NO180483B - Forbindelse som tilhörer familien av 15-deoksyspergualinanaloger, terapeutisk preparat inneholdende denne, anvendelse derav og mellomprodukt for syntese av forbindelsen - Google Patents

Forbindelse som tilhörer familien av 15-deoksyspergualinanaloger, terapeutisk preparat inneholdende denne, anvendelse derav og mellomprodukt for syntese av forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
NO180483B
NO180483B NO934338A NO934338A NO180483B NO 180483 B NO180483 B NO 180483B NO 934338 A NO934338 A NO 934338A NO 934338 A NO934338 A NO 934338A NO 180483 B NO180483 B NO 180483B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
mol
compound
formula
Prior art date
Application number
NO934338A
Other languages
English (en)
Other versions
NO180483C (no
NO934338L (no
NO934338D0 (no
Inventor
Patrice Renaut
Luc Lebreton
Patrick Dutartre
Philippe Derrepas
Soth Samreth
Original Assignee
Fournier Ind & Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Ind & Sante filed Critical Fournier Ind & Sante
Publication of NO934338D0 publication Critical patent/NO934338D0/no
Publication of NO934338L publication Critical patent/NO934338L/no
Publication of NO180483B publication Critical patent/NO180483B/no
Publication of NO180483C publication Critical patent/NO180483C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som til-hører familien av 15-deoksyspergualinanaloger. Oppfinnelsen vedrører ytterligere et terapeutisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelsen derav samt mellomprodukt for syntese av forbindelsen.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Det er kjent at 15-deoksyspergualin er et derivat av spergualin idet det sistnevnte er et antibiotika som er isolert fra en kultur av Bacillus laterosporus. De første studier av 15-deoksyspergualin viste en anti-tumoraktivitet og senere har studier av dets aktivitet innen området immunsuppresjon blitt det dominerende.
I denne forbindelse skal det særlig vises til følgende publikasjoner: G. Dickneite, "15-Deoxyspergualin: From Cytostasis to Immunosuppression", Behring Inst. Mitt., nr. 82, 231-239 (1988), G. Dickneite, "The Influence of (±)-15-Deoxyspergualin on Experimental Transplantation and its Immunopharmacological Mode of Action", Behring Inst. Mitt., nr. 80, 93-102 (1986), og K. Nemoto, "Deoxyspergualin in lethal murine graft-versus-host disease", Transplantation vol. 51, 712-715, nr. 3, mars 1991.
Til tross for en ekte aktivitet innen området immunsuppresjon har 15-deoksyspergualin ikke en tilfredsstillende kjemisk stabilitet. Man har derfor gjort forsøk for å oppnå mer stabile derivater, særlig ved å erstatte cc-hydroksyglycin-resten i deoksyspergualin med forskjellige a- eller ©-amino-syrer .
I denne forbindelse vises det særlig til R. Nishizawa, "Synthesis and biological activity of spergualin analogues", J. Antibiotics 1988, 42(11), 1629-1643, og EP-A-0 105 193.
Nye 15-deoksyspergualinanaloger er nå foreslått som er strukturelt forskjellige fra produktene foreslått i
EP-A-0 105 193, som er kjemisk stabile og har en større aktivitet innen området immunsuppresjon enn tidligere kjente produkter.
Den merkbare forskjell mellom forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og de kjente forbindelser sett på bakgrunn av den kjemiske struktur, er inversjonen av CO-NH-bindingen som kobler guanidinheksyl- eller guanidinoktylresten til den sentrale aminosyre.
15-deoksyspergualinanalogforbindelsen i henhold til oppfinnelsen er valgt fra gruppen bestående av:
(i) forbindelsene med formelen
hvor:
n er lik 6 eller 8 og
A er en binding, en CH2-gruppe, en CH(OH)-gruppe, en CHF-gruppe, en CH(OCH3)-gruppe, en CH2NH-gruppe eller
en CH20-gruppe, og
(ii) deres addisjonssalter.
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres addisjonssalter også foreslått, idet nevnte fremgangsmåte omfatter avbeskyttelse av en forbindelse med formelen hvor n og A er som angitt over og Rx er en beskyttelsesgruppe for en aminfunksjon, særlig ved hjelp av en sterk syre for å erstatte Rx med H.
Anvendelsen av en immunsuppresjons-substans valgt fra gruppen bestående av forbindelsene med formel I og deres ikke-giftige addisjonssalter er også foreslått for fremstillingen av et medikament til bruk i terapeutika for å bekjempe immun-lidelser.
Endelig er anvendelsen av en substans valgt fra gruppen bestående av forbindelsene med formel I og deres ikke-giftige addisjonssalter foreslått for fremstillingen av et medikament til bruk i terapeutika for å bekjempe malaria.
I forbindelse med slike anvendelser vil selvfølgelig den aktive bestanddel være tilstede i en terapeutisk effektiv mengde.
Addisjonssalter forstås til å bety syreaddisjonssaltene oppnådd ved å reagere en uorganisk syre eller organisk syre med en forbindelse med formel I. De foretrukne uorganiske syrer for saltdannelse er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre. De foretrukne organiske syrer for saltdannelse er fumarsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, sitronsyre og trifluoreddiksyre.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved metoder som er kjent per se ved anvendelse av konvensjonelle reaksjons-mekanismer, som dannelsen av en amidbinding, og særlig ved anvendelse av kjente metoder innen peptidkjemi.
Som indikert i det foregående omfatter fremgangsmåten avbeskyttelse av en forbindelse med formel VII.
I praksis kan hver beskyttelsesgruppe Rx som skal erstattes med et hydrogenatom være en gruppe av oksykarbonyltypen som innen peptidsynteseteknikken er kjent for temporært å blokkere "amino"-funksjoner som ikke er totalt substituerte. Radikalene som er gitt i det etterfølgende sammen med deres konvensjonelle forkortelser skal nevnes blant de beskyttel-sesgrupper som kan være egnet for dette formål:
Adoc = adamantyloksykarbonyl
Aoc = t-amyloksykarbonyl
Boe = t-butoksykarbonyl (alternative nomenklatur:
(1,1-dimetyletoksy)karbonyl)
Fmoc = 9-fluorenylmetoksykarbonyl
Foc = furfuryloksykarbonyl
Iboc = isobornyloksykarbonyl
Z = benzyloksykarbonyl
Z(p-Cl) = p-klorbenzyloksykarbonyl
Z(p-OMe) = p-metoksybenzyloksykarbonyl
Beskyttelsesgruppene er i det etterfølgende eventuelt omtalt generelt som "aminobeskyttende" grupper. I overensstemmelse med oppfinnelsen anvendes en C^-Cg alkoksykarbonylgruppe som beskyttelsesgruppen R1# idet gruppen foretrukket er Boe.
Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et av dens addisjonssalter er valgt fra gruppen av: variant A, som omfatter trinnene med:
(i) reaksjon av en forbindelse med formelen
hvor n er lik 6 eller 8 og Rx er en C1-C6 alkoksykarbonylgruppe, særlig (1,1-dimetyletoksy)-karbonylgruppen, med en syre eller et syreklorid med formelen
hvor:
X er et kloratom eller en OH-gruppe,
A er en enkeltbinding, en CH2-gruppe, en CHF-gruppe,en
CH (OCH2C6H5)-gruppe eller en CH (OCH3)-gruppe, og
R2 er en rettkjedet eller forgrenet C1-C3-alkylgruppe
eller en fenyImetylgruppe,
i et organisk løsningsmiddel (særlig et klorert løsnings-middel som for eksempel diklormetan eller kloroform), i nærvær av en karboksygruppeaktivator (særlig et karbodiimid som for eksempel 1,3-disyklo-heksylkarbodiimid) og i nærvær av et nukleofilt middel (særlig 1-hydroksybenzotriazol), ved en temperatur mellom 0°C og 40°C, i en mengde på omtrent 1 mol II til omtrent 1 mol III, til å gi en forbindelse med formelen
hvor Rj_, R2 og n er som angitt over og A er en enkeltbinding, CH2> CHF, (CH(OCH2C6H5) eller CH(OCH3), (ii) forsåpning av den oppnådde forbindelse med formel IV i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en sterk base til å gi en forbindelse med formelen
hvor R-l og n er som angitt over og A er en enkeltbinding, CH2, CHF, CH(OCH2<C>6H5) eller CH (OCH3) ,
(iii) kondensering av den oppnådde forbindelse med formel V
med et amin med formelen .
hvor Rx er som angitt over, under betingelser som er identiske med dem i ovennevnte trinn (i), til å gi en forbindelse med formelen hvor R1 og n er definert som indikert over og A er en enkeltbinding, CH2, CHF, CH(OCH2C6H5) eller CH (OCH3) , (iv) om nødvendig, avbeskyttelse av forbindelsen med formel VII hvor A er gruppen CH(OCH2C6H5) ved katalytisk hydrogenering til å gi forbindelsen med formel VII hvor
A er gruppen CH(OH),
(v) avbeskyttelse av forbindelsen VII oppnådd i trinn (iii) eller (iv) hvor A er en enkeltbinding, CH2, CHF, CH(OH) eller CH(OCH3) for å fjerne beskyttelsesgruppen Rx, særlig ved reaksjon med en sterk syre som for eksempel trifluoreddiksyre, for derved å gi et addisjonssalt av en forbindelsen med formelen I hvor A er en enkeltbinding, CH2, CHF, CH(OH) eller CH(OCH3), og (vi) om nødvendig, oppnåelse av nevnte forbindelse med formel I i form av den frie base ved reaksjon med en sterk base og deretter oppnåelse av andre addisjonssalter fra nevnte frie base,
- variant B, som omfatter trinnene med:
(i) reaksjon av en forbindelse med formelen
hvor R-l er som indikert over [særlig (1,1-dimetyletoksy)-karbonyl)], med en syre eller et syreklorid med formelen
hvor:
X er et kloratom eller en OH-gruppe,
A er en enkeltbinding, en CH2-gruppe, en CH (OCH2C6H5) ,
en CH(OCH3)-gruppe eller en CHF-gruppe, og
R2 er en rettkjedet eller forgrenet C1-C3-alkylgruppe
eller en fenyImetylgruppe,
i et organisk løsningsmiddel (særlig et klorert
løsningsmiddel som for eksempel diklormetan eller kloroform), i nærvær av en karboksygruppeaktivator (særlig et karbodiimid som for eksempel 1,3-disykloheksylkarbodiimid) " og i nærvær at et nukleofilt middel (særlig 1-hydroksybenzotriazol), ved en temperatur mellom 0°C og 40°C, i en mengde på omtrent 1 mol VI til omtrent 1 mol III, til å gi en forbindelse med formelen
hvor Rj_ og R2 er definert som indikert over og A er en enkel tbinding, CH2, en CH (OCH2C6H5) -gruppe, en CH (OCH3)-gruppe eller en CHF-gruppe, (ii) forsåpning av den oppnådde forbindelse med formel VIII i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en sterk base til å gi en forbindelse med formelen
hvor R1 er definert som indikert over og A er en enkeltbinding, CH2 , en CH (OCH2C6H5)-gruppe, en CH (OCH3)-gruppe eller en CHF-gruppe,
(iii) kondensering av den oppnådde forbindelse med formel IX
med et amin med formelen
hvor n er lik 6 eller 8 og Rx er definert som indikert over, under betingelser som er lik dem i det ovennevnte trinn (i), til å gi en forbindelse med formelen
hvor R± og n er definert som indikert over og A er en enkeltbinding, CH2 , en CH (OCH2C6H5)-gruppe, en CH (OCH3)-gruppe eller en CHF-gruppe,
(iv) om nødvendig, avbeskyttelse av forbindelsen med formel VII hvor A er gruppen CH(OCH2C6H5) ved katalytisk hydrogenering til å gi forbindelsen med formel VII
hvor A er gruppen CH(OH),
(v) avbeskyttelse av den oppnådde forbindelse VII ved reaksjon med en sterk syre (særlig trifluoreddiksyre) til å gi et addisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor A er en enkeltbinding, CH2, CH(OH), CH(OCH3)
eller en CHF-gruppe, og
(vi) om nødvendig, oppnåelse av den nevnte forbindelse med formel I i form av den frie base ved reaksjon med en sterk base og deretter oppnåelse av andre addisjonssalter fra den nevnte frie base,
- variant C, som omfatter trinnene med:
(i) acylering av NH2-terminalenden av en base med formelen hvor Rx er som indikert over [(særlig (1,1-dimetyletoksy)-karbonyl] og n er lik 6 eller 8 med et kloroformat eller et symmetrisk karbonat [særlig bis(4-nitrofenyl)karbonat], i et inert løsningsmiddel, ved romtemperatur (15-25°C), (ii) aminolyse av den oppnådde forbindelse med et amin med formelen hvor Rx er definert som indikert over, til å gi en forbindelse med formelen
