MXPA06005528A

MXPA06005528A - Tiazolidinona-amidas, amidas de acido tiazolidina-carboxilico, metodos de elaboracion, y uso de las mismas.

Info

Publication number: MXPA06005528A
Application number: MXPA06005528A
Authority: MX
Inventors: James T Dalton; Duane D Miller; Veeresa Gududuru; Eunju Hurh
Original assignee: Univ Tennessee Res Foundation
Priority date: 2003-11-18
Filing date: 2004-11-18
Publication date: 2007-01-30
Also published as: IL175633A0; US20070155807A1; JP2007513090A; US20090143446A1; AU2004291539A1; WO2005049591A1; EP1692121A1; EA200600992A1; CN1902184A; US7307093B2; BRPI0416674A; CA2546324A1; US7662842B2; US20060040998A1

Abstract

Se describen amidas sustituidas de acido carboxilico de tiazolidinona y amidas sustituidas de acido ilico de tiazolidina de acuerdo a las formulas (I) y (II) donde los varios grupos sustituyentes son como se definen en la especificacion. Tambien se describen metodos para elaborar estos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y su uso, particularmente para tratar o prevenir el cancer.

Description

TIAZOLIDINONA-AMIDAS, AMIDAS DE ACIDO TIAZOLIDINA- CARBOXILICO, MÉTODOS DE ELABORACIÓN, Y USO DE LAS MISMAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevas tiazolidinona-amidas, nuevas amidas de ácido tiazolidina-carboxílico, métodos de elaboración de estos compuestos, y uso de los mismos, particularmente para tratar varios cánceres incluyendo de manera enunciativa y sin limitación cánceres de próstata, mama y ovario.

Antecedentes de la Invención El cáncer de próstata da cuenta del 33 % de todas las malignidades recién diagnosticadas entre los hombres en los Estados Unidos (American Cáncer Society: Cáncer Facts and Figures (2003) ) . De acuerdo con la American Cáncer Society, se diagnosticaron 230,110 hombres estimados con cáncer de próstata en 2004, y 29,900 hombres morirán de esto (American Cáncer -Society: Cáncer Facts and Figures (2004)). *La incidencia de cáncer de próstata varía a nivel mundial, con las tasas más altas encontradas en los Estados Unidos, Canadá y Escandinava, y las tasas más bajas encontradas en China y otras partes de Asia (Quinn y Babb, "Patterns and Trends in Prostate Cáncer Incidence, Survi al, Prevalence and Mortality. Part: International Comparisons", BJU Int . 90:162- REF:173055 173 (2002); Gronberg, "Prostate Cáncer Epidemiology" , Lancet 361:859-864 (2003)). Estas diferencias se provocan por susceptibilidad genética, exposición a factores externos de riesgo, desconocidos, diferencias en el cuidado de la salud y registro de cáncer, o una combinación de estos factores. El cáncer de próstata es multifocal y se observa comúnmente que la glándula cancerosa contiene múltiples lesiones independientes, sugiriendo la heterogeneidad de la enfermedad (Foster et al . , "Cellular and Molecular Pathology of Prostate Cáncer Precursors" , Scand. J. Urol . Nephrol . 205:19-43 (2000)). Los determinantes responsables del crecimiento patológico de la próstata permanecen pobremente entendidos, aunque se han implicado andrógenos esteroidales y factores de crecimiento peptídicos (Agus et al . , "Prostate Cáncer Cell Cycle Regulators : Response to Androgen Withdrawal and Development of Androgen Independence" , ". Nati . Cáncer. Inst . 91:1869-1876 (1999); Djakie , "Dysregulated Expression of Growth Factors and Their Receptors in the Development of Prostate Cáncer" , Prostate 42:150-160 (2000)). En tanto que el cáncer esté confinado a la próstata, se puede controlar de forma exitosa por cirugía o radiación, pero en la enfermedad metastática, están disponibles pocas opciones más allá de la ablación con andrógenos (Frydenberg et al . , "Prostate Cáncer Diagnosis and Management", Lancet 349:1681-1687 (1997)), el motivo principal del tratamiento en el caso de implicación de nodulos linfáticos o sitios diseminados. Una vez que las células tumorales han llegado a ser reacias a las hormonas, los agentes citotóxicos normales son marginalmente efectivos en la desaceleración del progreso de la enfermedad, aunque proporcionan algún grado de alivio paliativo. Los regímenes quimioterapéuticos actuales, típicamente dos o más agentes, ofrecen proporciones de respuesta en el intervalo de sólo 20-30 % (Beedassy et al., "Chemotherapy in Advanced Prostate Cáncer", Sem. Oncol . 26:428-438 (1999); Raghavan et al., "Evolving Strategies of Cytotoxic Chemotherapy for Advanced Prostate Cáncer", Eur. J. Cáncer 33 :566-574 (1997) ). __ Una estrategia promisoria de desarrollo de fármacos para cáncer de próstata comprende la identificación y prueba de agentes que interfieren con los factores de crecimiento y otras moléculas comprendidas en las rutas de señalización en las células de cáncer. Los receptores acoplados a la proteína G ("GPCR") son una familia de proteínas unidas a membrana que están comprendidas en la proliferación y supervivencia de células de cáncer de próstata, iniciadas por la unión de lisofosfolípidos ("LPL") (Raj et al., "Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cáncer: A Review", J. Urol . 167:1458-1463 (2002); Kue et al., "Essential Role for G Proteins in Prostate Cáncer Cell Growt and Signaling", J". Urol . 164:2162-2167 (2000); Guo et al., "Mitogenic Signaling in Androgen Sensitive and Insensitive Prostate Cáncer Cell Lines", J. Urol . 163:10271032 (2000); Barki-Harrington et al., "Bradykinin Induced Mitogenesis of Androgen Independent Prostate Cáncer Cells", ". Urol . 165:2121-2125 (2001)). La importancia de las rutas dependientes de la proteína G en la regulación del crecimiento y metástasis in vivo se corrobora por la observación que el crecimiento de las células de cáncer de próstata, independientes de andrógenos, en ratones, se atenúa por tratamiento con toxina de tosferina, un inhibidor de las proteínas Gi/o (Bex et al., "Influence of Pertussis Toxin on Local Progression and Metástasis After Orthotopic Implantation of the Human Prostate Cáncer Cell Line PC3 in Nude Mice" , Prostate Cáncer Prostatic Dis . 2:36-40 (1999)). El ácido lisofosfatídico ("LPA") y el 1-fosfato de esfingosina ("SIP") son mediadores lipidíeos generados vía la descomposición regulada de los fosfolípidos de membrana que se conocen que estimulan la señalización de GPCR. El LPL se une a los GPCR codificados por la familia de genes Edg, referidos colectivamente como receptores de LPL, para ejercer diversos efectos biológicos. El LPA estimula la actividad de fosfolipasa D y proliferación de células de próstata PC-3 (Qi et al., "Lysophosphatidic Acid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC-3 Human Prostate Cáncer Cells", J. Cell . Physiol . 174:261-272 (1998) ) . Adicionalmente, los estudios anteriores han mostrado que LPA es mitogénico en células de cáncer de próstata y que PC-3 y DU-145 expresan receptores de LPAX, LPA2, y LPA3 (Daaka, "Mitogenic Action of LPA in Prostate", Biochim. Biophys . Acta . 1582:265-269 (2002)). Los cánceres avanzados de próstata expresan receptores de LPL y dependen de la señalización de fosfatidilinositol-3-cinasa ("P13K") para el crecimiento y progreso a independencia de andrógenos (Kue y Daaka, "Essential Role for G Proteins in Prostate Cáncer Cell Growth and Signaling" , J. Urol . 164:2162-2167 (2000)). De esta manera, estas rutas se ven ampliamente como uno de los planteamientos novedosos más promisorios a la terapia de cáncer (Vivaneo et al., "The Phosphatidylinositol 3-Kinase AKT Pathway in Human Cáncer", Nat . Rev. Cáncer 2:489-501 (2002) ) y proporcionan un planteamiento especialmente novedoso al tratamiento de cáncer de próstata, avanzado, reacio a andrógenos . A pesar de la promesa de este planteamiento, no hay terapias clínicamente disponibles que exploten o inhiban de forma selectiva la señalización de P13K o LPA. La presente invención está relacionada a la superación de éstas y otras deficiencias en la técnica anterior . Breve Descripción de la Invención Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo a la fórmula (I) y fórmula (II) X1 y X2 son cada uno opcionales, y cada uno puede ser oxígeno; X3 y X4 son cada uno opcionales, y cada uno puede ser oxígeno o azufre; 1 es un número entero de 1 a 12 ; R1 se selecciona del grupo de hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, N-heterociclos saturados o insaturados, O-heterociclos saturados o insaturados, S-heterociclos saturados o insaturados, heterociclos mezclados saturados o insaturados, hidrocarburos de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifáticos o no alifáticos, o o -(CH2)m—Y1 donde m es un número entero de 0 a 10 y Y1 es un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, N-heterociclo saturado o insaturado, O-heterociclo saturado o insaturado, S-heterociclo saturado o insaturado, o heterociclo mezclado saturado o insaturado; R2 es hidrógeno, un hidrocarburo de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, R10— (Z)— hidrocarburo—, o R10—hidrocarburo-, donde el grupo hidrocarburo es un hidrocarburo de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, un N-heterociclo saturado o insaturado, un O-heterociclo saturado o insaturado, un S-heterociclo saturado o insaturado, heterociclo mezclado saturado o insaturado, o ' o —(CH2)n— Y2 donde n es un número entero de 0 a 10 y Y2 es un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, N-heterociclo saturado o insaturado, O-heterociclo saturado o insaturado, S-heterociclo saturado o insaturado, o heterociclo mezclado saturado o insaturado; R3 es hidrógeno o un hidrocarburo de Cl a CIO de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático; R4 es opcional, o puede ser hidrógeno, un hidrocarburo de Cl a CIO de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, acilo, acetilo, o mesilo; R5, Rs, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, hidroxilo, un hidrocarburo de Cl a CIO, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, cloro, fluoro, bromo, yodo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, arilamido, arilo, cicloalquilo de C5 a C7, arilalquilo; R10 es H(Z)N-, H(Z)N-hidrocarburo-, H(Z)N-hidrocarburo—N (Z) —hidrocarburo- , H (Z) N—hidrocarburo-O— hidrocarburo—, hidrocarburo-O—hidrocarburo—, hidrocarburo— N(Z)— idrocarburo—, H (Z)N—hidrocarburo—carbonil—hidrocarburo— , hidrocarburo—carbonil—hidrocarburo—, H (Z)N—fenil—, H(Z)N— fenilalquil—, H (Z) N-fenilalquil-N(Z)—hidrocarburo—, H(Z)N— fenilalquil-O—hidrocarburo—, fenilalquil-O—hidrocarburo—, fenilalquil—N(Z)—hidrocarburo—, H (Z)N—fenilalquil—carbonilo— hidrocarburo—, o fenilalquil—carbonil—hidrocarburo—, en donde cada hidrocarburo es independientemente un grupo de Cl a CIO, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, y en donde cada alquilo es un alquilo de Cl a CIO; y Z es independientemente hidrógeno o t-butoxicarbonilo.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la presente invención. Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para destruir una célula de cáncer que incluye los pasos de : proporcionar un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la presente invención y poner en contacto una célula de cáncer con el compuesto bajo condiciones efectivas para destruir la célula de cáncer contactada. Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una condición cancerosa que incluye los pasos de : proporcionar un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la presente invención y administrar una cantidad del compuesto a un paciente de una manera efectiva para tratar o prevenir una condición cancerosa. Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un método para elaborar un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) que incluye los pasos de: hacer reaccionar un compuesto intermedio de acuerdo a la fórmula (III) , P) donde 1 , R1, X3 y X4 son como se definen anteriormente, con ya sea (i) una amina primaria o secundaria, adecuada de acuerdo a la fórmula (HNR2R3) donde R2 y R3 se definen como antes, o (ii) amoniaco en la presencia de un compuesto que contiene R2-H, bajo condiciones efectivas para formar el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) . Un sexto aspecto de la presente invención se refiere a un método para elaborar un compuesto de acuerdo a la formula (II) que incluye los pasos de: hacer reaccionar un compuesto intermedio de acuerdo a la fórmula (IV) , (IV) donde R1 y X3 son como se define anteriormente, con una amina primaria o secundaria de acuerdo a la fórmula (HNR2R3) donde R2 y R3 son como se define anteriormente, bajo condiciones efectivas para formar el compuesto de acuerdo a la- fórmula (II) . Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos intermedios de acuerdo a la fórmula (III) y la fórmula (IV) . La presente invención proporciona una mejora significativa con respecto a los productos terapéuticos 1 contra cáncer identificados anteriormente, que son conocidos por ser útiles para la inhibición del crecimiento de células de cáncer de próstata. En un reporte anterior, se mostró que se obtuvieron compuestos citotóxicos al reemplazar la estructura de glicerol en LPA con serina-amida en cinco líneas de células de cáncer de próstata (Gududuru et al., "Synthesis and Biological Evaluation of Novel Cytotoxic Phospholipids for Prostate Cáncer", Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:4919-4923 (2004), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) . Los compuestos más potentes son reportados en Gududuru et al., (citado anteriormente) fueron no selectivos y aniquilaron potencialmente tanto las líneas de células de cáncer como las líneas de células de control . La presente invención proporciona compuestos que poseen potencia similar o aún mejorada, pero de manera más importante, selectividad mejorada, particularmente con respecto a líneas de células de cáncer .de próstata. Los compuestos de la presente invención se muestra que son efectivos contra células de cáncer de próstata y células de cáncer de ovario.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra un planteamiento (esquema 1 de reacción) para la síntesis de amidas de ácido tiazolidina-carboxílico. El compuesto intermedio de ácido tiazolidina- carboxílico (2a-v) se forma al hacer reaccionar L-cisteína con varios aldehidos bajo condiciones reportadas (Seki et al., "A Novel Synthesis of (+) -Biotin from L-Cysteine" , J. Org. Chem. 67:5527-5536 (2002), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) . El ácido carboxílico intermedio se hace reaccionar con una amina para formar la amida correspondiente (3-27) . La Figura 2 ilustra un planteamiento (esquema 2 de reacción) para la síntesis de derivados de N-acilo y N-sulfonilo de las amidas de ácido tiazolidina-carboxílico. Los derivados N-acilo y N-sulfonilo (compuestos 28 y 29) se sintetizaron a partir del compuesto 5 por procedimientos normales . La Figura 3 ilustra un planteamiento (esquema 3 de reacción) para la síntesis de amidas de ácido tiazol-carboxílico. El éster metálico del ácido tiazolidina-carboxílico se convirtió al éster metílico del ácido tiazol-carboxílico siguiendo un procedimiento reportado (Badr et al., "Synthesis of Oxazolidines, Thiazolidines, y 5,6,7,8-Tetrahydro-líT, 3H-pyrrolo [1, 2-c] Oxazole (o Thiazole) -1, 3-diones from ß-Hydroxy- o ß-Mercapto-a-amino Acid Esters" , Bull . Chem. Soc . Jpn . 54:1844-1847 (1981), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) , y entonces se convierte a alquilamida. Las Figuras 4A-4B ilustran electroforesis en gel de agarosa de ADN total extraído de 2 x 10s células LNCaP siguiendo el tratamiento con compuestos 4 de tiazolidina (Figura 4A) y 5 (Figura 4B) durante 24 a 108 horas. Los resultados muestran los efectos del tratamiento en la fragmentación de ADN, indicando el progreso de la muerte celular. En la Figura 4A, la dosis y el tiempo de exposición se indican para el compuesto 4 como sigue: senda 1, marcador de ADN de 100 bp; senda 2, 5 µM durante 36 horas; senda 3, 3 µM durante 24 horas; senda 4, 3 µM durante 24 horas; senda 5, 3 µM durante 48 horas; senda 6, 3 µM durante 72 horas; senda 7, 3 µM durante 108 horas; y senda 8, 50 µM durante 36 horas. En la Figura 4B, la dosis y tiempo de exposición se indican para el compuesto 5 como sigue: senda 1, marcador de ADN de 100 bp; senda 2, 5 µM durante 24 horas; senda 3, 5 µM durante 48 horas; senda 4, 5 µM durante 72 horas; senda 5, 5 µM durante 96 horas; senda 6, 3 µM durante 96 horas; senda 7, 8 µM durante 48 horas; y senda 8, 8 µM durante 72 horas. Las Figuras 5A-5B demuestran los efectos inhibitorios de AKT de los compuestos de tiazolidina, como se midió por inhibición de fosforilación de AKT. La Figura 5A muestra los resultados de inmunotransferencia usando anticuerpos anti-fosfo-AKT (S473) o anti-AKT. Las inmunotransferencias se visualizaron por quimioluminiscencia mejorada, y se cuantificaron los cambios de los niveles relativos de fosfo-AKT en comparación a AKT total por tratamiento análogo por análisis densitométrico. La Figura 5B ilustra de forma gráfica la detección inmunológica de AKT usando anti-AKT y anti-fosfo-AKT, mostrado en la Figura 5A. La Figura 6 ilustra un planteamiento (esquema 4 de reacción) para la síntesis de ácidos 4-tiazolidinona-carboxílicos, y su conversión a amidas correspondientes por reacción con aminas primarias o secundarias (HNR2R3) . Como se muestra en este esquema de reacción, se pueden usar diferentes materiales de inicio (donde 1 difiere) para preparar varios compuestos de la invención. La Figura 7 ilustra un segundo planteamiento (esquema 5 de reacción) para la síntesis de ácidos 4-tiazolidinona-carboxílicos, y su conversión . a amidas correspondientes por reacción con R2-CNO. La Figura 8 ilustra tres planteamientos para modificar la estructura de núcleo de los compuestos de tiazolidinona de la presente invención (esquema 6 de reacción) para dar grupos sulfóxido o sulfona unidos al anillo (pasos a y b, respectivamente) , así como la reducción completa de grupos carbonilo (paso c) . La Figura 9 ilustra un proceso para la síntesis de conjugados de poliamina de tiazolidinona-amidas .

Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la invención se refiere a compuestos 5 de acuerdo a las fórmulas (I) y (II) a continuación en donde X1 y X2 son cada uno opcionales, y cada uno puede ser oxígeno; X3 y X4 son cada uno opcionales, y cada uno puede ser oxigeno o azufre; 1 es un número entero de 1 a 12 ; R1 se selecciona del grupo de hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, N-heterociclos saturados o insaturados, O-heterociclos saturados o insaturados, S-heterociclos saturados o insaturados, heterociclos mezclados saturados o insaturados, hidrocarburos de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifáticos o no alifático, o donde m es un numero entero de 0 a 10 y Y1 es un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, N-heterociclo saturado insaturado, 0-heterociclo saturado o insaturado, S-heterociclo saturado o insaturado, o heterociclo mezclado saturado o insaturado; R2 es un hidrógeno, un hidrocarburo de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, R10-N(Z)-hidrocarburo- o R10-hidrocarburo- , donde el grupo hidrocarburo es un hidrocarburo de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, un N-heterociclo saturado o insaturado, un 0-heterociclo saturado o insaturado, un S-heterociclo saturado o insaturado, un heterociclos mezclados saturados o insaturados; o o —(CH2)n—Y donde n es un número entero de 0 a 10 y Y2 es un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, N-heterociclo saturado o insaturado, O-heterociclo saturado o insaturado, S-heterociclo saturado o insaturado, o heterociclo mezclado saturado o insaturado; R3 es hidrógeno o un hidrocarburo de Cl a CIO de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático; R4 es opcional, o puede ser hidrógeno, un hidrocarburo de Cl a CIO de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, acilo, acetilo, o mesilo; R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, hidroxilo, un hidrocarburo de Cl a CIO, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, cloro, fluoro, bromo, yodo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, arilamido, arilo, cicloalquilo de C5 a C7, arilalquilo; R10 es H(Z)N-, H (Z)N-hidrocarburo- , H(Z)N-hidrocarburo—N (Z) —hidrocarburo- , H (Z) N--hidrocarburo-O— hidrocarburo—, hidrocarburo-O— idrocarburo—, hidrocarburo— N (Z)— idrocarburo—, H (Z) —hidrocarburo—carbonil— hidrocarburo—, hidrocarburo—carbonil— idrocarburo—, H(Z)N— fenil-, H (Z)N-fenilalquil-, H (Z)N-fenilalquil-N(Z)-hidrocarburo—, H (Z) N—fenilalquil-0—hidrocarburo—, fenilalquil-O—hidrocarburo—, fenilalquil—N (Z) —hidrocarburo—, H (Z) N—fenilalquil—carbonil—hidrocarburo—, o fenilalquil— carbonil—hidrocarburo—, en donde cada hidrocarburo es independientemente un grupo de Cl a CIO, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, y en donde cada alquilo es un alquilo de Cl a CIO; y Z es independientemente hidrógeno o t-butoxicarbonilo . Como se usa en la presente, "hidrocarburo de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático" se refiere tanto a grupos alquileno que contienen un carbono individual y hasta un límite superior definido, así como grupos alquenilo y grupos alquinilo que contienen dos carbonos hasta el límite superior, si los carbonos están presentes en una cadena individual o en una cadena ramificada. A menos que se especifique de otro modo, un hidrocarburo puede incluir hasta aproximadamente 30 carbonos, o hasta aproximadamente 20 hidrocarburos, o hasta aproximadamente 10 hidrocarburos. Como se usa en la presente, el término "alquilo" puede ser cualquier grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contenga hasta aproximadamente 30 carbonos a menos que se especifique de otro modo. El grupo alquilo puede ser un constituyente único o puede ser un componente de un constituyente más grande, tal como en un alcoxi, arilalquilo, alquilamino, etc. Como se usa en la presente, "hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados" pueden ser cualquier hidrocarburo cíclico, incluyendo de manera iniciativa sin limitación, fenilo, bifenilo, trifenilo, naftilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciclodienilo, etc.; "N-heterociclos saturados o insaturados" puede ser cualquier heterociclo que contenga N, incluyendo de manera iniciativa sin limitación, aza- y diaza-cicloalquilos tal como aziridinilo, azetidinilo, diazatidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y azocanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolizinilo, cinnolinilo, quinalolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, etc.; "O-heterociclos saturados o insaturados" pueden ser cualquier heterociclo que contenga O, incluyendo de manera iniciativa sin limitación oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, furanilo, pirilio, benzofuranilo, etc.; "S-heterociclos saturados o insaturados" pueden ser cualquier heterociclo que contenga S, incluyendo de manera iniciativa y sin limitación tiranilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiofenilo, tiepinilo, tianaftenilo, etc.; "heterociclos mezclados saturados o insaturados" pueden ser cualquier heterociclo que contenga dos o más heteroátomos de S-, N- , u O, incluyendo de manera iniciativa y sin limitación oxatiolanilo, morfolinilo, tioxanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiaziolilo, etc. Los grupos R1 preferidos incluyen bencilo, furanilo, indolilo, piridinilo, fenilo, o fenilo sustituido (con R5-R9 como se define anteriormente) . Los grupos R2 preferidos incluyen hidrocarburos de ci a C30, de cadena recta o ramificada, alifáticos o no alifáticos, fenilo, fenilalquilos, fenilos sustituidos y fenilalquilos sustituidos con grupos R1:L-R15 como se define anteriormente . Los hidrocarburos de cadena recta o ramificada, alifáticos o no alifáticos, preferidos son hidrocarburos de C8 a C24, incluyendo alquilos de CIO a C20, de manera más preferente alquilos de C14 a C18. Los grupos R3 preferidos incluyen hidrógeno y alquilos de Cl a CIO. Los grupos R4 preferidos incluyen hidrógeno, acilo, acetilo, y mesilo. Los grupos R10 preferidos son poliaminas . El número entero 1 es de manera preferente de 1 a , de manera preferente de 1 a 8, de 1 a 6, o de 1 a 4. El número entero m es de manera preferente de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 4 , o de 0 a 2. El número entero n es de manera preferente de 0 a 8 , de 0 a 6 , de 0 a 4 , o de 0 a 2 . Los compuestos de ejemplo de acuerdo a la fórmula (I) incluyen, sin limitación: 2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il)acetamida (compuesto 65), N-decil-2- (4-oxo-2-feniltiazolidin~3-il) acetamida (compuesto 66), N-tetradecil- 2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 67), N-octadecil-2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 68) , N-octadecil-2- (4-oxo-2-bifeniltiazolidin-3-il)acetamida (compuesto 69), 2- (2- (1- (dimetilamino) naftalen-4-il) -4-oxotiazolidín-3-il) -N-octadecilacetamida (compuesto 70) , 2- (2- (4-metoxifenil) -4-oxotiazolidin-3-il) -N-octadecilacetamida (compuesto 71), 2- (2- (2 , 6-diclorofenil) -4-oxotiazolidin-3-il) -N-octadecilacetamida (compuesto 72) , N-octadecil-2- ( -oxo-2 -fenil-1- sulfóxido-tiazolidin-3-il)acetamida (compuesto 80), N-octadecil-2- (4-oxo-2-fenil-l-sulfonil-tiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 81), N-(3,5-difluorofenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 73), N- (3 , 5-difluorofenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) etanotioamida, N- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il)acetamida (compuesto 74), N- (3 , 5-diclorofenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 75), N-(2,4-dimetoxifenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 76), N- (naftalen-1-il) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 77), 3- (2- (octadecilamino) etil) -2-feniltiazolidin-4-ona (compuesto 79), N-(2-(2-feniltiazolidin-3,-il) etil) octadecan-1-amina, y sales de los mismos . Los compuestos preferidos de acuerdo a la fórmula (I) incluyen los compuestos 68, 71, 80 y 81. Los compuestos de ejemplo de acuerdo a la fórmula (II) incluyen, sin limitación: (4R) -2- (4-metoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 15) ; (4R) -2- (4-etoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida; N-octadecil-2-feniltiazol-4-carboxamida (compuesto 34); (4R)-2-(3,5-difluorofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 23) ; (4R) -2- (4-cianofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 22); (4R) -N-octadecil-N-mesil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 29); (4R) -N-octadecil-N-acetil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 28); (4R) -N-heptil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 3) ; (4R) -N-octadecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 5, R-isómero) ; (4S) -N-octadecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 5, S-isómero) ; clorhidrato de (4R) -N-tetradecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 4) ; (4R) -N-octadecil-2-bifeniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 27) ; (4R) -2-dodecil-N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 7); (4R) -N-octadecil-2- (piridin-3-il) tiazolidin-4-carboxamida (compuesto 11); 2- (furan-3-il) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 12) ; (4R) -N-nonadecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 6) ; (4R) -2- (4 -hidroxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida; 2- (3 -hidroxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 14); (4R) -2- (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida; 2- (3 , 4-dimetoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 16); 2- (3,4,5-trimetoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 17) ; 2- (4-acetamidofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 18); (4R) -2- (4-fluorofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 19); (4R) -2- (2, 6-diclorofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 24); (4R) -2- (4-bromofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 20); (4R) -N-octadecil-2-p-toliltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 26) ; (4R) -2-ciclohexil-N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 8) ; 2- (4-nitrofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 21) ; (4R) -2- (4- (dimetilamino) fenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 13); (4R) -2- (1H-indol-3-il) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 10); (4R) -2-bencil-N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 9) ; (4R) -2- (3-bromo-4-fluorofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida (compuesto 25) ; (4R) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -N,N-dioctiltiazolidin-4-carboxamida; y sales de los mismos. Los compuestos preferidos de acuerdo a la fórmula (II) incluyen los compuestos 5 (R-isomero) , 13, 14, 16, 17, 18, 19, 25 y 26. Los compuestos de la presente invención y sus compuestos intermedios se pueden sintetizar usando reactivos comercialmente disponibles o fácilmente sintetizados. A manera de ejemplo, los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) se pueden sintetizar de acuerdo al esquema 4 de reacción ilustrado en la figura 6. De acuerdo a un planteamiento, un ácido intermedio de acuerdo a la fórmula (ni) (III) (donde 1, R1, X3 y X4 son como se definen anteriormente) se hace reaccionar con aminas apropiadas en la presencia de EDC/HOBt bajo condiciones normales. Los ácidos intermedios se pueden preparar inicialmente vía condensación de ácido mercaptoacético, éster metílico de glicina, y aldehidos aromáticos en una reacción en marmita, seguido por hidrólisis básica del éster "Strategies for Combinatorial Organic Synthesis: Solution and Polymer-Supported Synthesis of 4-Thiazolidinones and 4-Metathiazanones Derived from Amino Acids" , J. Org. Chem. 60:7328-7333 (1995), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) . Al sustituir éster metílico de glicina con análogos que contienen estructuras menos largas de carbonos, llega a ser posible preparar los compuestos de acuerdo a la fórmula (III) y finalmente la fórmula (I) , con 1 que es mayor que 1 (es decir, que contiene un grupo alquileno que es más largo que metileno) . De acuerdo a un segundo planteamiento, las tiazolidinona-amidas de la fórmula (I) también se pueden preparar con un método simple y directo (Schuemacher et al., "Condensation Between Isocyanates and Carboxylic Acids in the Presence of 4-Dimethylaminopyridine (DMAP) , a Mild and Efficient Synthesis of Amides", Synthesis 22:243-246 (2001), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) , que comprende la reacción del ácido intermedio con isocianatos deseados en la presencia de una cantidad catalítica de DMAP (Figura 7) (esquema 5 de reacción) . Se puede lograr la modificación adicional de los compuestos de tiazolidinona por ejemplo por reducción exhaustiva usando BH3-THF bajo condiciones de reflujo para eliminar los grupos carbonilo o sulfóxido, X3 y X4 (Figura 8) (esquema 6c de reacción) , así como oxidación de un compuesto usando H202 y KMn04 para dar sulfóxidos o sulfonas, respectivamente, como se muestra en el esquema 6a y 6b de reacción. También a manera de ejemplo, los compuestos de acuerdo a la fórmula (II) se pueden preparar al hacer reaccionar un ácido intermedio de acuerdo a la fórmula (IV) , (IV) donde el compuesto (IV) puede ser ya sea el R- o S-estereoisómero y R1 y X3 se definen como antes, con aminas apropiadas en la presencia de EDC/HOBt bajo condiciones normales . Los ácidos intermedios se pueden preparar vía reacción de L-cisteína con aldehidos deseados bajo condiciones reportadas (Seki et al., "A Novel Synthesis of (+) -Biotin from L-Cysteine", J. Org. Chen . 67:5527-5536 (2002) , que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) . Los compuestos de la presente invención también se pueden modificar para contener un conjugado polimérico. Los conjugados poliméricos adecuados incluyen, sin limitación, poli (alquil) aminas, poli (alcoxi) amina, poliaminas, etc. También es bien conocido que los compuestos que contienen poliamina exhiben varias actividades biológicas y se han utilizado como agentes quimioterapéuticos . Los conjugados de ejemplo incluyen aquellos que contienen las poliaminas que se presentan de forma natural, tal como putrescina, espermidina, y espermina, así como poliaminas sintéticas. De acuerdo a un planteamiento, un compuesto de la presente invención se puede conjugar a una poliamina al hacer reaccionar el ácido intermedio o un derivado de nitrofenilo del mismo con una poliamina NH2-R2 donde R2 es R10-N(Z) -hidrocarburo-, o R10-hidrocarburo- , con R10 y Z que son como se definen anteriormente. En la Figura 9 se ilustra un esquema de síntesis de ejemplo. Los compuestos también pueden estar en la forma de una sal, de manera preferente una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente indeseables o de otro modo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido andélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Se conocen otras sales para aquellos expertos en la técnica y se pueden adaptar fácilmente para el uso de acuerdo con la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de una mezcla racémica, que contiene cantidades sustancialmente equivalentes de estereoisómeros. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden preparar o aislar de otro modo, usando procedimientos conocidos, para obtener un estereoisómero sustancialmente libre de su estereoisómero correspondiente (es decir, sustancialmente puro) . Por sustancialmente puro, se quiere decir que un estereoisómero es al menos aproximadamente 95 % puro, de manera más preferente al menos aproximadamente 98 % puro, de manera más preferente al menos aproximadamente 99 % puro. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más dé los compuestos identificados anteriormente de la presente invención. Típicamente, la composición farmacéutica de la presente invención incluirá un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable, así como un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier adyuvante, portador, excipiente o estabilizador adecuado y puede estar en forma sólida o líquida tal como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones. Típicamente, la composición contendrá de aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, de manera preferente de aproximadamente 20 a 75 por ciento de los compuestos activos, junto a los adyuvantes, portadores y/o excipientes. Por ejemplo, se puede lograr la aplicación a las membranas mucosas con una aspersión en aerosol que contiene partículas pequeñas de un compuesto de esta invención en una forma de polvo seco o aspersión. Las formas de dosis unitarias sólidas pueden ser del tipo convencional . La forma sólida puede ser una cápsula y similar, tal como un tipo de gelatina ordinaria que contiene los compuestos de la presente invención y un portador, por ejemplo, lubricantes y agentes de relleno inerte tal como lactosa, sacarosa o almidón de maíz. En otra modalidad, estos compuestos se tabletean con bases convencionales para tableta tal como lactosa, sacarosa o almidón de maíz en combinación con aglutinantes tal como goma de acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes, tal como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico, y un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las tabletas, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma de acacia, almidón de maíz, o gelatina; excipientes tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un aceite edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de dosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Pueden estar presentes otros varios materiales como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, se pueden revestir tabletas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservadores, un tinte, y saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Para la administración terapéutica oral, estos compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes y similares. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1 % de compuesto activo. El porcentaje del compuesto en estas composiciones puede variar, por supuesto, y de manera conveniente puede estar entre aproximadamente 2 % a aproximadamente 60 % del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones preferidas de acuerdo a la presente invención se preparan de modo que una unidad de dosis oral contenga entre aproximadamente 1 mg y 800 mg del compuesto activo. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar de forma oral, por ejemplo, con un diluyente inerte, o con un portador comestible asimilable, o se pueden encerrar en cápsulas de cubierta dura o blanda, o se pueden comprimir en tabletas, o se incorporan directamente en el alimento de la dieta. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables, estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista una fácil capacidad de manejo en jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos, tal como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar en dosis inyectables por solución o suspensiones de materiales en un diluyente fisiológicamente aceptable con un adyuvante portador o excipiente farmacéutico. Estos adyuvantes, portadores y/o excipientes incluyen, de manera iniciativa sin limitación, líquidos estériles, tal como agua y aceites, con o sin la adición de un agente tensioactivo y otros componentes farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los aceites ilustrativos son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya o aceite mineral. En general, se prefieren agua, solución salina, solución acuosa de dextrosa y solución relacionada de azúcar, y glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol, como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Estos compuestos activos también se pueden administrar de forma parenteral . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Los aceites ilustrativos son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya o aceite mineral. En general, se prefieren agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones relacionadas de azúcar, y glicoles tal como propilenglicol o polietilenglicol, como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para impedir el crecimiento de microorganismos. Para el uso como aerosoles, los compuestos de la presente invención en solución o suspensión se pueden envasar en un recipiente presurizado de aerosol junto con propulsores adecuados, por ejemplo, propulsores de hidrocarburos tal como propano, butano o isobutano con adyuvantes convencionales. Los materiales de la presente invención también se pueden administrar en una forma no presurizada tal como un nebulizador o atomizador.

Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de varias formas de cáncer, particularmente cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovario . Se cree que serán igualmente tratables o prevenibles otras formas de cáncer, en la administración de los compuestos o composiciones de la presente invención, a un paciente. Los compuestos preferidos de la presente invención son selectivamente destructivos a células de cáncer, provocando ablación de células de cáncer pero no a células normales. De manera significativa, se reduce al mínimo el peligro a células normales debido a que las células de cáncer son susceptibles a la destrucción a concentraciones mucho menores de los compuestos de la presente invención. De esta manera, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para destruir una célula cancerosa que incluye : proporcionar un compuesto de la presente invención y entonces poner en contacto una célula cancerosa con el compuesto bajo condiciones efectivas para destruir la célula cancerosa contactada. De acuerdo a varias modalidades de destrucción de las células cancerosas, las células que se van a destruir se pueden localizar ya sea in vivo o ex vivo (es decir, en cultivo) . Un aspecto aún adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una condición cancerosa que incluye: proporcionar un compuesto de la presente invención y entonces administrar una cantidad efectiva del compuesto a un paciente de una manera efectiva para tratar o prevenir una condición cancerosa. De acuerdo a una modalidad, el paciente que se va a tratar se caracteriza por la presencia de una condición precancerosa, y la administración del compuesto es efectiva para impedir el desarrollo de la condición precancerosa en la condición cancerosa. Esto puede presentarse al destruir la célula precancerosa antes de o concurrente con su desarrollo adicional a un estado canceroso. De acuerdo con otra modalidad, el paciente que se va a tratar se caracteriza por la presencia de una condición cancerosa, y la administración del compuesto es efectiva ya sea para provocar la regresión de la condición cancerosa o para inhibir el crecimiento de la condición cancerosa. Esto se presenta de manera preferente al destruir las células cancerosas, a pesar de su ubicación en el cuerpo del paciente. Es decir, si las células cancerosas se localizan en un sitio tumoral primario o si las células cancerosas se han metastasisado y creado tumores secundarios dentro del cuerpo del paciente. Como se usa en la presente, paciente se refiere a cualquier paciente mamífero, incluyendo sin limitación, humanos y otros primates, perros, gatos, caballos, vacas, 5 ovejas, cerdos, ratas, ratones y otros roedores. Cuando se administran los compuestos de la presente invención, se pueden administrar de forma sistémica o de manera alternativa, se pueden administrar directamente a un sitio específico donde están presentes las células de cáncer o células precancerosas . De esta manera, se puede lograr la administración de cualquier manera efectiva para distribuir los compuestos o las composiciones farmacéuticas para células de cáncer o células precancerosas . Los modos de administración de ejemplo incluyen, sin limitación, administración de los compuestos o composiciones de forma oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, de manera intramuscular, intraperitoneal, o por instilación intranasal, por instilación intracavitaria o intravesical, de forma intraocular, intraarterial, intralesional, o por aplicación a membranas mucosas, tal como, aquella de la nariz, garganta y tubos bronquiales. Cuando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran para tratar o prevenir la condición cancerosa, la composición farmacéutica también puede contener o se administra en unión con otros agentes terapéuticos o régimen de tratamiento, conocidos actualmente o desarrollados más adelante para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o régimen de tratamiento incluyen, sin limitación, terapia de radiación, quimioterapia, intervención quirúrgica, y combinaciones de los mismos. Las composiciones dentro del alcance de la invención incluyen todas las composiciones en donde el compuesto de la presente invención está contenido en una cantidad efectiva para lograr su propósito propuesto. En tanto que pueden variar las necesidades individuales, la determinación de los intervalos óptimos de las cantidades efectivas de cada componente está dentro de la habilidad de la técnica. Las dosis típicas comprenden de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal. Las dosis preferidas comprenden de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis más preferidas comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. El régimen de tratamiento para la administración de los compuestos de la presente invención también se puede determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Es decir, la frecuencia de la administración y el tamaño de la dosis se pueden establecer por optimización de rutina, de manera preferente en tanto que se reduce al mínimo cualquier efecto lateral .

