KR19980701894A

KR19980701894A - 프로페논 유도체

Info

Publication number: KR19980701894A
Application number: KR1019970705291A
Authority: KR
Inventors: 순이찌 이께다; 쥰지 가나가와; 기미히또 사사끼; 에쯔꼬 누꾸이; 마사미 오까베; 가쯔시게 고미; 히로미쯔 사이또; 소이찌로 사또
Original assignee: 히라따 다다시; 교오와 학꼬고오교 가부시끼가이샤
Priority date: 1995-12-01
Filing date: 1996-11-29
Publication date: 1998-06-25
Also published as: EP0812825A1; NO973527L; DE69631521T2; NO310616B1; WO1997020814A1; NO973527D0; AU7710696A; EP0812825A4; ATE259353T1; ES2216074T3; DE69631521D1; EP0812825B1; AU708925B2; MX9705843A; CA2211593A1; BR9607708A; CN1172476A

Abstract

본 발명은 다음 화학식(Ⅰ):

[여기서 R1은 치환형 저급 알킬 또는 YR5(여기서 Y는 S 또는 O를 나타내고, R5는 치환 혹은 비치환형 저급 알킬, 치환 혹은 비치환형 아릴, 치환 혹은 비치환형 방향족 헤테로아릴 또는 치환 혹은 비치환형 고리형 에테르 잔기를 나타냄)를 나타내고, R2 및 R3는 동일하거나 또는 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬을 나타내거나, 혹은 R2와 R3가 함께 치환 혹은 비치환형 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고, R4는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 치환 혹은 비치환형 아르알킬, 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환형 아르알킬옥시, 또는 할로겐을 나타내며, X는 치환 혹은 비치환형 인돌릴기를 나타냄]으로 표시되는 프로페논 유도체 또는 그것의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

프로페논 유도체

항종양 활성을 가지는 화합물의 대표적인 예로서는 마이토마이신 C, 아드리아마이신, 빈크리스틴 등이 있고, 모두 유용한 항암제로서 임상에서 사용되고 있다. 그렇지만, 상기 화합물들 각각은 골수독성, 심장독성, 신경장해 등의 부작용을 함께 가지고 있기 때문에, 이들 부작용이 경감되는 새로운 항함제가 요망되고 있다. 또한 여러 가지 부작용이 경감되는 우수한 면역억제제 및 자기면역 질환의 치료약도 항상 요구되고 있다.

프로페논 유도체가 항암 활성을 갖는다는 것은 공지되어 있다(WO 제95/14003호). 또한, 칼콘 유도체가 튜불린의 중합저해 활성을 갖는다는 것도 공지되어 있다[저널 오브 더 메디시날 케미스트리(J. Med. Chem.), 제33권, 제1948페이지, 1990년 및 저널 오브 내츄럴 프로덕츠(J. Nat. Prod.), 제56권, 제1718페이지, 1993년]. 또한, 칼콘 유도체가 항암 활성을 가지는 것, 통풍의 치료약으로서 유용한 것, 및 다발성 경화증의 치료약으로서 유용한 것도 공지되어 있다(각각, 미국 특허 제4904697호, 제483968호, 및 제4753965호). 그리고, 3-인돌릴-1-페닐-2-프로펜-1-온 유도체가 세포증식인자 수용체의 타이로진 인 산화를 저해하는 것[캔서 리서치(Cancer Res.), 제54권, 제6106페이지, 1994년 및 일본 특표평(特表平) 제5-507072호], 유기 비선형 광학재료로서 유용한 것[일본 특개평(特開平) 제3-255426호) 및 항알레르기 작용을 가지는 것(Khim.-Farm. Zh., 제25권, 제18페이지, 1991년)이 공지되어 있다.

또한, 3-(인돌-3-일)-1-페닐-2-프로펜-1-온 유도체가 프랑스 특허 제2230349호, Khim. Geterotskil. Soedin, 제1066페이지, 1970년, Khim. Geterotskil. Soedin, 제268페이지, 1969년, Khim. Geterotskil. Soedin, 제399페이지, 1970년, Farmaco Ed. Sci., 제26권, 제591페이지, 1971년 등에 기재되어 있다.

본 발명은 항종양 활성, 면역억제 활성 및 자기면역 질환의 치료 효과를 가지는 프로페논 유도체들에 관한 것이다.

내용없음

본 발명은 다음의 일반 화학식(Ⅰ):

이하, 일반 화학식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 화합물(Ⅰ)이라 한다. 또한, 화합물(Ⅰa) 등은 화합물(Ⅰ)에 포함되는 것을 의미한다.

일반 화학식(Ⅰ)의 각 기의 정의에 있어서, 저급 알킬 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분으로서는 직선-사슬 또는 가지가 있는 형의 탄소수 1 내지 6의, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 들 수 있다. 아릴로서는 예컨대 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 방향족 헤테로아릴로서는 예컨대 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐 등을 들 수 있다. 고리형 에테르 잔기로서는 탄소수 2 내지 5의, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 아르알킬 및 아르알킬옥시의 아르알킬 부분으로서는 탄소수 7 내지 15의, 예컨대 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 벤즈히드릴 등을 들 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.

치환형 저급 알킬의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하며 치환수 1 내지 4의 비닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 할로겐, 니트로, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 트리(저급 알킬)실릴, 고리형 에테르 잔기 등을 들 수 있고, 치환형 아릴, 치환형 방향족 헤테로아릴, 치환형 고리형 에테르 잔기, 치환형 아르알킬 및 치환형 아르알킬옥시의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하며 치환수 1 내지 4의 저급 알킬, 비닐, 히드록시, 히드록시메틸, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 할로겐, 니트로, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 트리(저급 알킬)실릴, 아르알킬, 고리형 에테르 잔기 등을 들 수 있다. 치환기의 정의에 있어서, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐아미노, 및 트리(저급 알킬)실릴의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일하고, 아릴옥시의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일하며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 고리형 에테르 잔기 및 아르알킬은 상기한 바와 동일하다.

치환형 메틸렌 또는 치환형 에틸렌의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하며 치환수 1 내지 3의 저급 알킬 등을 들 수 있고, 저급 알킬은 각각 상기한 바와 동일히다.

치환형 인돌릴기의 1위치 질소 원자상의 치환기로서는 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬 등을 들 수 있고, 치환형 인돌릴기의 2 내지 7 위치 탄소 원자상의 치환기로서는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 할로겐, 니트로, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬 등을 들 수 있다. 치환기의 정의에 있어서, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 할로겐, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬은 각각 상기한 바와 동일하다.

화합물(Ⅰ)의 약리상 허용되는 염으로서는, 예컨대 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염, 소듐염, 포타슘염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등의 금속염, 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 암모늄염 등을 들 수 있다.

다음에, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.

또한, 이하에 나타내는 제조법에서, 정의한 기가 실시방법의 조건하에서 변화하거나 또는 방법을 실시하기에 부적절한 경우, 유기합성 화학에서 상용되는 방법, 예컨대 관능기의 보호, 탈보호 등의 수단, 또는 산화, 환원, 가수분해 등의 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.

화합물(Ⅳ)은 시판품 또는 문헌에 이미 공지되어 있거나, 또는 다음 반응공정에 따라서 제조할 수 있다.

화합물(Ⅳ)의 합성법-1

화합물(Ⅳ)은 시판품 또는 문헌에 이미 공지된 카르복실산 또는 에스테르로부터 다음 반응 공정에 따라 제조할 수 있다:

(화학식에서, R6은 수소, 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내고, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 동일함).

R6의 정의에서, 저급 알킬 및 아르알킬은 각각 상기한 바와 동일하다.

공정 1

화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅱ)를 불활성 용매 중에서 히드리드 시약으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 히드리드 시약으로서는, 1 내지 100당량의 수소화붕소 소듐, 리튬알루미늄 히드리드, 알란, 보란, 디이소프로필 알루미늄 히드리드 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔 등), 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등) 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 -78℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여, 0.1시간 내지 3일간으로 종료한다.

공정 2

화합물(Ⅳ)는 화합물(Ⅲ)을 불활성 용매 중에서 산화제로 처리함으로서 수득할 수 있다. 산화제로서는, 1 내지 50당량의 삼산화크롬, 그것의 피리딘 착물 또는 염산 착물, 중크롬산 포타슘, 이산화 망간, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등), 할로겐화탄화수소(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등), 아세트산, 황산, 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 -10℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1 내지 150시간으로 종료한다.

화합물(Ⅳ)의 합성법-2

화합물(Ⅳ) 중에서 R2가 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬인 화합물(Ⅳb)는 시판 또는 문헌에 이미 공지된 화합물(Ⅳ) 중에서 R2가 수소인 알데히드(Ⅳa)로부터 다음 공정에 따라서 제조할 수도 있다:

(화학식에서, R2a는 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬을 나타내고, Z는 할로겐을 나타내며, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 동일함).

R2a의 정의에 있어서 저급 알킬, 치환 혹은 비치환형 아르알킬 및 Z의 정의에서 할로겐은 각각 상기한 바와 동일하다.

공정 3

화합물(Ⅳb)는 화합물(Ⅳa)와 화합물(Ⅴ)를 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기로서는, 1 내지 100당량의 수산화 소듐, 탄산 포타슘, 탄산 소듐, 플루오르화 세슘 등의 무기 염기, 플루오르화 테트라-n-부틸암모늄 등의 4급 플루오르화 암모늄염, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 등의 2급 아민, 소듐 메톡시드, 포타슘 t-부톡시드 등의 금속 알콕시드, 리튬 디이소프로필 아미드 등의 금속 아미드, 수소화 소듐 등의 금속 수소화물 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등), 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대 클로로포름 등), 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 -78℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하고, 0.1 내지 7일간으로 종료한다.

화합물(Ⅳ)의 합성법-3

화합물(Ⅳ) 중에서 R3가 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬인 화합물(Ⅳd)는 시판 또는 문헌에 이미 공지된 화합물(Ⅳ) 중에서 R3가 수소인 알데히드(Ⅳc)로부터 다음 반응공정에 따라 제조할 수도 있다:

(화학식에서, R3a는 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬을 나타내고, R2, R4 및 Z는 상기 정의한 바와 동일함).

R3a의 정의에서 저급 알킬 및 치환 혹은 비치환형 아르알킬은 각각 상기한 바와 동일하다.

공정 4

화합물(Ⅳd)는 화합물(Ⅳc)와 화합물(Ⅵ)를 공정 3과 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

화합물(Ⅸ)는 시판품 또는 문헌에 이미 공지된 것이거나, 그렇지 않으면 다음 반응 공정에 따라 제조할 수 있다.

화합물(Ⅸ)의 합성법-1

화합물(Ⅸ)는 다음 반응 공정에 따라 제조할 수 있다:

(화학식에서, M은 알칼리금속, 할로겐화 알칼리토류금속 또는 세륨 디클로리드를 나타내고, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 동일함).

M의 정의에서, 알칼리금속은 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등을 나타내고, 할로겐화 알칼리토류금속은 마그네슘 클로리드, 마그네슘 브로미드, 마그네슘 요오디드 등을 나타낸다.

공정 5

화합물(Ⅷ)은 화합물(Ⅳ)와 1 내지 2당량의 화합물(Ⅶ)을 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔 등) 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 -100℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1 내지 24시간으로 종료한다.

공정 6

화합물(Ⅸ)는 화합물(Ⅷ)을 공정 2와 동일하게 처리함으로써 수득할 수 있다.

화합물(Ⅸ)의 합성법-2

화합물(Ⅸ) 중에서 R1이 YR5인 화합물(Ⅸa)는 다음 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다:

(화학식에서, R2, R3, R4, R5, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 동일함).