hvor R-l og n er definert som indikert over og A er gruppen CH2NH,
(iii) avbeskyttelse av den oppnådde forbindelse VII ved reaksjon med en sterk syre (særlig trifluoreddiksyre) til å gi et addisjonssalt av en forbindelse med formel
I hvor A er CH2NH, og
(iv) om nødvendig, oppnåelse av nevnte forbindelse med formel I i form av den frie base ved reaksjon med en sterk base og deretter oppnåelse av andre addisjonssalter fra nevnte frie base, og
- variant D, som omfatter trinnene med:
(i) reaksjon av en forbindelse med formelen hvor Rx er som indikert over, [særlig (1,1-dimetyletoksy)-karbonyl], med et karbonat med formelen hvor R2 er en rettkjedet eller forgrenet C^-Cj-alkylgruppe eller en fenylmetylgruppe, i et inert organisk løsningsmiddel (særlig et aromatisk løsningsmiddel som for eksempel toluen), ved tilbakeløps-temperaturen for reaksjonsmediumet, i en mengde på omtrent 1 mol VI til omtrent 1 mol III', til å gi en forbindelse med formelen hvor R2 og R2 er definert som indikert over og A er gruppen CH20, (ii) forsåpning av den oppnådde forbindelse med formel VIII i et organisk løsningsmiddel, i nærvær av en sterk base, til å gi en forbindelse med formelen
hvor Rx er definert som indikert over og A er CH20,
(iii) kondensering av den oppnådde forbindelse med formel IX
med et amin med formelen
hvor Rj_ er definert som indikert over og n er lik 6 eller 8,
i et organisk løsningsmiddel (særlig et klorert løsnings-middel som for eksempel diklorometan eller kloroform), i nærvær av en karboksygruppeaktivator (særlig et karbodiimid som for eksempel, 1,3-dicykloheksylkarbodiimid) og i nærvær av et nukleofilt middel (særlig 1-hydroksybenzotriazol), ved en temperatur mellom 0°C og 40°C, i en mengde på omtrent 1 mol IX til omtrent 1 mol II, til å gi en forbindelse med formelen
(VII)
hvor Rx og n er definert som indikert over og A er CH20,
(iv) avbeskyttelse av den oppnådde forbindelse VII ved en reaksjon med en sterk syre (særlig trifluoreddiksyre) til å gi et addisjonssalt med formel I hvor A er CH20,
og
(v) om nødvendig oppnåelse av nevnte forbindelse med formel I i form av den frie base ved reaksjon med en sterk base og deretter oppnåelse av andre addisjonssalter fra den nevnte frie base.
Forbindelsen VI hvor Rx er en (1,1-dimetyletoksy)karbonyl-gruppe kan oppnås ved fremgangsmåten foreslått av Raymond J. Bergeron, "Total Synthesis of (±)-15-Deoxyspergualin", J. Org. Chem. 1987, 52, 1700-1703.
Det er også mulig å oppnå forbindelsene med formel IV ved å danne og deretter aminolysere et blandet anhydrid: syren med formel III reageres med et klorformat, særlig isobutylklorformat, i nærvær av en ekvivalent av en tertiær base, særlig N-metylmorfolin, i et ikke-reaktivt løsningsmiddel, ved en temperatur på omtrent -30°C i omtrent 0,5 timer, hvoretter basen II tilsettes til reaksjonsmediumet.
Dannelsen av en amidbinding kan også gjennomføres med metoder som er kjente for de fagkyndige på området, særlig ved acyl-eringen av et .passende amin med et syreklorid i et ikke-reaktivt løsningsmiddel i nærvær av en sterk organisk base.
Mellomproduktene med formel VII hvor Rx er en C1-C6 alkoksykarbonylgruppe, hvor n er 6 eller 8 og A er en enkeltbinding, en CH2-gruppe, en CH(OH)-gruppe, en CH(OCH3)-gruppe, en CH2NH-gruppe, en CH20-gruppe, en CH(OCH2C6H5) eller en CHF-gruppe, er nye forbindelser og utgjør et ytterligere formål med den foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen vil forstås klarere ut fra de etterfølgende eksempler og farmakologiske resultater oppnådd med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, sammenlignet med resultatene oppnådd med tidligere kjente forbindelser. Nomenklaturen som anvendes i det etterfølgende er den som er foreslått av Chemical Abstracts, og i henhold til denne nomenklatur er en diester av typen t-butyletylalkandioat her omtalt som "(1,1-dimetyletyl)etylalkandioat".
FREMSTILLING I
Bis( 1, 1- dimetyletyl)[[( 6- aminoheksvl) imino] metylen] bis-karbamat
17,23 g (0,148 mol) heksan-1,6-diamin tilsettes ved romtemperatur og med omrøring til en løsning av 43 g (0,148 mol) N,N'-bis(tert-butoksykarbonyl)-S-metylisotiourea i 300 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsmediumet omrøres i 16 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet, kromatograferes den oppnådde rest på silika ved anvendelse av en CHCl3/etanol blanding (3/1 v/v) og deretter en etylacetat/metanol/32%
vandig ammoniakk blanding (6/3/0,1 v/v/v) som elueringsmiddel til å gi 19,7 g (utbytte: 37%) av en gul olje.
<1>H NMR (CDC13): 1,25-1,60 (m, 28H), 2,7 (t, 2H), 3,5 (q, 2H), 8,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) .
Det etterfølgende produkt oppnås ved en analog prosedyre: Bis(1,1-dimetyletyl)[[(8-aminooktyl)imino]metylen]biskarbamat
<1>H NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m, 32H), 2,7 (t, 2H), 3,4 (q, 2H), 8,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) .
FREMSTILLING II
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 14- etvl- 6-[( 1, 1- dimetyletoksy)- karbonyl] - 12- okso- 2, 6, ll- triazatetradekandioat
0,82 g (4»10~<3> mol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid tilsettes til en løsning, avkjølt til 0°C, av 0,53 g (4«10~<3> mol) etylmalonat i 20 ml vannfri kloroform.