Ej emplos Los ejemplos expuestos a continuación son para propósitos ilustrativos únicamente y no se proponen para limitar, de ningún modo, el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 - Síntesis de Amidas de Ácido Tiazolidina-carboxílico Todos los reactivos y solventes usados fueron de grado reactivo o se purificaron por métodos normales antes del uso. Se llevaron a cabo las reacciones sensibles a la humedad bajo una atmósfera de argón. El progreso de las reacciones se siguió por análisis en cromatografía de capa delgada (TLC) . La cromatografía en columna instantánea se llevó a cabo usando gel de sílice (malla 200-425) suministrado por Fisher. Se midieron los puntos de fusión en tubos capilares abiertos en un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover y están sin corregir. Todos los compuestos se caracterizaron por RMN y MS (ESI) . Los espectros de RMN XU se grabaron en un instrumento Varían 300. Los desplazamientos químicos se reportan como valores d con relación a Me4Si como norma interna. Se obtuvieron los espectros de masa en el modo de electrorrociado (ES) usando el espectrómetro Esquire-LC (Bruker) . Se realizaron los análisis elementales por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) . Todos los compuestos descritos en este estudio se prepararon siguiendo química directa. La reacción de L-cisteína con varios aldehidos bajo condiciones reportadas (Seki et al., "A Novel Synthesis of (+) -Biotin from L-Cysteine" , J. Org. Chem. 67:5527-5536 (2002), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) proporcionó los ácidos correspondientes (Figuras 1, 2a-v) , que se aislaron como mezclas diastereoméricas. Estas mezclas se usaron directamente para la formación de amidas correspondientes al hacer reaccionar con alquil-aminas apropiadas usando EDC/HOBt como se muestra en el Esquema 1 de reacción. Todos los compuestos preparados de esta manera se caracterizaron como mezclas diastereoméricas (Tabla 1) . Se agitó durante 10 minutos una mezcla de ácido carboxílico apropiado (Figuras 1, 2a-2v, 0.3-0.5 g) , EDC (1.25 equiv) y HOBt (1 equiv) en CH2C12 (25-50 mL) . A esta solución, se adicionó alquil-amina apropiada (1 equivalente) y la agitación se continúo a temperatura ambiente durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (100-150 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03, saturado, salmuera se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida para producir un sólido crudo, que se purificó por cromatografía en columna. Los compuestos purificados (3-6, 12, 15-18 y 27) se convirtieron a los clorhidratos correspondientes usando HCl/Et20 2M. Clorhidrato de heptilamida del ácido (2RS, 4R) -2-feniltiazolidin- -carboxílico (compuesto 3-HC1): RMNXH (DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.43 (m, 31H) , 5.89 (s, 0.6H), 5.84 (s, 0.4H) , 4.66 (t, J= 6.3 Hz, 0.6H) , 4.46 (t, J = 6.9 Hz, 0.4H), 3.55-3.71 (m, 1H) , 3.24-3.34 (m, 1H) , 3.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.44 (m, 2H) , 1.25 (s, 8H) , 0.83 (t, J= 6.9 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C?7H27N2OS 307.47 (M+l) , obsd 307.10. Clorhidrato de tetradecilamida del ácido (2RS, 4R) - 2-feniltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 4-HCl): RMN^? (DMSO-ds) d 8.69 (m, 1H) , 7.64-7.71 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 5.89 (s, 0.6H), 5.84 (s, 0.4H) , 4.67 (t, J= 6 . 6 Hz, 0.6H) , 4.47 (t, J= 7.2 Hz, 0.4H), 3.55-3.71 (m, 1H) , 3.25-3.35 (m, 1H) , 3.10-3.16 (m, 2H) , 1.44 (m, 2H) , 1.23 (s, 22H) , 0.85 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C24H40N2OS 404.65 (M+) , obsd 427.30 (M+Na) . Clorhidrato de octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2-feniltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 5-HCl) : RMN^DMSO-de) d 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J= 3.9 Hz, 2H) , 7.42-7.47 (m, 3H) , 5.86 (s, 0.6H) , 5.81(s, 0.4H), 4.60 (t, J= 6.3 Hz, 0.6H), 4.39 (t, J= 6.9 Hz, 0.4H), 3.52-3.66 (m, 1H) , 3.24-3.30 (m, 1H) , 3.10-3.16 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 1.23 (s, 30H), 0.85 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H49N2OS 461.76 (M+l), obsd 461.50. Clorhidrato nonadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2-feniltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 6- HCl) : RM '? (DMSO-ds) d 8.51 (s, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.41-7.46 (m, 3H) , 5.83 (s, 0.6H), 5.78 (s, 0.4H), 4.53 (m, 0.6H) , 4.32 (m, 0.4H), 3.48-3.61 (m, IH) , 3.24-3.29 (m, 1H) , 3.11-3.15 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (s, 32H) , 0.85 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C29H5oN2OS 474.79 (M+) , obsd 497.40 (M+Na) . Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2-dodeciltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 7) : RM ^? (CDC13) d 7.18 (m, 1H) , 4.20-4.27 (m, 1H) , 3.79 (m, 0.3H) , 3.54-3.59 (m, 0.7H), 3.08-3.34 (m, 4H) , 1.65-1.78 (m, 2H) , 1.43-1.51 (m, 4H) , 1.27 (brs, 48H) , 0.89 (t, J= 6 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z calculado para C3H63N2OS 553.98 (M+l), obsd 553.60. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2-ciclohexiltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 8) : RMN1H (CDC13) d 7.17 (m, 1H) , 4.10-4.20 (m, 1H) , 3.76 (m, 0.3H) , 3.54 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 0.7H) , 2.97-3.34 ( , 4H) , 2.02 ( , 1H) , 1.68-1.78 (m, 4H) , 1.48-1.54 (m, 2H) , 1.27 (brs, 36H) , 0.87 (t, J= 6.9 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H55N2OS 467.81 (M+l), obsd 467.60. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2-benziltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 9) : RM '? (CDC13) d 7.28-7.33 (m, 5H) , 7.03 (s, 0.7H) , 6.48 (s, 0.3H) , 4.55 (brs, 0.5H), 4.18 (brs, 0.5H) , 3.82 (brs, 0.3H) , 3.54 (dd, J= 11.1, 3.6 Hz, 0.7H), 2.99-3.31 (m, 6H) , 1.46-1.51 (m, 2H) , 1.27 (brs, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C29H50N2OS 475.79 (M+l), obsd 475.50. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (lH-indol-3-il) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 10) : RMNXH (CDC13) d 7.86 (m, 0.6H), 7.77 (m, 0.4H), 7.41-7.48 (m, 4H) , 7.29-7.34 (m, 1H) , 6.0 (s, 0.3H) , 5.69 (s, 0.7H) , 4.37-4.41 (m, 0.5H) , 3.76 (dd, J= 11.1, 4.2 Hz, 0.5H) , 3.23-3.52 (m, 3H) , 2.79-3.04 (m, 1H) , 1.43 (m, 2H) , 1.27 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C30H50N3OS 500.80 (M+l) , obsd 500.60. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2-Piridin-3-il-tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 11): RMNXH (CDC13) d 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 8.60 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.31-7.36 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 5.44 (s, 0.5H) , 5.40 (s, 0.5H), 4.28-4.35 (m, 1H) , 3.72 (dd, J= 11.1, 4.2 Hz, 1H) , 3.27-3.45 (m, 3H) , 2.57 (m, 1H) , 1.53-1.57 (m, 2H) , 1.26 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C27H49N3OS 462.75 (M+l), obsd 462.40. Clorhidrato del ácido (2RS, 4R) -2-furan-3-il-tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 12 -HCl): RMN^ (DMSO-d6) d 8.59 (d, J= 15.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 5.86 (s, 0.7H), 5.78 (s, 0.3H) , 4.37-4.56 (m, 1H) , 3.50-3.63 (m, 1H) , 3.11-3.23 (m, 3H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (s, 30H) , 0.85 (t, J= 6.6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C26H48N202S 451.72 (M+l), obsd 451.60. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (4-dimetilamino-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 13) : RMNXH (CDCI3) d 7.34-7.41 (m, 2H) , 6.70-6.74 (m, 2H) , 5.57 (s, 0.3H), 5.28 (s, 0.7H), 4.34 (m, 0.7H) , 3.90 (m, 0.3H) , 3.69 (dd, J= 11.1, 4.2 Hz, 1H) , 3.41-3.47 (m, 1H) , 3.20-3.33 (m, 2H) , 2.97 (d, J= 3.6 Hz, 6H) , 1.48-1.55 (m, 2H) , 1.27 (s, 30H), 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C3oH54N3OS 504.83 (M+l), obsd 504.60. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (3-hidroxi-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 14): RMNXH (DMSO-ds) d 8.59 (s, 1H) , 7.22 (t, J= 6.6 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= 6.3 Hz, 2H) , 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 5.77 (s, 0.7H) , 5.71 (s, 0.3H), 4.545 ( , 0.7H) , 4.37 (m, 0.3H), 3.49-3.59 (m, 1H) , 3.13-3.27 (m, 3H) , 1.43 (brs, 2H) , 1.23 (s, 30H) , 0.85 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H49N202S 477.76 (M+l) , obsd 477.60. Clorhidrato de octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (4-metoxi-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 15-HC1) : RMNXH (DMSO-ds) d 8.61 (m, 1H) , 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.98 (d, J= 9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 0.7H) , 5.78 (s, 0.3H) , 4.61 (t, J= 6.3 Hz, 0.7H), 4.40 (m, 0.3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.51-3.70 (m, 1H) , 3.22-3.31 (m, 1H) , 3.11 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (S, 30H), 0.84 (t, J= 6.6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C29H5?N202S 491.79 (M+l), obsd 491.60. Clorhidrato de octadecilamida del ácido (2RS, 4R) - 2- (3,4-dimetoxí-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 16-HC1) : RMNXH (DMSO-d6) d 8.58 (m, 1H) , 7.33 (d, J= 4.2 Hz, 1H) , 7.14 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 5.81 (s, 0.8H), 5.77 (s, 0.2H), 4.62 (m, 0.7H) , 4.40 (m, 0.3H), 3.78 (d, J= 7.8 Hz, 6H) , 3.52-3.68 (m, 1H) , 3.23-3.29 (m, 1H) , 3.12-3.13 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (s, 30H) , 0.85 (t, J= 6.6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C30Hs3N2O3S 521.81 (M+l) , obsd 521.60. Clorhidrato de octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (3 ,4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 17-HC1) : RMNXH (DMS0-d6) d 8.59 (m, 1H) , 7.01 (d, ' J= 5.7 Hz, 2H) , 5.80 (s, 0.8H) , 5.76 (s, 0.2H) , 4.63 (m, 0.7H) , 4.37 (m, 0.3H) , 3.80 (d, J = 5.7 Hz, 6H) , 3.66 (s, 3H) , 3.23-3.28 (m, 1H) , 3.12-3.13 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (s, 30H) , 0.85 (t, J= 6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C31H55 204S 551.84 (M+l) , obsd 551.60. Clorhidrato de octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (4-acetilamino-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 18-HC1) : RMNXH (DMS0-ds) d 10.18 (s, 1H) , 8.61 (m, 1H) , 7.54-7.64 (m, 4H) , 5.82 (s, 0.7H) , 5.77 (s, 0.3H) , 4.60 (m, 0.8H) , 4.42 (m, 0.2H), 3.56-3.64 (m, 1H) , 3.12-3.26 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (s, 30H) , 0.84 (t, J= 6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C30H52N3O2S 518.81 (M+l), obsd 518.70. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (4-fluoro-fenil) -tiazolidin- -carboxílico (compuesto 19): RM '? (CDC13) d 7.46-7.54 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.01-7.08 (m, 2H) , 5.60 (s, 0.3H), 5.34 (s, 0.7H) , 4.76 (m, 0.3H), 4.34 (m, 0.7H), 3.69 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H) , 3.21-3.52 (m, 3H) , 1.49 (m, 2H) , 1.26 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H48FN2OS 479.75 (M+l) , obsd 479.60. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (4-Bromo-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 20) : RMNXH (CDC13) d 7.48-7.62 (m, 2H) , 7.36-7.42 (m, 2H) , 7.14 (m, 0.7H) , 6.40 (m, 0.3) , 5.57 (d, J = 10.2 Hz, 0.3H) , 5.33 (d, J = 11.1 Hz, 0.7H), 4.32 (m, 0.7H) , 3.94 (m, 0.3H) , 3.70 (dd, J= 11.1, 4.2 Hz, 1H) , 3.20-3.44 (m, 3H) , 1.49 (m, 2H) , 1.27 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H47BrN2OS 539.66 (M+) , obsd 539.70. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (4-nitro-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 21) : RMNXH (CDC13) d 8.24 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 5.54 (s, 0.5H), 5.50(s, 0.5H) , 4.24-4.31 (m, 1H) , 3.67 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.27-3.44 (m, 3H) , 1.55 ( , 2H) , 1.26 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H47N3?3S 506.76 (M+l), obsd 506.60. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (4-ciano-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 22): RMNXH (CDC13) d 7.60-7.70 (m, 4H) , 6.94 (m, 0.6H) , 6.37 (m, 0.4), 5.64 (s, 0.4H), 5.46 (s, 0.6H) , 4.27 (m, 0.6H) , 3.96 (m, 0.4H), 3.65-3.70 (m, 1H) , 3.20-3.45 (m, 3H) , 1.54 (m, 2H) , 1.26 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C29H47N3OS 485.77 (M+) , obsd 508.50 (M+Na) . Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -tiazolidin-4 -carboxílico (compuesto 23): RMNXH (CDC13) d 7.04-7.08 (m, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 6.79 (m, 1H) , 5.40 (s, 0.5H) , 5.36 (s, 0.5H) , 4.23-4.30 (m, 1H) , 3.66 (dd, J= 11.1, 4.5 Hz, 1H) , 3.26-3.42 (m, 3H) , 1.33 (m, 2H) , 1.26 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H47F2N202S 497.74 (M+l) , obsd 497.50. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (2, 6-dicloro-fenil) -tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 24) : RMNXH (CDC13) d 7.34-7.38 (m, 2H) , 7.15-7.28(m, 2H) , 6.29 (s, 0.5H) , 6.25 (s, 0.5H) , 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H) , 3.26-3.52 (m, 3H) , 1.52 (m, 2H) , 1.26 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H46Cl2 202S 529.65 (M+) , obsd 529.70. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2- (3-Bromo-4-fluoro-fenil) -tiazolidin-4 -carboxílico (compuesto 25) : RMNXH (CDC13) d 7.71 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.06-7.16 (m, 2H) , 5.56 (d, J= 9.3 Hz, 0.2H) , 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 0.8H) , 4.29 (d, J= 4.5 Hz, 0.8H) , 3.94 (m, 0.2H) , 3.69 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H) , 3.21-3.41 (m, 3H) , 1.52 (m, 2H) , 1.26 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/zcalculado para C28H47BrFN2OS 558.65 (M+l) , obsd 558.70. Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -2-p-tolil-tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 26): RMNXH (CDC13) d 7.34-7.43 (m, 2H) , 7.14-7.21 (m, 3H) , 5.59 (s, 0.2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.76 (m, 0.2H) , 4.35 (m, 0.8H) , 3.70 (dd, J= 11.1, 3.9 HZ, 1H) , 3.21-3.43 (m, 3H) , 2.36 (d, J= 2.7 Hz, 3H) , 1.51 (m, 2H) , 1.27 (s, 30H) , 0.89 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C29H51N2OS 475.79 (M+l), obsd 475.60. Clorhidrato de octadecilamida (2RS, 4R) -2-bifenil-4-il-tiazolidin-4-carboxílico (compuesto 27-HCl): RMNXH (DMSO-d6) d 8.59 (m, 1H) , 7.66-7.73 (m, 5H) , 7.37-7.51 (m, 4H) , 5.92 (s, 0.7H), 5.87 (s, 0.3H), 4.62 (m, 0.7H) , 4.41 (m, 0.3H), 3.53-3.64 (m, 1H) , 3.26-3.32 (m, 1H) , 3.13-3.17 (m, 2H) , 1.44 (m, 2H) , 1.22 (s, 30H) , 0.84 (t, J= 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C34H53N2OS 537.86 (M+l), obsd 537.70.

