinn 6
Forbindelse (IX) kan bli oppnådd ved å behandle forbindelse (VIII) i henhold til samme metode som den i trinn 2.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IX) - 2 Forbindelse (IXa) som er forbindelse (IX) hvori R<1> er YR<5> kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene har R<2>, R<3>, R<4>, R^, Y og Z samme betydninger som definert over).
Trinn 7
Forbindelse (XI) kan oppnås ved å behandle forbindelse (X) med et halogeneringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel. Som halogeneringsmiddel kan 1 til 5 ekvivalenter pyrrolidon hydrotribromid, tetra-n-butylammoniumtribromid, brom og lignende bli anvendt. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. etylacetat og tetrahydrofuran), eddiksyre, vann og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjennomført ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet til det benyttede oppløsningsmidlet i reaksjonen, og blir gjennomført i fra 0,1 til 24 timer.
Trinn 8
Forbindelse (IXa) kan oppnås ved å reagere forbindelse (XI) med en forbindelse som er representert ved formel H-Y-R^ i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel. Som base kan uorganiske baser som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumfluorid og natriumhydroksid, kvaternære ammoniumfluorider slik som tetra-n-butylammoniumfluorid, sekundære aminer som piperidin, pyrrolidin og morfolin, metallalkoksider som natriummetoksid og kalium-tert.butoksid, metallamider som litiumdiisopropylamid, metallhydrider som natriumhydrid og lignende bli anvendt i en mengde fra 1 til 10 ekvivalenter. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. etylacetat, tetrahydrofuran, og dimetylsulfoksid), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen), halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform) og lignende bli anvendt alene eller i kombiansjon. Reaksjonen blir gjennomført i en temperatur mellom -78°C og kokepunktet av oppløsningsmidlet som benyttes 1 reaksjonen, og blir gjennomført i fra 0,1 time til 1 dag.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IX) - 3 Forbindelse (IX) kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene har R1, R<2>, R<3>, R<4> og M samme betydninger som definert over).
Trinn 9
Forbindelse (IX) kan oppnås ved å reagere forbindelse (XII) med 1 til 2 ekvivalenter av forbindelse (VII) i et inert oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. dietyleter og tetrahydrofuran), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen), og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjennom-ført ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet av det benyttede oppløsningsmidlet i reaksjon, og blir gjennomført i fra 0,1 til 24 timer.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IX) - 4 Forbindelse (IXc) som er forbindelse (IX) hvori R<2> er lavere alkyl kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn av forbindelse (IXb) som er forbindelse (IX) hvori R2 er hydrogen.
(I formlene har R<1>, R2a, R3, R<4> og Z samme betydninger som definert over).
Trinn 10
Forbindelse (IXc) kan oppnås ved å reagere forbindelse (IXb) med forbindelse (V) i henhold til samme metode som i trinn 3.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IX) - 5 Forbindelse (IXe) som er forbindelse (IX), hvori R<3> er lavere alkyl kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn fra forbindelse (IXd) som er forbindelse (IX) hvori R<3> er hydrogen.
(I formlene har R<1>, R2, R3<a>, R<4> og Z samme betydninger som definert over).
Trinn 11
Forbindelse (IXe kan oppnås ved å reagere forbindelse (IXd) med forbindelse (VI) i henhold til samme metode som i trinn 3.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IX) - 6
Forbindelse (IXh) som er forbindelse (IX) som har en 1,2-dihydroksietylgruppe som substituent for R<1> kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn fra forbindelse (IXf) som har en vinylgruppe som substituenten i R<1>.
[I formlene representerer R^<a> substituert lavere alkyl eller YR^<a> (der R^<a> representerer substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert heteroaryl, eller en substituert eller usubstituert cyklisk eterrest; og Y har samme betydning som definert over); og R<2>, R<3> og R<4> har samme betydninger som definert over].
I definisjonen av R<la> har substituert lavere alkyl samme betydning som definert over. I definisjonen av R^<a> har substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert heteroaryl og substituert eller usubstituert cyklisk eterrest hver samme betydning som definert over.
Trinn 12
Forbindelse (IXg) som er forbindelse (IX) har en oksiranyl-gruppe som en substituent for R^- kan oppnås ved å behandle forbindelse (IXf) med et oksidasjonsmiddel, om nødvendig i nærvær av en katalysator eller base, i et inert oppløs-ningsmiddel. Som oksidasjonsmiddel kan 1 til 10 ekvivalenter m-klorperbenzosyre, tert-butylhydroperoksid, hydrogenperoksid og lignende bli anvendt. Som katalysator kan det anvendes 0,1 til 10 ekvivalenter vanadiumacetylacetonat, titantetra-isopropoksid og lignende. Som base kan 1 til 10 ekvivalenter natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat og lignende anvendes. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsnings-midler (f.eks. etylacetat og tetrahydrofuran), protiske oppløsningsmidler (f.eks. metanol), halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform), eddiksyre, vann og lignende anvendes alene eller I kombinasjon. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom -30°C og kokepunktet av oppløsningsmiddel som blir benyttet i reaksjonen, og fullføres i løpet av 0,1 til 72 timer.
Trinn 13
Forbindelse (IXh) kan oppnås ved å behandle forbindelse (IXg) med et salt av en karboksylsyre eller en base i et inert oppløsningsmiddel. Som salt av en karboksylsyre kan 1 til 100 ekvivalenter natriumacetat, kaliumbenzoat og lignende bli anvendt. Som base kan 1 til 100 ekvivalenter natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat og lignende bli anvendt. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmid-ler, (f.eks. N,N-dimetylformamid, pyridin og tetrahydrofuran), protiske oppløsningsmidler (f.eks. metanol), vann og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjennomført ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet av det benyttede oppløsningsmidlet i reaksjon, og blir fullført i løpet av 0,1 til 72 timer.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (IX) - 7 Forbindelse (IXa) kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn fra forbindelse (IV) eller forbindelse (XI).
(I formlene har R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, Y og Z samme betydninger som definert over).
Trinn 14
Forbindelse (XIII) kan oppnås ved å reagere forbindelse (IV) med trimetylsulfoksoniumjodid i henhold til samme metode som den i trinn 8.
Trinn 15
Forbindelse (XIII) kan oppnås ved å behandle forbindelse (XI) i henhold til samme metode som i trinn 1 eller ved tilsetning av en base deretter og reagere den resulterende blandingen med et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet av oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen i 1 til 24 timer. Som base kan 1 til 10 ekvivalenter natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat og lignende bli anvendt. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. dietyleter og tetrahydrofuran), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen), alkoholer (f.eks. metanol og etanol ), vann og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon.
Trinn 16
Forbindelse (VIII) kan oppnås ved å reagere forbindelse (XIII) med forbindelse H-Y-R^ i henhold til samme metode som i trinn 8.
Trinn 17
Forbindelse (IXa) kan oppnås ved å behandle forbindelse (VIII) i henhold til samme metode som i trinn 2.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I) - 1 Forbindelse (I) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn fra forbindelse (IX) og forbindelse (XIV).
(I formlene har R<1>, R<2>, R<3>, R4 og X samme betydninger som definert over).
Trinn 18
Forbindelse (I) kan oppnås ved å reagere forbindelse (IX) med forbindelse (XIV) i henhold til samme metode som som den i trinn 3.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I) - 2 Forbindelse (I) kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene representerer R<7> lavere alkyl; og R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X og Z har samme betydninger som definert over).
I definisjonen av R<7> har lavere alkyl samme betydninger som definert over.
Trinn 19
Forbindelse (XV) kan oppnås ved å behandle forbindelse (IX) i henhold til samme metode som den i trinn 7.
Trinn 20
Forbindelse (XVII) kan oppnås ved å reagere forbindelse (XV) med 1 til 10 ekvivalenter av forbindelse (XVI) i et inert oppløsningsmiddel eller uten et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. etylacetat, tetrahydrofuran, toluen, benzen og N.N-dimetyl-formamid), protiske oppløsningsmidler (f.eks. metanol), og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjennomført ved en temperatur mellom 0°C og 200°C, og blir fullført i løpet av 0,5 til 100 timer.
Trinn 21
Forbindelse (I) kan oppnås ved å reagere forbindelse (XVII) med forbindelse (XIV) i henhold til samme metode som den i trinn 3.
Noen forbindelser (I) som oppnås på denne måten kan også anvendes som et mellomprodukt for å fremstille nye derivater (I) ved å utsette dem for oksidasjon, reduksjon, alkylering, acylering eller lignende.
Forbindelse (XIV) er kommersielt tilgjengelig, er beskrevet i litteraturen (W095/14003), eller kan fremstilles på enkel måte i henhold til reaksjonstrinnene som er rapportert i litteraturen.
HS-R<5> som er utgangsforbindelse H-Y-R^ hvori Y er S og er kommersielt tilgjengelig, er rapportert i litteraturen eller kan bli fremstilt i henhold til følgende reaksjonstrinn.
(I formlene representerer A halogen, trifluormetansulfonyl-oksi, metansulfonyloksi, benzensulfonyloksi eller toluensul-fonyloksi; og R<5> har samme betydning som definert over).
I definisjonen av A har halogenet samme betydning som definert over.
Trinn 22
Forbindelse (XIX) kan oppnås ved å reagere forbindelse (XVIII) med 1 til 50 ekvivalenter kaliumtioacetat i et inert oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. N,N-dimetylformamid, N-metylpyr-rolidon, dimetylsulfoksid, pyridin og tetrahydrofuran), protiske oppløsningsmidler (f.eks. metanol), vann og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjennomført ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet av oppløsningsmidlet som blir benyttet i reaksjonen og blir gjennomført i løpet av 0,1 til 72 timer.
Trinn 23
Forbindelse (XX) kan oppnås ved å behandle forbindelse (XIX) med en base i et inert oppløsningsmiddel eller uten et oppløsningsmiddel. Som base, kan uorganiske baser som natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat og natriumhydroksid, aminer som piperidin, pyrrolidin og morfolin, og lignende bli anvendt i en mengde fra 1 til 100 ekvivalenter. Som oppløsningsmiddel kan aprotiske oppløsningsmidler (f.eks. N,N-dimetylformamid, pyridin og tetrahydrofuran), protiske oppløsningsmidler (f.eks. metanol), vann og lignende bli anvendt alene eller i kombinasjon. Reaksjonen blir gjen-nomført ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for det benyttede oppløsningsmidlet i reaksjon, og blir fullført i løpet av 0,1 til 72 timer.
Mellomproduktene og de ønskede forbindelsene i fremgangsmåtene som er beskrevet over kan isoleres og renses ved rense-metodene som konvensjonelt anvendes innenfor organisk syntetisk kjemi, f.eks. filtrering, ekstraksjon, vasking, tørking, konsentrasjon, rekrystallisering og forskjellige typer av kromatografi. Mellomproduktene kan også være gjenstand for etterfølgende reaksjon uten isolering.
I det tilfelle der et salt av forbindelse (I) er ønsket og det fremstilles i form av det ønskede salt, kan være gjenstand for rensing slik den er. I det tilfelle der forbindelse (I) fremstilles i fri form og dens salt er ønsket, oppløses eller suspenderes forbindelse (I) i et egnet organisk oppløsningsmiddel, fulgt av tilsetning av en syre eller base for å danne et salt ved en konvensjonell metode.
Forbindelsene (I) kan eksistere i formen av E/Z-geometriske isomerer, og foreliggende oppfinnelse dekker alle isomerer som innbefatter disse geometriske isomerene og blandinger av disse. I det tilfelle der forbindelse (I) blir oppnådd i en E/Z-blanding, og separasjon av E/Z-isomere er ønskelig, kan de bli isolert og renset ved fraksjoneringsmetoder, f.eks. fraksjonen krystallisasjon, fraksjonen utfelling, fraksjonen oppløsning eller lignende.