Etter omrøring i en halv time tilsettes en løsning av 1,04 g (3«10~<3> mol) 1, l-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-2,6-diazadekanoat i 5 ml vannfri kloroform dråpevis ved 0°C. Blandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur og 1,06 g (8*IO"<3> mol) etylmalonat og 1,64 g (8«10~<3> mol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid tilsettes. Blandingen omrøres i en time og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Den deigaktige rest som oppnås, kromatograferes på silika ved anvendelse av en etylacetat/heksan blanding (1/1 v/v) og deretter etylacetat som elueringsmiddel til å gi 0,95 g (utbytte: 69%) av det forventede produkt i form av en olje.
<1>H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 24H), 3,10-3,35 (m, 10H) , 4,2 (q, 2H) .
FREMSTILLING III
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 6-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 12- okso-2, 6, ll- triazatetradekandioat
0,95 g (2,07»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling II oppløses i en blanding av 2 0 ml N natriumhydroksyd og 20 ml dimetoksyetan (1/1 v/v). Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, reduseres med en tredjedel av sitt volum og surgjøres deretter til en pH mellom 2 og 3 med 1 N saltsyre. Deretter gjennomføres ekstråksjon med to ganger 50 ml kloroform. Etter avdamping av de organiske faser under redusert trykk, kromatograferes den oppnådde rest på silika ved anvendelse av en etylacetat/metanol blanding (3/1 v/v) og deretter metanol som elueringsmiddel til å gi 0,75 g (utbytte: 84%) av det forventede produkt i form av en olje.
% NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : 1,40 (s, 18H), 1,55 (m, 6H), 2,90 (m, 4H), 3,15 (m, 6H).
FREMSTILLING IV
Bis( 1, 1- dimetyletvl)- 3-[ f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 2 0-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 12, 14- diokso-2, 4, 11, 15, 20, 24- heksaazapentakos- 2- endioat
0,46 g (2,32»IO"<3> mol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 0,0155 g (0,1«10~<3> mol) 1-hydroksybenzotriazolhydrat tilsettes med omrøring til en løsning, ved 0°C, av 0,5 g d,16»10"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling III i 30 ml vannfri kloroform. Etter at reaksjonsmediet er omrørt i en halv time tilsettes 0,42 g (1,16*IO"<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl)[[(6-aminoheksyl)imino]metylen]biskarbamat (oppnådd ved ovennevnte fremstilling I) dråpevis ved 0°C. Reaksjonsmediumet omrøres på nytt ved 0°C i 1,5 timer, hvoretter 0,23 g (1,16*IO"<3> mol) 1,3 dicykloheksylkarbodiimid tilsettes og omrøringen fortsettes i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest kromatograferes på silika ved anvendelse av en etylacetat/heksan blanding (1/1 v/v), deretter etylacetat og til slutt en etylacetat/metanolblanding (9/1 v/v) som elueringsmiddel til å gi 0,7 g (utbytte: 73%) av det forventede produkt i form av en olje.
<1>H NMR (CDCI3) : 1,3-1,7 (m, 50H), 3,1-3,3 (m, 12H), 3,4 (q, 2H), 4,8 og 5,3 (s bred, 1H), 6,8 og 7,15 (s bred, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H) .
Eksempel 1
N-[ 4~ r[ 3-( amino) propyl] aminolbutyl]- N'-\ 6 -[( aminoimino-metyl) amino] heksyl1propandiamid- tris( trifluoroacetat)
0,7 g (0,9*10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling IV oppløses i 10 ml trifluoreddiksyre og 10 ml vannfri diklormetan. Reaksjonsmediumet omrøres i 24 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i 150 ml destillert vann og frysetørkes deretter. Resten renses ved MPLC (medium-trykk-væskekromatografi) på en revers fase (RP18 silika) ved anvendelse av en vann/acetonitril/trifluoreddiksyre blanding (7/2/l/v/v/v) som elueringsmiddel til å gi 0,43 g (utbytte: 66%) av et svært hygroskopisk faststoff.
^•H NMR (dimetylsulfoksyd-d6: ) 1,2-1,6 (m, 12H) , 1,9 (m, 2H) , 2,9-3,1 (m, 14H), 7,2 (s bred, 4H), 7,7 (t, 1H), 8 (m, 5H), 8,7 (s bred, 2H).
<13>C NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : 22,5; 23,4; 25,4; 25,6; 25,7; 28,0; 28,5; 35,8; 37,6; 38,2; 40,3; 43,0; 43,5; 46,1; 156,6; 166,9; (2C).
FREMSTILLING V
1-( 1, 1- dimetvletvl)- 16- etvl 3- r r( 1, 1- dimetvletoksv) karbonyl] amino] - 14- okso- 2, 4, 13- triazaheksadek- 2- endioat 1,96 g (utbytte: 75%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en fremgangsmåte som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,32 g (10*IO"<3> mol) etylmalonat og 2 g (5,18»IO"<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl)[[(8-aminooktyl)imino]metylen]biskarbamat.
<X>H NMR (CDCI3): 1,25-1,70 (m, 33H), 3,25 (q, 2H), 3,30
(s, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,2 (q, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,3
(s, 1H) , 11, 5 (s, 1H) .
FREMSTILLING VI
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[\( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] amino 1 - 14~ okso- 2, 4, 13- triazaheksadek- 2- endioat
1,92 g (utbytte: 100%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge prosedyren som er analog med fremstilling III og ved å utgå fra 1,96 g (3,92»IO-<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling V.
<1>H NMR (CDC13): 1,25-1,70 (m, 30H), 3,27-3,39 (m, 6H), 7,25 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) .
FREMSTILLING VII
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3- f[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 22- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 14, 16- diokso-2, 4, 13, 17, 22, 2 6- heksaazaheptakos- 2- endioat
0,41 g (utbytte: 13%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,85 g (3,92»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling VI og 1,35 g (3,92*IO"<3> mol) 1,l-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazadekanoat.
<1>H NMR (CDCI3): 1,30-1,70 (m, 54H), 3,1-3,5 (m, 14H), 4,8 og 5,3 (s bred, 1H), 6,7 og 7,1 (s bred, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Eksempel 2
N- f4- f[ 3-( amino) propyl] amino] butyl]- N'- T 8- f( aminoimino-metyl) amino] oktyllpropandiamid- tris( trifluoracetat)
0,24 g (utbytte: 65%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge prosedyren som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 0,41 g (0,51«10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling VII.