공정 7

화합물(Ⅸ)은 화합물(Ⅹ)을 불활성 용매에서 할로겐화 시약으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 할로겐화 시약으로서는, 1 내지 5당량의 피롤리돈 히드로트리브로미드, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로미드, 브롬 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란 등), 아세트산, 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 0℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1 내지 24시간으로 종료한다.

공정 8

화합물(Ⅸa)는 화합물(ⅩⅠ)과 화학식 H-Y-R5로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기로서는, 1 내지 10당량의 탄산 포타슘, 탄산 소듐, 플루오르화 세슘, 수산화 소듐 등의 무기 염기, 플루오르화 테트라-n-부틸암모늄 등의 4급 플루오르화 암모늄염, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 등의 2급 아민, 소듐 메톡시드, 포타슘 t-부톡시드 등의 금속 알콕시드, 리튬 디이소프로필아미드 등의 금속 아미드, 수소화 소듐 등의 금속 수소화물 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드 등), 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대 클로로포름 등), 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 -78℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1시간 내지 1일간으로 종료한다.

화합물(Ⅸ)의 합성법-3

화합물(Ⅸ)는 다음 공정에 따라 제조할 수도 있다:

(화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 M는 상기 정의한 바와 동일함).

공정 9

화합물(Ⅸ)는 화합물(ⅩⅡ)와 1 내지 2당량의 화합물(Ⅶ)을 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔 등) 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 0 ℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1 내지 24시간으로 종료한다.

화합물(Ⅸ)의 합성법-4

화합물(Ⅸ) 중에서 R2가 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬인 화합물(Ⅸc)는 화합물(Ⅸ) 중에서 R2 가 수소인 화합물(Ⅸb)로부터 다음 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다:

(화학식에서, R1, R2a, R3, R4 및 Z는 상기 정의한 바와 동일함).

공정 10

화합물(Ⅸc)는 화합물(Ⅸb)와 화합물(Ⅴ)를 공정 3과 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

화합물(Ⅸ)의 합성법-5

화합물(Ⅸ) 중에서 R3가 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬인 화합물(Ⅸe)는 화합물(Ⅸ) 중에서 R3가 수소인 화합물(Ⅸd)로부터 다음 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다:

(화학식에서, R1, R2, R3a, R4 및 Z는상기 정의한 바와 동일함).

공정 11

화합물(Ⅸe)는 화합물(Ⅸd)와 화합물(Ⅵ)을 공정 3과 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

화합물(Ⅸ)의 합성법-6

화합물(Ⅸ) 중에서 R1의 치환기로서 1,2-히드록시에틸기를 가지는 화합물(Ⅸh)는 화합물(Ⅸ) 중에서 R1의 치환기로서 비닐기를 갖는 화합물(Ⅸf)로부터 다음 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다:

[화학식에서, R1a는 치환형 저급 알킬 또는 YR5a(여기서 R5a는 치환 혹은 비치환형 저급 알킬, 치환 혹은 비치환형 아릴, 치환 혹은 비치환형 방향족 헤테로아릴 또는 치환 혹은 비치환형 고리형 에테르 잔기를 나타내고, Y는 상기 정의한 바와 동일함)를 나타내고, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 동일함].

R1a의 정의에서, 치환형 저급 알킬, 및 R5a의 정의에서 치환 혹은 비치환형 저급 알킬, 치환 혹은 비치환형 아릴, 치환 혹은 비치환형 방향족 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환형 고리형 에테르 잔기는 각각 상기 정의한 바와 동일하다.

공정 12

화합물(Ⅸ) 중에서 R1의 치환기로서 옥시라닐기를 가지는 화합물(Ⅸg)는 화합물(Ⅸf)를 불활성 용매 중에서, 필요하다면, 촉매 또는 염기의 존재하에 산화제로 처리함으로써 수득할 수 있다. 산화제로서는, 1 내지 10당량의 m-클로로과벤조산, t-부틸 히드로퍼옥시드, 과산화수소 등이 사용된다. 촉매로서는, 0.01 내지 10당량의 바나듐 아세틸아세테이트, 티타늄 테트라이소프로폭시드 등이 사용된다. 염기로서는, 1 내지 10당량의 탄산수소 소듐, 탄산 포타슘, 아세트산 소듐 등이 사용된다. 또한, 염기는 수용액으로서 사용할 수도 있다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란 등), 프로톤성 용매(예컨대 메탄올 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대 클로로포름 등), 아세트산, 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 -30℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1 내지 72시간으로 종료한다.

공정 13

화합물(Ⅸh)는 화합물(Ⅸg)를 불활성 용매 중에서 카르복실산의 염 또는 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다. 카르복실산의 염으로서는, 1 내지 100당량의 아세트산 소듐, 벤조산 포타슘 등이 사용된다. 염기로서는, 1 내지 100당량의 탄산수소 소듐, 탄산 포타슘, 아세트산 소듐 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 테트라히드로푸란 등), 프로톤성 용매(예컨대 메탄올 등), 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 0℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1 내지 72시간으로 종료한다.

화합물(Ⅸ)의 합성법-7

화합물(Ⅸa)는 화합물(Ⅳ) 또는 화합물(ⅩⅠ)로부터 다음 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다:

공정 14

화합물(ⅩⅢ)은 화합물(Ⅳ)와 트리메틸술폭소늄 요오디드를 공정 8과 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

공정 15

화합물(ⅩⅢ)은 화합물(ⅩⅠ)을 공정 1과 동일하게 처리하거나 또는 공정 1과 동일하게 처리한 후, 염기를 첨가해서 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 1 내지 24시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기로서는, 1 내지 10당량의 탄산수소 소듐, 탄산 포타슘, 아세트산 소듐 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔 등), 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다.

공정 16

화합물(Ⅷ)은 화합물(ⅩⅢ)과 화합물 H-Y-R5를 공정 8과 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

공정 17

화합물(Ⅸa)는 화합물(Ⅷ)을 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 합성법-1

화합물(Ⅰ)은 화합물(Ⅸ)와 화합물(ⅩⅣ)로부터 다음 반응 공정에 따라 제조할 수 있다:

(화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의한 바와 동일함).

공정 18

화합물(Ⅰ)은 화합물(Ⅸ)와 화합물(ⅩⅣ)를 공정 3과 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 합성법-2

화합물(Ⅰ)은 다음 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다:

(화학식에서, R7은 저급 알킬을 나타내고, R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 상기 정의한 바와 동일함).

R7의 정의에서, 저급 알킬은 상기한 바와 동일하다.

공정 19

화합물(ⅩⅤ)는 화합물(Ⅸ)를 공정 7과 동일하게 처리함으로써 수득할 수 있다.

공정 20

화합물(ⅩⅦ)은 화합물(ⅩⅤ)와 1 내지 10당량의 화합물(ⅩⅥ)을 불활성 용매에서 또는 용매없이 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드 등), 프로톤성 용매(예컨대 메탄올 등) 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 0 내지 200℃ 사이의 온도에서 실시하여 0.5 내지 100시간으로 종료한다.

공정 21

화합물(Ⅰ)은 화합물(ⅩⅦ)과 화합물(ⅩⅣ)를 공정 3과 동일하게 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

여기에 수득되는 화합물(Ⅰ)의 일부는 이를 합성중간체로서, 예컨대 이에 산화, 환원, 알킬화, 아실화 등을 실시하여, 다시 새로운 유도체(Ⅰ)로 유도할 수도 있다.

원료화합물(ⅩⅣ)는 시판품 또는 문헌에 이미 공지(WO 제95/14003호 등)된 것이거나, 또는 문헌에 이미 공지된 반응 공정에 준해서 용이하게 제조할 수 있다.

원료화합물 H-Y-R5 중에서 Y가 S를 나타내는 HS-R5는 시판품 또는 문헌에 이미 공지된 것이거나, 또는 다음 반응 공정에 따라 용이하게 제조할 수 있다:

(화학식에서, A는 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 또는 톨루엔술포닐옥시기를 나타내고, R5는 상기 정의한 바와 동일함).

A의 정의에서, 할로겐은 상기한 바와 동일하다.

공정 22

화합물(ⅩⅨ)는 화합물(ⅩⅧ)과 1 내지 50당량의 포타슘 티오아세테이트를 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 테트라히드로푸란 등), 프로톤성 용매(예컨대 메탄올 등), 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 0℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여, 0.1 내지 72시간으로 종료한다.

공정 23

화합물(ⅩⅩ)은 화합물(ⅩⅨ)를 불활성 용매에서 또는 용매없이 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다. 염기로서는, 1 내지 100당량의 탄산수소 소듐, 탄산 포타슘, 아세트산 소듐, 수산화 소듐 등의 무기 염기, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 등의 아민 등이 사용된다. 용매로서는, 비프로톤성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 테트라히드로푸란 등), 프로톤성 용매(예컨대 메탄올 등), 물 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 반응은 0℃ 내지 반응에 사용한 용매의 비등점의 온도에서 실시하여 0.1 내지 72시간으로 종료한다.

상기 제조법에서 중간체 및 목적 화합물은 유기합성

화학에서 상용되는 정제법, 예컨대 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그라피 등에 따라 분리정제할 수 있다. 또한, 중간체에서는 특히 분리하지 않고 다음 반응에 제공할 수도 있다.

화합물(Ⅰ)의 염을 취득하고자 할 때, 화합물(Ⅰ)이 염의 형태로 수득될 경우에는 그대로 정제하면 되고, 또한 유리된 형태로 수득될 경우에는 적당한 유기 용매에 용해하거나 현탁시켜서, 산 또는 염기를 첨가하여 통상의 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.

화합물(Ⅰ)에는 E/Z의 기하 이성체가 존재하는데, 본 발명은 이들 기하 이성체를 비롯하여 모든 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다. 또한, E/Z의 혼합물로서 수득되어 E/Z의 분리를 소망할 경우에는, 예컨대 분별 결정, 분별 침전, 분별 용해 등의 분별법으로 분리정제하면 된다.

그리고, 화합물(Ⅰ) 및 그것의 약리상 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물 형태로 존재할 수도 있는데, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.

상기 제조법으로 수득된 화합물(Ⅰ)의 구체적인 예를 표 1에 나타낸다.

다음에 화합물(Ⅰ)의 약리 활성에 대해서 실험예로서 구체적으로 나타낸다.

[실험예 1]

HeLa S3 세포생육 저해 시험:

96웰-마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 10% 소의 태아 혈청 및 2mM 글루타민을 함유한 MEM 배지에서 3×104개/ml로 조제한 HeLa S3 세포를 0.1ml씩 나누어 주입했다.

CO2 인큐베이터내에서 하룻밤, 37℃로 배양한 후, 배양액으로 적당히 희석한 시험 화합물을 0.05ml씩 첨가해서, CO2 인큐베이터내에서 37℃에서 72시간 배양했다. 상청액을 제거한 후, 0.02% 뉴트럴 레드를 함유한 배양액을 0.1ml씩 각 웰에 첨가해서, 37℃로 1시간 동안 CO2 인큐베이터내에서 배양하여 세포를 염색했다. 상청액을 제거한 후, 생리 식염수로 1회 세정했다. 이어서, 0.001N 염산/30% 에탄올로 색소를 추출하여, 마이크로플레이트 리더로 550nm에서의 흡수를 측정했다. 무처리 세포와 이미 공지된 농도의 시험 화합물로 처리한 세포의 흡광도를 비교함으로써, 세포의 증식을 50% 저해하는 시험 화합물의 농도를 산출하여 그것을 IC50로 했다.

