JP2612649B2 - Ｄｃ−８９誘導体 - Google Patents
Ｄｃ−８９誘導体Info
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- JP2612649B2 JP2612649B2 JP3186637A JP18663791A JP2612649B2 JP 2612649 B2 JP2612649 B2 JP 2612649B2 JP 3186637 A JP3186637 A JP 3186637A JP 18663791 A JP18663791 A JP 18663791A JP 2612649 B2 JP2612649 B2 JP 2612649B2
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- mmol
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＤＣ−８９誘導体に関す
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤と
して有用である。
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤と
して有用である。
【０００２】
【従来の技術】本発明のＤＣ−８９誘導体に類似する化
合物としては、下記構造式で表されるＤＣ−８９Ａ１、
ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１及びＤＣ−８９Ｂ２が
知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラノ
ーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
合物としては、下記構造式で表されるＤＣ−８９Ａ１、
ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１及びＤＣ−８９Ｂ２が
知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラノ
ーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
【０００３】
【化６】
【０００４】ＤＣ−８９Ａ１はWO87/06265に、ＤＣ−８
９Ａ２, ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９Ｂ２は特開平
2-119787および特開平1-139590にそれぞれ開示されてい
る。また、本発明の化合物に関連して下記構造を有する
ＤＣ−８８ＡがW087/06265に開示されており、各種細菌
に抗菌活性を示すほか、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍
活性を示す。
９Ａ２, ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９Ｂ２は特開平
2-119787および特開平1-139590にそれぞれ開示されてい
る。また、本発明の化合物に関連して下記構造を有する
ＤＣ−８８ＡがW087/06265に開示されており、各種細菌
に抗菌活性を示すほか、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍
活性を示す。
【０００５】
【化７】
【０００６】また、特開平3-128379、2-288879および3-
7287にDC-88A誘導体が開示されている。本発明の化合物
と類似の構造を有するＳＦ２５８２Ｃの誘導体が特開平
1-275581に、また、ＣＣ−１０６５およびその誘導体が
特開昭54-64695、特開昭60-193989 およびW088/04659に
それぞれ開示されている。
7287にDC-88A誘導体が開示されている。本発明の化合物
と類似の構造を有するＳＦ２５８２Ｃの誘導体が特開平
1-275581に、また、ＣＣ−１０６５およびその誘導体が
特開昭54-64695、特開昭60-193989 およびW088/04659に
それぞれ開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
抗腫瘍活性を有するＤＣ−８９誘導体を提供することに
ある。
抗腫瘍活性を有するＤＣ−８９誘導体を提供することに
ある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）
【０００９】
【化８】
【００１０】〔式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ1
は
は
【００１１】
【化９】 （式中、Ｒ4はＮ−ＣＨ3またはＮ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2を
表す。）を表し、
表す。）を表し、
【化１０】
【００１２】は
【００１３】
【化１１】
【００１４】または
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中、Ｙは水素原子またはＣＯ2 ＣＨ3
を表す。) を表す。〕で表されるＤＣ−８９誘導体また
はその薬理上許容される塩を提供する。以下、式（Ｉ）
で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。同様に一般
式（II）〜（VI）で表される化合物を化合物（II）〜
（VI）と称する。
を表す。) を表す。〕で表されるＤＣ−８９誘導体また
はその薬理上許容される塩を提供する。以下、式（Ｉ）
で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。同様に一般
式（II）〜（VI）で表される化合物を化合物（II）〜
（VI）と称する。
【００１７】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩が包含される。
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩が包含される。
【００１８】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。方法１ 化合物（Ｉ）のうち
る。方法１ 化合物（Ｉ）のうち
【００１９】
【化１３】
【００２０】が
【００２１】
【化１４】
【００２２】である化合物（Ｉ−１）は次の工程に従い
得ることができる。
得ることができる。
【００２３】
【化１５】
【００２４】（式中、ＸおよびＲ1 は前記と同義であ
る。)化合物（Ｉ−１）はストレプトマイセス属に属す
る微生物を培養して得られるＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ
−８９Ｂ１を塩基の存在下、不活性溶媒中、次式
る。)化合物（Ｉ−１）はストレプトマイセス属に属す
る微生物を培養して得られるＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ
−８９Ｂ１を塩基の存在下、不活性溶媒中、次式
【００２５】
【化１６】
【００２６】(式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素
を表し、Ｒ1 は前記と同義である。)で表される化合物
（II）と反応させることにより製造することができる。
塩基としてはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常Ｄ
Ｃ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜５等量
用いられるが溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。不活性
溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が、単独ある
いは混合して用いられる。化合物 (II) は通常ＤＣ−８
９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜20等量用いら
れる。反応は -10℃から50℃で行われ、30分から１日で
終了する。方法２ 化合物（Ｉ−１）は次の工程に従い得ることもできる。
を表し、Ｒ1 は前記と同義である。)で表される化合物
（II）と反応させることにより製造することができる。
塩基としてはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常Ｄ
Ｃ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜５等量
用いられるが溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。不活性
溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が、単独ある
いは混合して用いられる。化合物 (II) は通常ＤＣ−８
９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜20等量用いら
れる。反応は -10℃から50℃で行われ、30分から１日で
終了する。方法２ 化合物（Ｉ−１）は次の工程に従い得ることもできる。
【００２７】
【化１７】
【００２８】（式中、Ｒ1 およびＸは前記と同義であ
る。） （工程２） ＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に塩基の存在下、
不活性溶媒中、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを反応さ
せることにより化合物（III ）を製造することができ
る。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等が包含され、通常ＤＣ−８９Ａ
１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜5 等量用いられる
が溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。不活性溶媒として
はピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、トルエン等が、単独あるいは混合し
て用いられる。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルは通常Ｄ
Ｃ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜５等量
用いられる。反応は -10℃から50℃で行われ、30分から
１日で終了する。 （工程３） 次いで、化合物（III ）と、次式
る。） （工程２） ＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に塩基の存在下、
不活性溶媒中、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを反応さ
せることにより化合物（III ）を製造することができ
る。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等が包含され、通常ＤＣ−８９Ａ
１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜5 等量用いられる
が溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。不活性溶媒として
はピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、トルエン等が、単独あるいは混合し
て用いられる。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルは通常Ｄ
Ｃ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜５等量
用いられる。反応は -10℃から50℃で行われ、30分から
１日で終了する。 （工程３） 次いで、化合物（III ）と、次式
【００２９】
【化１８】
【００３０】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。)で表
される化合物（IV）とを不活性溶媒中反応させることに
より化合物（Ｉ−１）を得ることができる。不活性溶媒
としては、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が単独あるいは
混合して用いられる。化合物（IV）は、通常化合物（II
I ）に対して１〜５当量用いられる。反応は -10℃から
50℃で行われ、30分から１日で終了する。方法３ 化合物（Ｉ）において
される化合物（IV）とを不活性溶媒中反応させることに
より化合物（Ｉ−１）を得ることができる。不活性溶媒
としては、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が単独あるいは
混合して用いられる。化合物（IV）は、通常化合物（II
I ）に対して１〜５当量用いられる。反応は -10℃から
50℃で行われ、30分から１日で終了する。方法３ 化合物（Ｉ）において
【００３１】
【化１９】
【００３２】が
【００３３】
【化２０】
【００３４】である化合物（Ｉ−２）は、次の工程に従