<X>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6: ) 1,2-1,6 (m, 16H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 14H), 7,2 (s bred, 4H), 7,7 (t, 1H), 8 (m, 5H), 8,7 (s bred, 2H).
<13>C NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : 22,9, 23,7, 26,0, 26,1, 26,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,9, 36,2, 37,9, 38,6, 40,7, 43,3, 43,8, 46,4, 156,8, 166,7, 166,9.
FREMSTILLING VIII
1-( 1, 1- dimetvletvl)- 14- metvl- 3- r F( 1, 1- dimetvletoksv)-karbonyl] aminol- 13- metoksy- 12- okso- 2, 4, ll- triazatetradek- 2-endioat
4,8 g (utbytte: 87%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV, ved å utgå fra 1,8 g (12«10-<3> mol) metyl-2-metoksypropandioat og 4 g (11* IO"3 mol) bis (1,1-dimetyletyl)-[[6-aminoheksyl)imino]metylen]biskarbamat og ved å erstatte kloroform med diklormetan.
<1>H NMR (CDC13): 1,35-1,65 (m, 26H), 3,2 (m, 2H)-, 3,35 (q,
2H) , 3,45 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) , 4,3 (s, 1H), 6,7 (t, 1H) , 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
FREMSTILLING IX
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] amino] - 13- metoksy- 12- okso- 2, 4, ll- triazatetradek- 2- endioat 4 g (utbytte: 89%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling III og ved å utgå fra 4,6 g (9,4» IO"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling VIII.
<1>H NMR (CDCI3): 1,3-1,65 (m, 26H), 3,1-3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 4,3 (s, 1H), 6,7 (t, 1H), 8,4 (t, 1H), 11,5 (s bred, 1H) .
FREMSTILLING X
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 20-[( 1 , 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 13- metoksy- 12, 14-diokso- 2, 4, 11, 15, 20, 24- heksaazapentakos- 2- endioat 4 g (utbytte: 63%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV med utgangspunkt i 3,77 g (8»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling IX og 2,7 g (8»10~<3> mol) 1,1-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazade-kanoat og ved å erstatte kloroform med diklormetan.
% NMR (CDC13) : 1,3-1,8 (m, 50H) , 3,0-3,45 (m, 12H), 3,6 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,8 og 5,3 (s bred, 1H) 6,9 (s bred, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H) .
Eksempel 3
N-[ 4-[ f 3-( amino) propyl] amino] butyl]- N'-[ 6-[( aminoiminomety1)-amino] heksyl1- 2- metoksypropandiamid- tris( trifluoroacetat) 2,86 g (utbytte: 89%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 3,47 g (4,3«10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling X.
<X>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6:) 1,25-1,70 (m, 12H), 1,9 (m, 2H), 2,85-3,2 (m, 12H) , 3,25 (s, 3H), 4,1 (s, 1H) , 6,8-8,7 (m, 12H).
<13>C NMR (CD3OD): 24,2, 25,3, 27,36, 27,37, 29,9, 30,2, 37,9, 39,2, 40,2, 42,5, 45,7, 58,6, 158,7, 169,4, 169,8.
FREMSTILLING XI
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 14- metyl- 6-[[( 1, 1- dimetyletoksy)-karbonyl]- 13- metoksv- 12- okso- 2, 6, ll- triazatetradekandioat 1,5 g (utbytte: 18%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 2,62 g (17,7-10~<3> mol) metyl-2-metoksypropandioat og 3,45 g (10»IO"<3> mol) 1,1-dimetyletyl-10-amino-6- [ (1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazadekanoat.
<1>H NMR (CDCI3): 1,4-1,8 (m, 24H), 3,1-3,4 (m, 8H), 3,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (s, 1H) 4,8 og 5,3 (s bred, 1H), 6,7 (s, 1H) .
FREMSTILLING XII
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 6- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 13-metoksy- 12- okso- 2, 6, ll- triazatetradekandioat
1,18 g (utbytte: 81%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling III og ved å utgå fra 1,5 g (3,16»IO-<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XI.
<1>H NMR (CDC13): 1,4-1,8 (m, 24H), 3,15-3,35 (m, 8H), 3,5 (s, 3H), 4,3 (s, 1H), 5,2-5,7 (ds, 1H), 6,3-6,9 (ds, 1H).
FREMSTILLING XIII
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] amino]-- 22-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 15- metoksy- 14, 16- diokso-2, 4, 13, 17, 22, 2 6- heksaazaheptakos- 2- endioat
I, 4 g (utbytte 65%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,18 g (2,56»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XII.
% NMR (CDCI3): 1,3-1,8 (m, 54H), 3,1-3,7 (m, 15H), 4,1 (s, 1H), 4,8 og 5,3 (s bred, 1H), 6,9 (s bred, 2H), 8,3 (t, 1H), II, 5 (s, 1H).
Eksempel 4
N-[ 4-[[ 3-( amino) propyl] amino] butyl]- 2- metoksv- N'-[ 8-[( amino-iminometyl) amino] oktyl] propandiamid tris-( trifluoracetat)
0,89 g (utbytte: 70%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 1,37 g (1,65» 10"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XIII.
<1>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6: ) 1,2-1,7 (m, 16H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,10 (m, 12H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 1H), 6,8-8,7 (m, 12H) .
<13>C NMR (D20) : 23,8, 25,0, 26,5, 27,0, 27,3, 28,5, 29,1 (2C) , 37,5, 39,8, 40,2, 42,5, 45,1, 48,2, 58,4, 63,9, 82,5, 157,8, 169,8, 170,2.
FREMSTILLING XIV
1-( 1, 1- dimetyletyl) 15 metyl- 6-\ ( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-13- oksa- 12- okso- 2, 6, 11- triazapentadekandioat
En løsning av 7,4 g (21,4»10~<3> mol) 1,1-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazadekanoat i 20 ml toluen tilsettes med omrøring til en løsning av 4,5 g (21,4»10-<3> mol) metyl[(fenoksykarbonyl)oksy]acetat i 100 ml toluen. Reaksjonsmediumet behandles med tilbakeløp i 15 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved kromatografi på silika ved anvendelse av en metylcykloheksan/etylacetat blanding (7/3 v/v) og deretter etylacetat som elueringsmiddel til å gi 8,4 g (utbytte: 85%) av det forventede produkt i form av en olje.