결과를 표 2에 나타낸다.

[표2]

[실험예 2]

P388 복수형(腹水型) 종양에 대한 효과:

생후 6주된 수컷 CDF1 마우스를 1군 5마리 사용하여 실험을 실시했다. 106개의 P388 마우스 백혈병 세포를 마우스의 복강내에 이식했다. 시험 화합물은 샘플 중량 1mg에 대해서 Tween 80을 10μl 첨가해서 잘 적신 후, 0.3% CMC(소듐 카르복시메틸 셀룰로오스) 용액을 첨가하여 현탁액으로 하고, 종양이식 후 24시간 째에 1회, 또는 24시간 후로부터 5일간 반복하여 각각 복강내에 투여했다. 각 용량의 시험 화합물군의 각 개체의 생존 일수에서 그 군의 평균 생존 일수(T)를 계산했다. 한편, 비투여군의 펴윤 생존 일수(C)를 구해, [(T-C)/C]×100(%)를 계산해서 연명률(延命率)[ILS(%)]로 했다.

결과를 표 3에 나타낸다.

[실험예 3]

지연형 과민증 발바닥 반응에 대한 작용:

Balb/c계 수컷 마우스[생후 8주, 일본 찰즈리버사(Charles River Japan Inc.)]의 우측 옆구리에 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산(TNBS)(생리 식염수로 10mM 조제)을 100μL 피부내에 투여해서 면역했다. 동물은 1군 5마리로 해서, 컨트롤군[10% 디메틸술폭시드(DMSO)를 함유하는 0.5% 메틸셀룰로오스 투여군], 시클로스포린 A 투여군[산도즈사(Sandoz)] 및 10% DMSO를 함유하는 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁한 소정 농도의 시험 화합물 투여군을 설정했다. 시클로스포린 A 및 시험 화합물은 면역 30분전 및 그 후 24시간 마다 1회, 총 5회 각각 복강내에 투여했다. 항원감작이 성립하는 5일째에 야기 항원으로서 상술한 10mM TNBS를 뒷다리의 왼쪽 발바닥에 50μL 피부내에 주사했다. 야기 항원 주사로부터 18시간 후에 다이얼 시크니스 게이지(dial thickness gauge)로 각 용량의 시험 화합물군의 각 개체의 양발의 두께를 측정하여, 왼발 두께에서 오른발 두께를 뺀 값(T)을 구했다. 한편, 비투여군의 양발의 두께를 측정해, 왼발 두께에서 오른발 두께를 뺀 값(C)을 구해서, [(C-T)/C]×100(%)를 계산하여 발바닥 반응 억제율(%)로 했다. 결과를 표 4에 나타낸다.

[실험예 4]

항-트리니트로페놀(TNP) 항체 생산에 대한 작용:

지연형 과민증 발바닥 반응에 대한 작용을 측정한 마우스로부터 채혈하여, 3000rpm에서 4℃에서 10분간 원심 후, 혈청을 채취해서, 항TNP 항체가 측정에 사용했다. 혈청 중의 항TNP 항체가는 효소면역 측정법(ELISA법)으로 측정했다. 96웰의 ELISA용 마이크로타이터 플레이트[눈크사(NUNC Inc.)]에 쉬미트·벨홀스트(Schmitt-Verhulst) 등의 방법[저널 어브 익스페리멘탈 메디신(Journal of Experimental Medicine), 제147권, 제352페이지(1978년)]에 준해서 제작한 TNP-BSA를 첨가해 코트하고, 코트 종료 후 상청액을 첨가해서 반응시켰다. 플레이트에 결합한 상청액 중의 항TNP 항체에 퍼옥시다아제-표지 항마우스 IgGAM[아메리컨 퀄렉스사(American Qualex International, Inc.)]을 결합시켰다. 과산화수소[와코쥰야꾸(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)]를 함유하는 오르소페닐렌디아민(와코쥰야꾸) 용액을 첨가해서 반응시켜, 충분히 발색시킨 후, 10% 황산(와코쥰야꾸)을 사용하여 반응을 정지시켜, 490nm의 파장에서의 흡광도를 임뮤노리더[일본 인터메드사(Intermed Japan, NJ-2000)]를 사용하여 측정했다.

결과를 표 5에 나타낸다. 또한, 시험 화합물에 의한 항TNP 항체 생산의 억제율은 다음 식에 따라서 산출했다.

억제율(%)=[(컨트롤군의 흡광도)-(약물 투여군의 흡광도)/컨트롤군의 흡광도]×100

[실험예 5]

마우스 림프구 혼합반응(MLR)에서의 T 세포증식 억제 시험

무균 상태로 C3H/He 마우스로부터 비장을 적출하여, 단세포 부유액으로 했다. 이 부유액에 2000R X-선을 조사하여, 8×106cells/mL로 조정했다. 96웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 Balb/c 마우스의 림프절 세포 부유액 50μL(2×105 세포 함유), X-선 조사처리한 C3H/He 마우스의 비장 세포 부유액 50μL(4×105 세포 함유), 및 시험 농도의 시험화합물 용액 50μL를 첨가해서, CO2 인큐베이터내에서 37℃에서 72시간 배양했다. 배양 종료 8시간 전에 [3H]-티미딘 1.85KBq를 첨가했다. 배양 종료 후, 세포 채취기로 여과지상에 세포를 수집해서, 건조 후 톨루엔계 신틸레이터를 가입시켜, 액체 신틸레이션 계수관으로 세포에 둘러싸인 [3H]-티미딘의 방사능을 측정했다.

결과를 표 6에 나타낸다. 또한, T-세포 증식 억제율은 다음 식에 따라서 산출했다.

T-세포 억제율(%)=[(대조군의 방사능)-(실험군의 방사능)]/[(대조군의 방사능)-(x-선 조사처리 C3H/He 방사능+Balb/c 방사능)]×100

본 발명에 의해 수득되는 화합물은 항종양제, 면역억제제 및 자기면역질환 치료제로서 유용하며, 그대로 또는 각종 투여 형태로 사용할 수 있다. 예컨대 화합물(Ⅰ)을 주사제로서 사용하는 경우에는, 희석제로서 이 분야에서 상용되고 있는 것, 예컨대 생리 식염수, 포도당 주사액, 유당 주사액, 만니톨 주사액 등에 용해하거나 일본 약국방(藥국局方)에 의거해서 동결 건조한 주사제나 염화소듐과 혼합한 분말 주사제를 사용해도 된다. 또한 폴리에틸렌 글리콜, HCO-60[계면활성제; 닛꼬오케미칼사(Nikko Chemical Co., Ltd.) 제조] 등의 보조제, 에탄올 및/또는 리포소옴, 시클로덱스트린 등의 담체를 포함해도 된다. 이들 주사제는 통상 정맥내 투여에 제공되지만, 동맥내 투여, 복강내 투여, 흉강내 투여도 가능하다.

또한, 화합물(Ⅰ)과 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 상용법으로 혼합형성해서 정제, 입제, 분제, 시럽제 등으로 함으로써 경구제로서 사용할 수도 있다. 더 나아가, 화합물(Ⅰ)과 상용되는 담체를 상용법으로 혼합형성해서 좌제로서 직장투여도 가능하다.

투여량은 투여 방법, 화합물(Ⅰ)의 종류, 환자의 나이와 증상 등에 따라 다르고, 또한 투여 방법도 증상인 투여량에 따라 바뀔 수 있다. 예컨대 0.01 내지 100mg/kg을 주 1회 또는 3주간에 1회 간격으로 투여할 수도 있다.

이하에 참고예 및 실시예를 나타낸다.

[발명을 실시하기 위한 가장 좋은 방법]

각 화합물의 물리화학적 데이터는 다음 기기류로 측정했다.

1H-NMR:니혼덴시(Nihon Denshi) JNM-GX270(270MHz)

히따찌 R-90H(90MHz)

MS:니혼덴시 JSM-D300

원소 분석:펄킨 엘머 2400 CHN 애널라이저

[참고예 1]

2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸa)

3',4',5'-트리메톡시아세토페논(15.0g) 및 피롤리돈 히드로트리브로미드(35.39g)를 테트라히드로푸란(225mL)에 용해해서 40℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하여 석출한 결정을 여과분리한 후, 여과액을 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제한 후, 수득된 미정제 결정을 헥산(100mL)으로 세정해서, 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 12.20g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 3.92(s,6H), 3.94(s,3H), 4.41(s,2H), 7.24(s,2H).

EI-MS m/z=288, 290(M+).

원소 분석(C11H13BrO4로서)

계산치:C, 45.70; H, 4.53.

실측치:C, 45.61; H, 4.30.

[참고예 2]

3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa)

참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 10.00g)을 메탄올(350mL)에 용해해서, 이것에 수소화붕소 소듐(1.31g)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 수산화 소듐(1.38g)을 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 감압농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa, 4.95g)를 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 2.74(dd, J=5.5, 2.4Hz, 1H), 3.14(dd, J=5.5, 4.3Hz, 1H), 3.83(m, 1H), 3.86(s, 9H), 6.51(s, 2H).

EI-MS m/z=210(M+).

[참고예 3]

3',4',5'-트리메톡시스티렌옥시드(화합물 ⅩⅢa)

3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(1.84g) 및 트리메틸술폭소늄 요오디드(2.28g)를 디메틸 술폭시드(18mL)에 용해해서, 이것에 수소화 소듐(414.4mg)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 소듐으로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하 증발시켜 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa, 1.30g)를 수득했다.

[참고예 4]

2-메톡시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-1)

참고예 2에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa, 700.0mg)를 메탄올(100mL)에 용해하고, 이것에 소듐 메톡시드(0.90g)를 첨가해서 6시간 가열환류했다. 반응액을 클로로포름과 물로 분액해서, 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 아세톤(29mL)에 용해해서, 이것에 빙냉하, 존즈(Jones') 시약(1.5mL)을 첨가하여, 동온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 2-프로판올(1.5mL)을 첨가하여 감압농축했다. 잔류물을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 2-메톡시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-1, 363.2mg)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 3.51(s, 3H), 3.92(s, 9H), 4.65(s, 2H), 7.21(s, 2H).

EI-MS m/z=240(M+).

[참고예 5]

2-에톡시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-2)

참고예 2에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa, 1.00g)를 에탄올(14mL)에 용해해서, 이것에 포타슘 t-부톡시드(1.07g)를 첨가해서 1시간 가열환류했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 아세톤(33mL)에 용해해서, 이것에 빙냉하, 존즈 시약(1.7mL)을 첨가하여, 동온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 2-프로판올(1.7mL)을 첨가하여 감압농축했다. 잔류물을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정 후, 무기황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 2-에톡시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-2, 615.0mg)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 1.27(t, J=7.0Hz, 3H), 3.68(q,J=7.0Hz, 2H), 3.91(s, 9H), 4.64(s, 2H), 7.28(s,2H).

EI-MS m/z=254(M+).

[참고예 6]

3',4',5'-트리메톡시-2-프로필옥시아세토페논(화합물 Ⅸ-3)

참고예 2에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 0Ⅲa, 1.00g)와 1-프로판올(17.8mL)을 참고예 5와 동일하게 반응시켜 정제하여, 2-프로필옥시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-3, 615.0mg)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=6.9Hz, 3H), 1.64(m, 2H), 3.53(q, J=6.9Hz, 2H), 3.91(s, 9H), 4.65(s, 2H), 7.26(s, 2H).

EI-MS m/z=269(M+).