Forbindelser (I) og farmasøytisk akseptable salter av disse kan være i form av addukter med vann eller forskjellige oppløsningsmidler, som også er innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på forbindelsene (I) oppnådd i fremgangsmåter som er beskrevet over er illustrert i tabell 1. De farmakologiske aktivitetene av forbindelsene (I) er vist i detalj under ved testeksempler.
Testeksempel 1: HeLa S3 celleveksthemmingstest
0,1 ml HeLa S3 celler som hadde blitt preparert til 3 x IO<4 >celler/ml ved å anvende et medium som besto av MEM medium, 10$ føtalbovinserum og 2 mM glutamin ble fordelt i hver brønn av 96 brønners mikrotiterplater.
HeLa S3 ble dyrket ved 37°C over natten i en COg inkubator, hver 0,05 ml av testforbindelsene som hadde blitt passende fortynnet med dyrkningsoppløsningen ble tilsatt til dette, og blandingen ble dyrket ved 37°C i 72 timer i en CC^-inkubator. Supernatanten ble fjernet, hver 0,1 ml av dyrkningsoppløsnin-gen innholdende 0,02$ nøytral rød ble tilsatt resten, blandingen inkubert ved 37 °C i 1 time i COg inkubator, og cellene ble farget. Supernatanten ble fjernet og resten ble vasket en gang med fysikalsk saltvann. Deretter ble pigmentet ekstrahert med 0,01 N saltsyre/30$ etanol og absorbans ved 550 nm ble målt ved hjelp av en mikroplateleser. En konsentrasjon av testforbindelsen (IC5Q) der veksten av cellen er hemmet med 50% ble beregnet ved å sammenligne absorbans av Ikke-behandlede celler og den til celler behandlet med en forhåndsbestemt konsentrasjon av testforbindelse.
Resultatene er vist i tabell 2.
Testeksempel 2; Effekt på P388 ascitestumor
Eksperimenter ble gjennomført ved å anvende grupper av 6 ukers gamle CDF^-hannmus, hver gruppe besto av 5 mus. 10^ celler P388 mus leukemi ble implantert i abdominalhulrommet til musen. En testforbindelse ble tilstrekkelig fuktet ved tilsetning av 10 ul Tween 80 relativt til 1 mg av prøven, og 0, 3% CMC (natriumkarboksimetylcellulose) oppløsning -ble deretter tilsatt testforbindelsen for å danne en suspensjon. Resulterende suspensjon ble administrert en gang i løpet av 24 timer etter implantasjon av tumor, eller gjentatt i etterfølgende 5 dager fra 24 timer etter implantasjon av tumoren. Gjennomsnittlig overlevelsesdag (T) i gruppen ble beregnet fra overlevelsesdager av de respektive mus i gruppen administert med testforbindelse ved hver dose. På den annen side ble gjennomsnittlig overlevelsesdag (C) fra en gruppe som ikke ble administrert målt, og øket levetid [ILS ($)] ble beregnet i henhold til følgende ligning:
[(T - C)/C] x 100 ($)
Resultatene er vist i tabell 3.
Testeksem<p>el 3: Effekt mot forsinket type hypersensitivitet fotputereaksj on
BALB/c-hannmus (8 uker gamle, Charles River Japan Inc.) ble immunisert ved intradermal injeksjon i dorsalflanken med 100 yil 10 mM 2,4,6-trInitrobenzensulfonsyre (TNBS) i saltopp-løsning. 5 mus ble anvendt i hver gruppe, dvs. kontrollgruppe [0,5$ metylcellulose inneholdende 10$ dimetylsulfoksid (DMS0)-administrert gruppe], cyklosporin A (Sandoz)-administrert gruppe og testforbindelse-administrert gruppe hvori en forhåndsbestemt konsentrasjon av testforbindelse suspendert i 0,5$ metylcellulose inneholdende 10$ DMSO ble administrert. Hver av cyklosporin A og testforbindelse ble administrert intraperitonealt 30 minutter og en gang pr. dag i 4 dager etter immunisering. 50 pl 10 mM TNBS ble intradermalt injisert som et utfordrende antigen 5 dager etter Immunisering når antigen-sensitisering var utviklet. Tykkelsen på fotputene av hvert dyr i hver dose av testforbindelse-administrert gruppe ble målt med en dobbel tykkelse 18 timer etter antigenutfordring, og verdien av forskjellen i tykkelse mellom venstre og høyre fotputer (T) ble bestemt. På den annen side ble tykkelsen av begge fotputene i kontroll-gruppen målt, og verdien på forskjellen i tykkelsen mellom venstre og høyre fotpute (C) ble bestemt. Undertrykkingshastigheten i fotputereaksjon ble beregnet som [(C - T)/C] x 100.
Resultatene er vist i tabell 4.
Testeksempel 4: Effekt mot anti-trinitrofenol (TNP) antistoff produksjon
Mus som ble anvendt for effekt mot forsinket typer hypersensitivitet fotputereaksjon ble blodtappet, sera ble separert ved sentrifuger ing ved 3000 rpm ved 4°C i 10 minutter, og deretter ble anti-TNP-antistofftiter målt. Måling av anti-TNP-antistoff, enzym-bundet immunosorbentanalyse (ELISA). 96 brønners mikrotiterplater for ELISA (NUNC Inc.) ble belagt med TNP-BSA ble preparart i henhold til metoden til Schmitt-Verhulst, et al. [Journal of Experimental Medicine, 147, 352
(1978)] og etter Delegging, ble dyrkningssupernatanten tilsatt og blandingen ble reagert. Peroksidasemerket anti-mus IgG+IgA+IgM (American Qualex International, Inc.) ble tilsatt og bundet til anti-TNP-antistoff i dyrkningssupernatant som ble bundet til platen. Ortofenylendiamin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) oppløsning inneholdende hydrogenperoksid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ble tilsatt og enzymreaksjon startet. Etter tilstrekkelig fargedannelse, ble fargingsreaksjonen stoppet ved tilsetning av 10$ sulfonsyre (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) og absorbans ved 490 nm ble målt ved en immunoleser (Intermed Japan, NJ-2000).
Resultatene er vist i tabell 5. Undertrykkingshastigheten av anti-TNP-antistoffproduksjon med testforbindelsen ble beregnet i henhold til følgende ligning.
Testeksempel 5; T-celleproliferasjonshemmingstest ved å anvende museblandet lymfocytreaksjon (MLR)
Milt ble sterilt fjernet fra C3H/He-mus og enkel cellesuspensjon ble preparert. Denne suspensjonen ble bestrålet med 2000R røntgen og justert til 8 x IO<6> celler/ml. 50 ul lymfe-nodeceller av BALB/c-mus (inneholdende 2 x IO<5> celler), 50 ul røntgenbestrålt milt cellesuspensjon av C3H/He-mus (inneholdende 4 x IO<5> celler), og 50 ul bestemt konsentrert av testforbindelsesoppløsningen ble tilsatt hver brønn av- 96 brønners mikrotiterplater og dyrket ved 37°C i 72 timer i CC^-inkubatoren. 8 timer før slutt av dyrkingen, ble [<3>H]-tymidin (1,85 KBq) tilsatt. På slutten av dyrkingen ble celler oppfanget på filterpapir ved hjelp av cellehøster og tørket. Toluentypescintillator ble tilsatt og radioaktivitet av [<3>H]-tymidin inkorporert i cellene ble målt ved væske-scintillasjonsteller.
Resultatene er vist i tabell 6. Undertrykkingsstørrelsen av T-celleproliferasjon ble beregnet i henhold til følgende ligning.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er nyttig som antitumormidler, immunsuppresive midler og terapeutiske midler for en autoimmun sykdom, og kan anvendes som de er eller i forskjellige administrasjonsformer. Når forbindelsene (I) f.eks. anvendes som injeksjoner, kan forbindelsene (I) oppløses i et fortynningsmiddel som konvensjonelt anvendes innenfor dette feltet, slik som fysiologisk saltvann, glukoseinjeksjoner, laktoseinjeksjoner, mannitolinjeksjoner eller lignende, fryse-tørket på basis av Japanese Pharmacopoeia, eller blandes med natriumklorid for å danne pulverinjeksjoner. Disse injeksjonene kan inneholde et hjelpestoff slik som polyetylenglykol, HCO-60 (overflateak-tivt middel; fremstilt av Nikko Chemical Co., Ltd.), eller lignende; og en bærer slik som etanol og/eller liposom, cyklodekstrin eller lignende. Selv om injeksjonene generelt er gjenstand for intravenøs administrasjon, kan de også være gjenstand for arteriell administrasjon, intra-abdominal administrasjon eller intratorakal administrasjon.
Når forbindelsene (I) blir blandet med passende eksipienser, disintegratorer, bindemidler, smøremidler, og lignende og dannet til tabletter, granuler, pulvere, sirup eller lignende ved en konvensjonell metode, kan forbindelsene også anvendes som orale midler. Forbindelsene (I) kan blandes med bærere som konvensjonelt anvendes og dannes ved en konvensjonell metode, til suppositorier som kan administreres til rektum.
Dosen varierer avhengig av administreringsmåte, type av forbindelse (I), alder og tilstand hos en pasient, etc., og administrasjonsskjema kan bli endret i henhold til tilstanden hos pasienten eller dosen. Administrasjonen kan f.eks. bli laget ved en dose fra 0,01 til 100 mg/kg en gang i uken eller en gang hver tredje uke.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det inneholder forbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre er det tilveiebrakt en forbindelse for bruk som terapeutikum, og denne forbindelsen er kjennetegnet ved at den har formel (I).
Sluttelig tilveiebringer forbindelsen anvendelse av forbindelse (I) til fremstilling av et legemiddel som har antitumorvirkning, immunsuppresiv aktivitet, og for bruk til behandling av en autoimmunsykdom.
Referanseeksempler og eksempler blir beskrevet i det etterfølgende.
De fysikalsk-kjemiske data for hver forbindelse ble målt ved hjelp av følgende apparatur.
1- H-NMR: Nihon Denshi JNM-GX270 (270 MHz)
Hitachi R-90H (90 MHz)
MS: Nihon Denshi JSM-D300
Elementæranalyse: Perkin Eimer 2400 CHN Analyzer.
Referanseeksempel 1
2- brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla) 3', 4', 5 '-trimetoksiacetofenon (15,0 g) og pyrrolidonhydrotri-bromid (35,39 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (225 ml), etterfulgt av omrøring ved 40°C i 1 time. Reaksjonsoppløsnin-gen ble avkjølt til romtemperatur, utfelte krystaller ble filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi, og de oppnådde råe krystallene ble vasket med heksan (100 ml) for å gi 2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 12,20 g).
1- H-NMR (90 MHz, CDC13) S 3,92 (s, 6H), 3,94 (s, 3H) , 4,41 (s, 2H), 7,24 (s, 2H)
EI-MS m/z = 288, 290 (M<+>).
Elementæranalyse: Cn<H->i^BrC^
Beregnet (%) : C, 45,70; H, 4,53
Funnet (#): C, 45,61; H 4,30.
Referanseeksempel 2
3',4',5'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse (Xllla) 2- brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 10,00 g) oppnådd I referanseeksempel 1 ble oppløst i metanol (350 ml) og natriumborhydrid (1,31 g) ble tilsatt til dette,
etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Natriumborhydrid (1,38 g) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi 3',45'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 4,95 g).
1- H-NMR (90 MHz, CDC13) S 2,74 (dd, J=5,5, 2,4Hz, 1H), 3,14 (dd, J=5,5, 4,3Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,86 (s, 9H), 6,51 (s, 2H).