Ej emplo 2. - Síntesis de Derivados de N-acilo y N-sulfonilo, Amidas de Ácido Tiazolidina-Carboxílico. Se sintetizaron los derivados de N-acilo y N-sulfonilo (compuesto 28 y 29) a partir del compuesto 5 por procedimientos normales (esquema 2 de reacción) . De forma breve, se hizo reaccionar octadecilamida del ácido, (2RS, 4R) -2-feniltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 5) con ya sea anhídrido acético o cloruro de metil-sulfonilo, en piridina, para dar los derivados deseados . Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -3-acetil-2-feniltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 28) : RMNXH d (CDC13) d 7.31-7.41 (m, 5H) , 6.01 (s, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.31 ( , 1H) , 3.11-3.17 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.27-1.33 (m, 32H) , 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C30H5oN2?2S 502.80 (M+) , obsd 502.60 Octadecilamida del ácido (2RS, 4R) -3-metanosulfonil-2-feniltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 29): RMNXH (CDCl3) d 7.65-7.68 (m, 2H) , 7.32-7.36 (m, 3H) , 6.20 (s, 1H) , 4.63 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 12 , 6 Hz, 1H) , 3.47 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 1H) , 3.04-3.13 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 1.27 (m, 32H) , 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C29H50N2O3S2538.85 (M+) , obsd 538.70. En base a la síntesis anterior, se espera que los otros anhídridos de acilo (por ejemplo, que contienen grupos alquilo más grandes) y otros cloruros de sulfonilo (por ejemplo, que contienen grupos alquilo más grandes) también se pueden preparar de acuerdo a este mismo procedimiento de síntesis (Badr et al., "Synthesis of Oxazolidines, Thiazolidines, y 5,6,7,8- Tetrahydro-IH, 3H-pyrrolo [1, 2-c] oxazole (o thiazole) -1, 3-diones from P-Hydroxy o (3-Mercapto-a-amino Acid Esters" , Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:1844-1847 (1981) , que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) .

Ejemplo 3. -Síntesis de Amidas de Ácido Tiazol-Carboxílico La síntesis de el derivado de tiazol (compuesto 34) se logro iniciando a partir de cisteína como se muestra en el esquema 3 de reacción. A una solución de DL-cisteína (3 g, 24.76 mmol) en MeOH (50 mL) a 0°C, SOCl2 (2.76 mL, 37.14 mmol) se adicionó lentamente y se calentó a temperatura ambiente, luego se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentro in vacuo para producir un residuo. Este residuo se tomo en EtOH acuoso (1:1, 30 mL) , se adicionó NaHC03 (2.28 g, 27.23 mmol), después de 10 minutos, se adiciono benzaldehído (2.5 mL, 24.76 mmol) y la agitación se continuo durante 3 H. Se adicionó CHC13 (200 mL) a la mezcla de reacción y se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se removió el solvente in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar éster metílico del ácido de 2-feniltiazolidin-4-carboxílico (compuesto 31) : rendimiento 4.7 g, 85 %; RMNXH (CDC13) d 7.51-7.62 (m, 2H) , 7.32-7.42 (m, 3H) , 5.84 (s, 0.4H), 5.58 (s, 0.6H) , 4.24 (t, J= 6.3 Hz, 0.4H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 0.6H) , 3.83 (s, 3H) , 3.39-3.55 (m, 1H) , 3.10-3.26 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z 224 (M+l). Iniciando con el compuesto 31, se sintetizó el éster metílico del ácido 2-feniltiazol-4-carboxílico (compuesto 32) siguiendo un procedimiento reportado (Kue et al., "Essential Role for G Proteins in Prostate Cáncer Cell Growth and Signaling", J. Urol. 164:2162-2167 (2000), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) . Rendimiento 0.33 g, 68 % RMNXH (CDC13) d 8.20 (s, 1H) , 8.0-8.04 (m, 2H) , 7.45-7.50 (m, 3H) , 4.0 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 220 (M+l) . una solución del compuesto 32 (0.5 g, 2.28 mmol) en MeOH (10 L) a 0°C, se adicionó NaOH 1N (5 mL) y se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adicionó EtOAc (30 mL) y se acidificó con HCl 1N. Se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) , los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) y el solvente se removió bajo vació para dar el ácido crudo (compuesto 33) , que se convirtió a octadecilamida del ácido 2-feniltiazol-4-carboxílico (compuesto 34) siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 anterior. Rendimiento 0.30 g, 68 %; RMNXH (CDC13) d 8.10 (s, 1H) , 7.96-7.93 (m, 2H) , 7.46-7.50 (m, 3H) , 3.49 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.27 (m, 30H) , 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z calculado para C28H5N2OS 457.73 (M+l), obsd 457.60.

Tabla 1 : Estructuras y Datos Físicos de Compuestos Sintetizados comp . R R2 R4 p . f . producción fórmula ' ( °C) (%) 3 - HCl fenilo C7H3.5 H ND 80 C17H27C1N20S 4 - HCl fenilo C?4H29 H 95 83 C24H41C1N20S - HCl fenilo C?8H37 H 93 70 C28H49C1N20S 6 - HCl fenilo C?9H39 H 85 78 C29H51C1N20S comp. R1 R4 p . f . producción fórmula (°C) (%) 7 n-dodecilo C?8H37 H 86 69 C34HS8N20S 8 ciciohexilo Cl8H3 H 60 75 C28H54N2OS 9 bencilo Ci8H37 H 80 81 C29H50N2OS 3 -indolilo Ci8H37 H 125 65 C3oH49N3OS 11 3 -piridinilo C?8H37 H 94 63 C27H47N3OS 12 -HCl 3 -furanilo C?8H37 H 99 60 C26H47C1N202S 13 4 -dimetil - aminof enilo C?sH37 H 75 75 C30H53N3OS 14 3 -hidroxif enilo C?8H37 H 50 69 C28H48N2?2S 18' •HCl 4-metoxifenilo G?8H37 H 95 70 C29H5iClN202S 16' •HCl 3, 4-dimetoxi- C?ßH37 H 103 83 C30HS3C1N203S fenilo 17' •HCl 3,4,5-tri- G?8H37 H 115 70 C31H55C1N204S metoxifenilo 18- HCl 4-acetamido- CidH37 H 170 63 C30H52C1N302S fenilo 19 4-fluorofenilo C?8H37 H 65 73 C28H47FN2OS 20 4-bromofenilo L8H37 H 81 77 C28H47BrN2OS 21 4-nitrofenílo Ci8H37 H 115 60 C 8H47N303S 22 4-cianofenilo C?sH37 H 90 70 C29H47N3OS 23 3,5-difluoro- C?8H37 H 113 70 C28H46F2N2OS fenilo comp. R^ R^ p.f. producción fórmula (°C) (%) 24 2,6-dicloro- CIRH3 H 49 80 C28H46Cl2 2OS fenilo 25 3-bromo-4- H 100 78 C28H46BrFN2OS fluorofenilo 26 4-metilfenilo C?8H37 H 120 73 C29H50N2OS 27 -HCl bifenilo C?8H37 H 130 70 C34H53C1N20S 28 fenilo C18H37 COCH3 90 95 C3oHso 0S 29 fenilo C?8H37 S02Me 55 90 C29HsoN203S2 Ejemplo 4.- Análisis de Líneas de Células de Cáncer de Próstata Seleccionadas, por RT-PCR para Expresión de Receptor de LPA Las células de cáncer de próstata humano DU-145, PC-3, y LNCaP y las células de hepatoma de rata RH7777 se obtienen de American Type Culture Collection (Manassas, VA) . El Dr. Mitchell Steiner en la Universidad de Tennessee, Centro de Ciencias de la Salud, proporcionó amablemente las células PPC-1 y TSU-Prl . Las células de cáncer de próstata y las células RH7777 se mantuvieron en el medio RPMI 1640 y DMEM (Mediatech, Inc., Herndon, VA), respectivamente, complementado con suero bovino fetal al 10 % (Gibco, Grand Island, NY) en atmósfera humidificada de 5 % de C02/95 % de aire a 37 °C.

Se extrajo el ARN total usando el reactivo TRIzol (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) de acuerdo a la instrucción del fabricante. Se usaron 0.5 µg (LPAi) o 1 µg (LPA2 y LPA3) de ARN total para realizar RT-PCR usando RT-PCT de Un Paso SuperScppt con Platmum Taq (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) con 0.2 µM de cebadores. Se usaron los siguientes pares de cebadores : LPAX directo 5' -GCTCCACACACGGATGAGCAACC-3 ' (SEQ ID NO: 1), y PAi invertido 5' -GTGGTCATTGCTGTGAACTCCAGC-3 ' (SEQ ID NO: 2) ; LPA2 directo 5 ' -CTGCTCAGCCGCTCCTATTTG-3 ' (SEQ ID NO: 3), y LPA2 invertido 5' -AGGAGCACCCACAAGTCATCAG-3 ' (SEQ ID NO: 4) ; LPA3 directo 5' -CCATAGCAACCTGACCAAAAAGAG-3 ' (SEQ ID NO: 5), y LPA3 invertido 5' -TCCTTGTAGGAGTAGATGATGGGG-3 ' (SEQ ID NO: 6) ; 13-actina directa 5 ' -GCTCGTCGTCGACAACGGCTC-3 ' (SEQ ID NO: 7), y 13-actina invertida 5'-CAAACATGATCTGGGTCATCTTCTC-3' (SEQ ID NO : 8). Las condiciones de PCR fueron como sigue: Después de 2 minutos del paso de desnaturalización a 94 °C, las muestras se sometieron a 34 a 40 ciclos a 94°C durante 30 segundos, 60 °C (LPAX) o 58 °C (LPA2 y LPA3) durante 30 segundos, y 72 °C durante 1 minuto, seguido por un paso de alargamiento adicional a 72 °C durante 7 minutos. Los cebadores se seleccionaron para abarcar al menos un intrón de la secuencia genómica para detectar la contaminación por ADN genómico. Los productos de PCR se separaron en geles de agarosa al' 1.5 %, teñidos con bromuro de etidio, y la intensidad de la banda se cuantificó usando el Programa Quantity One (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA) . SE expresaron los niveles de expresión de cada subtipo de reactor en diferentes lineas de células como relaciones en comparación al nivel de ARNm de ß-actina. Se determinó la expresión del receptor de LPL en estas líneas celulares para validar su uso como modelos in vx tro (ver Tabla 2 posterior) . Se sometió 1 µg de ARN total a RT-PCR, los productos de PCR se separaron en geles de agarosa, y se cuantificó el nivel de expresión relativa de cada subtipo de receptor en comparación a ß-actina por el Programa Quantity One (Bio-Rad) . LPAi fue el receptor de LPL predominante expresado en estas líneas celulares. Sin embargo, las células LNCaP no expresan este subtipo de receptor. El receptor de LPA3 se expresó de forma única en las líneas de células de cáncer de próstata. Las células RH7777 no expresan ninguno de los receptores de LPL conocidos .