[참고예 7]

2-이소프로필옥시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-4)

참고예 2에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa, 1.00g)와 2-프로판올(18.2mL)을 참고예 5와 동일하게 반응시켜 정제하여, 2-이소프로필옥시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-4, 548.9mg)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 1.24(d, J=7.0Hz, 6H), 3.68(m, 1H), 3.91(s, 9H), 4.67(s, 2H), 7.25(s, 2H).

EI-MS m/z=268(M+).

[참고예 8]

3',4',5'-트리메톡시-2-(2-트리메틸실릴에톡시)아세토페논(화합물 Ⅸ-5)

참고예 2에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa, 1.05g)와 2-트리메틸실릴에탄올(35.8mL)을 참고예 5와 동일하게 반응시켜 정제하여, 3',4',5'-트리메톡시-2-(2-트리메틸실릴에톡시)아세토페논(화합물 Ⅸ-5, 825.0mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.02(s, 9H), 1.04(t, J=8.5Hz, 2H), 3.66(t, J=8.5Hz, 2H), 3.91(s, 6H), 3.92(s, 3H), 4.67(s, 2H), 7.24(s, 2H).

EI-MS m/z=326(M+).

[참고예 9]

3',4',5'-트리메톡시-2-(3-트리메틸실릴프로필옥시)아세토페논(화합물 Ⅸ-6)

참고예 2에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시스티렌 옥시드(화합물 ⅩⅢa, 1.00g)와 3-트리메틸실릴프로판올(18.9mL)을 참고예 5와 동일하게 반응시켜 정제하여, 3',4',5'-트리메톡시-2-(3-트리메틸실릴프로필옥시)아세토페논(화합물 Ⅸ-6, 948.4mg)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H), 0.53(m, 2H), 1.68(m, 2H), 3.53(t, J=6.9Hz, 2H), 3.92(s, 9H), 4.67(s, 2H), 7.27(s, 2H).

FAB-MS m/z=341(M++1).

[참고예 10]

3',4',5'-트리메톡시-2-(2-메틸페녹시)아세토페논(화합물 Ⅸ-7)

참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 1.45g)과 2-메틸페놀(648.0mg)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해해서, 이것에 2N 수산화소듐 수용액(3.0mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 3',4',5'-트리메톡시-2-(2-메틸페녹시)아세토페논(화합물 Ⅸ-7, 0.69g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.93(s, 3H), 5.20(s, 2H), 6.76(dd, J=6.9, 2.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=6.9, 1.6Hz, 1H), 7.13(brt, J=6.9Hz, 2H), 7.30(s, 2H).

EI-MS m/z=316(M+).

[참고예 11]

2-(4-브로모페녹시)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-8)

참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 1.45g)과 4-브로모페놀(1.04g)을 참고예 10과 동일하게 반응시켜 정제하여, 2-(4-브로모페녹시)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-8, 1.14g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 3.91(s, 6H), 3.93(s, 3H), 5.20(s, 2H), 6.81(d, J=9.0Hz, 2H), 7.25(s, 2H), 7.38(d, J=9.0Hz, 2H).

EI-MS m/z=380, 382(M+).

[참고예 12]

2-메틸티오-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-9)

참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 0.87g)을 테트라히드로푸란(60mL)에 용해해서, 이것에 소듐메틸머캅탄의 10% 수용액(3.0mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 5% 탄산수소소듐 수용액, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 3',4',5'-트리메톡시-2-메틸티오아세토페논(화합물 Ⅸ-9, 1.02g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 2,16(s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.92(s, 9H), 7.26(s, 2H).

EI-MS m/z=256(M+).

[참고예 13]

3',4',5'-트리메톡시-2-(2-트리메틸실릴에틸티오)아세토페논(화합물 Ⅸ-10)

2-트리메틸실릴에탄티올(1.00g)을 테트라히드로푸란(75mL)에 용해하고, 이것에 1N 수산화소듐 수용액(7.5mL), 이어서 참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 1.79g)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 5% 탄산수소소듐 수용액, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 3',4',5'-트리메톡시-2-(2-트리메틸실릴에틸티오)아세토페논(화합물 Ⅸ-10, 2.07g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H), 0.86(m, 2H), 2.62(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.89(s, 9H), 7.22(s, 2H).

EI-MS m/z=342(M+).

[참고예 14]

2-(4-플루오로페닐티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-11)

4-플루오로티오페놀(0.82g)과 참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 1.54g)을 참고예 13과 동일하게 반응시켜 정제하여, 2-(4-플루오로페닐티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-11, 2.24g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 3.87(s, 6H), 3.92(s, 3H), 4.15(s, 2H), 6.97(t, J=8.9Hz, 2H), 7.16(s, 2H), 7.40(dd, J=8.9, 5.3Hz, 2H).

EI-MS m/z=336(M+).

[참고예 15]

2-(2-히드록시에틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-12)

2-머캅토에탄올(0.82g)과 참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 2.60g)을 참고예 13과 동일하게 반응시켜 정제하여, 2-(2-히드록시에틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-12, 1.98g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 2.41(t, J=6.0Hz, 1H), 2.86(t, J=6.0Hz, 2H), 3.82(q, J=6.0Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.92(s, 9H), 7.23(s, 2H).

EI-MS m/z=286(M+).

[참고예 16]

2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-13)

1-머캅토-2,3-프로판디올(12.25g)과 참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 16.39g)을 참고예 13과 동일하게 반응시켜 정제하여, 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅹ-13, 17.00g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.18(t, J=4.0Hz, 1H), 2.68(dd, J=14.1, 7.9Hz, 1H), 2.79(dd, J=14.1, 4.5Hz, 1H), 3.20(d, J=3.5Hz, 1H), 3.58(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.89(s, 1H), 3.90(s, 1H), 3.92(s, 6H), 3.93(s, 3H), 7.23(s, 2H).

FAB-MS m/z=317(M++1).

[참고예 17]

2-(β-D-글루코실티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-14)

참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 289.0mg)과 1-티오-β-D-글루코오스 소듐염(290.0mg)을 테트라히드로푸란(25mL)과 메탄올(10mL)의 혼합용매에 용해해서, 실온에서 1시간 교반한 후, 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 2-(β-D-글루코실티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-14, 390.4mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 3.01-3.21(m, 4H), 3.46(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.86(s, 6H), 4.15(d, J=14.8Hz, 1H), 4.23(d, J=14.8Hz, 1H), 4.33(d, J=9.6Hz, 1H), 4.40(t, J=5.9Hz, 1H), 4.91(d, J=4.0Hz, 1H), 5.03(d, J=4.5Hz, 1H), 5.15(d, J=5.5Hz, 1H), 7.27(s, 2H).

FAB-MS m/z=405(M＋+1).

[참고예 18]

2-카르복시메틸티오-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-15)

참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 1.16g)과 티오글리콜산(460.0mg)을 테트라히드로푸란(30mL)에 용해해서, 이것에 2N 수산화소듐 수용액(5.0mL)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 클로로포름과 1N 염산으로 분액한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 2-카르복시메틸티오-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-15, 0.92g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 3.39(s, 2H), 3.92(s, 9H), 4.02(s, 2H), 6.04(brs, 1H), 7.22(s, 2H).

FAB-MS m/z=301(M++1).

[참고예 19]

2-(2-디에틸아미노에틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-16)

참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 1.16g)과 N,N-디에틸아미노에탄티올 염산염(1.16g)을 테트라히드로푸란(30mL)에 용해해서, 이것에 2N 수산화소듐 수용액(5.0mL)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 클로로포름과 물로 분액한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 2-(2-디에틸아미노에틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 Ⅸ-16, 1.37g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 1.02(t, J=7.1Hz, 6H), 2.54(q, J=7.1Hz, 4H), 2.69(s, 4H), 3.80(s, 2H), 3.91(s, 9H), 7.24(s, 2H).

EI-MS m/z=341(M+).

[참고예 20]

3',4',5'-트리메톡시-2-(4-페녹시부틸티오)아세토페논(화합물 Ⅸ-17)

공정 1

4-페녹시부틸 브로미드(5.73g)를 디메틸 술폭시드에 용해해서, 포타슘 티오아세테이트(10.71g)를 첨가하여, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 무수황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 1-아세틸티오-4-페녹시부탄(화합물 ⅩⅨ-1, 5.53g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.70-1.92(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.95(t, J=7.1Hz, 2H), 3.97(t, J=6.1Hz, 2H), 6.88(d, J=7.4Hz, 2H), 6.93(t, J=8.2Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.2, 7.4Hz, 2H).

FAB-MS m/z=225(M++1).

공정 2

상기 공정 1에서 수득된 1-아세틸티오-4-페녹시부탄(화합물 ⅩⅨ-1, 1.00g)을 피페리딘(8mL)에 용해해서, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 톨루엔을 첨가하여 감압농축했다. 잔사와 참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 1.16g)을 테트라히드로푸란(10mL)과 메탄올(10mL)의 혼합 용매에 용해해서, 이것에 1N 수산화소듐 수용액(9.8mL)을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 3',4',5'-트리메톡시-2-(4-페녹시부틸티오)아세토페논(화합물 Ⅸ-17, 353.4mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.73-1.95(m, 4H), 2.67(t, J=6.9Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 3.92(s, 6H), 3.93(s, 3H), 3.97(t, J=5.9Hz, 2H), 6.88(dd, J=8.6, 0.7Hz, 2H), 6.93(t, J=7.6Hz, 1H), 7.24(s, 2H), 7.26(m, 2H).

EI-MS m/z=390(M+).

[참고예 21]

5,6-디히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-1-온(화합물 Ⅸh-1)

공정 1

3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(25.48g)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해해서, 이것에 4-펜테닐마그네슘 브로미드(1M 테트라히드로푸란 용액, 200mL)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 첨가해서, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축해서 1-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-헥센(화합물 Ⅷ-1, 34.58g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.34-1.89(m, 4H), 2.12(q, J=6.8Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.62(dd, J=7.3, 5.6Hz, 1H), 4.96-5.07(m, 2H), 5.83(ddt, J=17.2, 10.2, 6.8Hz, 1H), 6.59(s, 2H), OH; 관축되지 않음.

EI-MS m/z=266(M+).

공정 2

상기 공정 1에서 수득된 1-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-헥센(화합물 Ⅷ-1, 13.30g)을 아세톤(250mL)에 용해해서, 이것에 빙냉하에, 존즈 시약(18mL)을 첨가하여 동온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 2-프로판올(20mL)을 첨가해서 감압농축했다. 잔류물을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-헥센-1-온(화합물 Ⅸf-1, 10.80g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.73(quint, J=7.0Hz, 2H), 2.04(q, J=7.0Hz, 2H), 2.83(t, J=7.0Hz, 2H), 3.797(s, 3H), 3.803(s, 6H), 4.86-4.98(m, 2H), 5.72(ddt, J=17.1, 10.2, 7.0Hz, 1H), 7.10(s, 2H).

EI-MS m/z=264(M+).

공정 3

상기 공정 2에서 수득된 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-헥센-1-온(화합물 Ⅸf-1, 2.64g)을 클로로포름(50mL)에 용해해서, 이것에 메타클로로과벤조산(4.14g)을 첨가하여 실온에서 32시간 교반했다. 불용물을 여과분리한 후, 여과액을 10% 티오황산소듐 수용액, 이어서 5% 탄산수소소듐 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수황산 소듐으로 건조시켜 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 5,6-에폭시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-1-온(화합물 Ⅸg-1, 2.01g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.57(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.93(quint, J=7.3Hz, 2H), 2.50(dd, J=5.0, 3.0Hz, 1H), 2.77(dd, J=5.0, 4.0Hz, 1H), 2.88(m, 1H), 2.97(t, J=7.3Hz, 2H), 3.92(s, 9H), 7.23(s, 2H).