EI-MS m/z = 210 (M<+>).
Referanseeksempel 3
3',4',5'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla) 3,4,5-trimetoksibenzaldehyd (1,84 g) og trimetylsulfoksoniumjodid (2,28 g) ble oppløst i dimetylsulfoksid (18 ml) og natriumhydrid (414,4 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen var gjenstand for fordeling mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og ga 3',45'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 1,30 g).
Referanseeksempel 4
2- metoksi-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-1)
3',4',5'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 700,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 2 ble oppløst i metanol (100 ml), og natriummetoksid (0,90 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 6 timer. Reaksjons-oppløsningen ble fordelt mellom kloroform og vann, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i aceton (29 ml), og Jones' reagens (1,5 ml) ble tilsatt til dette under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. 2-propanol (1,5 ml) ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av fordeling mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silIkage1kolonne-kromatografi og ga 2-metoksi-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-1, 363,2 mg).
<i>H-NMR (90 MHz, CDC13) 5 3,51 (s, 3H), 3,92 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 7,21 (s, 2H).
EI-MS m/z = 240 (M<+>).
Referanseeksempel 5
2-etoksi-3',4',5'-trimetokslacetofenon (forbindelse IX - 2) 3',4',5 *-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 1,00 g) oppnådd i referanseeksempel 2 ble oppløst i etanol (14 ml) og kalium tert-butoksid (1,07 g) ble tilsatt til dette, fulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 1 time. Reaksjons-oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i aceton (33 ml) og Jones' reagens (1,7 ml) ble tilsatt dette under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. 2-propanol (1,7 ml) ble tilsatt reaksjonsoppløsnin-gen og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av fordeling mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i og ga 2-etoksi-3',4',5'-trimetokslaceto-fenon (forbindelse IX-2, 615,0 mg).
<1->H-NMR (90 MHz, CDCI3) S 1,27 (t, J=7,0Hz, 3H), 3,68 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,64 (s, 2H), 7,28 (s, 2H).
EI-MS m/z = 254 (M<+>)
Referanseeksempel 6
3',4',5'-trimetoksi-2-propyloksiacetofenon (forbindelse IX-3) Hovedsakelig samme prosedyre som i referanseeksempel 5 ble gjentatt ved å anvende 3',4',5-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 1,00 g) oppnådd i referanseeksempel 2 og 1-propanol (17,8 ml) for å gi 3 *,4',5'-trimetoksi-2-propyl-oksiacetofenon (forbindelse IX-3, 615,0 mg).
<i>H-NMR (90 MHz, CDC13) S 0,95 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,64 (m, 2H), 3,53 (q, J = 6,9Hz, 2H), 3,91 (S, 9H), 4,65 (s, 2H) , 7,26 (s, 2H).
FAB-MS m/z = 269 (M<+>+1).
Referanseeksempel 7
2-isopropoksi-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-4)
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 5 ble gjentatt ved å anvende 3',4',5'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 1,00 g) oppnådd i referanseeksempel 2 og 2-propanol (18,2 ml) for å gi 2-isopropyloksi-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-4 , 548,9 mg).
1- H-NMR (90 MHz, CDCI3) S 1,24 (d, J=7,0Hz, 6H) , 3,68 (m, 1H) , 3,91 (s, 9H), 4,67 (s, 2H), 7,25 (s, 2H).
EI-MS m/z - 268 (M<+>).
Referanseeksempel 8
3' ,4' ,5'-trimetoksi-2-(2-trimetylsilyletoksi jacetofenon (forbindelse IX-5).
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 5 ble gjentatt ved å anvende 3',4',5'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 1,05 g) oppnådd i referanseeksempel 2 og 2- trimetylsilyletanol (35,8 ml) for å gi 3',4',5'-trlmetoksi--2-(2-trimetylsilyletoksi)acetofenon (forbindelse IX-5, 825,0 mg).
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,02 (s, 9H) , 1,04 (t, J=8,5Hz, 2H), 3,66 (t, J=8,5Hz, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,24 (s, 2H).
EI-MS m/z = 326 (M<+>).
Referanseeksempel 9
3' ,4 ' ,5 '-trimetoksl-2-( 3-tr imetylsilylpropyloksi )acetof enon
(forbindelse IX-6)
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 5 ble gjentatt ved å anvende 3',45'-trimetoksistyrenoksid (forbindelse Xllla, 1,00 g) oppnådd i referanseeksempel 2 og 3-trimetylsilylpropanol (18,9 ml) for å gi 3 *,4',5'-trimet-oksi-2-(3-trimetylsilylpropyloksi)acetofenon (forbindelse IX-6, 948,4 mg).
<*>H-NMR (90 MHz, CDC13) S 0,00 (s, 9H), 0,53 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,53 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,92 (s, 9H), 4,67 (s, 2H), 7,27 (s, 2H).
FAB-MS m/z = 341 (M<+>+1)
Referanseeksempel 10
3',4',5'-trimetoksi-2-(2-metylfenoksi)acetofenon (forbindelse IX-7 )
2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindels Xla, 1,45 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og 2-metylfenol (648,0 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og en 2N vandig oppløsning natriumhydroksid (3,0 ml) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og ga 3',4',5'-trimetoksi-2-(2-metylfenoksi)-acetofenon (forbindelse IX-7, 0,69 g).
<1->H-NMR (90 MHz, CDCI3) S 2,30 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,76 (dd, J=6,9, 2, 0Hz, 1H), 6,93 (dd, J=6,9, 1,6Hz, 1H), 7,13 (brt, J=6,9Hz, 2H), 7,30 (s, 2H). EI-MS m/z = 316 (M<+>)
Referanseeksempel 11
2-(4-bromfenoksi)-3<*>,4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-8)
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 10 ble gjentatt ved å anvende 2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 1,45 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og 4-bromfenol (1,04 g) for å gi 2-(4-bromfenoksi)-3*,4' ,5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-8, 1,14 g).
^H-NMR (90 MHz, CDC13) S 3,91 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,81 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,38 (d, J=9,0Hz, 2H).
EI-MS m/z = 380, 382 (M<+>)
Referanseeksempel 12
2-metyltio-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-9) 2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 0,87
g) oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i tetrahydrofuran (60 ml) og en 10% vandig oppløsning av natriummetantiolat
(3,0 ml) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med 5% vandig oppløsning av natriumbikarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og ga 3',4',5'-trimetoksi-2-metyltioacetofenon (forbindelse IX-9, 1,02 g).
<1>H-NMR (90 MHz, CDCI3) 5 2,16 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,92 (s, 9H), 7,26 (s, 2H)
EI-MS m/z = 256 (M<+>)
Referanseeksempel 13
3',4',5'-trimetoksi-2-(2-trimetylsilyletyltio)acetofenon
(forbindelse IX-10)
2-trimetylsilyletantiol (1,00 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (75 ml) og en IN vandig oppløsning natriumhydroksid
(7,5 ml) og deretter 2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 1,79 g) oppnådd i referanseeksempel 1 ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble suksessivt vasket med en 5% vandig oppløsning natriumbikarbonat og mettt saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og ga 3',4',5'-trimetoksi-2-(2-trimetylsilyl-etyltio)acetofenon (forbindelse IX-10, 2,07 g).
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13) S 0,00 (s, 9H), 0,86 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,89 (s, 9H), 7,22 (s, 2H).
EI-MS m/z = 342 (M<+>)
Referanseeksempel 14
2-(4-fluorfenyltio)-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-11)
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 13 ble gjentatt ved å anvende 4-fluortiofenol (0,82 g) og 2-brom-3<*>,4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 1,54 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og dette ga 2-(4-fluorfenyl-tio)-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-11, 2,24
g)<.>
-'•H-NMR (90 MHz, CDCI3) S 3,87 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (s,
2H), 6,97 (t, J=8,9Hz, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,40 (dd, J=8,9, 5,3Hz, 2H).
EI-MS m/z = 336 (M<+>).
Referanseeksempel 15
2-(2-hydroksietyltio)-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-12)
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 13 ble gjentatt ved å anvende 2-merkaptoetanol (0,82 g) og 2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 2,60 g) oppnådd i referanseeksempel 1 for å gl 2-(2-hydroksietyltio)-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-12, 1,98 g).
1- H-NMR (90 MHz, CDC13) S 2,41 (t, J=6, 0Hz, 1H), 2,86 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,82 (q, J=6,0Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,92 (s, 9H), 7,23 (s, 2H).
EI-MS m/z = 286 (M<+>).
Referanseeksempel 16
2- (2,3-dihydroksipropyltio)-3',4',5'-trimetoksiacetof enon
(forbindelse IX-13)
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 13 ble gjentatt ved å anvnde l-merkapto-2,3-propandiol (12,25 g) og 2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 16,39 g) oppnådd i referanseeksempel 1 for å gi 2-(2,3-dihydroksipropyltio)-3',4 *,5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-13, 17,00 g).
1- H-NMR (270 MHz, CDCI3) 5 2,18 (t, J=4, 0Hz, 1H), 2,68 (dd, J-14,1, 7,9Hz, 1H), 2,79 (dd, J=14,l, 4, 5Hz, 1H) , 3,20 (d, J=3,5Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,93 (s, 3H) , 7,23 (s, 2H).
FAB-MS m/z - 317 (M<+>+1).
Referanseeksempel 17
2- (p-D-glukosyltio)-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-14)
2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 289,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 1 og 1-tio-p-D-glukose-natriumsalt (290,0 mg) ble oppløst i et blandet oppløsnings-middel av tetrahydrofuran (25 ml) og metanol (10 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi 2-(e-D-glukosyltio )-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-14, 390,4 mg).
1- H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) S 3,01-3,21 (m, 4H) , 3,46 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 4,15 (d, J=14,8Hz, 1H), 4,23 (dd, J=14,8Hz, 1H), 4,33 (d, J=9,6Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,9Hz, 1H), 4,91 (d, J=4,0Hz, 1H), 5,03 (d, J=4, 5Hz, 1H), 5,15 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,27 (s, 2H).
FAB-MS m/z = 405 (M<+>+1).
Referanseeksempel 18
2- karboksimetyltio-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-15)
2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 1,16
g) oppnådd i referanseeksempel 1 og tioglykolsyre (460,0 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og en 2N vandig
oppløsning natriumhydroksid (5,0 ml) ble tilsatt dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom kloroform og IN saltsyre, og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og ga 2-karboksi-metyltio-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-15, 0,92 g).
1- H-NMR (90 MHz, CDC13) S 3,39 (s, 2H) , 3,92 (s, 9H) , 4,02 (s, 2H), 6,04 (brs, 1H), 7,22 (s, 2H).
FAB-MS m/z = 301 (M<+>+1).
Referanseeksempel 19
2- (2-dietylaminoetyltio)-3' ,4' ,5' - trimetoksiacetofenon
(forbindelse IX-16)
2-brom-34',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 1,16
g) oppnådd i referanseeksempel 1 og N,N-dietylaminoetantiol-hydroklorid (1,16 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og
en 2N vandig oppløsning natriumhydroksid (5,0 ml) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom kloroform og vann, og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten
ble renset ved silikagelkolonnekromatograf1 og ga 2-(2-dietylaminoetyltio)-3', 4 ',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse IX-16, 1,37 g).
1-H-NMR (90 MHz, CDC13) S 1,02 (t, J=7,lHz, 6H) , 2,54 (q, J=7,lHz, 4H), 2,69 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,91 (s, 9H), 7,24 (s, 2H).
EI-MS m/z = 341 (M<+>).