Tabla 2 : Expresión de ARNm de Receptor de LPL Nivel de expresión con relación a ß-Receptor Nombre actina de LPL anterior RH7777 DU145 PC-3 LNCaP PPC-1 TSU-Prl LPAi EDG-2 UDa 2.16 2.53 UD 2.29 2.13 LPA2 EDG-4 UD 0.33 0.43 0.32 0.41 0.19 LPA3 EDG- 7 UD 0.07 0.27 0.28 0.15 UD Suma LPA?-3 0 2.56 3.23 0.60 2.85 2.32 límite de detección Ej emplo 5. - Ensayo de Citotoxicidad en Células de Cáncer de Próstata Para la detección de citotoxicidad in vi tro, se colocaron 1000 a 5000 células en cada cavidad de placas de 96 cavidades dependiendo de la velocidad de crecimiento, y se expusieron a diferentes concentraciones de un compuesto de prueba durante 96 horas en tres a cinco réplicas. Todos los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo a 5 a 20 mM, y se diluyeron a las concentraciones deseadas en el medio completo de cultivo. Los números celulares al final del tratamiento con fármaco se midieron por el ensayo SRB (Gududuru et al., "Synthesis and Biological Evaluatíon of Novel Cytotoxic Phospholipids for Prostate Cáncer", Bioorg. Med. Chem. Lett . 14:4919-4923 (2004); Rubinstein et al., "Comparison of in vi tro Anticancer-Drug-Screening Data Generated with a Tetrazolium Assay Versus a Protein Assay Against a Diverse Panel of Human Tumor Cell Lines" , J. Nati . Cáncer Inst . 82 :1113 -1118 (1990) , cada uno de los cuales se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) . De forma breve, las células se fijaron con 10 % de ácido tricloroacético, se tiñeron con 0.4 % de SRB, y se midió la absorbancia a 540 nm usando un rector de placa (DYNEX Technologies, Chantilly, VA) . Los porcentajes de la supervivencia celular versus concentraciones de fármaco se graficaron y se obtuvieron los valores de IC50 (concentración que inhibió crecimiento celular por 50 % del grupo no tratado) por análisis de regresión no lineal usando (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) . Se usó 5-fluorouracilo como un control positivo para comparar las potencias de los nuevos compuestos . Se usó un ELISA de intercalación ELISA (Roche, Mannheim, Alemania) que utiliza anticuerpos monoclonales específicos para ADN-histonas, para cuantificar el grado de apoptosis inducido por los análogos después de una exposición de 72 horas. Este ensayo mide los complejos de ADN-histona (mono- y oligonucleosomas) liberados en el citoplasma del núcleo durante la apoptosis. Se emplearon células RH7777 debido a la citotoxicidad no específica del compuesto 4 en células negativas al receptor así como células de cáncer de próstata positivas al receptor. Se valoró la capacidad de los derivados de 2-aril-tiazolidina (ATCAA) para inhibir el crecimiento de cinco líneas de células de cáncer de próstata humano unes (DU-145, PC-3, LNCaP, PPC-1, y TSU-Prl) usando el ensayo de sulforodamina B (SRB) (descrito anteriormente) . Una línea de células de control (RH7777) que no expresa los receptores de LPL (Svetlov et al., "EDG Receptors and Hepatic Pathophysiology of LPA and SIP: EDG-ology of Liver Injury", Biochimica et Biophysica ACT 1582:251-256 (2002), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) también se utilizó para entender si la actividad antiproliferativa de estos derivados se media a través de la inhibición de receptores de LPL. Las mezclas diastereoméricas de los compuestos objetivo 3-29 se usaron como tal para evaluar su actividad inhibitoria in vi tro contra líneas de células de cáncer de próstata, y los resultados se resumen en las Tablas 3 y 4 más adelante. Se usó 5-fluorouracilo como el fármaco de referencia. Para decuri las relaciones acertadas de estructura-actividad, se deben determinar en principio las ICS0 en los isómeros puros . Una desventaja de la prueba de las mezclas de estereoisómeros, inevitable en este caso, fue que el efecto de cada estereoisómero en la actividad biolígica no se puede valorar. Por otra parte, los valores de IC50 calculados se pueden usar como un método de detección para seleccionar agentes citotóxicos selectivos promisorios y para identificar la mezcla diastereomérica con la mejor disponibilidad para inhibir el crecimiento de las células de cáncer de próstata. Muchos de estos análogos de tiazolidina fueron muy efectivos en la aniquilación de las líneas de células de cáncer de próstata con valores de IC50 en el intervalo bajo/sub-micromolar (Tabla 3) . El examen de los efectos citotóxicos de los compuestos 3-5 muestra que conforme se incrementa la longitud de la cadena desde C7 a Cis, también se incrementa la potencia. Sin embargo, un incremento adicional en la longitud de la cadena de alquilo por una unidad de carbono (es decir, Ci8 a Ci9) provocó una pérdida significativa en la citotoxicidad. De manera interesante, el derivado de C14 (compuesto 4) demostró mayor potencia que el compuesto 5, pero fue 8 veces menos selectivo contra la línea de células RH7777. De esta manera, una cadena de alquilo con una unidad de C18 es óptima para mantener la potencia y selectividad observadas en esta serie de compuestos. Los derivados de N-acilo y N-sulfonilo (compuestos 28 y 29) fueron menos citotóxicos que el compuesto 5 de origen. El reemplazo del anillo de fenilo con un grupo alquilo o ciciohexilo redujo la potencia (compuestos 7 y 8) con relación al derivado de tiazolidina (compuesto 5) . La introducción de un separador de metileno que separa el anillo de fenilo y el anillo de tiazolidina proporcionó un compuesto 9, que fue menos activo que el compuesto 5 de origen . Tabla 3: Efectos antiproliterativos de los compuestos 3-17 en líneas de células de cáncer de próstata IC50 (µM) Comp. RH7777a DU-145b PC-3b LNCaPb PPC-lb TSU-Prlb 3- HCl 52.2 44.9 38.5 12.4 34.7 28.0 4 -HCl 3.4 2.4 3.0 1.4 1.3 2.0 - HCl 25.6 5.4 7.8 2.1 2.0 5.0 6- HCl NA >20 NA 13.6 16.8 >20 7 -20 8.9 15.0 11.9 13.0 10.7 8 >20 >20 >20 12.8 9.3 >20 9 >20 15.3 16.4 4.4 4.0 11.2 >20 8.9 11.5 2.1 1.3 4.4 11 10.5 7.5 9.2 3.6 2.9 7.8 12- HCl 10.4 6.6 8.1 1.7 1.1 4.2 13 >20 5.3 6.0 1.6 1.1 3.0 14 31.0 5.7 6.7 1.7 1.2 4.0 - HCl >20 8.7 -20 2.1 1.5 ND 16- HCl 10.3 4.5 5.2 0.85 0.58 2.4 17 -HCl 11.4 3.9 4.0 0.82 0.48 2.4 -FU ND 11.9 12.0 4.9 6.4 3.6 a Líneas de células de control, b Líneas de células de cáncer de próstata, ND = no detectable, NA = no actividad. Tabla 4: Efectos antiproliferativos de los compuestos 18-29 y 34 en líneas de células de cáncer de próstata IC5o (µM) C<>mp. RH7777a DU-145b PC-3b LNCaPb PPC-lb TSU-Prlb 18- •HCl 21.1 3.1 5.6 1.3 0.55 0.94 19 17.4 5.7 6.8 1.9 2.1 5.4 >20 13.8 17.3 5.1 3.7 18.3 21 -20 15.3 -20 8.4 15.3 15.9 22 >20 >20 >20 5.9 5.0 >20 23 >20 >20 >20 11.2 10.6 >20 24 >20 >20 >20 13.1 17.1 -20 -20 11.3 13.5 3.0 4.7 14.0 26 >20 10.5 12.8 1.9 1.9 8.0 27- HCl >20 >20 >20 >20 >20 >20 28 >20 -20 -20 16.1 12.6 >20 29 >20 >20 >20 >20 >20 >20 34 >20 >20 >20 >20 >20 >20 -FU ND 11.9 12.0 4.9 6.4 3.6 a Línea de células de control, b Líneas de células de cáncer de próstata.

Para entender el efecto de insaturación en la potencia y selectividad, y para superar los problemas asociados con los estereoisómeros, el núcleo central de tiazolidina en el compuesto 5 se reemplazó con un anillo de tiazol . Sin embargo, el derivado de tiazol (compuesto 34) no mostró ninguna actividad por abajo de 20 µM tanto en próstara como en células RH777, lo que indica que el anillo de tiazolidina con dos centro quirales juega un papel importante en la provisión de potencia y selectividad. Los reemplazos del anillo de fenilo con un heterociclo, tal como un indol, piridina o anillo de furano se investigó al sintetizar análogos (compuestos 10-12) . El derivado de furanilo (compuesto 12) mostró citotoxicidad equivalente como el compuesto 5, pero fue 3 veces menos selectivo contra células RH7777. Los datos de citotoxicidad de los compuestos 13-27 proporcionan un resumen de amplio sondeo de análogos sustituidos con anillo de fenilo. El examen de los valores de IC50 de estos análogos demuestra una mayor tolerancia para diversos sustituyentes en el anillo de fenilo. En general, los análogos más potentes poseyeron sustituyentes donadores de electrones, como se ejemplifica por comparación del compuesto 13, y compuestos 16-18, con relación al compuesto 5. Uno de los compuestos más activos (compuesto 18) con una IC50 de 0.55 µM fue 38 veces más selectiva en células PPC-1 en comparación a células RH7777. Por otra parte, los análogos de tiazolidina (compuesto 19-25) , con sustituyentes de retiro de electrones demostraron menos citotoxicidad. La comparación de las potencias del compuesto 26 y el compuesto 27, sugiere que la sustitución del anillo de fenilo con un grupo voluminoso reduce la actividad. De los estudios de expresión de ARNm del receptor de LPL (Tabla 2) , fue evidente que estas líneas celulares sirven como un excelente sistema de modelo para explorar los efectos del receptor de LPL. Dada la similitud estructural de los SAP a la ceramida (y la capacidad conocida de la ceramida para inducir apoptosis) , entonces se determinó si los efectos antiproliferativos de los análogos de tiazolidina se mediaron vía eventos apoptóticos . La capacidad de los análogos para inducir apoptosis en células LNCaP, PC-3 y RH7777 se examinó usando un ELISA de intercalación cuantitativo que mide el complejo de ADN-histona liberado durante la apoptosis. El factor de enriquecimiento calculado (como la relación de OD405 en células tratadas y no tratadas) proporciona una valoración cuantitativa del grado de apoptosis inducido. Inicialmente, se usaron sólo dos compuestos (4 y 5) para este estudio. La actividad apoptótica del análogo (compuesto 4) fue selectiva en células de cáncer de próstata a pesar de la citotoxicidad no selectiva en células de control negativas RH7777 (ver Tabla 5 posterior) . El compuesto 5 análogo indujo apoptosis en células PC-3 y LNCaP, pero a un menor grado en células PC-3 quizá debido a la menor potencia en esta línea celular. Estos datos sugieren que los análogos de tiazolidina pueden actuar como potentes inductores de apoptosis y aniquilan selectivamente una variedad de líneas de células de cáncer de próstata.

Tabla 5 : Apoptosis Inducida por Tiazolidina-Amidas Compuesto durante 72 h PC-3 LNCaP RH7777 2 µM 1.8 14.1 2.6 5 µM 18.7 75.4 3.2 10 µM 54.0 80.7 2.5 2 µM 1.4 4.5 55 µUMM 2.3 45.2 ND 10 µM 3.4 37.1 20 µM 12.7 26.1 Estos resultados son consistentes con el ensayo que prueba células LNCaP para la fragmentación de ADN por electroforesis en gel de agarosa. Se trataron células LNCaP con un derivado de tiazolidina (compuesto 4 o 5) durante 24 a 108 horas, y entonces se extrajo el ADN total de 2 x 10s células por método de centrifugación simple, se trataron con RNasa y Proteinasa K. Después de la precipitación en etanol, se reconstituyó el ADN en amortiguador de 3 -EDTA, se separó en geles de agarosa, y se visualizó por tinción con bromuro de etidio (Herrmann et al., "A Rapid and Simple Method for the Isolation of Apoptotic DNA Fragments" , Nucí . Acids Res . 22:5506-5507 (1994), que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad) . Los resultados, mostrados en las Figuras 4A-B, demuestran que ambos de estos compuestos inducen apoptosis celular en la línea de células de cáncer de próstata LNCaP. Como otra valoración de citotoxicidad, se midió la inhibición de AKT. Se separaron 30 µg de proteína celular total de células de control no tratadas y células tratas con el compuesto por SDS-PAGE, se transfirieron a membrana de nitrocelulosa, y se probaron el AKT total y el fosfo-AKT con anticuerpo anti-AKT y anti-foso-AKT específico para AKT fosforilado en Ser473, respectivamente Cell Signaling Technology, Beverly, MA) . Las inmunotransferencias se visualizaron por quimioluminiscencia mejorada, y los cambios de los niveles relativos de fosfo-AKT en comparación a AKT total por tratamiento análogo se cuantificaron por análisis densitométrico . La Figura 5B ilustra gráficamente la detección inmunológica de AKT usando anti-AKT y anti-fosfo-AKT, mostrado en la Figura 5A. De lo anterior, se debe apreciar que la introducción de grupos de activación de anillo en el anillo de fenilo dio por resultado incremento de potencias para líneas de células de cáncer de próstata. Los resultados anteriores demuestran arios agentes novedosos anticáncer (representados por los compuestos 16, 17 y 18) con citotoxicidad baja/sub-micromolar de alta selectividad. De este estudio, el compuesto 18 emergió como uno de los agentes citotóxicos más potentes y selectivos con una IC50 de 0.55 µM y una selectividad 38 veces en células PPC-1. Adicionalmente, la capacidad de estos análogos para inducir apoptosis en células LNCaP, PC-3 y RH7777 proporciona una indicación importante para entender su mecanismo de acción.