% NMR (CDC13) : 1,45-1,65 (m, 24H), 3,05-3,25 (m, 8H), 3,8
(s, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,9 og 5,3 (sbred, 1H).
FREMSTILLING XV
1-( 1, 1- dimetvletyl) 6- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 13- oksa-12- okso- 2, 6, 11- triazapentadekandioat
6,7 g (utbytte: 81%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling III og ved å utgå fra 8,45 g (18,3» IO"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XIV.
<1>H NMR (CDCI3) : 1,3-1,8 (m, 24H), 3,10-3,25 (m, 8H),4,7 (s, 2H), 5,0 (t, 1H), 6,8 (s, 1H).
FREMSTILLING XVI
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 21- r( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 14- oksa- 12, 15- diokso-2, 4, 11, 16, 21, 25- heksaazaheksakos- 2- endioat
3,85 g (utbytte: 73%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 3 g (6,7«10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XV og 2, 4 g (6,7» IO"3 mol) bis (1,1-dimetyletyl)[[(6-aminoheksyl)imino]metylen]biskarbamat.
% NMR (CDCI3, D20) : 1,35-1,65 (m, 50H), 3,10-3,30 (m, 12H) , 4.55 (s, 2H) , 5,2-5,5 (s bred, 1H) 6,4 (s bred, 1H).
FREMSTILLING XVII
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl1 - amino]- 23- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl1- 16- oksa- 14, 17- diokso-2, 4, 13, 18, 23, 27- heksaazaoktakos- 2- endioat
1.56 g (utbytte: 57%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,5 g (3,35»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XV og 1,3 g (3,35»IO-<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl)[[(8-aminooktyl)imino]metylen]bis-kar barnat .
% NMR (CDCI3): 1,40-1,60 (m, 54H), 3,10-3,40 (m, 12H), 4,5 (s, 2H), 5,1-5,4 (s bred, 1H) 6,3 (s bred, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s bred, 1H).
Eksempel 5
2-[[[ 4-[ r 3-( amino) propyl] amino] butyl] amino] karbonyloksy]- N-[ 6-[( aminoiminometyl) amino] heksyl] acetamid- tris( trifluoro-acetat)
2,61 g (utbytte: 72%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 3,85 g (4,9» IO"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XVI.
% NMR (dimetylsulfoksyd-d6:) 1,25-1,55 (m, 12H), 1,9 (m, 2H) , 2,80-3,10 (m, 12H), 4,35 (s, 2H), 5,5-8,6 (m, 12H) .
<13>C NMR (D20): 23,6, 24,5, 26,2, 26,3, 26,7, 28,6, 29,0, 37,3, 39,8, 40,6, 41,9, 45,2, 48,2, 63,7, 157,5, 158,2, 171,4.
Eksempel 6
2- f r[ 4- r f 3-( amino) propyl] amino] butyl] amino1karbonyloksy]- N-[ 8-[( aminoiminometyl) amino] oktyllacetamid- tris( trifluoro-acetat)
0,96 g (utbytte: 66%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 1,56 g (1,9»10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XVII.
<1>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6: ) 1,2-1,6 (m, 16H), 1,9 (m, 2H) , 2,8-3,2 (m, 12H), 4,35 (s, 2H), 6,8-8,6 (m, 12H) .
<13>C NMR (D20): 23,6, 24,5, 26,5, 26,6, 26,7, 28,6, 28,9 (2C), 29,0, 37,9, 40,0, 40,6, 41,9, 45,2, 48,2, 64,7, 158,0, 159,0, 172,1.
FREMSTILLING XVIII
1-( 1, 1- dimetvletvl)- 14- etvl- 3- r r( 1, 1- dimetvletoksv) karbonyl]-amino]- 13- fenylmetoksy- 12- okso- 2, 4, ll- triazatetradek- 2-endioat
1,57 g (utbytte: 50%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge den prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,3 g (5,46» IO"3 mol) etyl-2-fenylmetoksypropandioat og 1,95 g (5, 46» IO"3 mol) bis (1,1-dimetyletyl)[[(6-aminoheksyl)imino]metylen]biskarbamat.
<X>H NMR (CDC13): 1,2-1,8 (m, 29H), 3,25 (q, 2H), 3,4 (q, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (s, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
FREMSTILLING XIX
1- ( 1, 1- dimetyletyl) - 3- r f ( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] amino] - 13- fenylmetoksy- 12- okso- 2, 4, ll- triazatetradek- 2- endioat 1,4 g (utbytte: 94%) av det forventede produkt oppnås i form av en gulaktig olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling III og ved å utgå fra 1,57 g (2,72»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XVIII.
% NMR (CDCI3) : 1,2-1,8 (m, 26H) , 3,2-3,5 (m, 4H) , 4,4 (s, 1H), 4,6-5,0 (dd, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 5H), 8,3 (t, 1H).
FREMSTILLING XX
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 2 0- r( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 12, 14- diokso- 13-fenylmetoksy- 2, 4, 11, 15, 20, 24- heksaazapentakos- 2- endioat 2,1 g (utbytte: 94%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,4 g (2,54»10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XIX og 0,88 g (2,54»IO"<3> mol) I, l-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazadekanoat.
<1>H NMR (CDC13): 1,3-1,8 (m, 50H), 3,1-3,5 (m, 12H), 4,3 (s, 1H) , 4,8 (s, 2H) 6,8-7,0 (m, 2H), 7,3 (s, 5H) , 8,3 (t, 1H) , II, 5 (s, 1H) .
FREMSTILLING XXI
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3- r r( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 20- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 13- hydroksy- 12, 14-diokso- 2, 4, 11, 15, 20, 24- heksaazapentakos- 2- endioat 0,1 g 10% palladium-på-karbon tilsettes til en løsning av 1,27 g (1,45» IO-3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XX i 12 0 ml etanol. Blandingen omrøres ved romtemperatur og under en hydrogenatmosfære i 2 timer ved atmosfæretrykk. Katalysatoren avfiltreres deretter og den organiske fase avdampes til å gi 1 g (utbytte: 88%) av en oljeaktig rest, som anvendes uten ytterligere rensing for fremstilling av produktet i eksempel 7.
<1>H NMR (CDCI3) : 1,2-1,8 (m, 50H), 3,1-3,6 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 4,6- 5,3 (s bred, 3H), 8,3 (s, 1H), 11,5 (s, 1H).