Referanseeksempel 20
3',4',5'-trimetoksi-2-(4-fenoksibutyltio)acetofenon (forbindelse IX-17)
Prosess 1
4-fenoksibutylbromid (5,73 g) ble oppløst 1 dimetylsulfoksid, og kaliumtioacetat (10,71 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjons-oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og mettet saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i og ga l-acetyltio-4-fenoksibutan (forbindelse XIX-1, 5,53 g).
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 1,70-1,92 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 2,95 (t, J=7,lHz, 2H), 3,97 (t, J=6,lHz, 2H) , 6,88 (d, J=7,4Hz, 2H), 6,93 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,2, 7,4Hz, 2H).
FAB-MS m/z = 225 (M<+>+1).
Prosess 2
l-acetyltio-4-fenoksibutan (forbindelse XIX-1, 1,00 g) oppnådd i ovenfornevnte prosess 1 ble oppløst i piperidin (8 ml), etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Toluen ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten og 2-brom-3',4',5'-trimetoksiacetofenon (forbindelse Xla, 1,16 g) oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i et blandet oppløsningsmid-del av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (10 ml) og en IN vandig oppløsning natriumhydroksid (9,8 ml) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Reaksj onsoppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann,' og det organiske laget ble suksessivt vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og ga 3',4 *,5'-trimetoksi-2-(4-fenoksibutyltio)acetofenon (forbindelse IX-17, 353,4 mg).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13) S 1,73-1,95 (m, 4H) , 2,67 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (t, J=5,9Hz, 2H), 6,88 (dd, J=8,6, 0,7Hz, 2H), 6,93 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (m, 2H).
EI-MS m/z = 390 (M<+>).
Referanseeksempel 21
5,6-dihydroksi-l-(3,4,5-trimetoksifenyl)heksan-l-on (forbindelse IXh-1)
Prosess 1
3,4,5-trimetoksibenzaldehyd (25,48 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og 4-pentenylmagnesiumbromid (en IM oppløsning i tetrahydrofuran, 200 ml) ble tilsatt til dette, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. IN saltsyre ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltvannsoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi 1-hydroksi-l-(3,4,5-trimetoksifenyl)-5-heksen (forbindelse VIII-1, 34,58 g).
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 1,34-1,89 (m, 4H), 2,12 (q, J=6,8Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,62 (dd, J=7,3, 5,6Hz, 1H), 4,96-5,07 (m, 2H) , 5,83 (ddt, J=17,2, 19,2, 6,8Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), OH; ikke påvist.
EI-MS m/z = 266 (M<+>).
Prosess 2
1-hydroksi-l-(3,4,5-trimetoksifenyl)-5-heksen (forbindelse VIII-1, 13,30 g) oppnådd i ovenfornevnte prosess 1 ble oppløst i aceton (250 ml) og Jones' reagens (18 ml) ble tilsatt til dette under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. 2-propanol (20 ml) ble tilsatt reaksjons-oppløsningen og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, fulgt av fordeling mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i og ga l-(3,4,5-trimetoksifenyl)-5-heksen-1-on (forbindelse IXf-1, 10,80 g).
<1>H-NMR (270 MHz, CDC13) S 1,73 (kvint, J=7,0Hz, 2H), 2,04 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,83 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,797 (s, 3H) , 3,803 (s, 6H), 4,86-4,98 (m, 2H), 5,72 (ddt, J = 17,l, 10,2, 7,0Hz, 1H), 7,10 (s, 2H).
EI-MS m/z = 264 (M<+>).
Prosess 3
l-(3,4,5-trimetoksifenyl)-5-heksen-l-on (forbindelse IXf-1, 2,64 g) oppnådd i ovenfor nevnte prosess 2 ble oppløst i kloroform (50 ml), metaklorperbenzosyre (4,14 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 32 timer. Uoppløselig materiale ble filtrert av og filtratet ble 1 rekkefølge vasket med en 10% vandig oppløsning natrium-tiosulfat og en 5% vandig oppløsning natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi 5,6-epoksi-l-(3,4,5-trimetoksifenyl)heksan-l-on (forbindelse IXg-1, 2,01 g).
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 1,57 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,93 (quint, J = 7,3Hz, 2H), 2,50 (dd, J=5,0, 3, 0Hz, 1H), 2,77 (dd, J=5,0, 4,0Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,97 (t, J=7,3Hz, 2H) , 3,92 (s, 9H), 7,23 (s, 2H).
EI-MS m/z = 280 (M<+>).
Prosess 4
5,6-epoksi-l-(3,4,5-trimetoksifenyl)heksan-l-on (forbindelse IXg-1, 1,90 g) oppnådd i prosess 3 over ble oppløst i metanol (30 ml) og natriumacetat (5,57 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi 5,6-dihydroksi-l-(3,4,5-trimetoksifenyl)heksan-l-on (forbindelse IXh-1, 0,87 g).
<i>H-NMR (90 MHz, CDC13) S 1,53 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,01 (t, J=6,7Hz, 2H), 3,32-3,80 (m, 3H), 3,92 (s, 9H) , 7,22 (s, 2H).
EI-MS m/z = 298 (M<+>).
Referanseeksempel 22
3 * ,4' ,5'-tr imetoks i-2-[(2S),(3R)-2, 3 , 4-1rihydroksibuty1-tio]acetofenon (forbindelse IX-18)
Prosess 1
(-)-2,3-0-isopropyliden-D-treitol (9,95 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (270 ml) og natrlumhydrid (2,70 g, 60$ mineraloljedispersjon) og deretter ble tert-butyldimetylsilylklorid (10,17 g) tilsatt til dette, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi (2R),(3R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksi )-2 ,3-0-isopropyliden-l ,2 ,3-butantr i ol (15,87 g).
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,09 (s, 6H) , 0,90 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,93 (dd, J=8,3, 4,6Hz, 1H), 3,62-3,83 (m, 3H), 3,83-3,93 (m, 2H), 3,99 (dt, J=7,5, 4,5 Hz, 1H). FAB-MS m/z = 277 (M<+>+1).
Prosess 2
(2R),(3R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksi)-2,3-0-isopropyliden-1,2,3-butantriol (15,87 g) oppnådd 1 prosess 1 over ble oppløst i pyridin (9,3 ml) og toluensulfonylklorid (17,5471
g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Tetrahydrofuran (95 ml) og deretter
en 5$ vandig oppløsning natriumbikarbonat (200 ml) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med en 10% vandig oppløsning sitronsyre og en mettet saltvanns-oppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi (2R),(3R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksi )-2,3-0-isopropyliden-1 -toluensul-fonyloksi-2,3-butandiol (24,96 g).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13) S 0,04 (s, 6H), 0,87 (s, 9H) , 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,64 (dd, J=10,4, 6,1Hz, 1H), 3,75-3,87 (m, 2H) , 4,04-4,25 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,3Hz, 2H).
EI/MS m/z = 430 (M<+>).
Prosess 3
(2R),(3R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksi)-2,3-0-isopropyliden-l-toluensulf onyloksi-2 ,3-butandiol (5,62 g) oppnådd i prosess 2 over ble oppløst i dimetylsulf oksid (64 ml) og kaliumtioacetat (5,62 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi (2S),(3R)-l-acetyltio-4-(tert-butyl-dimetylsilyloksi)-2,3-0-isopropyliden-2,3-butandiol (4,04 g).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13) S 0,01 (s, 6H) , 0,83 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,01 (dd, J=13,9, 6,6Hz, 1H), 3,25 (dd, J=13,9, 4,3Hz, 1H), 3,61-3,76 (m, 3H), 4,01 (m, 1H).
FAB-MS m/z = 335 (M<+>+1).
Prosess 4
(2S) , (3R)-l-acetyltio-4-(tert-butyldimetylsilyloksi )-2,3-0-isopropyliden-2,3-butandiol (3,50 g) oppnådd i prosess 3 ble oppløst i piperidin (20 ml), etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter under en atmosfære av argon. Toluen (50 ml) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i toluen (50 ml) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi (2S),(3R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksi)-2,3-dihydroksi-2,3-0-isopropyliden-l-butantiol (2,81 g).
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,06 (s, 6H) , 0,88 (s,9H), 1,39 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,62 (t, J=8,2Hz, 1H), 2,71 (ddd, J=13,7, 8,0, 5,9Hz, 1H), 2,82 (ddd, J=13,7, 8,7, 4, 7Hz, 1H), 3,69 (dd, J=10,2, 5,9Hz, 1H), 3,79-3,91 (m, 2H), 4,03 (m, 1H).
FAB-MS m/z = 293 (M<+>+1).
Prosess 5
(2S) , (3R)-4-(tert-butyldimetylsilyloksi)-2,3-dlhydroksi-2,3-O-isopropyliden-l-butantlol (2,71 g) oppnådd i prosess 4 over ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av metanol (50 ml) og vann (10 ml) og kamfersulfonsyre (1,08 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og en IN vandig oppløsning natriumhydroksid (13,92 ml) og deretter en oppløsning (50 ml) 2-brom-3',45'-tri-metoksiacetof enon (forbindelse Xla, 2,68 g) oppnådd i referanseeksempel 1 i tetrahydrofuran ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved
silikagelkolonnekromatograf! for å gi 3',4',5'-trimetoksi-2-[(2S),(3R)-2,3,4-trihydroksibutyltio]acetofenon (forbindelse IX-18, 2,60 g). l-H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,49 (t, J=5,6Hz, 1H), 2,78 (dd, J=13,9, 8,1Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,9, 3, 6Hz, 1H), 2,90 (d, J=6,6Hz, 1H), 3,56 (d, J=4,0Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,74-3,87 (m, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 7,23 (s, 2H).
FAB-MS m/z = 347 (M<+>+1).
Referanseeksempel 23
3' ,4' , 5 ' - trimetoksy-2-[(2R ) ,(3S)-2,3,4-trihydroksybutyl-tio] acetof enon (forbindelse IX-19)
Prosess 1
Hovesakelig samme fremgangsmåte som i prosess 1 i referanseeksempel 22 ble gjentatt ved å anende ( + )-2,3-0-isopropyli-den-L-treitol (5,08 g) og tert-butyldimetylsilylklorid (5,19 g) for å gi (2S),(3S)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,3-0-isopropyliden-1,2,3-butantriol (7,37 g9.
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,09 (s, 6H) , 0,90 (s, 9H) , 1,40 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,41 (dd, J-7,9, 4,6Hz, 1H), 3,62-3,83 (m, 3H), 3,83-3,94 (m, 2H), 4,00(dt, J=7,7, 4,5 Hz, 1H). FAB-MS m/z = 277 (M<+>+1).
Prosess 2
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i prosess 2 i referanseeksempel 22 ble gjentatt ved å anvende (2S),(3S)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2 ,3-0-isopropyliden-l ,2 ,3T-butantriol (7,37 g) oppnådd i prosess 1 over og toluensulfonylklorid (8,13 g) for å gi (2S),(3S)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,3-0-isopropyliden-l-toluensulfonyloksy-2,3-butandiol (10 ,57
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,04 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,66 (dd, J=10,l, 6,1Hz,
1H), 3,74-3,90 (m, 2H) , 4,03-4,29 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,5Hz, 2H).
FAB-MS m/z = 431 (M<+>+1).
Prosess 3
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i prosess 3 i referanseeksempel 22 ble gjentatt ved å anvende (2S),(3S )-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,3-0-i sopropyliden-1-toluensul-fonyloksy-2 ,3-0-i sopropyliden-1-toluensulfonyloksy-2,3-butandiol (5,57 g) oppnådd i prosess 2 over og kaliumtioacetat (5,57 g) for å gi (2R),(3S)-l-acetyltio-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,3-0-i sopropyliden-2,3-butandiol (4,18 g).