Ejemplo 6.- Síntesis de Tiazolidinona-Amidas La síntesis de derivado de tiazolidinona (compuestos 65-72) utilizó química directa como se muestra en el esquema de reacción 4 (Figura 6), donde 1 es 1. Se sintetizaron varias 4-tiazolidinonas siguiendo un procedimiento reportado de condensación de ácido mercaptoacético, éster metílico de lisina, y aldehidos aromáticos en una reacción en marmita, seguido por hidrólisis básica del éster (Holmes et al . , "Strategies for Combinatorial Organic Synthesis : Solution and Polymer-supported Synthesis of 4-thiazolidinones and 4-metathiazanones Derived from Amino Acids", J. Org. Chem. 60:7328-7333 (1995), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) . Se obtuvieron tiazolidinona-amidas por el tratamiento con aminas apropiadas en la presencia de EDC/HOBt bajo condiciones normales. El compuesto 65 que no tiene cadena lateral se sintetizó del ácido correspondiente como se muestra en la Figura 6 (esquema de reacción 4) . Se sintetizaron las tiazolidinona-amidas (compuestos 73-77) por un método simple y directo (Schuemacher et al., "Condensation Between Isocyanates and Carboxylic Acids in the Presence of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) , a Mild and Efficient Synthesis of A ides" , Synthesis 22:243-246 (2001), which is hereby incorporated by reference in its entirety) , que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) , que comprende la reacción del compuesto ácido 64a con diferentes isocianatos en la presencia de una cantidad catalítica de DMAP (Figura 7) (esquema 5 de reacción) . La reducción exhaustiva del compuesto 68 usando BH3-THF bajo condiciones de reflujo da el compuesto 79 (Figura 8) (esquema 6 de reacción) . La oxidación de 68 usando H202 y con KMn04 dio sulfóxido (compuesto 80) y sulfona (compuesto 81) , respectivamente, como se muestra en el esquema 6 de reacción. Todos los compuestos se caracterizaron por RMN XH y X3C, espectroscopia de masa y en ciertos casos, análisis elemental. Se obtuvieron compuestos como mezclas de diastereómeros y se usaron como tales para los estudios biológicos. Los datos característicos para los compuestos 68, 71, 72 y 81 de ejemplo se proporcionan a continuación. N-octadecil-2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 68): RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 0.89 (t, J= 6.0 Hz, 3H) , 1.26 (br s, 30H) , 1.46 (m, 2H) , 3.16-3.29 (m, 3H) , 3.82 (d, J"= 1.5 Hz, 2H) , 4.20 (s, 0.5H) , 4.25 (s, 0.5H), 5.83-5.85 (m, 2H) , 7.27-7.41 (m, 5H) ; RMN 13C (300 MHz, CDC13) : d 13.55, 22.13, 26.30, 28.69, 28.80, 28.88, 28.99, 29.03, 29.10, 29.14, 31.37, 32.13, 39.08, 45.88, 63.67, 127.05, 128.58, 128.96, 137.61, 166.30, 171.61; MS (ESI) m/z 511 [M+Na] . Análisis Calculado para C29 H48 N2 02 S: C, 71.26; H, 9.90; N, 5.73. Encontrado: C, 71.18; H, 10.03; N, 5.79. 2- (2- (4-metoxifenil) -4-oxotiazolidin-3-il) -N-octadecilacetamida (compuesto 71) : RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 0.89 (t, "= 6.0 Hz, 3H) , 1.26 (br s, 30H) , 1.33 (s, 2H) , 3.16-3.19 (m, 1H) , 3.2-3.29 (m, 2H) , 3.80 (d, "= 0.9 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 4.16 (s, 0.5H) , 4.21 (s, 0.47H) , 5.82 (s, 1H) , 6.9 (dd, .7= 1.8 Hz, 2H) , 7.29 (dd, "= 1.5 Hz, 2H) ; RMN X3C (300 MHz, CDC13) : 6 13.53, 22.12, 26.31, 28.70, 28.74, 28.79, 28.89, 28.99, 29.03, 29.09, 29.13, 31.36, 32.23, 39.06, 45.74, 54.79, 63.44, 128.64, 129.11, 159.97, 166.41, 171.47; MS (ESI) m/z 541 , [M+Na] . Análisis Calculado para C30 H50 N2 03 S: C, 69.45; H, 9.71; N, 5.40. Encontrado: C, 69.30; H, 9.86; N, 5.43. 2- (2- (2,6-diclorofenil) -4-oxotiazolidin-3-il) -N-octadecilacetamida (compuesto 72) : RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 3.54 (d, J= 15.3 Hz, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 4.25 (d, J= 15.3 Hz, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 7.10 (t, J"= 1.8 Hz, 1H) , 7.36-7.43 (m, 7H) , 8.29 (S, 1H) ; RMN X3C (300 MHz, CDC13) : d 32.35, 46.73, 64.40, 117.37, 123.85, 127.29, 128.74, 129.32, 134.59, 136.87, 138.61, 165.14, 172.60; MS (ESI) m/z 403 [M+Na] . Análisis Calculado para Ci7 Hi4 Cl2 N2 02 S: C, 53.55; H, 3.70; N, 7.35. Encontrado: C, 53.39; H, 3.47; N, 7.36. N-octadecil-2- (4-oxo-2-fenil-1-sulfonil-tiazolidin-3-il) acetamida (compuesto 81): RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 0.89 (t, J= 6.0 Hz, 3H) , 1.26 (br s, 32H) , 3.19-3.34 (m, 3H) , 3.88-4.03 (dd, J= 16.5 Hz, 2H) , 4.66 (s, 0.5H) , 4.72 (s, 0.5H), 5.67 (br s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.50-7.53 (m, 3H) ; RMN X3C (300 MHz, CDCl3) : d 13.54, 22.12, 26.26, 28.66, 28.79, 28.96, 29.02, 29.09, 29.14, 31.36, 39.30, 44.35, 49.85, 81.32, 125.77, 128.43, 128.91, 130.55, 163.23, 165.30; MS (ESI) m/z .519 [M-H] . Análisis Calculado para C29 H48 N2 04 S: C, 66.88; H, 9.29; N, 5.38. Encontrado: C, 66.68; H, 9.27; N, 5.41.

Ej emplo 7. - Ensayo de Citotoxicidad La actividad antiproliferativa de todos los compuestos sintetizados se evaluó contra cinco líneas de células de cáncer de próstata humano y en células RH7777 (control negativo) usando el ensayo de sulforodamina B (SRB) (ver descripción en el Ejemplo 5 anterior) . Se usó 5- Fluorouracilo (5-FU) como el fármaco de referencia. Como se muestra en la Tabla 6, los ácidos 4-tiazolidinona-carboxílicos (compuestos 64a y 64b) fueron incapaces de inhibir el crecimiento de cualquiera de las cinco células de cáncer de próstata por abajo de 50 µM. Sin embargo, las amidas correspondientes (compuestos 66-68) mostraron mayores actividades. Se observó que un incremento en la longitud de la cadena de alquilo [compuestos 66 (CIO) , 67 (C14) , y 68 (C18)] mejora la actividad antiproliferativa de estos análogos en células de cáncer de próstata. De manera interesante, la amida simple 65 sin ninguna cadena larga de alquilo no es citotóxica por abajo de 100 µM, lo que indica que la ausencia de una cadena lateral de alquilo provoca una disminución considerable en el efecto antiproliferativo . Por otra parte, el reemplazo de la cadena de alquilo con varias cadenas laterales de arilo (compuestos 73-78) redujo la actividad biológica. Entre esta serie, el compuesto 73 es moderadamente citotóxico, donde como análogos (compuestos 76-78) exhibieron pobre citotoxicidad en varias líneas de células de cáncer de próstata. Sin embargo, es digno de mencionar que las tiazolidinona-amidas (compuesto 74 y 75) , con sustituyentes de retiro de electrones en el anillo de arilo mostraron citotoxicidad en el intervalo de 13-28 µM contra las cinco líneas de células de cáncer de próstata.

Tabla 6: Efectos antiproliferativos de los compuestos 64a-64b y 65-78 ICS (µM) Comp. R1 Y RH7777a DU- PC-3b LNCaPb PPC-lb TSU-1 145b 64a fenilo OH ND >50 >50 >50 >50 >50 64b bifenilo OH >100 >100 >100 >100 >100 >100 65 fenilo NH2 >100 >100 >100 >100 >100 >100 66 fenilo NH-Cao-H21 20.0 22.4 20.3 14.1 15.8 19.7 67 fenilo NH-C14-H29 16.4 19.6 13.5 14.1 10.1 13.4 68 fenilo NH-C18-H37 39.6 12.6 11.1 9.3 7.1 8.5 69 bifenilo NH-C18-H37 >50 >50 >50 >50 >50 >50 70 dimetil- NH-C18-H37 >50 >50 >50 >50 >50 >50 amino - naftalen- 4-ilo 71 4-metoxi- NH-C18-H37 31.1 14.8 12.6 11.8 10.7 17.5 fenilo 72 2,6- NH-C18-H37 >50 >50 >50 >50 >50 >50 dicloro- fenilo 73 fenilo NH-3,5- 70.9 69.0 74.1 24.1 46.2 53.2 difluoro- fenilo 74 fenilo NH-3,5- 25.4 16.2 18.1 14.5 13.1 16.1 di-(tri- fluoro- metil- fenilo 75 fenilo NH-3,5- 34.9 24.0 28.6 13.2 20.5 17.2 dicloro- fenilo 76 fenilo NH-2,4- >100 >100 >100 82.5 >100 60.8 dimetoxi- fenilo 77 fenilo NH- >100 >100 >100 31.4 >100 69.9 naftilo 78 fenilo 2,4- >100 >100 >100 >100 >100 >100 dimetoxi- fenil- etilo 5-FU ND 11.9 12.0 4.9 6.4 3.6 a Línea de células de control, b Líneas de células de cáncer de próstata.

Tabla 7: Efectos antiproliferativos de los compuestos 79-81 IC50 (µM) Comp. RH7777a DU-145b PC-3b LNCaPb PPC-lb TSUb 79 >20 15.8 >20 >20 12.0 6.1 80 11.5 11.2 6.5 7.9 5.4 6.4 81 22.1 15.5 8.5 10.9 5.5 9.3 -FU ND 11.9 12.0 4.9 6.4 3.6 a Línea de células de control, b Líneas de células de cáncer de próstata.

Los derivados de Tiazolidinona (compuestos 69 y 70) con grupos voluminosos de bifenilo o nafaleno demostraron baja citotoxicidad en comparación al compuesto 68 (Tabla 6) . Los compuestos 71 y 72 se sintetizaron para entender los efectos de la sustitución de anillo aromático en el compuesto 68. Se observó que los sustituyentes donadores de electrones mantuvieron buena actividad en tanto que los sustituyentes de retiro de orto-electrones disminuyeron sustancialmente la actividad antiproliferativa de estos derivados (Tabla 6) . El compuesto 79, que no tiene grupos amida, mostró una potencia significativamente buena en todas las cinco líneas de células de cáncer de próstata. De forma notable, los compuestos 80 y 81 que tienen porción de sulfóxido o sulfona exhibieron mayor potencia citotóxica comparable a aquella del fármaco de referencia 5-FU tanto contra líneas de células PC-3 y PPC-1 (Tabla 7) . En resumen, se identificaron y prepararon una serie de 4-tiazolidinona-amidas novedosas y citotóxicas. Entre esta serie, los estudios detallados de relación de estructura-actividad de los compuestos del tipo I (Figura 6) se realizaron para evaluar su actividad antiproliferatíva contra cinco líneas de células de cáncer de próstata y células RH7777 (controles negativos) . El estudio de citotoxicidad muestra que la actividad antiproliferativa es sensible a sustituciones del anillo de 2-arilo, la longitud de la cadena lateral de alquilo, y la remoción o reemplazos de la cadena lateral de alquilo lipófila. Está bien tolerada la oxidación de azufre puesto que los compuestos 80 y 81 mostraron citotoxicidad significativa en comparación a 5-FU. Este estudio dio por resultado el descubrimiento de potentes 4-tiazolidinonas citotóxicas (compuestos 68, 80 y 81), que inhiben el crecimiento de las cinco líneas de células de cáncer de próstata humano (DU-145, PC-3, LNCaP, PPC-1, y TSU) con una actividad 2-5 veces menor en comparación a la línea de células RH7777. Estos derivados de 4-tiazolidinona son una mejora significativa en la porción de SAP ya que son menos citotóxicos pero demuestran selectividad mejorada en células no de tumor .

Ej emplo 8. - Ensayo de Citotoxicidad en Células de Cáncer de Mama y Ovario Los compuestos más potentes de cada fórmula estructural se seleccionaron y probaron para su actividad inhibitoria de crecimiento en una línea de células de cáncer de mama humano (MCF-7) y tres líneas de células de cáncer de ovario humano (CHO-1, CaOv-3, SKOv-3, y OVCAR-3) . Se realizó el ensayo de citotoxicidad in vitro por el mismo ensayo de sulforodamina B (SRB) (descrito anteriormente) . Los compuestos mostrados en la Tabla 8 a continuación donde se prueban para la actividad contra líneas de células de cáncer de ovario y cáncer de mama.

Tabla 8 : Efectos antiproliferativos de los compuestos en líneas de células de cáncer de mama y ovario IC50 (µM) Com] P- MCF-7a CHO-lb CaOv- •3b OVCAR-3b SKOv-3 3- HCl 50.3 NT 19.2 34.0 47.8 4- HCl 4.2 NT 13.9 1.6 2.1 5- HCl (R) 4.2 NT 2.5 4.5 8.5 5- HCl (S) 7.4 NT 18.0 5.2 18.0 6- HCl >20 NT NT NT NT 7 10.4 NT NT NT NT 8 -20 NT NT NT NT IC50 (µM) Comp . MCF- 7C CHo-r CaOv-3b OVCAR-3b SKOv-3b 18 . 7 NT NT NT NT 10.6 NT NT NT NT 11 9.3 NT NT NT NT 12 NT NT 7.7 2.3 5.4 13 13.5 NT NT NT NT 14' •HCl NT NT 18.3 8.1 11.0 ' •HCl 16.3 NT NT NT NT 16' •HCl NT NT 5.5 1.2 3.6 17' •HCl NT NT 4.4 1.4 2.7 18' •HCl NT NT 4.9 2.0 2.6 19 8.8 NT 5.5 2.3 4.2 16.6 NT NT NT NT 21 15.3 NT NT NT NT 24 17.7 NT NT NT NT 15.3 NT NT NT NT 26 10.3 NT NT NT NT 27' •HCl >20 NT NT NT NT 28 16.3 NT NT NT NT 29 >20 NT NT NT NT 34 >20 NT NT NT NT 66 13.5 2100 NT NT NT 67 8.9 11.4 NT NT NT 68 15.4 23.5 NT NT NT IC50 (µM) Comp. MCF--7a CHO--lb CaOv-3b OVCAR--3b SKOv-3b 69 >20' >20 NT NT NT 70 >20 >20 NT NT NT 71 13.0 15.2 NT NT NT 72 -30 >30 NT NT NT 80 14.3 11.6 NT NT NT 81 8.9 9.8 NT NT NT a Línea de células de cáncer de mama; b línea de células de cáncer de ovario; NT = no probado.

Se observó esteroselectividad del compuesto 5 I (comparar los isómeros (R) y (S) ) en células CaOV-3 y SKOv-3. Las sustituciones en el anillo de 2-fenilo incrementaron en general la citotoxicidad de los compuestos.