EI-MS m/z=280(M+).

공정 4

상기 공정 3에서 수득된 5,6-에폭시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-1-온(화합물 Ⅸg-1, 1.90g)을 메탄올(30mL)에 용해해서, 이것에 아세트산 소듐(5.57g)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 5,6-디히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-1-온(화합물 Ⅸh-1, 0.87g)을 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 1.53(m, 2H), 1.87(m, 2H), 2.68(s, 2H), 3.01(t, J=6.7Hz, 2H), 3.32-3.80(m, 3H), 3.92(s, 9H), 7.22(s, 2H).

EI-MS m/z=298(M+).

[참고예 22]

3',4',5'-트리메톡시-2-[(2S),(3R)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]아세토페논(화합물 Ⅸ-18)

공정 1

(-)-2,3-O-이소프로필리덴-D-스레이톨(9.95g)을 테트라히드로푸란(270mL)에 용해해서, 수소화소듐[60% 유상물(油狀物), 2.70g], 이어서 tt-부틸디메틸실릴 클로리드(10.17g)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 (2R),(3R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1,2,3-부탄트리올(15.87g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.09(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.40(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.93(dd, J=8.3, 4.6Hz, 1H), 3.62-3.83(m, 3H), 3.83-3.93(m, 2H), 3.99(dt, J=7.5, 4.5Hz, 1H).

FAB-MS m/z=277(M++1).

공정 2

상기 공정 1에서 수득된 (2R),(3R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1,2,3-부탄트리올(15.87g)을 피리딘(9.3mL)에 용해해서, 톨루엔술포닐 클로리드(17.5471g)를 첨가하여 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 테트라히드로푸란(95mL), 이어서 5% 탄산수소소듐 수용액(200mL)을 첨가해서 30분간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 10% 시트르산 수용액, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 (2R),(3R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1-톨루엔술포닐옥시-2,3-부탄디올(24.96g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.04(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.64(dd, J=10.4, 6.1Hz, 1H), 3.75-3.87(m, 2H), 4.04-4.25(m, 3H), 7.34(d, J=8.3Hz, 2H), 7.80(d, J=8.3Hz, 2H).

EI-MS m/z=430(M+).

공정 3

상기 공정 2에서 수득된 (2R),(3R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1-톨루엔술포닐옥시-2,3-부탄디올(5.62g)을 디메틸 술폭시드(64mL)에 용해해서, 포타슘 티오아세테이트(5.62g)를 첨가하여 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 (2S),(3R)-1-아세틸티오-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올(4.04g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.01(s, 6H), 0.83(s, 9H), 1.31(s, 3H), 1.34(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.01(dd, J=13.9, 6.6Hz, 1H), 3.25(dd, J=13.9, 4.3Hz, 1H), 3.61-3.76(m, 3H), 4.01(m, 1H).

FAB-MS m/z=335(M++1).

공정 4

상기 공정 3에서 수득된 (2S),(3R)-1-아세틸티오-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올(3.50g)을 피페리딘(20mL)에 용해해서, 아르곤 분위기하에서 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 톨루엔(50mL)을 첨가하여 감압농축했다. 잔류물을 톨루엔(50mL)에 용해해서 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 (2S),(3R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-디히드록시-2,3-O-이소프로필리덴-1-부탄티올(2.81g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.06(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.39(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.62(t, J=8.2Hz, 1H), 2.71(ddd, J=13.7, 8.0, 5.9Hz, 1H), 2.82(ddd, J=13.7, 8.7, 4.7Hz, 1H), 3.69(dd, J=10.2, 5.9Hz, 1H), 3.79-3.91(m, 2H), 4.03(m, 1H).

FAB-MS m/z=293(M++1).

공정 5

상기 공정 4에서 수득된 (2S),(3R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-히드록시-2,3-O-이소프로필리덴-1-부탄티올(2.71g)을 메탄올(50mL)과 물(10mL)의 혼합 용매에 용해해서, 캄파술폰산(1.08g)을 첨가하여 1시간 가열환류했다. 반응액을 실온까지 냉각해서, 반응액에 1N 수산화소듐 수용액(13.92mL), 이어서 참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 2.68g)의 테트라히드로푸란 용액(50mL)을 첨가하여 1시간 교반했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 3',4',5'-트리메톡시-2-[(2S),(3R)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]아세토페논(화합물 Ⅸ-18, 2.60g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.49(t, J=5.6Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.9, 8.1Hz, 1H), 2.85(dd, J=13.9, 3.6Hz, 1H), 2.90(d, J=6.6Hz, 1H), 3.56(d, J=4.0Hz, 1H), 3.66(m, 1H), 3.74-3.87(m, 3H), 3.90(s, 1H), 3.91(s, 1H), 3.93(s, 6H), 3.94(s, 3H), 7.23(s, 2H).

FAB-MS m/z=347(M++1).

[참고예 23]

3',4',5'-트리메톡시-2-[(2R),(3S)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]아세토페논(화합물 Ⅸ-19)

공정 1

(+)-2,3-O-이소프로필리덴-L-스레이톨(5.08g)과 tert-부틸디메틸실릴 클로리드(5.19g)를 참고예 22의 공정 1과 동일하게 반응시켜 정제하여 (2S),(3S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1,2,3-부탄트리올(7.37g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.09(s, 6H(, 0.90(s, 9H), 1.40(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.41(dd, J=7.9, 4.6Hz, 1H), 3.62-3.83(m, 3H), 3.83-3.94(m, 2H), 4.00(dt, J=7.7, 4.5Hz, 1H).

FAB-MS m/z=277(M++1).

공정 2

상기 공정 1에서 수득된 (2S),(3S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1,2,3-부탄트리올(7.37g)과 톨루엔술포닐 클로리드(8.13g)를 참고예 22의 공정 2와 동일하게 반응시켜 정제하여 (2S),(3S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1-톨루엔술포닐옥시-2,3-부탄디올(10.57g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.04(s, 6H), 0.86(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.36(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.66(dd, J=10.1, 6.1Hz, 1H), 3.74-3.90(m, 2H), 4.03-4.29(m, 3H), 7.34(d, J=8.5Hz, 2H), 7.80(d, J=8.5Hz, 2H).

FAB-MS m/z=431(M++1).

공정 3

상기 공정 2에서 수득된 (2S),(3S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-1-톨루엔술포닐옥시-2,3-부탄디올(5.57g)과 포타슘 티오아세테이트(5.57g)를 참고예 22의 공정 3과 동일하게 반응시켜 정제하여 (2R),(3S)-1-아세틸티오-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올(4.18g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.08(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.38(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.08(dd, J=13.9, 6.3Hz, 1H), 3.31(dd, J=13.9, 4.3Hz, 1H), 3.68-3.85(m, 3H), 4.08(m, 1H).

FAB-MS m/z=335(M++1).

공정 4

상기 공정 3에서 수득된 (2R),(3S)-1-아세틸티오-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올(3.97g)과 피페리딘(22mL)을 참고예 22의 공정 4와 동일하게 반응시켜 정제하여, (2R),(3S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-디히드록시-2,3-O-이소프로필리덴-1-부탄티올(3.18g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.40(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.63(t, J=8.4Hz, 1H), 2.72(ddd, J=13.9, 8.2, 5.9Hz, 1H), 2.84(ddd, J=13.9, 8.4, 4.1Hz, 1H), 3.70(dd, J=10.2, 5.9Hz, 1H), 3.79-3.94(m, 2H), 4.04(m, 1H).

FAB-MS m/z=293(M++1).

공정 5

상기 공정 4에서 수득된 (2R),(3S)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2,3-디히드록시-2,3-O-이소프로필리덴-1-부탄티올(2.97g)과 참고예 1에서 수득된 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(화합물 ⅩⅠa, 2.94g)을 사용하여, 참고예 22의 공정 5와 동일하게 반응시켜 정제하여 3',4',5'-트리메톡시-2-[(2R),(3S)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]아세토페논(화합물 Ⅸ-19, 3.11g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.53(t, J=5.9Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.5, 7.4Hz, 1H), 2.85(dd, J=13.5, 3.6Hz, 1H), 2.94(d, J=6.6Hz, 1H), 3.58(d, J=4.0Hz, 1H), 3.65(m, 1H), 3.74-3.87(m, 3H), 3.90(s, 1H), 3.91(s, 1H), 3.92(s, 6H), 3.94(s, 3H), 7.23(s, 2H).

FAB-MS m/z=347(M++1).

[참고예 24]

인돌-5-카르복시알데히드

인돌-5-카르복실산(3.10g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해해서, 이것에 리튬알루미늄 히드리드(1.50g)를 첨가하여, 20시간 가열환류했다. 반응액을 실온까지 냉각해서, 아세트산 에틸, 이어서 2N 수산화소듐 수용액을 첨가하여 반응을 정지했다. 반응액을 무수황산 소듐으로 건조시킨 후, 불용물을 여과분리했다. 여과액에 이산화망간(30.00g)을 첨가하여 실온에서 96시간 교반했다. 불용물을 여과분리하여 여과액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 인돌-5-카르복시알데히드(1.43g)를 수득했다.

1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ 6.72(m, 1H), 7.33(t, J=3.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.6Hz, 1H), 7.97(dd, J=8.6, 1.3Hz, 1H), 8.19(brs, 1H), 8.57(brs, 1H), 10.04(s, 1H).

EI-MS m/z=145(M+).

[실시예 1]

(Z)-3-(인돌-3-일)-2-메톡시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 1)

참고예 4에서 수득된 2-메톡시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(300.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(362.5mg)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(212.9mg)을 첨가하여 9시간 가열환류했다. 반응액을 빙냉해서, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 수득된 미정제 결정을 아세트산 에틸로부터 재결정화하여 화합물 1(254.8mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 3.88(s, 3H), 3.92(s, 6H), 3.97(s, 3H), 7.11(s, 1H), 7.15-7.29(m, 2H), 7.19(s, 2H), 7.43(dd, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.65(d, J=7.6Hz, 1H), 8.11(d, J=2.6Hz, 1H), 8.67(brs, 1H).

EI-MS m/z=367(M+).

원소 분석(C21H21NO5로서)

계산치:C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81.

실측치:C, 68.60; H, 5.68; N. 3.75.

[실시예 2]

(Z)-2-에톡시-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 2)

참고예 5에서 수득된 2-에톡시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(509.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(435.0mg)를 에탄올(12mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(255.5mg)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 2(112.5mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.42(t, J=7.0Hz, 3H), 3.92(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.11(q, J=7.0Hz, 2H), 7.10(s, 1H), 7.15-7.32(m, 2H), 7.21(s, 2H), 7.43(d, J=8.6Hz, 1H), 7.66(d, J=7.6Hz, 1H), 8.17(d, J=2.6Hz, 1H), 8.58(brs, 1H).

EI-MS m/z=381(M+).

원소 분석(C22H23NO5로서)

계산치:C, 69.28; H, 6.08, N, 3.67.

실측치:C, 69.52; H, 6.27; N, 3.57.

[실시예 3]

(Z)-3-(인돌-3-일)-2-프로필옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 3)

참고예 6에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-프로필옥시아세토페논(690.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(373.3mg)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(254.6mg)을 첨가하여, 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산/이소프로필에테르(2:2:3)의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 화합물 3(701.5mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.02(t, J=7.2Hz, 3H), 1.82(sext, J=7.2Hz, 2H), 3.92(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.01(t, J=7.2Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 7.16-7.31(m, 2H), 7.21(s, 2H), 7.43(d, J=7.9Hz, 1H), 7.64(d, J=7.9Hz, 1H), 8.15(d, J=2.5Hz, 1H), 8.57(brs, 1H).