<!>h-NMR (270 MHz, CDC13) S 0,08 (s, 6H) , 0,91 (s, 9H) , 1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,08 (dd, J=13,9, 6,3Hz, 1H), 3,31 (dd, J=13,9, 4,3Hz, 1H), 3,68-3,85 (m, 3H), 4,08 (m, 1H).
FAB-MS m/z = 335 (M<+>+1).
Prosess 4
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i prosess 4 i referanseeksempel 22 ble gjentatt ved å anvende (2R),(3S)-l-acetyltio-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,3-0-isopropyliden-2,3-butandiol (3,97 g) oppnådd i prosess 3 over og piperidin (22 ml) for å gi (2R), (3S )-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,3-dihydroksy-2,3-0-isopropyliden-l-butantiol (3,18 g).
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,63 (t, J=8,4Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 13,9, 8,2, 5,9Hz, 1H) , 2,84 (ddd, J=13,9, 8,4, 4 , 1Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,2, 5,9Hz, 1H), 3,79-3,94 (m, 2H) , 4,04 (m, 1H).
FAB-MS m/z = 293 (M<+>+1).
Prosess 5
Hovedsakelig samme fremgangsmåte som i prosess 5 fra referanseeksempel 22 ble gjentatt ved å anvende (2R),(3S)-4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-2,3-dihydroksy-2,3-0-isopropyli-den-l-butantiol (2,97 g) oppnådd i prosess 3 over og 2-brom-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (forbindelse Xla, 2,94 g) oppnådd i referanseeksempel 1 for å gi 3',4',5'-trimetoksy-2-[(2R),(3S)-2,3,4-trihydroksybutyltio]acetofenon (forbindelse IX-19, 3,11 g).
1-H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,53 (t, J = 5,9Hz, 1H) , 2,77 (dd, J=13,5, 7,4Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,5, 3, 6Hz, 1H) , 2,94 (d, J=6,6Hz, 1H), 3,58 (d, J=4,0Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,74-3,87 (m, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 7,23 (s, 2H).
FAB-MS m/z = 347 (M<+>+1).
Referanseeksempel 24
Indol-5-karbaldehyd
Indol-5-karboksylsyre (3,10 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og 1 itiumaluminiumhydrid (1,50 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 20 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og etylacetat og deretter 2N vandig oppløsning natriumhydroksid ble tilsatt til dette for å begrense reaksjonen. Reaksjonsoppløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat og uoppløselig materiale ble filtrert av. Mangandioksid (30,00 g) ble tilsatt filtratet, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 96 timer. Uoppløselig materiale ble filtrert av og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi indol-5-karbaldehyd (1,43 g).
<i>H-NMR (90 MHz, CDCI3) S 6,72 (m, 1H), 7,33 (t, J=3,0Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,6Hz, 1H) , 7,97 (dd, J=8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,19 (brs, 1H), 8,57 (brs, 1H), 10,04 (s, 1H).
EI-MS m/z = 145 (Mt).
Eksempel 1
( Z)-3-(indol-3-yl)-2-metoksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 1)
2-metoksy-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (300,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 4 og indol-3-karbaldehyd (362,5 mg) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (212,9 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 9 timer. Reaksjonsoppløsningen ble isavkjølt og utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. De oppnådde råe krystallene ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga forbindelse 1 (254,8 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 3,88 (s, 3H) , 3,92 (s, 6H) , 3,97 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,15-7,29 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,43 (dd, J=7,6, 1,3Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,6Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,67 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 367 (M<+>).
Elementæranalyse: C21<H>21NO5
Beregnet ($): C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81.
Funnet ($): C, 68,60; H, 5,68; N, 3,75
Eksempel 2
(Z)-2-etoksy-3-(indol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 2)
2- etoksy-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (509,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 5 og indol-3-karbaldehyd (435,0 mg) ble oppløst i etanol (12 ml) og piperidin (255,5 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf!. De oppnådde råe krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (1:1) og ga forbindelse 2 (112,5 mg).
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3) 5 1,42 (t, J=7, 0Hz, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,11 (q, J=7,0Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15-
7,32 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,43 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,6Hz, 1H), 8,17 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,58 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 381 (M<+>)
Elementæranalyse: C22<H>23^°5
Beregnet (<%>) : C, 69,28; H, 6,08; N, 3,67
Funnet (%) : C, 69,52; H, 6,27; N, 3,57.
Eksempel 3
(Z)-3-( indol-3-yl)-2-propyloksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 3)
3',4',5'-trimetoksy-2-propyloksyacetofenon (690,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 6 og indol-3-karbaldehyd (373,3 mg) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (254,6 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat, heksan og isopropyleter (2:2:3) for å gl forbindelse 3 (701,5 mg).
^H-NMR (270 MHz, CDC13) å 1,02 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,82 (sext, J=7,2Hz, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (t, J=7,2Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,16-7,31 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,43 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,57 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 395 (M<+>).
Elementæranalyse: C23<H>25NO5
Beregnet {%) : C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54
Funnet (*): C, 69,88; H, 6,45; N, 3,53
Eksempel 4
(Z)-2-isopropyloksy-3-(indol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 4)
2-isopropyloksy-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (443,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 7 og indol-3-karbaldehyd (360,0 mg) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (211,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under til-
bakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf!. De oppnådde råe krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (1:1) for å gi forbindelse 4 (386,0 mg).
1-H-NMR (270 MHz, CDC13) S 1,34 (d, J=6,2Hz, 6H) , 3,92 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15-7,29 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,42 (dd, J=7,3, 1,0Hz, 1H) , 7,66 (d, J=7,6Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,54 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 395 (M<+>)
Elementæranalyse: C23<H>25NO5
Beregnet (%) : C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54
Funnet (?6): C, 69,88; H, 6,57; N, 3,50
Eksempel 5
(Z )-3-( indol-3-yl ) -1- ( 3 , 4 ,5-tr imetoksyf enyl )-2-( 2-trimetyl-sllyletoksy)-2-propen-l-on (forbindelse 5)
3' ,4' , 5 ' - trimetoksy-2-(2-trimetylsilyletoksy)acetofenon (720,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 8 og indol-3-karb-aldehyd (640,0 mg) ble oppløst i etanol (15 ml) og piperidin (376,1 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf!. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ høytrykksvæskekromatografi (HPLC) (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 nm, acetonitril:vann = 80:20) for å gi forbindelse 5 (83,7 mg).
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,01 (s, 9H), 1,23 (m, 2H) , 3,92 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,43 (dd, J=8,l, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,3Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,57 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 453 (M<+>).
Elementæranalyse: C25H3^N05Si
Beregnet (56): C, 66,20; H, 6,89; N, 3,09
Funnet (%) : C, 66,14; H, 6,72; N, 3,15
Eksempel 6
(Z )-3-( indol-3-yl ) -1 -( 3 , 4 ,5-tr imetoksyf enyl )-2-(2-tr imetyl-silylpropyloksy)-2-propen-l-on (forbindelse 6)
3' ,4' ,5'-trimetoksy-2-( 3-trimetylsilylpropyloksy )acetofenon (843,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 9 og indol-3-karb-aldehyd (359,5 mg) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (211,1 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat, heksan og isopropyleter (2:2:3) og ga forbindelse 6 (547,1 mg).
<i>H-NMR (270 MHz, CDC13) S -0,01 (s, 9H), 0,57 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,16-7,33 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,44 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,16 (d, J=3,0Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
EI-MS m/z = 467 (M<+>)
Elementæranalyse: C26<H>33N05Si
Beregnet ($): C, 66,78; H, 7,11; N, 3,00
Funnet (#): C, 66,77; H, 7,30; N, 2,94
Eksempel 7
(Z )-3-( indol-3-yl )-2-( 2-metylf enoksy )-l-(3,4 ,5-trimetoksy-fenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 7)
3',4',5'-trimetoksy-2-(2-metylfenoksy)acetofenon (600,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 10 og indol-3-karbaldehyd (551,0 mg) ble oppløst i etanol (20 ml) og piperidin (323,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under til-bakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetonltril:vann = 70:30) for å gi forbindelse 7 (601,4 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,49 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 6,81 (dd, J=7,9, 1,3Hz, 1H), 6,89 (dd, J=7,3, 1,3Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 7,9, 7,3, 1,3Hz, 1H) , 7,15 (s, 2H), 7,19 (dd, J=7,3, 1,3Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,86 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,54 (brs, 1H). EI-MS m/z = 443 (M<+>).
Elementæranalyse: C27<H>25NO5
Beregnet (56): C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16
Funnet (%) : C, 72,87; H, 5,80; N, 2,99
Eksempel 8
(Z)-2-(4-bromfenoksy)-3-(indol-3-yl )-l-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 8)
2- (4-bromfenoksy)-3',4 *,5'-trimetoksyacetofenon (906,8 mg) oppnådd i referanseeksempel 11 og indol-3-karbaldehyd (652,5 mg) ble oppløst i etanol (15 ml) og piperidin (382,5 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under til-bakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi forbindelse 8 (1,18 g).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 3H) , 6,92 (d, J = 9,lHz, 2H), 7,18 (s, 2H) , 7,21-7,32 (m, 2H), 7,35 (d, J=9,lHz, 2H), 7,42 (dd, J=6,6, 2,0Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (dd, J=6,2, 2,1Hz, 1H) , 7,83 (d, J=3,0Hz, 1H) , 8,59 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 507, 509 (M<+>)
Elementæranalyse: C2£,<H>22<B>rN05
Beregnet {%) : C, 61,43; H, 4,36; N, 2,76
Funnet (#): C, 61,33; H, 4,41; N, 2,53
Eksempel 9
(Z)-3-(indol-3-yl)-2-metyltIo-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 9)
2- metyltio-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (900,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 12 og indol-3-karbaldehyd (1,02 g) ble
oppløst i etanol (35 ml) og piperidin (598,4 mg) ble tilsatt til dette, fulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetonitril:-vann = 70:30) for å gi forbindelse 9 (752,9 mg).
1-H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,39 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,16-7,30 (m, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,44 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,73 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 383 (M<+>)
Elementæranalyse: C21<H>21NO4S
Beregnet (%) : C, 65,78; H, 5,52; N, 3,65.
Funnet (%) : C, 66,04; H, 5,37; N; 3,58
Eksempel 10
( Z )-3-( indol-3-yl )-l-( 3 , 4 ,5-tr imetoksyf enyl )-2-(2-trimetyl-silyletyltio )-2-propen-l-on (forbindelse 10)
3',4',5'-trimetoksy-2-(2-trimetylsilyletyltio)acetofenon (1,00 g) oppnådd i referanseeksempel 13 og indol-3-karb-aldehyd (0,85 g) ble oppløst i etanol (30 ml) og piperidin (0,50 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf!. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetonitril:vann = 80:20) for å gi forbindelse 10 (0,76 g).
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3) å -0,05 (s, 9H), 0,89 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,97 (s, 3H) , 7,16-7,30 (m, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,44 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,39 (d, J=3,0Hz, 1H), 8,67 (brs, 1H)
EI-MS m/z = 469 (M<+>)
Elementæranalyse: C25<H>3^N04SSI
Beregnet (#): C, 63,93; H, 6,65; N, 2,98
Funnet (#): C, 63,95; H, 6,70; N, 2,92
Eksempel 11
( Z)-2 - ( 4-f luorfenyltio )-3-(indol-3-yl)-l-(3,4,5-trimet-oksyf enyl)-2-propen-l-on (forbindelse 11)
2-(4-fluorfenyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (1,19 g) oppnådd i referanseeksempel 14 og indol-3-karbaldehyd (1,03 g) ble oppløst i etanol (35 ml) og piperidin (0,60 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under til-bakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (1:1) for å gi forbindelse 11 (0,83 g).