い得ることができる。
い得ることができる。
【化２１】 （式中、Ｒ1 、ＸおよびＹ は前記と同義である。) （工程４） 化合物（Ｉ−１） を不活性溶媒中、還元することによ
り化合物（Ｉ−２) および化合物（VI）を製造すること
ができる。還元剤としてＮａＢＨ4 、ＮａＢＨ3 ＣＮ、
ＮａＡｌ（ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 Ｈ2 、ＡｌＨ
〔ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 〕等が包含され、通常化合物
（Ｉ−１）に対して１〜３０当量用いられる。不活性溶
媒としては水、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、アリルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、トルエン等が単独あるいは混合して用いられ
る。反応は -50℃から80℃で行われ、１時間から１日で
終了する。 （工程５） 化合物（Ｉ−２) は、また化合物（VI）を不活性溶媒
中、酸と反応させることにより得ることもできる。不活
性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、トルエン、ベンゼ
ン等が、単独あるいは混合して用いられる。酸として
は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カン
ファースルホン酸、硫酸、ＢＦ3 −Ｏ（ＣＨ2 ＣＨ3)
2 、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2 等が通常化合物（VI）に対
して 0.1〜3 当量用いられる。反応は０℃から80℃で行
われ、１時間から15時間で終了する。
り化合物（Ｉ−２) および化合物（VI）を製造すること
ができる。還元剤としてＮａＢＨ4 、ＮａＢＨ3 ＣＮ、
ＮａＡｌ（ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 Ｈ2 、ＡｌＨ
〔ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 〕等が包含され、通常化合物
（Ｉ−１）に対して１〜３０当量用いられる。不活性溶
媒としては水、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、アリルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、トルエン等が単独あるいは混合して用いられ
る。反応は -50℃から80℃で行われ、１時間から１日で
終了する。 （工程５） 化合物（Ｉ−２) は、また化合物（VI）を不活性溶媒
中、酸と反応させることにより得ることもできる。不活
性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、トルエン、ベンゼ
ン等が、単独あるいは混合して用いられる。酸として
は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カン
ファースルホン酸、硫酸、ＢＦ3 −Ｏ（ＣＨ2 ＣＨ3)
2 、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2 等が通常化合物（VI）に対
して 0.1〜3 当量用いられる。反応は０℃から80℃で行
われ、１時間から15時間で終了する。
【００３５】各工程の反応終了後、必要に応じて反応液
に水、酸、緩衝液を加えて、酢酸エチル、クロロホル
ム、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は
水、食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
し、溶媒留去後得られた残渣を、シリカゲル等によるカ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高
速液体分取クロマトグラフィー、再結晶等に付し精製を
行う。
に水、酸、緩衝液を加えて、酢酸エチル、クロロホル
ム、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は
水、食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
し、溶媒留去後得られた残渣を、シリカゲル等によるカ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高
速液体分取クロマトグラフィー、再結晶等に付し精製を
行う。
【００３６】また中間体にあっては、反応終了後、単
離、精製を行わずに次の工程に用いることも可能であ
る。また、化合物 (Ｉ) およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加塩の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに
化合物 (Ｉ) は、その光学活性体を含め全ての可能な異
性体およびその混合物も本発明に包含される。
離、精製を行わずに次の工程に用いることも可能であ
る。また、化合物 (Ｉ) およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加塩の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに
化合物 (Ｉ) は、その光学活性体を含め全ての可能な異
性体およびその混合物も本発明に包含される。
【００３７】化合物（Ｉ）に属する代表的化合物の構造
及び化合物番号を第１表に示す。第１表に示される化合
物の合成中間体の構造式および化合物番号を第２表に示
す。なお、第１表および第２表において、タイプＡ、
Ｂ、Ｃとは、それぞれ化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−
２）、化合物（VI）に属することを示している。
及び化合物番号を第１表に示す。第１表に示される化合
物の合成中間体の構造式および化合物番号を第２表に示
す。なお、第１表および第２表において、タイプＡ、
Ｂ、Ｃとは、それぞれ化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−
２）、化合物（VI）に属することを示している。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性を実
験例で説明する。 実験例 サルコーマ180 腫瘍に対する治療効果 体重18〜20ｇのddY 雄マウス１群 5匹にサルコーマ 180
腫瘍 5×105 個を腋窩部皮下に移植した。移植後１日目
に第３表に示す濃度の化合物 (Ｉ) を含む生理食塩水
0.2mlを静脈内に投与した。移植７日後のＴ／Ｃ〔T :
試験例の平均腫瘍体積 (mm3) 、 C :対照 (生理食塩水
0.2mlを静脈内に投与したもの) の平均腫瘍体積(mm3)
〕を測定した。
験例で説明する。 実験例 サルコーマ180 腫瘍に対する治療効果 体重18〜20ｇのddY 雄マウス１群 5匹にサルコーマ 180
腫瘍 5×105 個を腋窩部皮下に移植した。移植後１日目
に第３表に示す濃度の化合物 (Ｉ) を含む生理食塩水
0.2mlを静脈内に投与した。移植７日後のＴ／Ｃ〔T :
試験例の平均腫瘍体積 (mm3) 、 C :対照 (生理食塩水
0.2mlを静脈内に投与したもの) の平均腫瘍体積(mm3)
〕を測定した。
【００４１】その結果を第３表に示す。
【００４２】
【表３】
【００４３】化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩
は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される補
助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。例
えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水やグ
ルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶解
して注射剤として適当な医薬組成物とする。または、化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知
の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有すること
ができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状等によ
って異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）とし
て0.01〜50mg／kg／日である。投与は例えば１日１回
（単回投与または連日投与）または間歇的に１週間に１
〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う。また、
望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投与、
腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる場合
は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能である。経
口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アン
プル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の医薬補助
剤を含む。
は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される補
助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。例
えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水やグ
ルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶解
して注射剤として適当な医薬組成物とする。または、化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知
の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有すること
ができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状等によ
って異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）とし
て0.01〜50mg／kg／日である。投与は例えば１日１回
（単回投与または連日投与）または間歇的に１週間に１
〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う。また、
望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投与、
腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる場合
は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能である。経
口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アン
プル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の医薬補助
剤を含む。
【００４４】本抗腫瘍組成物は人を含む哺乳動物の白血
病、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果が期待
される。以下に本発明の実施例および参考例を示す。以
下の実施例および参考例で示される理化学的性質は次の
機器類によって測定した。
病、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果が期待
される。以下に本発明の実施例および参考例を示す。以
下の実施例および参考例で示される理化学的性質は次の
機器類によって測定した。
【００４５】 またシリカゲルは、和光純薬工業社製のワコーゲルC-20
0 を用いた。以下の実施例および参考例で常法処理とあ
るのは下記の反応後処理を表す。
0 を用いた。以下の実施例および参考例で常法処理とあ
るのは下記の反応後処理を表す。
【００４６】反応液にpH5 のクエン酸あるいはリン酸緩
衝液を加え、酢酸エチルまたはクロロホルムで抽出し、
有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去する。
衝液を加え、酢酸エチルまたはクロロホルムで抽出し、
有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去する。
【００４７】
【実施例】実施例１ 化合物１の合成 ＤＣ−８９Ｂ１の100mg(0.170mmol)の塩化メチレン溶液
14mlに氷冷攪拌下、トリエチルアミン47.4μl(0.34mmo
l) およびp-ニトロフェニルクロロホルメート87.5mg(0.