EI-MS m/z=395(M+).

원소 분석(C23H25NO5로서)

계산치:C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54.

실측치:C, 69.88; H, 6.45; N, 3.53.

[실시예 4]

(Z)-2-이소프로필옥시-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 4)

참고예 7에서 수득된 2-이소프로필옥시-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(443.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(360.0mg)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(211.0mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 전류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 4(386.0mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.34(d, J=6.2Hz, 6H), 3.92(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.51(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.15-7.29(m, 2H), 7.23(s, 2H), 7.42(dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.66(d, J=7.6Hz, 1H), 8.21(d, J=2.6Hz, 1H), 8.54(brs, 1H).

EI-MS m/z=395(M+).

원소 분석(C23H25NO5로서)

계산치:C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54.

실측치:C, 69.88; H, 6.57; N, 3.50.

[실시예 5]

(Z)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(2-트리메틸실릴에톡시)-2-프로펜-1-온(화합물 5)

참고예 8에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-(2-트리메틸실릴에톡시)아세토페논(720.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(640.0mg)를 에탄올(15mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(376.1mg)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 생성물을 분취용(分取用) 고속 액체 크로마토그라피(HPLC)(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=80:20)로 정제하여 화합물 5(83.7mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.01(s, 9H), 1.23(m, 2H), 3.92(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.14(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.20(s, 2H), 7.22(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.43(dd, J=8.1, 0.9Hz, 1H), 7.64(d, J=7.3Hz, 1H), 8.22(d, J=2.6Hz, 1H), 8.57(brs, 1H).

EI-MS m/z=453(M+).

원소 분석(C25H31NO5Si로서)

계산치:C, 66.20; H, 6.89; N, 3.09.

실측치:C, 66.14; H, 6.72; N, 3.15.

[실시예 6]

(Z)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(2-트리메틸실릴프로필옥시)-2-프로펜-1-온(화합물 6)

참고예 9에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-(3-트리메틸실릴프로필옥시)아세토페논(843.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(359.5mg)을 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(211.1mg)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산/이소프로필에테르(2:2:3)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 6(547.1mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ -0.01(s, 9H), 0.57(m, 2H), 1.80(m, 2H), 3.93(s, 6H), 3.97(s, 3H), 4.01(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.16-7.33(m, 2H), 7.21(s, 2H), 7.44(d, J=7.4Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9Hz, 1H), 8.16(d, J=3.0Hz, 1H), 8.56(s, 1H).

EI-MS m/z=467(M+).

원소 분석(C26H33NO5Si로서)

계산치:C, 66.78; H, 7.11; N, 3.00.

실측치:C, 66.77; H, 7.30; N, 2.94.

[실시예 7]

(Z)-3-(인돌-3-일)-2-(2-메틸페녹시)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 7)

참고예 10에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-(2-메틸페녹시)아세토페논(600.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(551.0mg)를 에탄올(20mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(323.0mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=70:30)로 정제하여 화합물 7(601.4mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.49(s, 3H), 3.88(s, 6H), 3.92(s, 3H), 6.81(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.89(dd, J=7.3, 1.3Hz, 1H), 7.00(ddd, J=7.9, 7.3, 1.3Hz, 1H), 7.15(s, 2H), 7.19(dd, J=7.3, 1.3Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.86(d, J=2.6Hz, 1H), 8.54(brs, 1H).

EI-MS m/z=443(M+).

원소 분석(C27H25NO5로서)

계산치:C, 73.12; H, 5.68; N, 3.16.

실측치:C, 72.87; H, 5.80; N, 2.99.

[실시예 8]

(Z)-2-(4-브로모페녹시)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 8)

참고예 11에서 수득된 2-(4-브로모페녹시)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(906.8mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(652.5mg)를 에탄올(15mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(382.5mg)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 화합물 8(1.18g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 3.90(s, 6H), 3.94(s, 3H), 6.92(d, J=9.1Hz, 2H), 7.18(s, 2H), 7.21-7.32(m, 2H), 7.35(d, J=9.1Hz, 2H), 7.42(dd, J=6.6, 2.0Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.73(dd, J=6.2, 2.1Hz, 1H), 7.83(d, J=3.0Hz, 1H), 8.59(brs, 1H).

EI-MS m/z=507, 509(M+).

원소 분석(C26H22BrNO5로서)

계산치:C, 61.43; H, 4.36; N, 2.76.

실측치:C, 61.33; H, 4.41; N, 2.53.

[실시예 9]

(Z)-3-(인돌-3-일)-2-메틸티오-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 9)

참고예 12에서 수득된 2-메틸티오-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(900.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(1.02g)를 에탄올(35mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(598.4mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=70:30)로 정제하여 화합물 9(752.9mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.39(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.97(s, 3H), 7.16-7.30(m, 2H), 7.20(s, 2H), 7.44(d, J=7.9Hz, 1H), 7.58(d, J=7.9Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 8.33(d, J=2.6Hz, 1H), 8.73(brs, 1H).

EI-MS m/z=383(M+).

원소 분석(C21H21NO4S로서)

계산치:C, 65.78; H, 5.52; N, 3.65.

실측치:C, 66.04; H, 5.37; N, 3.58.

[실시예 10]

(Z)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(2-트리메틸실릴에틸티오)-2-프로펜-1-온(화합물 10)

참고예 13에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-(2-트리메틸실릴에틸티오)아세토페논(1.00g) 및 인돌-3-카르복시알데히드(0.85g)를 에탄올(30mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.50g)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=80:20)로 정제하여, 화합물 10(0.76g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.05(s, 9H), 0.89(m, 2H), 2.90(m, 2H), 3.89(s, 6H), 3.97(s, 3H), 7.16-7.30(m, 2H), 7.20(s, 2H), 7.44(d, J=7.9Hz, 1H), 7.60(d, J=7.6Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 8.39(d, J=3.0Hz, 1H), 8.67(brs, 1H).

EI-MS m/z=469(M+).

원소 분석(C25H31NO4SSi로서)

계산치:C, 63.93; H, 6.65; N, 2.98.

실측치:C, 63.95; H, 6.70; N, 2.92.

[실시예 11]

(Z)-2-(4-플루오로페닐티오)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 11)

참고예 14에서 수득된 2-(4-플루오로페닐티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.19g) 및 인돌-3-카르복시알데히드(1.03g)를 에탄올(35mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.60g)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 11(0.83g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 3.84(s, 6H), 3.93(s, 3H), 6.89(t, J=8.6Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 7.21-7.33(m, 4H), 7.44(d, J=7.6Hz, 1H), 7.69(d, J=7.3Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8.40(d, J=3.0Hz, 1H), 8.78(brs, 1H).

EI-MS m/z=463(M+).

원소 분석(C26H22FNO4S로서)

계산치:C, 67.37; H, 4.78; N, 3.02.

실측치:C, 67.32; H, 4.82; N, 2.95.

[실시예 12]

(Z)-2-(2-히드록시에틸티오)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 12)

참고예 15에서 수득된 2-(2-히드록시에틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(858.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(435.0mg)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(255.0mg)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=50:50)로 정제하여 화합물 12(636.5mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 3.04(t, J=5.6Hz, 2H), 3.16(t, J=5.6Hz, 1H), 3.71(q, J=5.6Hz, 2H), 3.88(s, 6H), 3.97(s, 3H), 7.12(s, 2H), 7.20-7.32(m, 2H), 7.46(d, J=7.9Hz, 1H), 7.56(d, J=7.9Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.60(d, J=3.0Hz, 1H), 8.88(brs, 1H).

FAB-MS m/z=414(M++1).

원소 분석(C22H23NO5S·0.5H2O로서)

계산치:C, 62.54; H, 5.73; N, 3.32.

실측치:C, 62.56; H, 5.55; N, 3.02.

[실시예 13]

(Z)-2-(2-히드록시에틸티오)-3-(6-메틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 13)

참고예 15에서 수득된 2-(2-히드록시에틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.00g) 및 6-메틸인돌-3-카르복시알데히드[저널 오브더 오가닉 케미스트리(J. Org. Chem.), 제44권, 제3741페이지, 1979년](0.56g)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.30g)을 첨가하여 72시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(1:1)의 혼합 용매에서 재결정화하여 화합물 13(911.3mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.47(s, 3H), 3.03(t, J=5.4Hz, 2H), 3.09(s, 1H), 3.70(t, J=5.4Hz, 2H), 3.88(s, 6H), 3.97(s, 3H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.12(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8.53(d, J=2.5Hz, 1H), 8.75(brs, 1H).

EI-MS m/z=427(M+).

원소 분석(C23H25NO5S로서)

계산치:C, 64.62; H, 5.89; N, 3.28.

실측치:C, 64.37; H, 6.13; N, 3.14.

[실시예 14]

(Z)-2-(β-D-글리코실티오)-3-(6-메틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 14)

참고예 17에서 수득된 2-(β-D-글리코실티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.01g) 및 6-메틸인돌-3-카르복시알데히드(0.40g)를 메탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.21g)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정화하여, 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=40:60)로 정제했다. 용출액을 감압농축한 후, 잔류물을 에탄올/이소프로필에테르(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 14(322.2mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 2.40(s, 3H), 2.78(m, 1H), 3.16-3.32(m, 5H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.24(t, J=5.6Hz, 1H), 4.76(d, J=8.6Hz, 1H), 4.82(d, J=4.6Hz, 1H), 5.09(d, J=2.9Hz, 1H), 5.46(d, J=5.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.3Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.33(d, J=8.3Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 8.12(d, J=2.5Hz, 1H), 11.73(s, 1H).

FAB-MS m/z=545(M++1).

원소 분석(C27H31NO9S·0.8H2O로서)

계산치:C, 57.91; H, 5.87; N, 2.50.

실측치:C, 57.88; H, 5.77; N, 2.40.

[실시예 15]

(Z)-2-카르복시메틸티오-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 15)

참고예 18에서 수득된 2-카르복실메틸티오-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(0.60g) 및 인돌-3-카르복시알데히드(0.29g)를 에탄올(5mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.34g)을 첨가하여 40시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:0.1M 아세트산암모늄 수용액=30:70)로 정제했다. 용출액을 감압농축해서, 잔류물을 클로로포름과 10% 시트르산 수용액으로 분액한 후, 유기층을 감압농축하여 화합물 15(343.3mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 3.62(s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.99(s, 3H), 7.11(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.47(d, J=7.9Hz, 1H), 7.52(d, J=7.9Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.52(d, J=3.0Hz, 1H), 9.10(brs, 1H), CO2H; 관측되지 않음.

FAB-MS m/z=428(M++1).

원소 분석(C22H21NO6S·0.4H2O로서)

계산치:C, 60.79; H, 5.05; N, 3.22.

실측치:C, 60.76; H, 4.86; N, 3.17.

[실시예 16]

(Z)-3-(인돌-3-일)-2-메톡시카르보닐메틸티오-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 16)

참고예 15에서 수득된 화합물 15(50.0mg)를 클로로포름(10mL)과 메탄올(5mL)의 혼합 용매에 용해해서, 이것에 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액(0.5mL)을 첨가하여 10분간 교반했다. 반응액에 아세트산(20.0mg)을 첨가해서, 클로로포름과 5% 탄산수소소듐 수용액으로 분액한 후, 유기층을 감압농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 생성물을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 화합물 16(36.9mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 3.58(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.97(s, 3H), 7.15(s, 2H), 7.19(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.54(d, J=7.9Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 8.46(d, J=2.7Hz, 1H), 8.78(s, 1H).