^H-NMR (270 MHz, CDC13) 5 3,84 (s, 6H), 3,93 (s, 3H) , 6,89 (t, J=8,6Hz, 2H), 7,03 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 4H), 7,44 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,3Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,40 (d, J=3,0Hz, 1H), 8,78 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 463 (M<+>)
Elementæranalyse: C26<H>22FNO4S
Beregnet (%) : C, 67,37; H, 4,78; N, 3,02
Funnet (56): C, 67,32; H, 4,82; N, 2,95
Eksempel 12
(Z )-2-(2-hydroksyetyltio)-3-(indol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 12)
2-(2-hydroksyetyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (858,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 15 og indol-3-karbaldehyd (435,0 mg) ble oppløst i etanol (10 ml), og piperidin (255,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5,
120A, 250x20 mm, acetonitril:vann = 50:50 ) for å gi forbindelse 12 (636,5 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 3,04 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,16 (t, J=5,6Hz, 1H), 3,71 (q, J=5,6Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,12 (s, 2H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,60 (d, J=3,0Hz, 1H), 8,88 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 414 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C22<H>23NO5S•0,5H2O
Beregnet (%) : C, 62,54; H, 5,73; N, 3,32
Funnet (56): C, 62,56; H, 5,55; N, 3,02
Eksempel 13
(Z )-2-(2-hydroksyetyltio)-3-(6-metylindol-3-yl)-l-(3,4 ,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 13) 2- (2-hydroksyetyltio)-3',4*,5'-trimetoksyacetofenon (1,00 g) oppnådd i referanseeksempel 15 og 6-metylindol-3-karbaldehyd [J. Org. Chem., 44, 3741 (1979)] (0,56 g) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (0,30 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming I 72 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (1:1) for å gi forbindelse 13 (911,3 mg).
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 2,47 (s, 3H), 3,03 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,09 (s, 1H), 3,70 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,04 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,12 (s, 2H) , 7,24 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,75 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 427 (M<+>)
Elementæranalyse: C23<H>25NO5S Beregnet (#): C, 64,62; H, 5,89; N, 3,28
Funnet (36): C, 64,37; H, 6,13; N, 3,14
Eksempel 14
(Z)-2-((3-D-glukosyltio ) -3-( 6-me tyl indol -3-yl )-l-(3 ,4 , 5-trlmetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 14) 2-(P-D-glukosyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (1,01 g) oppnådd i referanseeksempel 17 og 6-metylindol-3-karbaldehyd (0,40 g) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (0,21 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset med silikagelkromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra etanol og renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetoni-tril:vann = 40:60). Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og isopropyleter (1:1) for å gi forbindelse 14 (322,2 mg).
1- H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) S 2,40 (s, 3H), 2,78 (m, 1H) , 3,16-3,32 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (t, J=5,6Hz, 1H), 4,76 (d, J=8,6Hz, 1H), 4,82 (d, J=4,6Hz, 1H), 5,09 (d, J=2,9Hz, 1H), 5,46 (d, J=5,0Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,09 (s, 2H) , 7,26 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,5Hz, 1H) , 11,73 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 545 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C27<H>31<N>0gS'0,8H20
Beregnet (% >) : C, 57,91; H, 5,87; N, 2,50
Funnet (%): C, 57,88; H, 5,77; N, 2,40
Eksempel 15
(Z )-2-karboksymetyltio-3-( indol-3-yl )-l-(3,4 , 5-trimetoksy-fenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 15)
2- karboksymetyltio-3',45'-trimetoksyacetofenon (0,60 g) oppnådd i referanseeksempel 18 og indol-3-karbaldehyd (0,29
g) ble oppløs ti etanol (5 ml) og piperidin (0,34 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under til-bakestrømming i 40 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetonitril:en 0,1M vandig oppløsning av ammoniumacetat = 30:70). Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom kloroform og en 10% vandig oppløsning i sitronsyre. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk for å gi forbindelse 15 (343,3 mg).
1-H-NMR (270 MHz, CDC13) S 3,62 (s, 2H), 3,88 (s, 6H) , 3,99 (s, 3H), 7,11 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,47 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,52 (d, J=3,0Hz, 1H), 9,10 (brs, 1H), C02H; ikke påvist.
FAB-MS m/z = 428 (M<+>+1).
Elementæranalyse: Cgg<l>^iNO^S•0,4H20
Beregnet (%) : C, 60,79; H, 5,05; N, 3,22
Funnet (%) : C, 60,76; H, 4,86; N, 3,17
Eksempel 16
(Z)-3-(indol-3-yl ) - 2 -me t ok syk a r bony Ime ty 11 i o-1 - ( 3 ,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 16)
Forbindelse 15 (50,0 mg) oppnådd i eksempel 15 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av kloroform (10 ml) og metanol (5 ml) og en oppløsning (0,5 ml) trimetylsilyldiazometan i heksan, fulgt av omrøring i 10 minutter. Eddiksyre (20,0 mg) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og blandingen ble fordelt mellom kloroform og en 5% vandig oppløsning natriumbikarbonat. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra isopropyleter og ga forbindelse 16 (36,9 mg).
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 3,58 (s, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 3,90 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,15 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,7Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
EI-MS m/z = 441 (M<+>)
Elementæranalyse: C23H23NO5S
Beregnet (#): C, 62,57; H, 5,25; N, 3,17
Funnet (#): C, 62,40; H, 5,26; N, 3,13
Eksempel 17
(Z)-2-(2-dietylaminoetyltio)-3-(indol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksifenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 17) 2-(2-dietylaminoetyltio)-3',4 *,5'-trimetoksyacetofenon (671,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 19 og indol-3-karbaldehyd (290,0 mg) ble oppløst i etanol (5 ml) og piperidin (170,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 44 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetonitril:en 0, IM vandig oppløsning av ammoniumacetat = 50:50). Eluatet ble ble konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom kloroform og en 5$ vandig oppløsning natriumbikarbonat. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og ga forbindelse 17 (410,6 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 0,95 (t, J=7, 1Hz, 6H) , 2,49 (q, J=7,lHz, 4H), 2,71 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,18 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,27 (m, 1H) , 7,44 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,87 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 469 (M<+>+1).
Elementæranalyse: C26<H>32<N>2O4S•0,6H20
Beregnet (%) : C, 65,14; H, 6,98; N, 5,84
Funnet (%) : C, 65,25; H, 7,16; N, 5,86
Eksempel 18
(Z )-3-( indol-3-yl )-2- ( 4-f enoksybutyltIo )-l-(3 ,4 , 5-trimetok-syfenyl)-propen-l-on (forbindelse 18)
2- (4-fenoksybutyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (195 ,0 mg) oppnådd i referanseeksmepel 20 og indol-3-karbaldehyd
(72,5 mg) ble oppløst i etanol (3 ml) og piperidin (42,6 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetonitril:vann = 70:3). Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og de oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra isopropyleter og ga forbindelse 18 (94,0 mg).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13) S 1,71-1,93 (m, 4H) , 2,95 (t, J=7,lHz, 2H), 3,87 (s, 6H) , 3,89 (t, J=6,9Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H), 6,77 (d, J=7,9Hz, 2H), 6,89 (t, J=7,3Hz, 1H) , 7,16-7,31 (m, 4H), 7,18 (s, 2H), 7,44 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,58 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,42 (d, J=l,0Hz, 1H), 8,68 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 517 (M<+>)
Elementæranalyse: C30H31N05S
Beregnet (%) : C, 69,61; H, 6,04; N, 2,71
Funnet ( K>) : C, 69,57; H, 6,36; N, 2,72
Eksempel 19
(E)-2-(3,4-dihydroksybutyl)-3-(indol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetok-syf enyl )-2-propen-l-on (forbindelse 19)
5,6-dihydroksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)heksan-l-on (787,2 mg) oppnådd i referanseeksempel 21 og Indol-3-karbaldehyd (382,8 mg) ble oppløst i etanol (7 ml) og piperidin (261,1 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. N,N,N'-trimetyletylendiamin (269,8 mg) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømming i ytterligere 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf!. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (3:2) og deretter fra etanol for å gi forbindelse 19 (98,4 mg9.
<1>H-NME (270 MHz, CDCI3) S 1,67-1,94 (m, 2H), 2,33 (brt, J=5,8Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,96 (brs, 1H), 3,97 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,17-7,31 (m, 2H), 7,44 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,92 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 426 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C24<H>27NO6•0,5H2O
Beregnet ( <&) : C, 66,35; H, 6,50; N, 3,22
Funnet (*): C, 66 ,40; H, 6 ,67; N, 3 ,18
Eksempel 20
(E)-2-(3 ,4-dihydroksybutyl )-3-(6-metylindol-3-yl )-l-(3,4 ,5-trimetoksyfenyl )-2-propen-l-on (forbindelse 20)
5,6-dihydroksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)heksan-l-on (870,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 21 og 6-metylindol-3-karbaldehyd (465,0 mg) ble oppløst i etanol (8 ml) og piperidin (288,8 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjons-oppløsningen ble oppvarmet under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (5:3) og deretter fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann (1:1) for å gi forbindelse 20 (142,7 mg).
<1>H-NMR (270 MHz, CDCI3) 5 1,70-1,95 (m, 2H), 2,36 (brs, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,04 (brs, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,02 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,79 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 440 (M<+>+1).
Elementæranalyse: C25<H>29NO5•0,3H2O
Beregnet (56): C, 67,49; H, 6,71; N, 3,15
Funnet {%)-. C, 67,55; H, 6,93; N; 3,15
Eksempel 21
( Z)-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3-(lndol-3-yl)-l-(3,4 , 5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 21)
2-(2,3-dihydroksypropy11io)-3',4',5'-tr imetoksyacetof enon (3,16 g) oppnådd i referanseeksempel 16 og indol-3-karb-aldehyd (1,45) ble oppløst i etanol (50 ml) og piperidin (0,85 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 72 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann (1:4) for å gi forbindelse 21 (2,04 g).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) 5 2,31 (t, J=5,9Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 13,9, 8,9Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 13,9, 4, 0Hz, 1H), 3,58 (dt, J=ll,2, 5,9Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,11 (d, J=3,5Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,46 (brd, J=7,9Hz, 1H), 7,54 (brd, J=7,4Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,61 (d, J=3,0Hz, 1H), 9,01 (s, 1H).
EI-MS m/z = 443 (M<+>).
Elementæranalyse : Cga^sNOcfS- 0 , 9H2O
Beregnet (%) : C, 60,09; H, 5,88; N, 3,05
Funnet (%) : C, 60,11; H, 6,01; N, 3,03
Eksempel 22
( Z)-2-(2 ,3-dihydroksypropyltio)-3-(1-metylIndol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 22) 2- (2,3-dihydroksypropyltio )-3 ' ,4',5'-trimetoksyacetofenon (1,00 g) oppnådd i referanseeksempel 16 og l-metylindol-3-karbaldehyd (0,50 g) ble oppløst 1 etanol (8 ml) og piperidin (0,31 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf!. De oppnådde rå krystallene ble
krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann (1:1) for å gi forbindelse 22 (844,8 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,24 (t, J=6,3Hz, 1H) , 2,82 (dd, J=13,6, 8,7Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,6, 3, 5Hz, 1H) , 3,57 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,08 (s, 2H) , 7,22 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 458 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C24H27NO5S
Beregnet (%) : C, 63,00; H, 5,95; N, 3,06
Funnet (#): C, 62,85; H, 5,97; N, 3,02
Eksempel 23
( Z)-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3-(4-metylindol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 23)
2- (2,3-dihydroksypropyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (397,5 mg) oppnådd i referanseeksempel 16 og 4-metylindol-3-karbaldehyd (W095/14003) (200,0 mg) ble oppløst i etanol (2 ml) og piperidin (107,3 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (2:1) og renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250x20 mm, acetonitril:vann = 40:60). Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble krystallisert på nytt fra isopropyleter og ga forbindelse 23 (249,0 mg).