Eksempel 7
N-[ 4-[ r 3-( amino) propyl] amino] butyl]- 2- hydroksy- N'-[ 6-[( amino-iminometvl) amino] heksyl] propandiamid- tris-( trifluoroacetat)
0,6 g (utbytte: 65%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 1 g (1,27*IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXI.
<1>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6: ) 1,2-1,6 (m, 12H), 1,85 (m, 2H), 2,7-3,2 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 6,8-8,6 (m, 12H) .
<13>C NMR (D20): 23,5, 24,4, 26,0, 26,1, 26,2, 28,4, 28,8, 37,2, 39,1, 39,9, 41,7, 45,1, 48,0, 73,0, 154,8, 171,1, 171,4.
FREMSTILLING XXII
1-( 1, 1- dimetyletvi)- 15- fenylmetyl- 3-[[( 1, 1- dimetvletoksv)-karbonyl] amino]- 12- okso- 2, 4, 11, 14- tetra- azapentadek- 2- endioat En løsning av 1,6 g (14» IO-3 mol) isobutylklorformat i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en løsning, avkjølt til -30°C, av 3 g (14» IO"3 mol) karbobenzyloksyglysin og 2,8 g (28»IO"<3> mol) N-metylmorfolin i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsmediumet omrøres i 0,5 timer og en løsning av 5,4 g (14«10~<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl)[[6-aminoheksyl)imino]-metylen]biskarbamat i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes. Om-røringen fortsettes i 2 timer ved -30°C og deretter i 24 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av reaksjonsmediumet og avdamping av filtratet under redusert trykk renses den oppnådde rest ved kromatografi på silika ved anvendelse av en etylacetat/metylcykloheksan blanding (1/1 v/v) som elueringsmiddel til å gi 7,16 g (utbytte: 91%) av det forventede produkt i form av en olje.
<1>H NMR (CDC13): 1,3-1,7 (m, 26H), 3,2 (q, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,8 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,5 (s bred, 1H), 6,0 (s bred, 1H), 7,3 (s, 5H) .
FREMSTILLING XXIII
1, 1- dimetyletyl- 13- amino- 3- r T( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] - amino]- 12- okso- 2, 4, ll- triazatridek- 2- enoat
5,3 g (utbytte: 98%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXI og ved å utgå fra 7,1 g (13*IO-<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXII.
<1>H NMR (CDCI3): 1,3-1,6 (m, 28H), 3,25-3,45 (m, 6H), 7,3 (s, 1H) , 8,3 (t, 1H) , 11, 5 (s, 1H) .
FREMSTILLING XXIV
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetvletoksy) karbonyl]-amino]- 21-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 12, 15- diokso-2, 4, 11, 14, 16, 21, 25- heptaazaheksakos- 2- endioat 4,3 g (13»10~<3> mol) bis(4-nitrofenyl)karbonat tilsettes i små porsjoner til en løsning av 5,3 g (12» IO"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXIII i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsmediumet omrøres i 1 time ved romtemperatur og en løsning av 4,5 g (13*IO"<3> mol) 1,1-dimetyletyl-10-amino-6-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazadekanoat i 50 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Omrøringen fortsettes i 24 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel til å gi 6,01 g (utbytte: 64%) av det forventede produkt i form av en olje.
<X>H NMR (CDC13): 1,3-1,7 (m, 50H), 3,1-3,35 (m, 12H), 3,8 (d, 2H), 4,8 og 5,8 (s bred, 3H), 6,9 (t, 1H), 8,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H).
Eksempel 8
N-[ 4- r r3-( amino) propyl] amino] butyl]- N'- f f f[ 6-[( aminoimino-metyl) amino] heksyl] amino] karbonyl] metyl1 urea- tris-( trifluoro-acetat)
4,75 g (utbytte: 86%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 6 g (7,6»10"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXIV.
<1>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6:) 1,2-1,65 (m, 12H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,15 (m, 12H), 3,6 (d, 2H), 6,1 (t, 1H), 6,3 (t, 1H), 6,8-9 (m, 11H).
<13>C NMR (dimetylsulfoksyd-d6:) 22,8, 23,7, 25,6, 25,8, 27,0, 28,3, 28,9, 36,1, 38,3, 38,5, 40,5, 42,7, 43,7, 46,5, 156,7, 157,9, 169,6.
FREMSTILLING XXV
1- ( 1, 1- dime tvi etyl) - 17- f enylirtetvl- 3- r f ( 1, 1- dimetyletoksv) -
karbonyl] amino1- 14- okso- 2, 4, 13, 16- tetra- azaheptadek- 2- endioat 2,33 g (utbytte: 74%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje med følgende prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,35 g (6,47«10<-3> mol) karbobenzyl-oksyglycin og 2 g (5,18»IO"<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl)[[(8-aminooktyl)imino]metylen]biskarbamat.
<1>H NMR (CDC13): 1,25-1,70 (m, 30H), 3,25 (q, 2H), 3,4 (q,
2H) , 3,8 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,5 (sbred, 1H), 6.0 (s bred, 1H) , 7,3 (s, 5H) , 8,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) .
FREMSTILLING XXVI
1, l- dimetyletyl- 15- amino- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy)- karbonyl]-aminol- 14- okso- 2, 4, 13- triazapentadek- 2- enoat -
2,16 g (utbytte: 100%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXI og ved å utgå fra 2,33 g (4,04»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXV.
<X>H NMR (CDCI3): 1,3-1,8 (m, 32H), 3,25-3,45 (m, 6H), 7,3 (s, 1H) , 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H) .
FREMSTILLING XXVII
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3- f[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 23- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 14, 17- diokso-2, 4, 13, 16, 18, 23, 27- heptaazaoktakos- 2- endioat
1,5 g (utbytte: 45%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXIV og ved å utgå fra 1,79 g (4,04»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXVI.
<1>H NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m, 54H), 3,1-3,4 (m, 12H), 3,8 (d, 2H) , 4,8, 5,2 og 5,7 (s bred, 2H), 6,0 og 6,7 (s bred, 1H), 8,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) .
Eksempel 9
N-[ 4-[[ 3-( amino) propyllamino1 butyl]- N'-[[[[ 8-[( aminoimino-metyl) amino] oktyl] amino] karbonyl] metyl] urea- tris-( trifluoro-acetat)
1,14 g (utbytte: 82%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 1,5 g (1,84*IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXVII.