43mmol)を加え、１時間攪拌した後、N-メチルピペラジ
ン56.6μl(0.51mmol) を加え、さらに１時間攪拌した。
常法処理して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー （50ml、溶出液; クロロホルム :メタ
ノール=50 :1)により精製して、化合物１を96.3mg (収
率 79.3 ％) 得た。
14mlに氷冷攪拌下、トリエチルアミン47.4μl(0.34mmo
l) およびp-ニトロフェニルクロロホルメート87.5mg(0.
43mmol)を加え、１時間攪拌した後、N-メチルピペラジ
ン56.6μl(0.51mmol) を加え、さらに１時間攪拌した。
常法処理して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー （50ml、溶出液; クロロホルム :メタ
ノール=50 :1)により精製して、化合物１を96.3mg (収
率 79.3 ％) 得た。
【００４８】化合物１の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.09(1H,d,J=0.5Hz), 7.4
7(1H,s), 6.78(1H,s), 6.61(1H,d,J=2.3Hz), 5.44(1H,
s), 4.54(1H,m), 4.49(1H,dd,J=6.5,12.4Hz), 4.32(1H,
dd,J=1.6,12.4Hz), 4.08(3H,s), 3.93(3H,s), 3.88(3H,
s), 3.86(1H,dd,J=5.9,19.8Hz), 3.79(3H,s), 3.71(1H,
dd,J=5.3,19.8Hz), 3.80-3.60(4H,br), 2.58(4H,br),
2.43(3H,br), 1.68(3H,s) SIMS(m/z) ; 714, 716(M+1) +
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.09(1H,d,J=0.5Hz), 7.4
7(1H,s), 6.78(1H,s), 6.61(1H,d,J=2.3Hz), 5.44(1H,
s), 4.54(1H,m), 4.49(1H,dd,J=6.5,12.4Hz), 4.32(1H,
dd,J=1.6,12.4Hz), 4.08(3H,s), 3.93(3H,s), 3.88(3H,
s), 3.86(1H,dd,J=5.9,19.8Hz), 3.79(3H,s), 3.71(1H,
dd,J=5.3,19.8Hz), 3.80-3.60(4H,br), 2.58(4H,br),
2.43(3H,br), 1.68(3H,s) SIMS(m/z) ; 714, 716(M+1) +
【００４９】実施例２ 化合物２の合成 化合物１の31.0mg(0.043mmol) のエタノール溶液5ml に
5.8 規定塩酸メタノール溶液15ml(0.087mmol) を加え
て、減圧下濃縮し、得られた残渣を真空乾燥することに
より化合物２を32.6mg (収率100 ％) 得た。
5.8 規定塩酸メタノール溶液15ml(0.087mmol) を加え
て、減圧下濃縮し、得られた残渣を真空乾燥することに
より化合物２を32.6mg (収率100 ％) 得た。
【００５０】化合物２の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ;11.56(1H,d,J=1.8Hz),
10.74(1H,br), 7.92(1H,s),7.48(1H,s), 6.89(1H,s),
6.72(1H,d,J=2.0Hz), 4.89(1H,m), 4.43(1H,dd,J=5.1,1
3.9Hz), 4.14(1H,br d,J=13.9Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3
H,s), 3.78(3H,s), 3.78(1H,dd,J=5.7,19.6Hz), 3.64(3
H,s), 3.51(1H,dd,J=2.8,19.6Hz), 3.20(8H,m), 2.76(3
H,br), 1.50(3H,s)
る。1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ;11.56(1H,d,J=1.8Hz),
10.74(1H,br), 7.92(1H,s),7.48(1H,s), 6.89(1H,s),
6.72(1H,d,J=2.0Hz), 4.89(1H,m), 4.43(1H,dd,J=5.1,1
3.9Hz), 4.14(1H,br d,J=13.9Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3
H,s), 3.78(3H,s), 3.78(1H,dd,J=5.7,19.6Hz), 3.64(3
H,s), 3.51(1H,dd,J=2.8,19.6Hz), 3.20(8H,m), 2.76(3
H,br), 1.50(3H,s)
【００５１】実施例３ 化合物３の合成 参考例４で得られた化合物ｄの120mg(0.142mmol)を含む
塩化メチレン溶液５mlにトリフルオロ酢酸 5mlを加え25
℃で 1時間攪拌した。常法処理して、粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（30ml、溶出液 ;クロロ
ホルム :メタノール=10 : 1 ）により精製して、化合物
３を110 mg (収率 100％) 得た。
塩化メチレン溶液５mlにトリフルオロ酢酸 5mlを加え25
℃で 1時間攪拌した。常法処理して、粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（30ml、溶出液 ;クロロ
ホルム :メタノール=10 : 1 ）により精製して、化合物
３を110 mg (収率 100％) 得た。
【００５２】化合物３の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ;11.51(1H,d,J=1.7Hz), 8.4
9(2H,br), 7.67(2H,s), 6.88(1H,s), 6.70(1H,d,J=1.9H
z), 4.89(1H,m), 4.44(1H,dd,J=4.5,13.4Hz), 4.13(1H,
br d,J=13.4Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3H,s), 3.78(3H,
s), 3.77(1H,dd,J=5.7,19.7Hz), 3.62(3H,s), 3.51(1H,
dd,J=3.1,19.7Hz), 3.17(2H,m), 3.07(4H,br), 2.58(4
H,br), 2.46(2H,br), 1.48(3H,s) SIMS(m/z) ; 743, 745(M+1) +
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ;11.51(1H,d,J=1.7Hz), 8.4
9(2H,br), 7.67(2H,s), 6.88(1H,s), 6.70(1H,d,J=1.9H
z), 4.89(1H,m), 4.44(1H,dd,J=4.5,13.4Hz), 4.13(1H,
br d,J=13.4Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3H,s), 3.78(3H,
s), 3.77(1H,dd,J=5.7,19.7Hz), 3.62(3H,s), 3.51(1H,
dd,J=3.1,19.7Hz), 3.17(2H,m), 3.07(4H,br), 2.58(4
H,br), 2.46(2H,br), 1.48(3H,s) SIMS(m/z) ; 743, 745(M+1) +
【００５３】実施例４ 化合物４の合成 化合物１の代わりに化合物３を用いる以外は実施例２と
同様にして化合物３の40mg(0.054mmol) から化合物４を
43.6mg (収率99％) 得た。
同様にして化合物３の40mg(0.054mmol) から化合物４を
43.6mg (収率99％) 得た。
【００５４】化合物４の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ;11.53(1H,br), 9.26(2
H,br), 7.93(2H,br), 7.36(1H,s), 6.88(1H,s), 6.69(1
H,d,J=1.8Hz), 4.89(1H,br), 4.42 (1H,dd,J=5.1,13.7H
z), 4.14(1H,br d,J=13.7Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3H,
s), 3.78(3H,s), 3.78(1H,dd,J=5.6,19.6Hz), 3.62(3H,
s), 3.62(1H,m), 3.52(8H,m), 3.17(4H,m), 1.49(3H,s)
る。1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ;11.53(1H,br), 9.26(2
H,br), 7.93(2H,br), 7.36(1H,s), 6.88(1H,s), 6.69(1
H,d,J=1.8Hz), 4.89(1H,br), 4.42 (1H,dd,J=5.1,13.7H
z), 4.14(1H,br d,J=13.7Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3H,
s), 3.78(3H,s), 3.78(1H,dd,J=5.6,19.6Hz), 3.62(3H,
s), 3.62(1H,m), 3.52(8H,m), 3.17(4H,m), 1.49(3H,s)
【００５５】実施例５ 化合物５の合成 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに４−ピペリジルピペリ
ジンを用いる以外は実施例１と同様にして化合物ａの 1
00mg(0.17mmol)から化合物５を92.4mg (収率 69 ％) 得
た。
ジンを用いる以外は実施例１と同様にして化合物ａの 1
00mg(0.17mmol)から化合物５を92.4mg (収率 69 ％) 得
た。
【００５６】化合物５の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.09(1H,br), 7.45(1H,
s), 6.78(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.3Hz), 5.47(1H,d,J=9.