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 2,38 (t, J=5,8Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,83 (dd, J-13,9, 8,6Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,9, 4, 0Hz, 1H), 3,57 (dt, J-11,3, 5,8Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,94 (s, 3H) , 4,13 (d, J=3,3Hz, 1H) , 6,93 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,05 (s, 2H) , 7,14 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,30
(d, J=7,6Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,69 (d, J=3,0Hz, 1H), 9,07 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 458 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C24<H>27NO5S
Beregnet (*): C, 63,00; H, 5,95; N, 3,06
Funnet (?6): C, 63,00; H, 5,96; N, 3,05
Eksempel 24
(Z)-3-(4-klorindol-3-yl)-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 24)
2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3',4',5 *-trimetoksyacetofenon (948,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 16 og 4-klorindol-3-karbaldehyd [Can. J. Chem., 41, 1585 (1963)] (537,0 mg) ble oppløt i etanol (6 ml) og piperidin (296,7 mg) ble tilsatt tildette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i . De oppnådde rå krystallene ble krystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (5:3) for å gi forbindelse 24 (909,9 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 2,48 (brs, 1H), 2,87 (dd, J=13,6, 8,4Hz, 1H), 3,08 (dd, J=13,6, 4,0Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,00 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 8,64 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,37 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 478, 480 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C23<H>24CINO5S
Beregnet {%) : C, 57,80; H, 5,06; N, 2,93
Funnet (56): C, 58,08; H, 5,16; N, 2,86
Eksempel 25
( Z)-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3-(5-metylindol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 25)
2- (2,3-dihydroksypropyltio )-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (948,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 16 og 5-metylindol-3-karbaldehyd (W095/14003) (477,0 mg) ble oppløst i etanol (6
ml) og piperidin (255,5 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 36 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann (2:3) for å gi forbindelse 25 (710,9 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,32 (t, J=5,9Hz, 1H) , 2,43 (s, 3H), 2,81 (dd, J=13,7, 8,6Hz, 1H), 3,08 (dd, J=13,7, 3,8Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,30 (brs, 1H), 7,34 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,95 (brs, 1H), 8,58 (d, J=3,0Hz, 1H), 8,90 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 458 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C24<H>27NO6S
Beregnet (#): C, 63,00; H, 5,95; N, 3,06
Funnet (56): C, 63,33; H, 6,10; N, 3,13
Eksempel 26
(Z)-3 - ( 5-kl or indol-3-yl)-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-1-(3 ,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 26)
2- (2,3-dihydroksypropyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (948,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 16 og 5-klorindol-3-karbaldehyd (W095/14003) (537,0 mg) ble oppløst i etanol (6 ml) og piperidin (296,7 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga forbindelse 26 (837,2 mg).
3- H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 2,78 (dd, J=13,2, 7,3Hz, 1H), 2,90 (dd, J=13,2, 4,6Hz, 1H), 3,29-3,39 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,55 (t, J=5,6Hz, 1H), 4,86 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,18 (dd, J=8,8, 2,0Hz, 1H), 7,50
(d, J=8,8Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,00 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 478, 480 (M<+>+1).
Elementæranalyse: C23<H>24CINO5S
Beregnet (%) : C, 57,80; H, 5,06; N, 2,93
Funnet (96): C, 57,86; H, 5,13; N, 2,76
Eksempel 27
( Z )-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3-(5-fluorlndol-3-yl )-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 27)
2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3',4' ,5 ' - trimetoksyacetofenon (948,0 mg) oppnådd i referanseeksmepel 16 og 5-fluorindol-3-karbaldehyd (W095/14003) (489,0 mg) ble oppløst i etanol (20 ml) og piperidin (85,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 36 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann (1:1) og ga forbindelse 27 (618,1 mg).
1- H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) S 2,78 (dd, J=13,l, 7,2Hz, 1H) , 2,90 (dd, J=13,l, 4,7Hz, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,56 (t, J=5,7Hz, 1H), 4,87 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,02 (td, J=9,0, 2,5Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,31 (dd, J=9,9, 2,5Hz, 1H), 7,48 (dd, J=9,0, 4, 0Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 11,96 (brs, 1H).
EI-MS m/z = 461 (M<+>)
Elementæranalyse: C23<H>24FNO5S•0,9H20
Beregnet (st): C, 57,83; H, 5,44; N, 2,93
Funnet (#): C, 57,89; H, 5,53; N, 2,93
Eksempel 28
( Z)-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3-(6-metylindol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 28) 2- (2,3-dihydroksypropyltio )-3',4' ,5'-trimetoksyacetofenon (1,58 g) oppnådd i referanseeksempel 16 og 6-metylindol-3-
karbaldehyd (975,0 mg) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (494,5 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 36 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (5:3) for å gi forbindelse 28 (1,23 g).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,36 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 2,82 (dd, J=13,9, 8,9Hz, 1H), 3,08 (dd, J=13,9, 4,0Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,16 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,7Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H), 8,54 (d, J=3,0Hz, 1H), 8,96 (s, 1H).
EI-MS m/z = 457 (M<+>)
Elementæranalyse: C24<H>27NO5S•0,2H2O
Beregnet (#): C, 62,51; H, 5,99; N, 3,04
Funnet (*): C, 62,46; H, 6,11; N, 2,95
Eksempel 29
(Z)-2-(2,3-dihydroksypropyltio-3-(6-etylindol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 29)
2- (2,3-dihydroksypropyltio)-3',4',5 *-trimetoksyacetofenon (2,21 g) oppnådd i referanseeksempel 16 og 6-etylindol-3-karbaldehyd (W095/14003) (1,21 g) ble oppløst i etanol (14 ml) og piperidin (596,1 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 30 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann (2:3) og ga forbindelse 29 (1,48 g).
1-H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) S 1,22 (t, J=7,6Hz, 3H), 2,70 (q, J=7,6Hz, 2H), 2,80 (dd, J=13,3, 7,3Hz, 1H), 2,91 (dd, J=13,3, 4,6Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,55 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,81
(s, 6H), 4,57 (t, J=5,5Hz, 1H), 4,87 (d, J=5,5Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,lHz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,28 (s, 1H) , 7,38 (d, J=8,lHz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,37 (d, J=2,3Hz, 1H), 11,79 (d, J=2,3Hz, 1H).
FAB-MS m/z = 472 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C25<H>29NO6S
Beregnet {%) : C, 63,68; H, 6,20; N, 2,97
Funnet (#): C, 63,79; H, 6,34; N, 2,93
Eksempel 30
(Z)-2-(2 , 3-dihydroksypropyltio)-3-(6-isopropylindol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 30) 2 -(2,3-dihydroksypropyltio-3' ,4' , 5'-trimetoksyacetofenon (1,58 g) oppnådd i referanseeksempel 16 og 6-isopropylindol-3-karbaldehyd (V/095/14003) (935,0 mg) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (425,8 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (1:1) for å gi forbindelse 30 (1,23 g).
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 1,30 (d, J=6,9Hz, 6H), 2,33 (t, J=6,lHz, 1H), 2,81 (dd, J=13,5, 8,7Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 13,5, 3,6Hz, 1H), 3,56 (m,l H), 3,63-3,83 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,19 (d, J=3,0Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,13 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,57 (d, J=3,0Hz, 1H), 8,92 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 486 (M<+>+1).
Elementæranalyse: C26<H>31NO5S•0,6H2O
Beregnet (#): C, 63,45; H, 6,62; N, 2,69
Funnet (#): C, 63,66; H, 6,71; N; 2,90
Eksempel 31
( Z)-3 - ( 6-klor indol-3-yl )-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 31) 2 - ( 2,3-dihydroksypropyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (948,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 16 og 6-klorindol-3-karbaldehyd (W095/14003) (538,5 mg) ble oppløst i etanol (20 ml) og piperidin (255,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 38 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (1:1) for å gi forbindelse 31 (270,3 mg).
^-H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,51 (s, 1H) , 2,86 (dd, J=13,9, 8,4Hz, 1H), 3,06 (dd, J=13,9, 4,0Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (m,l H), 3,88 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,16 (dd, J=8,9, 1,8Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,46 (d, J=l,8Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,57 (d, J=3,0Hz, 1H), 9,25 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 478, 480 (M<+>+1)
Elementæranalyse: CgsH^ClNOcfS • 0 , 9H20
Beregnet (%) : C, 57,83; H, 5,44; N, 2,93
Funnet (%) : C, 57,89; H, 5,53; N, 2,93
Eksempel 32
( Z)-2-(2 ,3-dihydroksypropyltio)-3-(6-fluorindol-3-yl)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 32) 2-(2,3-dihydroksypropyltio )- 3 ' , 4 * ,5'-trimetoksyacetofenon (1,62 g) oppnådd i referanseeksempel 16 og 6-fluorindol-3-karbaldehyd [J. Med. Chem. , 6, 716 (1963)] (838,2 mg) ble oppløst i etanol (10 ml), og piperidin (437,7 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 36 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i . De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra etanol og ga forbindelse 32 (638,8 mg).
1- H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 2,34 (t, J=6,3Hz, 1H) , 2,84 (dd, J=13,8, 8,6Hz, 1H), 3,08 (dd, J=13,8, 3,8Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,97 (td, J=8,9, 2,2Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,15 (dd, J=9,l, 2, 2Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,9, 5, 0Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,55 (d, J=2,6Hz, 1H), 9,10 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 462 (M<+>+1).
Elementæranalyse: C23<H>24FNO5S
Beregnet (%) : C, 59,86; H, 5,24; N, 3,04.
Funnet {%) : C, 59,68; H, 5,17; N, 2,89.
Eksempel 33
(Z )-3 - ( 6-acetamidoindol-3-yl)-2-(2,3-dihydroksypropyltio)-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 33)
2- (2,3-dihydroksypropyltio)-3',4',5'-trimetoksyacetofenon (1,58 g) oppnådd i referanseeksempel 16 og 6-acetoamidoindol-3- karbaldehyd (W095/14003) (1,64 g) ble oppløst i etanol (20 ml) og piperidin (690,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 38 timer. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering og de oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol, metanol, N,N-dimetylformamid, og vann for å gi forbindelse 33 (707,3 mg).
<1->H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) S 2,05 (s, 3H) , 2,79 (dd, J=13,4, 6,9Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 13,4, 5,0Hz, 1H) , 3,27-3,38 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,55 (t, J=5,7Hz, 1H), 4,86 (d, J=5,0Hz, 1H), 7,09 (s, 2H) , 7,10 (dd, J=8,9, 1,5Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,57 (s, 1H) , 8,07 (d, J = l,5Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).
EI-MS m/z = 500 (M<+>)
Elementæranalyse: C25<H>28<N>2O7S
Beregnet (#): C, 59,99; H, 5,64; N, 5,60
Funnet {%) : C, 59,97; H, 5,74; N, 5,72
Eksempel 34
(Z )-3-(6-acetamido-l-metylindol-3-yl)-2-(2,3-dihydroksyfenyl-tlo)-l-(3,4, 5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 34) Forbindelse 33 (300,0 mg) oppnådd i eksempel 33 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av N,N-dimetylformamid og tetrahydrofuran (1:1) og metyljodid (93,6 mg) og deretter natriumhydrid (26,4 mg, 60% mineraloljedispersjon) ble tilsatt til dette, etterfulgt av omrøring i 1,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom kloroform og vann, og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og en mettet saltvannsoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. De oppnådde rå krystallene ble vasket med kloroform og krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol, N,N-dimetyl-formamid og vann for å gi forbindelse 34 (249,7 mg).