Ej emplo 9. - Síntesis y Prueba de Tiazolidina-Amida conjugada con Espermina . Como se ilustra en la Figura 9, una mezcla de ácido 4-tiazolidinona (donde Rx es fenilo y I es 1) (1.5 g, 6.32 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1.51 g, 7.9 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.85 g, 6.32 mmol) en CH2C12 se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 10 minutos. A esta solución se adicionó 4-nitrofenol (0.78 g, 5.61 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 lavada secuencialmente con HCl al 5 % frío, NaHC03 saturado, agua, salmuera, se secó (Na2S04 anhidro) y se removió el solvente in vacuo. El producto de éster nitrofenílico (compuesto 100) se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) usando EtOAc/Hexanos para dar 1.76 g (78 %) . RMN XH (CDC13) d 3.70 (d, .7=18 Hz, 1H) , 3.85 (d, J=1.2 Hz, 2H) , 4.64 (d, J=27.7 Hz, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.40-7.46 (m, 5H) , 8.26 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 8.28 (d, J=2.1 Hz, 1H) . A una solución del éster de nitrofenilo (compuesto 100) (0.5 g, 1.39 mmol) en CH30H (35 mL) a temperatura ambiente, se adicionó una solución de espermina (0.33 g, 1.63 mmol, en CH3OH) lentamente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a la mezcla de reacción concentrada se adicionó 1:1 (CHC13 :CH3OH) y se filtró a través de celita. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice) usando CHCl3/CH3OH/i-PrNH2 para dar 0.2 g (50 %) de conjugado de espermina (compuesto 101) , que se convirtió a la sal de clorhidrato correspondiente usando HCl/Et20 2M. RMN XH (DMSO-ds) d 1.71-1.76 (m, 6H) , 1.95-2.0 (m, 2H) , 2.89-3.0 (m, 10H) , 3.0-3.15 (m, 4H) , 3.74 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 3.87 (d, J=15.3 Hz, 1H) , 4.10 (d, J=16.5 Hz, 1H) , 7.35-7.44 (m, 5H) , 8.0-8.18 (m, 4H) , 8.89 (brs, 2H) , 9.15 (brs, 2H) . ESIMS m/z 422.4 (M++l) . El compuesto 101 demostró actividad más potente contra células de cáncer de próstata en comparación a células de cáncer de mama MCF-7 y de ovario, con valores de IC50 (µM) como sigue: RH7777 (>100) , DU145 (12.4), PC-3 (11.1), LNCaP (26.2), PPC-1 (11.7), TSU-Prl (5.0), MCF-7 (>100) , CaOv-3 (39.3), OVCAR-3 (39.7), y SKOv-3 (>100) . Aunque se han representado y descrito modalidades preferidas en detalle en la presente, será evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones, adiciones, sustituciones y similares sin apartarse del espíritu de la invención y por lo tanto están se consideran que están dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones que siguen. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de acuerdo a la fórmula (I) o fórmula caracterizado porque Xx y X2 son cada uno opcionales, y cada uno puede ser oxígeno; X3 y X4 son cada uno opcionales, y cada uno puede ser oxígeno o azufre; 1 es un número entero de 1 a 12 ; Rx se selecciona del grupo de hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, N-heterociclos saturados o insaturados, O-heterociclos saturados o insaturados, S-heterociclos saturados o insaturados, heterociclos mezclados saturados o insaturados, hidrocarburos de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifáticos o no alifáticos, o o -(CH2)m—Y1 donde m es un número entero de 0 a 10 y Y1 es un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, N-heterociclo saturado o insaturado, O-heterociclo saturado o insaturado, S-heterociclo saturado o insaturado, o heterociclo mezclado saturado o insaturado; R2 es hidrógeno, un hidrocarburo de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, R10—N(Z)— hidrocarburo—, o R10—hidrocarburo- , donde el grupo hidrocarburo es un hidrocarburo de Cl a C30, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, un N-heterociclo saturado o insaturado, un O-heterociclo saturado o insaturado, un S-heterociclo saturado o insaturado, heterociclo mezclado saturado o insaturado, o O — (CH2)n—Y2 donde n es un número entero de 0 a 10 y Y2 es un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado, N-heterociclo saturado o insaturado, O-heterociclo saturado o insaturado, S-heterociclo saturado o insaturado, o heterociclo mezclado saturado o insaturado; R3 es hidrógeno o un hidrocarburo de Cl a CIO de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático; R4 es opcional, o puede ser hidrógeno, un hidrocarburo de Cl a CIO de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, acilo, acetilo, o mesilo; R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13 , R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, hidroxilo, un hidrocarburo de Cl a CIO, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, cloro, fluoro, bromo, yodo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, arilamido, arilo, cicloalquilo de C5 a C7, arilalquilo; R10 es H(Z)N-, H(Z)N-hidrocarburo-, H(Z)N-hidrocarburo—N (Z) —hidrocarburo- , H (Z) —hidrocarburo-O— hidrocarburo—, hidrocarburo-O—hidrocarburo—, hidrocarburo— N (Z) —hidrocarburo—, H (Z) —hidrocarburo—carbonil—hidrocarburo— , hidrocarburo—carbonil— idrocarburo—, H (Z)N—fenil—, H(Z)N— fenilalquil—, H (Z)N—fenilalquil-N(Z)—hidrocarburo—, H(Z)N— fenilalquil-O—hidrocarburo—, fenilalquil-0—hidrocarburo—, fenilalquil—N(Z)—hidrocarburo—, H (Z)N—fenilalquil—carbonilo— hidrocarburo—, o fenilalquil—carbonil—hidrocarburo—, en donde cada hidrocarburo es independientemente un grupo de Cl a CIO, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, y en donde cada alquilo es un alquilo de Cl a CIO; y Z es independientemente hidrógeno o t-butoxicarbonilo . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula
(I) •
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno o ambos de X1 y X2 son oxígeno.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque ni X1 ni X2 es oxígeno.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque ni X3 ni X4 es oxígeno.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X3 es oxígeno.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X4 es oxígeno.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es un hidrocarburo alifático o no alifático, de cadena recta o ramificada, de C8 a C24.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es un hidrocarburo alifático o no alifático, de cadena recta o ramificada, de CIO a C20.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es un hidrocarburo alifático o no alifático, de cadena recta o ramificada, de C14 a C18.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 es fenilo, piridinilo, indolilo, furanilo, cicloalquilo, un hidrocarburo de CIO a C20, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, o donde m es un número entero de 0 a 10.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15 1 caracterizado porque se selecciona del grupo de: 2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) cetamida, N-decil-2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida, N-tetradecil-2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) - acetamida, _0 N-octadecil-2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) - acetamida, N-octadecil-2- (4-oxo-2-bifeniltiazolidin-3-il) - acetamida, 2- (2- (1- (dimetilamino) aftalen-4-il) -4-oxotiazoli-25 din-3-il) -N-octadecilacetamida, 2- (2- (4-metoxifenil) -4-oxotiazolidin-3-il) -N-octa-decilacetamida, 2- (2- (2 , 6-diclorofenil) -4-oxotiazolidin-3-il) -N-octadecilacetamida, N-octadecil-2- (4-oxo-2-fenil-1-sulfóxido-tiazoli-din-3-il) acetamida, N-octadecil-2- (4-oxo-2-fenil-1-sulfonil-tiazoli-din-3-il) acetamida, N- (3 , 5-difluorofenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida, N- (3, 5-difluorofenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) etanotioamida, N- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) -2- (4-oxo-2-fenil-tiazolidin-3-il) acetamida, N- (3,5-diclorofenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida, N- (2,4-dimetoxifenil) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) cetamida, N- (naftalen-1-il) -2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) acetamida, 3- (2- (octadecilamino) etil) -2-feniltiazolidin-4-ona, N- (2- (2-feniltiazolidin-3-il) etil) octadecan-1-amina, y sales de los mismos.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación i7 caracterizado porque se selecciona del grupo de: N-octadecil-2- (4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il) -acetamida, 2- (2- (4-metoxifenil) -4-oxotiazolidin-3-il) -N-octa-decilacetamida, N-octadecil-2- (4-oxo-2-fenil-l-sulfóxido-tiazoli-din-3-il) acetamida, N-octadecil-2- (4-oxo-2-fenil-1-sulfonil-tiazoli-din-3-il) acetamida, y sales de los mismos.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es R10-N(Z) -hidrocarburo-, o R10-hidrocarburo- y R10 se selecciona del grupo de H (Z) N-hidrocarburo- , H (Z) N—hidrocarburo—N (Z) —hidrocarburo- , H (Z) N—hidrocarburo— carbonil—hidrocarburo—, H (Z)N—fenil—, H (Z) N—fenilalquil—, y H (Z)N—fenilalquil-N (Z)— idrocarburo—.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 1 es un número entero de 1 a 8.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (II) .
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque uno o ambos de X1 y X2 son oxígeno.
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque ni X1 no X2 es oxígeno.
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X3 no es oxígeno.
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X3 es oxígeno.
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es un hidrocarburo alifático o no alifático, de cadena recta o ramificada de C8 a C
24. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es un hidrocarburo alifático o no alifático, de cadena recta o ramificada de CIO a C20.
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es un hidrocarburo alifático o no alifático, de cadena recta o ramificada de C14 a C18.
26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ra es fenilo, piridinilo, indolilo, furanilo, cicloalquilo, un hidrocarburo de CIO a C20, de cadena recta o ramificada, alifático o no alifático, o donde m es un número entero de 0 a 10.
27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se selecciona del grupo de: (4R) -2- (4-metoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4-etoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, N-octadecil-2-feniltiazol-4-carboxamida, (4R) -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4-cianofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-octadecil-N-mesil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-octadecil-N-acetil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-heptil-2-feniltiazolidin~4-carboxamida, (4R) -N-octadecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida, (4S) -N-octadecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-tetradecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-octadecil-2-bifeniltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2-dodecil-N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-octadecil-2- (piridin-3-il) tiazolidin-4-carboxamida, 2- (furan-3-il) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-nonadecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4-hidroxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, 2- (3-hidroxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (2,4,6-trimetoxifenil) -N-octadecil-tiazolidin-4-carboxamida, 2- (3 ,4-dimetoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, 2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, 2- (4-acetamidofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4-fluorofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-c rboxamida, (4R) -2- (2, 6-diclorofenil) -'N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4-bromofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -N-octadecil-2 -p-toliltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2-ciclohexil-N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, 2- (4-nitrofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4- (dimetilamino) fenil) -N-octadecil-tiazolidin-4 -carboxamida, (4R) -2- (lH-indol-3-il) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2-bencil-N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (3-bromo-4-fluorofenil) -N-octadecil-tiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -N,N-dioctiltiazolidin-4-carboxamida; y sales de los mismos.
28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se selecciona del grupo de (4R) -N-octadecil-2-feniltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4- (dimetilamino) fenil) -N-octadecil-tiazolidin-4 -carboxamida, 2- (3-hidroxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, 2- (3 , 4-dimetoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, 2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, 2- (4-acetamidofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, (4R) -2- (4-fluorofenil) -N-octadeciltiazolidin-4-carboxamida, y sales de los mismos.
29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se presenta como una mezcla racémica.
30. Compuesto de conformidad con la reivindicación i, caracterizado porque se presenta como un estereoisómero sustancialmente puro.
31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se presenta en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable .
32. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un portador f rmacéuticamente aceptable, y un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1.
33. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula (I) .
34. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula (II) .
35. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) .
36. Método para destruir una célula de cáncer, caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, y poner en contacto una célula de cáncer con el compuesto bajo condiciones efectivas para destruir la célula de cáncer contactada.
37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el contacto ocurre ex vivo .
38. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el contacto se presenta in vivo .
39. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la provisión se lleva a cabo al proporcionar un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) .
40. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la provisión se lleva a cabo al proporcionar un compuesto de acuerdo a la fórmula (II) .
41. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la célula de cáncer es una célula de cáncer de próstata, célula de cáncer de mama, o célula de cáncer de ovario .
42. Método para tratar o prevenir una condición cancerosa, caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, y administrar un compuesto a un paciente de una manera efectiva para tratar o prevenir una condición cancerosa.
43. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la provisión se lleva a cabo al proporcionar un compuesto de la fórmula (I) .
44. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la provisión se lleva a cabo al proporcionar un compuesto de la fórmula (II) .
45. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la condición cancerosa es cáncer de próstata, cáncer de mama o cáncer de ovario.
46. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el paciente tiene una condición precancerosa, y la administración es efectiva para prevenir el desarrollo de la condición precancerosa a la condición cancerosa.
47. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el -paciente tiene una condición cancerosa, y~ la administración es efectiva ya sea para provocar la regresión de la condición cancerosa o para inhibir el crecimiento de la condición cancerosa.
48. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración se lleva a cabo de forma sistémica.
49. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración se lleva a cabo directamente a un sitio donde están presentes las células de cáncer o células precancerosa .
50. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración se lleva a cabo de forma oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intreperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intracavitaria o intravesical, de forma intraocular, de manera intraarterial, de forma intralesional o por la aplicación a membranas mucosas, tal como, aquellas de la nariz, garganta y tubos bronquiales.
51. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la cantidad efectiva comprende una proporción de dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
52. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración se repite de forma periódica.
53. Método de conformidad con la reivindicación 42 , caracterizado porque la administración se lleva a cabo en combinación con otra terapia de cáncer.
54. Método para elaborar un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo a la fórmula (I) , caracterizado porque comprende : hacer reaccionar un compuesto intermedio de acuerdo a la fórmula (III) , (III) con ya sea (i) un amina primaria o secundaria de acuerdo a la fórmula (HNR2R3) , o (ii) amoniaco en la presencia de un compuesto que contiene R2-H, bajo condiciones efectivas para formar el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) .
55. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R2 es R10-N(Z) -hidrocarburo- , o R10-hidrocarburo- .
56. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque comprende además: reducir de forma exhaustiva el compuesto para reducir completamente X3 y X4.
57. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque además comprende: oxidar el compuesto con H202 y/o KMn04 para dar un sulfóxido de anillo, donde X1 es oxígeno, o grupo sulfona, donde X1 y X2 son oxígeno .
58. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque además comprende: hacer reaccionar el compuesto con un anhídrido de acilo o un cloruro de metilsulfonilo para formar un grupo R4 seleccionado del grupo de acilo, acetilo o mesilo.
59. Método para elaborar un compuesto de la reivindicación 1, de acuerdo a la fórmula (II) caracterizado porque comprende : hacer reaccionar un compuesto intermedio de acuerdo a la fórmula (IV) , (IV) con un amina primaria o secundaria de acuerdo a la fórmula (HNR2R3) bajo condiciones efectivas para formar el compuesto de acuerdo a la fórmula (II) .
60. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R2 es R10-N (Z) -hidrocarburo- , o R10-hidrocarburo- .
61. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque además comprende: reducir de forma exhaustiva el compuesto para reducir completamente X3 y X4.
62. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque además comprende: oxidar el compuesto con H202 y/o KMn04 para dar un sulfóxido de anillo, donde X1 es oxígeno, o grupo sulfona, donde X1 y X2 son oxígeno.
63. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque además comprende: hacer reaccionar el compuesto con un anhídrido de acilo o un cloruro de etilsulfonilo para formar un grupo R4 seleccionado del grupo de acilo, acetilo o mesilo.