8Hz), 4.50(2H,m), 4.32(3H,m), 4.08(3H,s), 3.93(3H,
s), 3.87(1H,dd,J=6.0,19.5Hz), 3.88(3H,s), 3.79(3H,
s), 3.70(1H,dd,J=5.1,19.5Hz), 2.97(1H,br), 2.84(1
H,br), 2.64(4H,br), 2.00(2H,br), 1.75(3H,br),1.68
(3H,br), 1.64(3H,br), 1.52(3H,br) SIMS(m/z) ; 782, 784(M+1) +
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.09(1H,br), 7.45(1H,
s), 6.78(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.3Hz), 5.47(1H,d,J=9.
8Hz), 4.50(2H,m), 4.32(3H,m), 4.08(3H,s), 3.93(3H,
s), 3.87(1H,dd,J=6.0,19.5Hz), 3.88(3H,s), 3.79(3H,
s), 3.70(1H,dd,J=5.1,19.5Hz), 2.97(1H,br), 2.84(1
H,br), 2.64(4H,br), 2.00(2H,br), 1.75(3H,br),1.68
(3H,br), 1.64(3H,br), 1.52(3H,br) SIMS(m/z) ; 782, 784(M+1) +
【００５７】実施例６ 化合物６の合成 化合物１の代わりに化合物５を用いる以外は実施例２と
同様にして化合物５の32mg(0.041mmol) から化合物６を
33.1mg (収率 99 ％) 得た。
同様にして化合物５の32mg(0.041mmol) から化合物６を
33.1mg (収率 99 ％) 得た。
【００５８】化合物６の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ;11.55(1H,d,J=1.5Hz),
9.86(1H,br), 7.81(1H,s), 7.45(1H,s), 6.89(1H,s),
6.72(1H,d,J=2.2Hz), 4.88(1H,br), 4.42(1H,br), 4.32
(1H,br), 4.13(2H,br), 3.91(3H,s), 3.79(3H,s), 3.78
(3H,s), 3.78(1H,dd,J=5.6,19.7Hz), 3.63(3H,s), 3.51
(1H,dd,J=2.1,19.7Hz), 3.37(3H,br), 2.91(4H,br), 2.
10(2H,br), 1.78(7H,m), 1.50(3H,s), 1.40(1H,m)
る。1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ;11.55(1H,d,J=1.5Hz),
9.86(1H,br), 7.81(1H,s), 7.45(1H,s), 6.89(1H,s),
6.72(1H,d,J=2.2Hz), 4.88(1H,br), 4.42(1H,br), 4.32
(1H,br), 4.13(2H,br), 3.91(3H,s), 3.79(3H,s), 3.78
(3H,s), 3.78(1H,dd,J=5.6,19.7Hz), 3.63(3H,s), 3.51
(1H,dd,J=2.1,19.7Hz), 3.37(3H,br), 2.91(4H,br), 2.
10(2H,br), 1.78(7H,m), 1.50(3H,s), 1.40(1H,m)
【００５９】実施例７ 化合物７の合成 参考例３で得られる化合物ｃの73mg(0.1mmol) をトルエ
ン10mlに溶解し、カンファースルホン酸48mg(0.2mmol)
を加え、50℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40ml、n-へキ
サン: 酢酸エチル= 3 : 1)で精製し、化合物７を54mg(
収率79％) 得た。
ン10mlに溶解し、カンファースルホン酸48mg(0.2mmol)
を加え、50℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40ml、n-へキ
サン: 酢酸エチル= 3 : 1)で精製し、化合物７を54mg(
収率79％) 得た。
【００６０】化合物７の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.02(1H,br s), 8.21(1H,
br s), 6.55(1H,s), 6.45(1H,d,J=2.3Hz), 6.05(1H,br
s), 4.58(1H,m), 4.24(1H,dd,J=11.0,5.7Hz), 4.19(1H,
dd,J=10.9,6.1Hz), 4.07(1H,br d,J=5.7Hz), 4.03(3H,
s), 3.93(3H,s), 3.90(3H,s), 3.78(3H,s), 3.74(1H,br
d,J=6.5Hz), 2.69(3H,s), 0.88(9H,s), 0.08(6H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 3468, 3306, 2936, 2860, 1703,
1615, 1586, 1528, 1496, 1443, 1311, 1256, 1214, 11
24, 1088, 997 SIMS(m/z) ; 688, 686(M+1) + , 606, 454, 452, 234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.02(1H,br s), 8.21(1H,
br s), 6.55(1H,s), 6.45(1H,d,J=2.3Hz), 6.05(1H,br
s), 4.58(1H,m), 4.24(1H,dd,J=11.0,5.7Hz), 4.19(1H,
dd,J=10.9,6.1Hz), 4.07(1H,br d,J=5.7Hz), 4.03(3H,
s), 3.93(3H,s), 3.90(3H,s), 3.78(3H,s), 3.74(1H,br
d,J=6.5Hz), 2.69(3H,s), 0.88(9H,s), 0.08(6H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 3468, 3306, 2936, 2860, 1703,
1615, 1586, 1528, 1496, 1443, 1311, 1256, 1214, 11
24, 1088, 997 SIMS(m/z) ; 688, 686(M+1) + , 606, 454, 452, 234
【００６１】実施例８ 化合物８の合成 参考例１で得られる化合物ａの 347mg(0.49mmol)をアリ
ルアルコール10mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム74
mg(1.96mmol)を加え、０℃から室温で１時間攪拌した。
得られた反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（100ml、n-ヘキサン : 酢
酸エチル= 2 : 1)で精製し、化合物８を47mg (収率15
％) 得た。
ルアルコール10mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム74
mg(1.96mmol)を加え、０℃から室温で１時間攪拌した。
得られた反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（100ml、n-ヘキサン : 酢
酸エチル= 2 : 1)で精製し、化合物８を47mg (収率15
％) 得た。
【００６２】化合物８の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.02(1H,br s), 7.88(1H,
br s), 6.58(1H,s), 6.36(1H,s), 6.23 (1H,d,J=2.3H
z), 6.18(1H,q,J=0.8Hz), 4.61(1H,m), 4.24(1H,dd,J=1
0.7,5.7Hz), 4.19(1H,dd,J=10.7,6.6Hz), 4.03(3H,s),
3.90(3H,s), 3.80(3H,s), 3.68(1H,dd,J=11.9,6.4Hz),
3.41(1H,dd,J=11.9,6.5Hz), 2.48(3H,d,J=0.6Hz), 0.89
(9H,s), 0.081(3H,s), 0.085(3H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 2932, 2858, 1610, 1596, 1508,
1363, 1313, 1255, 1105, 839 SIMS(m/z) ; 630, 628(M+1) + , 628, 234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.02(1H,br s), 7.88(1H,
br s), 6.58(1H,s), 6.36(1H,s), 6.23 (1H,d,J=2.3H
z), 6.18(1H,q,J=0.8Hz), 4.61(1H,m), 4.24(1H,dd,J=1
0.7,5.7Hz), 4.19(1H,dd,J=10.7,6.6Hz), 4.03(3H,s),
3.90(3H,s), 3.80(3H,s), 3.68(1H,dd,J=11.9,6.4Hz),
3.41(1H,dd,J=11.9,6.5Hz), 2.48(3H,d,J=0.6Hz), 0.89
(9H,s), 0.081(3H,s), 0.085(3H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 2932, 2858, 1610, 1596, 1508,
1363, 1313, 1255, 1105, 839 SIMS(m/z) ; 630, 628(M+1) + , 628, 234
【００６３】実施例９ 化合物９の合成 参考例２で得られる化合物ｂの 100mg(0.151mmol) をア
リルアルコール５mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
23mg(0.605mmol) を加え、０℃から室温で１時間攪拌し
た。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (30ml、クロロホルム：アセトン＝
200 : 1)で精製し、化合物９を12mg (収率14％) 得た。
リルアルコール５mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
23mg(0.605mmol) を加え、０℃から室温で１時間攪拌し
た。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (30ml、クロロホルム：アセトン＝
200 : 1)で精製し、化合物９を12mg (収率14％) 得た。
【００６４】化合物９の理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.11(1H,br s), 8.31(1H,
br s), 6.86(1H,s), 6.67(1H,s), 6.32(1H,d,J=2.0Hz),
6.21(1H,q,J=1.1Hz), 4.59(2H,m), 4.25(1H,dd,J=10.