1-H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) § 2,06 (s, 3H), 2,80 (dd, J=13,2, 7,3Hz, 1H), 2,91 (dd, J=13,2, 4,6Hz, 1H), 3,27-3,38 (m, 2H); 3,53 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,54 (brs, 1H), 4,85 (d, J=4,6Hz, 1H), 7,09 (s, 2H) , 7,14 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).
EI-MS m/z = 514 (M<+>).
Elementæranalyse: C26<H>30<N>2O7S
Beregnet {%) : C, 60,69; H, 5,88; N, 5,44.
Funnet (%) : C, 60,73; H, 5,99; N, 5,29.
Eksepel 35
3-(indol-3-yl )-2-[(2S),(3R)-2,3,4-trihydroksybutyltio]-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propen-l-on (forbindelse 35) 3' ,4' , 5 *-trimetoksy-2-[(2S),(3R)-2,3,4-trihydroksybutyl-tio]acetofenon (268,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 22 og indol-3-karbaldehyd (112,3 mg) ble oppløst i etanol (4 ml), og piperidin (66,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 96 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå
krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan for å gi forbindelse 35 (56,9 mg).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,96 (dd, J = 13,6, 8,7Hz, 1H), 3,09 (dd, J=13,6, 4,0Hz, 1H), 3,23 (brs, 1H), 3,52-3,82 (m, 5H), 3,84 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,81 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,65 (d, J=2,6Hz, 1H), 9,56 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 474 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C24<H>27NO7S•0,6H2O
Beregnet (56): C, 59,52; H, 5,88; N, 2,89
Funnet (*): C, 59,60; H; 5,96; N, 2,86
Eksempel 36
3-(6-metylindol-3-yl )-2-[(2S) , ( 3R )-2 ,3 ,4-tr ihydroksybutyl-tio]-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl )-2-propen-l-on (forbindelse 36) 3 ' ,4' ,5'-trimetoksy-2-[(2S),(3R)-2,3,4-trihydroksybutyl-tio] acetof enon (1,73 g) oppnådd i referanseeksempel 22 og 6-metylindol-3-karbaldehyd (0,80 g) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (0,43 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 26 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. Oppnådde krystaller ble krystallisert på nytt fra et blandet opp-løsningsmiddel av etylacetat og heksan for å gi forbindelse 36 (1,22 g).
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) S 2,43 (s, 3H) , 2,96 (dd, J=13,6, 8,7Hz, 1H), 3,10 (dd, J=13,6, 4,0Hz, 1H), 3,23 (brs, 1H), 3,53-3,82 (m, 5H), 3,84 (s, 6H) , 3,96 (s, 3H) , 4,84 (brs, 1H), 7,00 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,6Hz, 1H), 9,39 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 488 (M<+>+1).
Elementæranalyse: C25<H>29NO7S
Beregnet (%) : C, 61,59; H, 6,00; N, 2,87
Funnet (*): C, 61,26; H, 6,12; N, 2,82
Eksempel 37
3- (6-metyl indol -3-yl )-2-[(2R) , ( 3S ) -2 ,3 ,4-trihydroksybutyl-tio]-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl]-2-propen-l-on (forbindelse 37) 3' ,4 * ,5'-trimetoksy-2-[(2R),(3S)-2,3,4-trihydroksybutyl-tio] acetof enon (1,73 g) oppnådd i referanseeksempel 23 og 6-metylindol-3-karbaldehyd (0,80 g) ble oppløst i etanol (10 ml) og piperidin (0,43 g) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 48 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. De oppnådde rå krystallene ble krystallisert på nytt fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan for å gi forbindelse 37 (1,12 g).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,43 (s, 3H) , 2,95 (dd, J=13,6, 8,7Hz, 1H), 3,10 (dd, J=13,6, 4, 0Hz, 1H) , 3,17 (brs, 1H), 3,53 (d, J=6,3Hz, 1H), 3,64-3,82 (m, 4H), 3,84 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,83 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,07 (S, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,6Hz, 1H), 9,36 (brs, 1H).
FAB-MS m/z = 488 (M<+>+1)
Elementæranalyse: C25<H>29NO7S
Beregnet (%) : C, 61,59; H, 6,00; N, 2,87
Funnet (%) : C, 61,56; H, 6,14; N, 2,82
Eksempel 38
2- (2,3-dihydroksypropyltio)-3-(indol-5-yl)-l-(3,4,5-tri-metoksyf enyl )-2-propen-l-on (forbindelse 38a, forbindelse 38b)
2-(2,3-dihydroksypropyltio)-3',4',5'-tr imetoksyacetof enon (316,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 16 og indol-5-karbaldehyd (145,0 mg) oppnådd i referanseeksempel 24 ble oppløst i etanol (5 ml) og piperidin (850,0 mg) ble tilsatt til dette, etterfulgt av oppvarming under tilbakestrømming i 72 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatograf!. Den oppnådde blandingen ble renset ved preparativ HPLC (YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 250x20 mm, acetonitril:vann = 35:65) og eluatene ble konsentrert under redusert trykk for å gi forbindelse 38a (36,4 mg, Z-form) og forbindelse 38b (17,0 mg, E-form).
Forbindelse 38a:
<i>H-NMR (270 MHz, CDC13) S 2,01 (brs, 1H), 2,62 (brs, 1H) , 2,82 (dd, J=13,8,8,4Hz, 1H), 2,99 (dd, J=13,8, 4, 0Hz, 1H) , 3,54 (dd, J=ll,8, 5,8Hz, 1H), 3,66 (dd, J-11,4, 3, 5Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,92 (s, 6H) , 3,99 (s, 3H), 6,64 (brs, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H) , 7,46 (brd, J=8,6Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,6, 1,3Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 444 (M<+>+1)
Forbindelse 38b:
<!>h-NMR (270 MHz, CDCI3) S 2,66 (brs, 1H), 2,81 (dd, J=14,3, 6,9Hz, 1H), 2,89 (dd, J=14,3, 5, 5Hz, 1H) , 3,23 (brs, 1H) , 3,67-3,98 (m, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 6,47 (brs, 1H), 7,03 (dd, J=8,6, 1,3Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).
FAB-MS m/z = 444 (M<+>+l).
Industriell anvendbarhet
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir det skaffet tilveie propenonderivater som har en meget god antitumoraktivitet.

Claims (9)

1. Propenonderivat, karakterisert ved at det har formel (I): hvor Ri representerer eventuelt med en eller flere hydroksy substituert C^-Cf, alkyl eller YR<5> (hvori Y representerer S, og r<5> representerer med tri C^-C^-alkylsilyl, OH, karboksy, C^-C^-alkoksykarbonyl, fenoksy eller di-C^-C^-alkylamino substituert eller usubstituert fenyl, eller glykosyl; R<2> og R<3> representerer uavhengig av hverandre C^-Cfc-alkyl eller C^-Cfc-alkoksy; og X representerer med C^-C^-alkyl, halogen eller alkanoylamino substituert eller usubstituert indolyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Propenonderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ representerer YR<5> (hvor Y og R<5> har samme betydninger som definert over).
3. Propenonderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1 >representerer eventuelt med en eller flere hydroksy substituert C^-C^-alkyl.
4 . Propenonderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at X representerer med C^-C^-alkyl, halogen eller alkanoylamino substituert eller usubstituert indol-3-yl.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder forbindelsen I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse for bruk som terapeutikum, karakterisert ved at den har formel I.
7. Anvendelse av forbindelse I til fremstilling av et legemiddel som har antitumorvirkning.
8. Anvendelse av forbindelse I til fremstilling av et legemiddel som har immunsuppresiv aktivitet.
9. Anvendelse av forbindelse I til fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av en autoimmun sykdom.
NO19973527A 1995-12-01 1997-07-31 Propenonderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater og deres anvendelse NO310616B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31399895 1995-12-01
PCT/JP1996/003504 WO1997020814A1 (fr) 1995-12-01 1996-11-29 Derives du propenone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973527D0 NO973527D0 (no) 1997-07-31
NO973527L NO973527L (no) 1997-09-29
NO310616B1 true NO310616B1 (no) 2001-07-30

Family

ID=18047996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973527A NO310616B1 (no) 1995-12-01 1997-07-31 Propenonderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater og deres anvendelse

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0812825B1 (no)
KR (1) KR19980701894A (no)
CN (1) CN1172476A (no)
AT (1) ATE259353T1 (no)
AU (1) AU708925B2 (no)
BR (1) BR9607708A (no)
CA (1) CA2211593A1 (no)
DE (1) DE69631521T2 (no)
ES (1) ES2216074T3 (no)
NO (1) NO310616B1 (no)
WO (1) WO1997020814A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030758A1 (es) * 2001-12-05 2003-10-07 Aventis Pharma Sa 1,3-diarilprop-2-en-1-onas, composiciones que las contienen y su utilizacion
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
JP4595111B2 (ja) * 2005-01-07 2010-12-08 独立行政法人産業技術総合研究所 α‐グリコール内包型デンドリマー、その製造方法、α‐グリコール型二座配位子及びその配位構造を有するルイス酸触媒
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
CN110526854B (zh) * 2019-07-26 2023-12-15 宁夏医科大学 一种ɑ,β-不饱和酮衍生物、制备方法及作为药物的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU662480B2 (en) * 1990-04-16 1995-09-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Heterocyclicethenediyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
ATE201398T1 (de) * 1993-11-17 2001-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Propenon-derivate
JPH08277242A (ja) * 1995-02-08 1996-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd プロペノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0812825A1 (en) 1997-12-17
NO973527L (no) 1997-09-29
DE69631521T2 (de) 2004-12-23
WO1997020814A1 (fr) 1997-06-12
NO973527D0 (no) 1997-07-31
AU7710696A (en) 1997-06-27
EP0812825A4 (en) 1999-04-07
ATE259353T1 (de) 2004-02-15
KR19980701894A (ko) 1998-06-25
ES2216074T3 (es) 2004-10-16
DE69631521D1 (de) 2004-03-18
EP0812825B1 (en) 2004-02-11
AU708925B2 (en) 1999-08-19
MX9705843A (es) 1997-11-29
CA2211593A1 (en) 1997-06-12
BR9607708A (pt) 1998-01-13
CN1172476A (zh) 1998-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200297726A1 (en) Pyrimidinedione compounds
CN113614080B (zh) Kras g12c抑制剂化合物及其用途
RU2125051C1 (ru) Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
Overman et al. Synthesis applications of aza-Cope rearrangements. Part 10. A new approach for the total synthesis of pentacyclic Aspidosperma alkaloids. Total synthesis of dl-16-methoxytabersonine
KR20180073689A (ko) Ret의 저해제
CN106083943B (zh) 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
WO2016022569A1 (en) Compositions useful for treating disorders related to kit
CA2077283A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
KR20200101219A (ko) 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
EA026668B1 (ru) Новые бициклические пиридиноны
WO2022016289A1 (en) Scalable synthetic route for psilocin and psilocybin
CN113330009A (zh) 氮杂环化合物、其制备方法及用途
NO310616B1 (no) Propenonderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater og deres anvendelse
US5728709A (en) Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
WO1995031462A1 (fr) Hymenialdisine et derive de celle-ci, procede pour produire un intermediaire servant a synthetiser ce compose, et cet intermediaire
CN105017236A (zh) C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US5952355A (en) Propenone derivatives
CZ20022178A3 (cs) Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů
CN112996566A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的苯并二氢吡喃-4-酮衍生物
MXPA97005843A (en) Derivatives of propen
JP2612649B2 (ja) Ｄｃ−８９誘導体
WO2022171126A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
CN116888109A (zh) 作为Wee-1抑制剂的嘧啶化合物
EP0770601A1 (en) Propenone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MAY 2003