EI-MS m/z=441(M+).

원소 분석(C23H23NO6S로서)

계산치:C, 62.57; H, 5.25; N, 3.17.

실측치:C, 62.40; H, 5.26; N, 3.13.

[실시예 17]

(Z)-2-(2-디에틸아미노에틸티오)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 17)

참고예 19에서 수득된 2-(2-디에틸아미노에틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(671.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(290.0mg)를 에탄올(5mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(170.0mg)을 첨가하여 44시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:0.1M 아세트산암모늄 수용액=50:50)로 정제했다. 용출액을 감압 농축해서, 잔류물을 클로로포름과 5% 탄산수소소듐 수용액으로 분액한 후, 유기층을 감압농축하여 화합물 17(410.6mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.1Hz, 6H), 2.49(q, J=7.1Hz, 4H), 2.71(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.89(s, 6H), 3.97(s, 3H), 7.18(s, 2H), 7.19(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.44(d, J=7.9Hz, 1H), 7.57(d, J=7.6Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 8.43(d, J=2.3Hz, 1H), 8.87(s, 1H).

FAB-MS m/z=469(M++1).

원소 분석(C26H32N2O4S·0.6H2O로서)

계산치:C, 65.14; H, 6.98; N, 5.84.

실측치:C, 65.25; H, 7.16; N, 5.86.

[실시예 18]

(Z)-3-(인돌-3-일)-2-(4-페녹시부틸티오)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 18)

참고예 20에서 수득된 2-(4-페녹시부틸티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(195.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(72.5mg)를 에탄올(3mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(42.6mg)을 첨가하여 4시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=70:30)로 정제했다. 용출액을 감압농축한 후, 수득된 미정제 결정을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 화합물 18(94.0mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.71-1.93(m, 4H), 2.95(t, J=7.1Hz, 2H), 3.87(s, 6H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 6.77(d, J=7.9Hz, 2H), 6.89(t, J=7.3Hz, 1H), 7.16-7.31(m, 4H), 7.18(s, 2H), 7.44(d, J=8.3Hz, 1H), 7.58(d, J=7.9Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 8.42(d, J=1.0Hz, 1H), 8.68(brs, 1H).

EI-MS m/z=517(M+).

원소 분석(C30H31NO5S로서)

계산치:C, 69.61; H, 6.04; N, 2.71.

실측치:C, 69.57; H, 6.36; N, 2.72.

[실시예 19]

(E)-2-(3,4-디히드록시부틸)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 19)

참고예 21에서 수득된 5,6-디히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-1-온(787.2mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(382.8mg)를 에탄올(7mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(261.1mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(269.8mg)을 첨가해서, 다시 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(3:2)의 혼합 용매, 이어서 에탄올로부터 재결정화하여 화합물 19(98.4mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.67-1.94(m, 2H), 2.33(brt, J=5.8Hz, 1H), 2.89(m, 1H), 3.03(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.96(brs, 1H), 3.97(s, 3H), 7.00(s, 2H), 7.17-7.31(m, 2H), 7.44(d, J=7.9Hz, 1H), 7.54(d, J=7.9Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.87(d, J=2.6Hz, 1H), 8.92(brs, 1H).

FAB-MS m/z=426(M++1).

원소 분석(C24H27NO6·0.5H2O로서)

계산치:C, 66.35; H, 6.50; N, 3.22.

실측치:C, 66.40; H, 6.67; N, 3.18.

[실시예 20]

(E)-2-(3,4-디히드록시부틸)-3-(6-메틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 20)

참고예 21에서 수득된 5,6-디히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-1-온(870.0mg) 및 6-메틸인돌-3-카르복시알데히드(465.0mg)를 에탄올(8mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(288.8mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(5:3)의 혼합 용매, 이어서 에탄올/물(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 20(142.7mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.70-1.95(m, 2H), 2.36(brs, 1H), 2.47(s, 3H), 2.87(m, 1H), 3.03(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.04(brs, 1H), 7.00(s, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.79(d, J=2.3Hz, 1H), 8.79(s, 1H).

FAB-MS m/z=440(M++1).

원소 분석(C25H29NO6·0.3H2O로서)

계산치:C, 67.49; H, 6.71; N, 3.15.

실측치:C, 67.55; H, 6.93; N, 3.15.

[실시예 21]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 21)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(3.16g) 및 인돌-3-카르복시알데히드(1.45g)를 에탄올(50mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.85g)을 첨가하여 72시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 에탄올/물(1:4)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 21(2.04g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.31(t, J=5.9Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.9, 8.9Hz, 1H), 3.09(dd, J=13.9, 4.0Hz, 1H), 3.58(dt, J=11.2, 5.9Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.97(s, 3H), 4.11(d, J=3.5Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.46(brd, J=7.9Hz, 1H), 7.54(brd, J=7.4Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.61(d, J=3.0Hz, 1H), 9.01(s, 1H).

EI-MS m/z=443(M+).

원소 분석(C23H25NO6S·0.9H2O로서)

계산치:C, 60.09; H, 5.88; N, 3.05.

실측치:C, 60.11; H, 6.01; N, 3.03.

[실시예 22]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(1-메틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 22)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.00g) 및 1-메틸인돌-3-카르복시알데히드(0.50g)를 에탄올(8mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.31g)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 에탄올/물(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 22(844.8mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.24(t, J=6.3Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.6, 8.7Hz, 1H), 3.10(dd, J=13.6, 3.5Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.87(s, 6H), 3.94(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.24(d, J=4.0Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 7.22(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H), 7.53(d, J=7.9Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.52(s, 1H).

FAB-MS m/z=458(M++1).

원소 분석(C24H27NO6S로서)

계산치:C, 63.00; H, 5.95; N, 3.06.

실측치:C, 62.85; H, 5.97; N, 3.02.

[실시예 23]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(4-메틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 23)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(397.5mg) 및 4-메틸인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(200.0mg)를 에탄올(2mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(107.3mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 수득된 미정제 생성물을 아세트산에틸/헥산(2:1)의 혼합 용매로부터 재결정화했다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=40:60)로 정제하여 용출액을 감압농축 후, 수득된 미정제 결정을 이소프로필 에테르에서 재결정화하여 화합물 23(249.0mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.38(t, J=5.8Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.83(dd, J=13.9, 8.6Hz, 1H), 3.08(dd, J=13.9, 4.0Hz, 1H), 3.57(dt, J=11.3, 5.8Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.94(s, 3H), 4.13(d, J=3.3Hz, 1H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 7.14(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30(d, J=7.6Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.69(d, J=3.0Hz, 1H), 9.07(s, 1H).

FAB-MS m/z=458(M++1).

원소 분석(C24H27NO6S로서)

계산치:C, 63.00; H, 5.95; N, 3.06.

실측치:C, 63.00; H, 5.96; N, 3.05.

[실시예 24]

(Z)-3-(4-클로로인돌-3-일)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 24)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(948.0mg) 및 4-클로로인돌-3-카르복시알데히드[캐나디언 저널 오브 케미스트리(Can. J. Chem.), 제41권, 제1585페이지, 1963년](537.0mg)를 에탄올(6mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(296.7mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(5:3)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 24(909.9mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.48(brs, 1H), 2.87(dd, J=13.6, 8.4Hz, 1H), 3.08(dd, J=13.6, 4.0Hz, 1H), 3.58(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.91(s, 6H), 3.94(s, 3H), 4.00(d, J=3.6Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 7.15-7.17(m, 2H), 7.38(m, 1H), 8.64(d, J=2.6Hz,1H), 8.77(s, 1H), 9.37(s, 1H).

FAB-MS m/z=478, 480(M++1).

원소 분석(C23H24CINO6S로서)

계산치:C, 57.80; H, 5.06; N, 2.93.

실측치:C, 58.08; H, 5.16; N, 2.86.

[실시예 25]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(5-메틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 25)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(948.0mg) 및 5-메틸인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(477.0mg)를 에탄올(6mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(255.5mg)을 첨가하여 36시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 에탄올/물(2:3)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 25(710.9mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.32(t, J=5.9Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.81(dd, J=13.7, 8.6Hz, 1H), 3.08(dd, J=13.7, 3.8Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.89(s, 6H), 3.97(s, 3H), 4.15(d, J=3.6Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 7.12(s, 2H), 7.30(brs, 1H), 7.34(d, J=8.3Hz, 1H), 7.95(brs, 1H), 8.58(d, J=3.0Hz, 1H), 8.90(s, 1H).

FAB-MS m/z=458(M++1).

원소 분석(C24H27NO6S로서)

계산치:C, 63.00; H, 5.95; N, 3.06.

실측치:C, 63.33; H, 6.10; N, 3.13.

[실시예 26]

(Z)-3-(5-클로로인돌-3-일)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 26)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(948.0mg) 및 5-클로로인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(537.0mg)를 에탄올(6mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(296.7mg)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸로부터 재결정화하여 화합물 26(837.2mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 2.78(dd, J=13.2, 7.3Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.2, 4.6Hz, 1H), 3.29-3.39(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.82(s, 6H), 4.55(t, J=5.6Hz, 1H), 4.86(d, J=5.3Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 7.18(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.59(d, J=2.0Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 12.00(brs, 1H).

FAB-MS m/z=478, 480(M++1).

원소 분석(C23H24CiNO6S로서)

계산치:C, 57.80; H, 5.06; N, 2.93.

실측치:C, 57.86; H, 5.13; N, 2.76.

[실시예 27]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(5-플루오로인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 27)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(948.0mg) 및 5-플루오로인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(489.0mg)를 에탄올(20mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(85.0mg)을 첨가하여 36시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 에탄올/물(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 27(618.1mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 2.78(dd, J=13.1, 7.2Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.1, 4.7Hz, 1H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 6H), 4.56(t, J=5.7Hz, 1H), 4.87(d, J=5.4Hz, 1H), 7.02(td, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 7.31(dd, J=9.9, 2.5Hz, 1H), 7.48(dd, J=9.0, 4.0Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 8.48(s, 1H), 11.96(brs, 1H).

EI-MS m/z=461(M+).

원소 분석(C23H24FNO6S·0.9H2O로서)

계산치:C, 57.83; H, 5.44; N, 2.93.

실측치:C, 57.89; H, 5.53; N, 2.93.

[실시예 28]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(6-메틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 28)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.58g) 및 6-메틸인돌-3-카르복시알데히드(975.0mg)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(494.5mg)을 첨가하여 36시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(5:3)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 28(1.23g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.36(s, 1H), 2.46(s, 3H), 2.82(dd, J=13.9, 8.9Hz, 1H), 3.08(dd, J=13.9, 4.0Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.87(s, 6H), 3.97(s, 3H), 4.16(s, 1H), 7.04(d, J=7.7Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.41(d, J=7.7Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.54(d, J=3.0Hz, 1H), 8.96(s, 1H).

EI-MS m/z=457(M+).

원소 분석(C24H27NO6S·0.2H2O로서)

계산치:C, 62.51; H, 5.99; N, 3.04.

실측치:C, 62.46; H, 6.11; N, 2.95.

[실시예 29]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(6-에틸인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 29)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(2.21g) 및 6-에틸인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(1.21g)를 에탄올(14mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(596.1mg)을 첨가하여 30시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 에탄올/물(2:3)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 29(1.48g)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 1.22(t, J=7.6Hz, 3H), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H), 2.80(dd, J=13.3, 7.3Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.3, 4.6Hz, 1H), 3.33(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 6H), 4.57(t, J=5.5Hz, 1H), 4.87(d, J=5.5Hz, 1H), 6.98(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 7.28(s, 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 8.37(d, J=2.3Hz, 1H), 11.79(d, J=2.3Hz, 1H).