0,5.3Hz), 4.05(3H,s), 3.91(3H,s), 3.82(3H,s), 3.71
(1H,dd,J=17.5,6.3Hz),3.43(1H,dd,J=17.4,6.6Hz), 3.0
7(3H,s), 2.99(3H,s), 2.46(3H,br s)IR(KBr) ν( c
m-1) ; 3272, 2934, 1711, 1619, 1508, 1490, 1388, 1
314, 1169, 750 SIMS(m/z) ; 587, 585(M+1) + , 507, 234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.11(1H,br s), 8.31(1H,
br s), 6.86(1H,s), 6.67(1H,s), 6.32(1H,d,J=2.0Hz),
6.21(1H,q,J=1.1Hz), 4.59(2H,m), 4.25(1H,dd,J=10.
0,5.3Hz), 4.05(3H,s), 3.91(3H,s), 3.82(3H,s), 3.71
(1H,dd,J=17.5,6.3Hz),3.43(1H,dd,J=17.4,6.6Hz), 3.0
7(3H,s), 2.99(3H,s), 2.46(3H,br s)IR(KBr) ν( c
m-1) ; 3272, 2934, 1711, 1619, 1508, 1490, 1388, 1
314, 1169, 750 SIMS(m/z) ; 587, 585(M+1) + , 507, 234
【００６５】実施例１０ 化合物１０の合成 参考例６で得られる化合物ｆの24.4mg(0.037mmol) をト
ルエン2ml に溶解し、カンファースルホン酸25.8mg(0.1
1mmol)を加え、50℃にて１時間攪拌した。反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20ml 、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１０を
13.9mg（収率：５８％）得た。
ルエン2ml に溶解し、カンファースルホン酸25.8mg(0.1
1mmol)を加え、50℃にて１時間攪拌した。反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20ml 、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１０を
13.9mg（収率：５８％）得た。
【００６６】化合物１０の理化学的性質は以下の通りで
ある。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.02(1H,br s), 8.20(1
H,br s), 6.54(1H,s), 6.45(1H,s), 6.04(1H,d,J=1.9H
z), 4.56(1H,m), 4.32(1H,br), 4.22(1H,dd,J=11.7,6.0
Hz), 4.03(3H,s), 3.93(3H,s), 3.90(3H,s), 3.86(1H,d
d,J=17.1,7.0Hz), 3.78(3H,s), 3.65(1H,dd,J=17.2,6.1
Hz), 2.69(3H,s), 0.89(9H,s), -0.07(3H,s), -0.08(3
H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2858, 1697, 1615, 1497, 1443, 1
313, 1263, 1216, 1125,1088, 998 EIMS(m/z); 641(M) + , 408, 371, 234
ある。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.02(1H,br s), 8.20(1
H,br s), 6.54(1H,s), 6.45(1H,s), 6.04(1H,d,J=1.9H
z), 4.56(1H,m), 4.32(1H,br), 4.22(1H,dd,J=11.7,6.0
Hz), 4.03(3H,s), 3.93(3H,s), 3.90(3H,s), 3.86(1H,d
d,J=17.1,7.0Hz), 3.78(3H,s), 3.65(1H,dd,J=17.2,6.1
Hz), 2.69(3H,s), 0.89(9H,s), -0.07(3H,s), -0.08(3
H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2858, 1697, 1615, 1497, 1443, 1
313, 1263, 1216, 1125,1088, 998 EIMS(m/z); 641(M) + , 408, 371, 234
【００６７】実施例１１ 化合物１１の合成 参考例５で得られる化合物ｅの45mg(0.068mmol) をアリ
ルアルコール1ml に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム7.
7mg(0.20mmol) を加え、０℃から室温にて１時間攪拌し
た。反応混合物に0.5 規定塩酸を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（30ml、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）で精製し、化合物１１を3.4mg （収率：
９％）得た。
ルアルコール1ml に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム7.
7mg(0.20mmol) を加え、０℃から室温にて１時間攪拌し
た。反応混合物に0.5 規定塩酸を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（30ml、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）で精製し、化合物１１を3.4mg （収率：
９％）得た。
【００６８】化合物１１の理化学的性質は以下の通りで
ある。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 8.99(1H,br s), 7.87(1
H,br s), 6.58(1H,s), 6.37(1H,s), 6.22(1H,d,J=1.9H
z), 6.19(1H,dq,J=2.1,0.8Hz), 4.57(1H,m), 4.38(1H,d
d,J=12.4,2.8Hz), 4.21(1H,dd,J=12.5,5.2Hz), 4.03(3
H,s), 3.90(3H,s), 3.80(3H,s), 3.56(1H,dd,J=17.2,6.
4Hz), 3.25( 1H,dd,J=17.2,6.1Hz), 2.49(3H,br s),0.9
0(9H,s), -0.07(3H,s), -0.08(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2932, 1620, 1507, 1363, 1314, 1
261, 1105, 835 EIMS(m/z);583(M)+ , 350, 313, 234
ある。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 8.99(1H,br s), 7.87(1
H,br s), 6.58(1H,s), 6.37(1H,s), 6.22(1H,d,J=1.9H
z), 6.19(1H,dq,J=2.1,0.8Hz), 4.57(1H,m), 4.38(1H,d
d,J=12.4,2.8Hz), 4.21(1H,dd,J=12.5,5.2Hz), 4.03(3
H,s), 3.90(3H,s), 3.80(3H,s), 3.56(1H,dd,J=17.2,6.
4Hz), 3.25( 1H,dd,J=17.2,6.1Hz), 2.49(3H,br s),0.9
0(9H,s), -0.07(3H,s), -0.08(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2932, 1620, 1507, 1363, 1314, 1
261, 1105, 835 EIMS(m/z);583(M)+ , 350, 313, 234
【００６９】実施例１２ 化合物１２の合成 参考例７で得られる化合物ｇの81.7mg(0.133mmol) をア
リルアルコール5ml に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
15.1mg(0.40mmol)を加え、０℃から室温にて１時間攪拌
した。反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（20ml、クロロホルム：メタノ−ル＝
１００：１）で精製し、化合物１２を10.6mg（収率：１
５％）得た。
リルアルコール5ml に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
15.1mg(0.40mmol)を加え、０℃から室温にて１時間攪拌
した。反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（20ml、クロロホルム：メタノ−ル＝
１００：１）で精製し、化合物１２を10.6mg（収率：１
５％）得た。
【００７０】化合物１２の理化学的性質は以下の通りで
ある。1H-NMR(DCl3)δ(ppm); 9.10(1H,br s), 8.29(1H,
br s), 6.87(1H,s), 6.67(1H,s), 6.31(1H,d,J=2.0Hz),
6.22(1H,br s), 4.55(1H,m), 4.47(1H,br d,J=12.5H
z), 4.21(1H,dd,J=12.5,6.8Hz), 4.05(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.58(1H,dd,J=17.3,6.5Hz), 3.27(1H,
dd,J=17.3,6.3Hz), 3.07(3H,s), 2.99(3H,s), 2.47(3H,
br s) IR(KBr) ν(cm -1); 2934, 1711, 1620, 1507, 1491, 1
389, 1316, 1223, 1175,997 EIMS(m/z); 540(M) + , 307, 270, 234
ある。1H-NMR(DCl3)δ(ppm); 9.10(1H,br s), 8.29(1H,
br s), 6.87(1H,s), 6.67(1H,s), 6.31(1H,d,J=2.0Hz),
6.22(1H,br s), 4.55(1H,m), 4.47(1H,br d,J=12.5H
z), 4.21(1H,dd,J=12.5,6.8Hz), 4.05(3H,s), 3.91(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.58(1H,dd,J=17.3,6.5Hz), 3.27(1H,
dd,J=17.3,6.3Hz), 3.07(3H,s), 2.99(3H,s), 2.47(3H,
br s) IR(KBr) ν(cm -1); 2934, 1711, 1620, 1507, 1491, 1
389, 1316, 1223, 1175,997 EIMS(m/z); 540(M) + , 307, 270, 234
【００７１】実施例１３ 化合物１３の合成 ＤＣ−８９Ｂ１の代わりにＤＣ−８９Ａ１を用いる以外
は、実施例１と同様にしてＤＣ−８９Ａ１の100mg (0.1
84mmol) から化合物１３を 90mg ( 収率７３％）得た。
は、実施例１と同様にしてＤＣ−８９Ａ１の100mg (0.1
84mmol) から化合物１３を 90mg ( 収率７３％）得た。
【００７２】化合物１３の理化学的性質は以下の通りで
ある。1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.54(1H,d,J=1.5H
z), 7.80 (1H,s), 7.40(1H,s), 6.88 (1H,s), 6.71(1H,
d,J=2.0Hz), 4.78(1H,m), 4.39(1H,dd,J=4.7,13.5Hz),
4.07(1H,dd,J=1.9,13.5Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3H,s),
3.78(3H,s),3.64(3H,s), 3.60(1H,dd,J=5.6,19.4Hz),
3.35(1H,dd,J=2.8,19.4Hz), 3.19 -3.44(8H,m), 2.32(3
H,br), 1.49(3H,s) SIMS (m/z); 670 (M+1) +
ある。1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.54(1H,d,J=1.5H
z), 7.80 (1H,s), 7.40(1H,s), 6.88 (1H,s), 6.71(1H,
d,J=2.0Hz), 4.78(1H,m), 4.39(1H,dd,J=4.7,13.5Hz),
4.07(1H,dd,J=1.9,13.5Hz), 3.91(3H,s), 3.79(3H,s),
3.78(3H,s),3.64(3H,s), 3.60(1H,dd,J=5.6,19.4Hz),
3.35(1H,dd,J=2.8,19.4Hz), 3.19 -3.44(8H,m), 2.32(3
H,br), 1.49(3H,s) SIMS (m/z); 670 (M+1) +
【００７３】実施例１４ 化合物１４の合成 化合物１の代わりに化合物１３を用いる以外は、実施例
２と同様にして化合物１３の40mgから化合物１４を40mg
（収率 95 ％) 得た。
２と同様にして化合物１３の40mgから化合物１４を40mg
（収率 95 ％) 得た。
【００７４】化合物１４の理化学的性質は以下の通りで
ある。1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.54(1H,d,J=1.6H
z), 10.47(1H,br), 7.88(1H,br),7.47(1H,s), 6.89(1H,
s), 6.71(1H,d,J=1.8Hz), 4.78 (1H,m), 4.40(1H, br
d,J=10.8Hz), 4.08(1H,br d,J=13.1Hz), 3.91(3H,s),
3.79(3H,s), 3.78(3H,s), 3.64(3H,s), 3.60(1H,dd,J=
5.9,19.7Hz), 3.38(1H,dd,J=2.5,19.7Hz), 3.10 -3.46
(8H,m), 2.80(3H,br), 1.51(3H,s)
ある。1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.54(1H,d,J=1.6H
z), 10.47(1H,br), 7.88(1H,br),7.47(1H,s), 6.89(1H,
s), 6.71(1H,d,J=1.8Hz), 4.78 (1H,m), 4.40(1H, br
d,J=10.8Hz), 4.08(1H,br d,J=13.1Hz), 3.91(3H,s),
3.79(3H,s), 3.78(3H,s), 3.64(3H,s), 3.60(1H,dd,J=
5.9,19.7Hz), 3.38(1H,dd,J=2.5,19.7Hz), 3.10 -3.46
(8H,m), 2.80(3H,br), 1.51(3H,s)
【００７５】参考例１ 化合物ａの合成 ＤＣ−８９Ｂ１の 100mg(0.17mmol)をN,N-ジメチルホル
ムアミド 5mlに溶解し、0 ℃でイミダゾール40.5mg(0.5
6mmol)およびt-ブチルジメチルシリルクロライド90mg
(0.56mmol)を加え、0 ℃で３時間攪拌した。反応混合物
に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（30ml 、n-ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1)で精製し、
化合物ａを 122mg (収率99％) 得た。
ムアミド 5mlに溶解し、0 ℃でイミダゾール40.5mg(0.5
6mmol)およびt-ブチルジメチルシリルクロライド90mg
(0.56mmol)を加え、0 ℃で３時間攪拌した。反応混合物
に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（30ml 、n-ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1)で精製し、
化合物ａを 122mg (収率99％) 得た。
【００７６】化合物ａの理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.03(1H,d,J=0.7Hz), 6.9
0(1H,s), 6.72(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 5.02(1H,
s), 4.57(1H,m), 4.46(1H,dd,J=13.3,6.2Hz), 4.20(1H,
br d,J=13.3Hz), 4.06(3H,s), 3.92(3H,s), 3.85(3H,
s), 3.83(1H,dd,J=19.3,6.2Hz), 3.78(3H,s), 3.65(1H,
dd,J=19.3,5.2Hz), 1.69(3H,s), 0.91(9H,s), 0.15(6H,
s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 2936, 2860, 1747, 1701, 1612,
1508, 1394, 1301, 1254, 1109, 828 SIMS(m/z) ; 704, 702(M+1) + , 622, 470, 468, 387,
329, 234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.03(1H,d,J=0.7Hz), 6.9
0(1H,s), 6.72(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 5.02(1H,
s), 4.57(1H,m), 4.46(1H,dd,J=13.3,6.2Hz), 4.20(1H,
br d,J=13.3Hz), 4.06(3H,s), 3.92(3H,s), 3.85(3H,
s), 3.83(1H,dd,J=19.3,6.2Hz), 3.78(3H,s), 3.65(1H,
dd,J=19.3,5.2Hz), 1.69(3H,s), 0.91(9H,s), 0.15(6H,
s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 2936, 2860, 1747, 1701, 1612,
1508, 1394, 1301, 1254, 1109, 828 SIMS(m/z) ; 704, 702(M+1) + , 622, 470, 468, 387,
329, 234
【００７７】参考例２ 化合物ｂの合成 ＤＣ−８９Ｂ１の50mg(0.085mmol) をピリジン 2.5mlに
溶解し、０℃でN,N-ジメチルカルバモイルクロライド
0.078ml(0.85mmol)を加え、０℃から室温で４時間攪拌
した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (30ml、n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：３）で精製し、化合物ｂを55mg (収率98％) 得
た。
溶解し、０℃でN,N-ジメチルカルバモイルクロライド
0.078ml(0.85mmol)を加え、０℃から室温で４時間攪拌
した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (30ml、n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：３）で精製し、化合物ｂを55mg (収率98％) 得
た。
【００７８】化合物ｂの理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.09(1H,br s), 7.46(1H,
s), 6.78(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.3Hz), 5.46(1H,s), 4.