FAB-MS m/z=472(M++1).

원소 분석(C25H29NO6S로서)

계산치:C, 63.68; H, 6.20; N, 2.97.

실측치:C, 63.79; H, 6.34; N, 2.93.

[실시예 30]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(6-이소프로필인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 30)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.58g) 및 6-이소프로필인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(935.0mg)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(425.8mg)을 첨가하여 24시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 30(1.23g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 1.30(d, J=6.9Hz, 6H), 2.33(t, J=6.1Hz, 1H), 2.81(dd, J=13.5, 8.7Hz, 1H), 3.03(m, 1H), 3.08(dd, J=13.5, 3.6Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.63-3.83(m, 2H), 3.88(s, 6H), 3.97(s, 3H), 4.19(d, J=3.0Hz, 1H), 7.10(s, 2H), 7.13(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.43(d, J=8.3Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.57(d, J=3.0Hz, 1H), 8.92(brs, 1H).

FAB-MS m/z=486(M++1).

원소 분석(C26H31NO6S·0.6H2O로서)

계산치:C, 63.45; H, 6.62; N, 2.69.

실측치:C, 63.66; H, 6.71; N, 2.90.

[실시예 31]

(Z)-3-(6-클로로인돌-3-일)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 31)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(948.0mg) 및 6-클로로인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(538.5mg)를 에탄올(20mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(255.0mg)을 첨가하여 38시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산(1:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 31(270.3mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.51(s, 1H), 2.86(dd, J=13.9, 8.4Hz, 1H), 3.06(dd, J=13.9, 4.0Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.97(s, 3H), 4.04(s, 1H), 7.11(s, 2H), 7.16(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.43(d, J=8.9Hz, 1H), 7.46(d, J=1.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 8.57(d, J=3.0Hz, 1H), 9.25(s, 1H).

FAB-MS m/z=478, 480(M++1).

원소 분석(C23H24CINO6S·0.9H2O로서)

계산치:C, 57.83; H, 5.44; N, 2.93.

실측치:C, 57.89; H, 5.53; N, 2.93.

[실시예 32]

(Z)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(6-플루오로인돌-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 32)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.62g) 및 6-플루오로인돌-3-카르복시알데히드[저널 오브 더 메디시날 케미스트리, 제6권, 제716페이지, 1963년](838.2mg)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(437.7mg)을 첨가하여 36시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 화합물 32(638.8mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.34(t, J=6.3Hz, 1H), 2.84(dd, J=13.8, 8.6Hz, 1H), 3.08(dd, J=13.8, 3.8Hz, 1H), 3.58(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.97(s, 3H), 3.99(d, J=4.0Hz, 1H), 6.97(td, J=8.9, 2.2Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 7.15(dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.9, 5.0Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 8.55(d, J=2.6Hz, 1H), 9.10(brs, 1H).

FAB-MS m/z=462(M++1).

원소 분석(C23H24FNO6S로서)

계산치:C, 59.86; H, 5.24; N, 3.04.

실측치:C, 59.68; H, 5.17; N, 2.89.

[실시예 33]

(Z)-3-(6-아세트아미도인돌-3-일)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 33)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(1.58g) 및 6-아세토아미도인돌-3-카르복시알데히드(WO 제95/14003호)(1.64g)를 에탄올(20mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(690.0mg)을 첨가하여 38시간 가열환류했다. 석출한 결정을 여과하여 얻은 후, 수득된 미정제 결정을 에탄올/메탄올/N,N-디메틸포름아미드/물의 혼합 용매에서 재결정화하여 화합물 33(707.3mg)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 2.05(s, 3H), 2.79(dd, J=13.4, 6.9Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.4, 5.0Hz, 1H), 3.27-3.38(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 6H), 4.55(t, J=5.7Hz, 1H), 4.86(d, J=5.0Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.10(dd, J=8.9, 1.5Hz, 1H), 7.38(d, J=8.9Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 8.07(d, J=1.5Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 9.92(s, 1H), 11.80(s, 1H).

EI-MS m/z=500(M+).

원소 분석(C25H28N2O7S로서)

계산치:C, 59.99; H, 5.64; N, 5.60.

실측치:C, 59.97; H, 5.74; N, 5.72.

[실시예 34]

(Z)-3-(6-아세트아미도-1-메틸인돌-3-일)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 34)

실시예 33에서 수득된 화합물 33(300.0mg)을 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(1:1)의 혼합 용매에 용해해서, 이것에 요오드화 메틸(93.6mg), 이어서 수소화 소듐(60% 유상물, 26.4mg)을 첨가하여 1.5시간 교반했다. 반응액을 클로로포름과 물로 분액해서, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축했다. 수득된 미정제 결정을 클로로포름으로 세정 후, 에탄올/N,N-디메틸포름아미드/물의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 34(249.7mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 2.06(s, 3H), 2.80(dd, J=13.2, 7.3Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.2, 4.6Hz, 1H), 3.27-3.38(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.54(brs, 1H), 4.85(d, J=4.6Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40(d, J=8.8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.37(s, 1H), 9.92(s, 1H).

EI-MS m/z=514(M+).

원소 분석(C26H30N2O7S로서)

계산치:C, 60.69; H, 5.88; N, 5.44.

실측치:C, 60.73; H, 5.99; N, 5.29.

[실시예 35]

3-(인돌-3-일)-2-[(2S),(3R)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 35)

참고예 22에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-[(2S),(3R)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]아세토페논(268.0mg) 및 인돌-3-카르복시알데히드(112.3mg)를 에탄올(4mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(66.0mg)을 첨가하여 96시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 35(56.9mg)를 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.96(dd, J=13.6, 8.7Hz, 1H), 3.09(dd, J=13.6, 4.0Hz, 1H), 3.23(brs, 1H), 3.52-3.82(m, 5H), 3.84(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.81(d, J=2.0Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 7.17(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.65(d, J=2.6Hz, 1H), 9.56(brs, 1H).

FAB-MS m/z=474(M++1).

원소 분석(C24H27NO7S·0.6H2O로서)

계산치:C, 59.52; H, 5.88; N, 2.89.

실측치:C, 59.60; H, 5.96; N, 2.86.

[실시예 36]

3-(6-메틸인돌-3-일)-2-[(2S),(3R)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 36)

참고예 22에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-[(2S),(3R)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]아세토페논(1.73g) 및 6-메틸인돌-3-카르복시알데히드(0.80g)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.43g)을 첨가하여 26시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 36(1.22g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.43(s, 3H), 2.96(dd, J=13.6, 8.7Hz, 1H), 3.10(dd, J=13.6, 4.0Hz, 1H), 3.23(brs, 1H), 3.53-3.82(m, 5H), 3.84(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.84(brs, 1H), 7.00(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.36(d, J=8.2Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.59(d, J=2.6Hz, 1H), 9.39(brs, 1H).

FAB-MS m/z=488(M++1).

원소 분석(C25H29NO7S로서)

계산치:C, 62.59; H, 6.00; N, 2.87.

실측치:C, 61.26; H, 6.12; N, 2.82.

[실시예 37]

3-(6-메틸인돌-3-일)-2-[(2R),(3S)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 37)

참고예 23에서 수득된 3',4',5'-트리메톡시-2-[(2R),(3S)-2,3,4-트리히드록시부틸티오]아세토페논(1.73g) 및 6-메틸인돌-3-카르복시알데히드(0.80g)를 에탄올(10mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(0.43g)을 첨가하여 48시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축해서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 수득된 미정제 결정을 아세트산에틸/헥산의 혼합 용매로부터 재결정화하여 화합물 37(1.12g)을 수득했다.

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.43(s, 3H), 2.95(dd, J=13.6, 8.7Hz, 1H), 3.10(dd, J=13.6, 4.0Hz, 1H), 3.17(brs, 1H), 3.53(d, J=6.3Hz, 1H), 3.64-3.82(m, 4H), 3.84(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.83(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.37(d, J=8.2Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.59(d, J=2.6Hz, 1H), 9.36(brs, 1H).

FAB-MS m/z=488(M++1).

원소 분석(C25H29NO7S로서)

계산치:C, 61.59; H, 6.00; N, 2.87.

실측치:C, 61.56; H, 6.14; N, 2.82.

[실시예 38]

2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3-(인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-온(화합물 38a, 화합물 38b)

참고예 16에서 수득된 2-(2,3-디히드록시프로필티오)-3',4',5'-트리메톡시아세토페논(316.0mg) 및 참고예 24에서 수득된 인돌-5-카르복시알데히드(145.0mg)를 에탄올(5mL)에 용해해서, 이것에 피페리딘(850.0mg)을 첨가하여 72시간 가열환류했다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 수득된 혼합물을 분취용 HPLC(YMC pack ODS, SH-343-5, S-5, 120A, 250×20mm, 아세토니트릴:물=35:65)로 정제했다. 용출액을 감압농축해서, 화합물 38a(36.4mg, Z형) 및 화합물 38b(17.0mg, E형)를 수득했다.

화합물 38a:

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.01(brs, 1H), 2.62(brs, 1H), 2.82(dd, J=13.8, 8.4Hz, 1H), 2.99(dd, J=13.8, 4.0Hz, 1H), 3.54(dd, J=11.8, 5.8Hz, 1H), 3.66(dd, J=11.4, 3.5Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.92(s, 6H), 3.99(s, 3H), 6.64(brs, 1H), 7.21(s, 2H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.46(brd, J=8.6Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.6, 1.3Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.85(s, 1H).

FAB-MS m/z=444(M++1).

화합물 38b:

1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ 2.66(brs, 1H), 2.81(dd, J=14.3, 6.9Hz, 1H), 2.89(dd, J=14.3, 5.5Hz, 1H), 3.23(brs, 1H), 3.67-3.98(m, 3H), 3.83(s, 6H), 3.90(s, 3H), 6.47(brs, 1H), 7.03(dd, J=8.6, 1.3Hz, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.28(s, 2H), 7.45(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.39(s, 1H).

FAB-MS m/z=444(M++1).

본 발명에 의하면, 우수한 항종양 활성, 면역억제 활성 및 자기면역 질환의 치료 효과를 가지는 프로페논 유도체를 제공할 수 있다.

Claims

다음의 일반 화학식(Ⅰ):

[여기서 R1은 치환형 저급 알킬 또는 YR5(여기서 Y는 S 또는 O를 나타내고, R5는 치환 혹은 비치환형 저급 알킬, 치환 혹은 비치환형 아릴, 치환 혹은 비치환형 방향족 헤테로아릴 또는 치환 혹은 비치환형 고리형 에테르 잔기를 나타냄)를 나타내고, R2 및 R3는 동일하거나 또는 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환형 아르알킬을 나타내거나, 혹은 R2와 R3가 함께 치환 혹은 비치환형 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고, R4는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 치환 혹은 비치환형 아르알킬, 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환형 아르알킬옥시, 또는 할로겐을 나타내며, X는 치환 혹은 비치환형 인돌릴기를 나타냄]으로 표시되는 프로페논 유도체 또는 그것의 약리상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R1이 YR5(여기서 Y 및 R5는 상기 정의한 바와 동일함)를 나타내는 프로페논 유도체 또는 그것의 약리상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R1이 치환형 저급 알킬을 나타내는 프로페논 유도체 또는 그것의 약리상 허용되는 염.
제1항에 있어서, X가 치환 혹은 비치환형 인돌-3-일 기를 나타내는 프로페논 유도체 또는 그것의 약리상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항에 기재된 프로페논 유도체 또는 그것의 약리상 허용되는 염으로 이루어지는 의약.