55(1H,m), 4.48(1H,dd,J=12.8,6.4Hz), 4.32(1H,dd,J=1
2.8,2.6Hz), 4.08(3H,s), 3.93(3H,s), 3.88(3H,s), 3.
88(1H,dd,J=19.4,6.0Hz), 3.79(3H,s), 3.71(1H,dd,J=1
9.4, 5.3Hz), 3.07(3H,s), 3.00(3H,s), 1.68(3H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 3332, 2938, 1715, 1623, 1506,
1388, 1312, 1245, 1161 SIMS(m/z) ; 661, 659(M+1) + , 579, 427, 425, 344,
234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.09(1H,br s), 7.46(1H,
s), 6.78(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.3Hz), 5.46(1H,s), 4.
55(1H,m), 4.48(1H,dd,J=12.8,6.4Hz), 4.32(1H,dd,J=1
2.8,2.6Hz), 4.08(3H,s), 3.93(3H,s), 3.88(3H,s), 3.
88(1H,dd,J=19.4,6.0Hz), 3.79(3H,s), 3.71(1H,dd,J=1
9.4, 5.3Hz), 3.07(3H,s), 3.00(3H,s), 1.68(3H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 3332, 2938, 1715, 1623, 1506,
1388, 1312, 1245, 1161 SIMS(m/z) ; 661, 659(M+1) + , 579, 427, 425, 344,
234
【００７９】参考例３ 化合物ｃの合成 参考例１で得られる化合物ａの347mg(0.49mmol) をアリ
ルアルコール10mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム74
mg(1.96mmol)を加え、０℃から室温で１時間攪拌した。
反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（100ml、n-ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、化合物ｃを73mg(収率21％) 得た。
ルアルコール10mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム74
mg(1.96mmol)を加え、０℃から室温で１時間攪拌した。
反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（100ml、n-ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、化合物ｃを73mg(収率21％) 得た。
【００８０】化合物ｃの理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.00(1H,br s), 6.67(1H,
s), 6.63(1H,s), 6.35(1H,d,J=2.1Hz), 5.34(1H,d,J=9.
3Hz), 4.52(3H,m), 4.16(1H,dd,J=13.9,6.7Hz), 4.05(3
H,s), 3.91(3H,s), 3.84 (3H,s), 3.76(3H,s), 3.44(1
H,br d,J=2.9Hz), 3.42(1H,br d,J=3.4Hz), 1.74(1H,d,
J=9.4Hz), 1.61(3H,s), 0.89(9H,s), 0.51(3H,s),0.23
(3H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 2934, 2858, 1734, 1616, 1495,
1389, 1255, 1108, 1047, 838 SIMS(m/z) ; 706, 704(M+1) + , 626, 472, 470, 391,
234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.00(1H,br s), 6.67(1H,
s), 6.63(1H,s), 6.35(1H,d,J=2.1Hz), 5.34(1H,d,J=9.
3Hz), 4.52(3H,m), 4.16(1H,dd,J=13.9,6.7Hz), 4.05(3
H,s), 3.91(3H,s), 3.84 (3H,s), 3.76(3H,s), 3.44(1
H,br d,J=2.9Hz), 3.42(1H,br d,J=3.4Hz), 1.74(1H,d,
J=9.4Hz), 1.61(3H,s), 0.89(9H,s), 0.51(3H,s),0.23
(3H,s) IR(KBr) ν( cm-1) ; 2934, 2858, 1734, 1616, 1495,
1389, 1255, 1108, 1047, 838 SIMS(m/z) ; 706, 704(M+1) + , 626, 472, 470, 391,
234
【００８１】参考例４ 化合物ｄの合成 N-メチルピペラジンの代わりにN-tert- ブトキシカルボ
ニルアミノエチルピペラジンを用いる以外は、実施例１
と同様にして、ＤＣ−８９Ｂ１の 200mgから化合物ｄを
218mg (収率79％) 得た。
ニルアミノエチルピペラジンを用いる以外は、実施例１
と同様にして、ＤＣ−８９Ｂ１の 200mgから化合物ｄを
218mg (収率79％) 得た。
【００８２】化合物ｄの理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.14(1H,br), 7.45(1H,
s), 6.74(1H,s), 6.56(1H,d,J=2.2Hz), 5.60(1H,br),
4.50(2H,m), 4.29(1H,m), 4.07 (3H,s), 3.93(3H,s),
3.88(3H,s), 3.86(1H,dd,J=5.9,19.4Hz), 3.77(3H,s),
3.70(1H,dd,J=6.7,19.4Hz), 3.49(6H,m), 2.50(6H,m),
1.68(3H,s), 1.45(9H,s)SIMS(m/z) ; 843, 845(M+1) +
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 9.14(1H,br), 7.45(1H,
s), 6.74(1H,s), 6.56(1H,d,J=2.2Hz), 5.60(1H,br),
4.50(2H,m), 4.29(1H,m), 4.07 (3H,s), 3.93(3H,s),
3.88(3H,s), 3.86(1H,dd,J=5.9,19.4Hz), 3.77(3H,s),
3.70(1H,dd,J=6.7,19.4Hz), 3.49(6H,m), 2.50(6H,m),
1.68(3H,s), 1.45(9H,s)SIMS(m/z) ; 843, 845(M+1) +
【００８３】参考例５ 化合物ｅの合成 ＤＣ−８９Ａ１の50mg(0.092mmol) をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド1ml に溶解し、０℃にてイミダゾール19.4
mg(0.28mmol)およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド41.6mg(0.28mmol)を加え、０℃にて３時間攪拌した。
反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（20ml、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、化合物ｅを50.8mg（収率：８４％）得
た。
ホルムアミド1ml に溶解し、０℃にてイミダゾール19.4
mg(0.28mmol)およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド41.6mg(0.28mmol)を加え、０℃にて３時間攪拌した。
反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（20ml、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、化合物ｅを50.8mg（収率：８４％）得
た。
【００８４】化合物ｅの理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.03(1H,br s), 6.90(1H,
s), 6.71(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.1Hz), 5.02(1H,br),
4.52(1H,m), 4.44(1H,dd,J=13.0,5.9Hz), 4.12(1H,br
d,J=13.1Hz), 4.06(3H,s), 3.92(3H,s), 3.86(3H,s),
3.79(3H,s), 3.68(1H,dd,J=19.1,6.1Hz), 3.51(1H,dd,J
=19.1,4.6Hz), 1.69(3H,s), 0.91(9H,s), 0.17(6H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2860, 1749, 1701, 1612, 1510, 1
394, 1300, 1260, 1108,828 EIMS(m/z); 657(M) + , 621, 424, 388, 329, 234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.03(1H,br s), 6.90(1H,
s), 6.71(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.1Hz), 5.02(1H,br),
4.52(1H,m), 4.44(1H,dd,J=13.0,5.9Hz), 4.12(1H,br
d,J=13.1Hz), 4.06(3H,s), 3.92(3H,s), 3.86(3H,s),
3.79(3H,s), 3.68(1H,dd,J=19.1,6.1Hz), 3.51(1H,dd,J
=19.1,4.6Hz), 1.69(3H,s), 0.91(9H,s), 0.17(6H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2860, 1749, 1701, 1612, 1510, 1
394, 1300, 1260, 1108,828 EIMS(m/z); 657(M) + , 621, 424, 388, 329, 234
【００８５】参考例６ 化合物ｆの合成 参考例５で得られる化合物ｅの45mg(0.068mmol) をアリ
ルアルコール1ml に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム7.
7mg(0.20mmol) を加え、０℃から室温にて１時間攪拌し
た。反応混合物に0.5 規定塩酸を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（30ml、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製し、化合物ｆを18mg（収率：４０
％）得た。
ルアルコール1ml に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム7.
7mg(0.20mmol) を加え、０℃から室温にて１時間攪拌し
た。反応混合物に0.5 規定塩酸を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（30ml、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製し、化合物ｆを18mg（収率：４０
％）得た。
【００８６】化合物ｆの理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.01(1H,br s), 6,68(1H,
s), 6.67(1H,s), 6.37(1H,d,J=1.8Hz), 5.34(1H,s), 4.
56(1H,br), 4.49(1H,m), 4.41(1H,dd,J=12.9,3.5Hz),4.
11(1H,dd,J=12.8,6.7Hz), 4.05(3H,s), 3.91(3H,s), 3.
85(3H,s), 3.77(3H,s), 3.32(1H,br d,J=5.9Hz), 3.30
(1H,br d,J=6.2Hz), 1.75(1H,br), 1.66(3H,s),0.89(9
H,s), -0.012(3H,s), -0.03(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2934, 2858, 1733, 1617, 1496, 1
389, 1312, 1220, 1121,838 EIMS(m/z);659(M)+ , 426, 234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.01(1H,br s), 6,68(1H,
s), 6.67(1H,s), 6.37(1H,d,J=1.8Hz), 5.34(1H,s), 4.
56(1H,br), 4.49(1H,m), 4.41(1H,dd,J=12.9,3.5Hz),4.
11(1H,dd,J=12.8,6.7Hz), 4.05(3H,s), 3.91(3H,s), 3.
85(3H,s), 3.77(3H,s), 3.32(1H,br d,J=5.9Hz), 3.30
(1H,br d,J=6.2Hz), 1.75(1H,br), 1.66(3H,s),0.89(9
H,s), -0.012(3H,s), -0.03(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 2934, 2858, 1733, 1617, 1496, 1
389, 1312, 1220, 1121,838 EIMS(m/z);659(M)+ , 426, 234
【００８７】参考例７ 化合物ｇの合成 ＤＣ−８９Ａ１の100mg(0.184mmol)をピリジン５ｍｌに
溶解し、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロラ
イド0.254ml(2.76mmol) を加え、０℃から室温にて３時
間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（40ml、クロロホルム：メ
タノ−ル＝１００：１）で精製し、化合物ｇを111.8mg
（収率：９８％）得た。
溶解し、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロラ
イド0.254ml(2.76mmol) を加え、０℃から室温にて３時
間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（40ml、クロロホルム：メ
タノ−ル＝１００：１）で精製し、化合物ｇを111.8mg
（収率：９８％）得た。
【００８８】化合物ｇの理化学的性質は以下の通りであ
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.07(1H,br s), 7.46(1H,
s), 6.78(1H,s), 6.59(1H,d,J=2.3Hz), 5.40(1H,s), 4.
50(2H,m), 4.23(1H,br d,J=10.7 Hz), 4.08(3H,s), 3.9
3(3H,s), 3.88(3H,s), 3.79(3H,s), 3.72(1H,dd,J=19.
3,5.8Hz), 3.57(1H,dd,J=19.2,5.0Hz), 3.07(3H,s), 3.
00(3H,s), 1.69(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 3268, 2938, 1739, 1618, 1509, 1
387, 1259, 1224, 1164,1110, 996 EIMS(m/z);614(M)+ , 578, 381, 345, 234
る。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 9.07(1H,br s), 7.46(1H,
s), 6.78(1H,s), 6.59(1H,d,J=2.3Hz), 5.40(1H,s), 4.
50(2H,m), 4.23(1H,br d,J=10.7 Hz), 4.08(3H,s), 3.9
3(3H,s), 3.88(3H,s), 3.79(3H,s), 3.72(1H,dd,J=19.
3,5.8Hz), 3.57(1H,dd,J=19.2,5.0Hz), 3.07(3H,s), 3.
00(3H,s), 1.69(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1); 3268, 2938, 1739, 1618, 1509, 1
387, 1259, 1224, 1164,1110, 996 EIMS(m/z);614(M)+ , 578, 381, 345, 234
【００８９】
【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩は高い抗腫瘍活性を有しており、
抗腫瘍剤として有用である。
の薬理上許容される塩は高い抗腫瘍活性を有しており、
抗腫瘍剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 合議体 審判長 加藤 孔一 審判官 宮本 和子 審判官 谷口 浩行 (56)参考文献 特開 平２−119787（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−139590（ＪＰ，Ａ) 欧州公開365041（ＥＰ，Ａ１)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ1 は 【化２】 （式中、Ｒ4はＮ−ＣＨ3またはＮ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2を
表す。）を表し、 【化３】 は 【化４】 または 【化５】 （式中、Ｙは水素原子またはＣＯ2 ＣＨ3 を表す。) を
表す。〕で表されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上
許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3186637A JP2612649B2 (ja) | 1990-07-26 | 1991-07-25 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19874790 | 1990-07-26 | ||
| JP2-198747 | 1990-07-26 | ||
| JP3186637A JP2612649B2 (ja) | 1990-07-26 | 1991-07-25 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04356485A JPH04356485A (ja) | 1992-12-10 |
| JP2612649B2 true JP2612649B2 (ja) | 1997-05-21 |
Family
ID=26503887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3186637A Expired - Lifetime JP2612649B2 (ja) | 1990-07-26 | 1991-07-25 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2612649B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101415679A (zh) * | 2006-02-02 | 2009-04-22 | 辛塔佳有限公司 | 水溶性cc-1065类似物及其缀合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139590A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-06-01 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規抗生物質ｓｆ２５８２ａ物質およびｂ物質ならびにそれらの製造法 |
| JP2642165B2 (ja) * | 1988-07-22 | 1997-08-20 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規ｄｃ−８９化合物およびその製造法 |
| US5008271A (en) * | 1988-10-21 | 1991-04-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | DC-88A derivatives |
-
1991
- 1991-07-25 JP JP3186637A patent/JP2612649B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04356485A (ja) | 1992-12-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19940531 |