<1>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6:) 1,25-1,55 (m, 16H), 1,9 (m,
2H) , 2,9-3,10 (m, 12H), 3,6 (s, 2H) 6,0-6,3 (sbred, 2H) , 6,8-8,6 (m, 11H) .
<13>C NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : 22,9, 23,8, 26,0, 26,3, 27,1, 28,4, 28,5, 28,6, 29,1, 36,2, 38,4, 38,7, 40,7, 42,7, 43,8, 46,6, 156,7, 158,0, 169,6.
FREMSTILLING XXVIII
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] amino]-12- okso- 2, 4, ll- triazatridek- 2- endioat
En løsning av 0,67 g (5* IO"3 mol) av syrekloridet av etyloksalat i 5 ml diklormetan tilsettes dråpevis til en løsning av 1,6 g (4, 5» IO"3 mol) bis (1,1-dimetyletyl)[[(6-amino-heksyl) imino]metylen]biskarbamat og 0,6 g (6»10~<3> mol) trietylamin i 10 ml vannfri diklormetan. Blandingen omrøres 1 time ved romtemperatur, løsningsmidlet avdampes deretter under redusert trykk og den oppnådde rest kromatograf eres på silika ved anvendelse av en heksan/etylacetat blanding (2/1 v/v) som elueringsmiddel til å gi 1,68 g (utbytte: 82%) av det forventede produkt i form av en olje.
<X>H NMR (CDC13) : 1,3-1,7 (m, 29H) , 3,3-3,4 (m, 4H) , 4,4 (q, 2H), 7,1 (t, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
FREMSTILLING XXIX
1-( 1, 1- dimetyletyl) - 3- f[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] amino]-12- okso- 2, 4, ll- triazatridek- 2- endioat
1,2 g (utbytte: 75%) av det forventede produkt oppnås i form • av en olje ved å følge den prosedyre som er analog med
fremstilling III og ved å utgå fra 1,67 g (3,7«10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXVIII.
<1>H NMR (CDCI3): 1,25-1,7 (m, 26H), 3,3-3,5 (m, 4H), 7,4 (t, 1H), 8,5 (t, 1H), 11,5 (s bred, 1H).
FREMSTILLING XXX
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl 1 - amino]- 19-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl!- 12, 13- diokso-2, 4, 11, 14, 19, 23- heksaazatetrakos- 2- endioat
1.2 g (utbytte: 53%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXII og ved å utgå fra 1,4 g (3,5» IO"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXIX og 1,05 g (3«10~<3> mol) 1,1-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazadekanoat.
<1>H NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m, 50H), 3,1-3,4 (m, 12H), 4,8 og 5.3 (s bred, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,3 (t, 1H) 11,5 (s, 1H).
Eksempel 10
N-[ 4-[[ 3-( amino) propyl] amino] butyl]- N'-[ 6-[( aminoimino-metyl) amino] heksyl] etandiamid- tris( trifluoroacetat)
1,05 g (utbytte: 95%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 1,2 g (1,6*IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXX.
% NMR (dimetylsulfoksyd-d6:) 1,3-1,65 (m, 12H), 1,9 (m, 2H), 2,8-3,3 (m, 12H), 6,8-9,9 (m, 12H).
<13>C NMR (dimetylsulfoksyd-d6, D20): 23,9, 24,7, 26,3, 26,4, 26,5, 28,7, 29,0, 37,5, 39,7, 40,4, 42,0, 45,4, 48,1, 157,7, 161,8, 162,1.
FREMSTILLING XXXI
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 13- etyl- 6-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-12- okso- 2, 6, 11- triazatridekandioat
2,3 g (utbytte 89%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXVIII og ved å utgå fra 2 g (5,8»IO"<3> mol) 1,l-dimetyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2, 6-diazadekanoat og 1,03 g (7,54»IO"<3> mol) av syrekloridet av etyloksalat.
<1>H NMR (CDC13) : 1,25-1,65 (m, 27H), 3,1-3,35 (m, 8H), 4,35 (q, 2H), 4,75 og 5,25 (s bred, 1H), 7,2 (s, 1H).
FREMSTILLING XXXII
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 6-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 12- okso-2, 6, 11- triazatridekandioat
2,16 g (utbytte: 100%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling III og ved å utgå fra 2,31 g (5,19«10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXXI.
<X>H NMR (CDCI3) : 1,25-1,70 (m, 24H), 3,1-3,4 (m, 8H) , 4,8-5,25 (ds, 1H), 7,5 (s bred, 1H).
FREMSTILLING XXXIII
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-\[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 21-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 14, 15- diokso-2, 4, 13, 16, 21, 25- heksaazaheksakos- 2- endioat
0,9 g (utbytte: 48%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1 g (2,4»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXXII og 0,92 g (2,4«10<-3> mol) bis-(1,1-dimetyletyl)[[(8-aminooktyl)imino]metylen]biskarbamat.
% NMR (CDCI3) : 1,3 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,4 (m, 8H), 4,25 (q, 2H) 4,4 (s, 1H), 4,5-4,7 (2d, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (m, 5H).
Eksempel 11
N- f 4-[[ 3-( amino) propyl] amino] butyl]- N'-[ 8-[( aminoimino-metvl) amino] oktyl] etandiamid- tris( trifluoroacetat) 0,15 g (utbytte: 18%) av det forventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 0,9 g (1,15* IO"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXXIII.
<X>H NMR (dimetylsulfoksyd-d6:) 1,25-1,50 (m, 16H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,15 (m, 12H), 6,9-8,8 (m, 12H) .
<13>C NMR (D20): 23,8, 24,5, 26,1, 26,5, 26,7, 28,6, 28,92, 28,95, 29,0, 37,3, 39,5, 40,4, 42,0, 45,2, 48,1.
FREMSTILLING XXXIV
1-( 1, 1- dimetyletyl)- 14- etyl- 6-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-12- okso- 13- fenylmetoksy- 2, 6, ll- triazatetradekandioat Det forventede produkt oppnås med et utbytte på 3 5% etter rensing ved kromatografi på silika, (elueringsmiddel: metylcykloheksan 8/etylacetat 2), ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 3 g (12,6»10~<3> mol) etyl-2-(fenylmetoksy)propandioat og 4,4 g (12,6«10~<3> mol) 1, l-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy) karbonyl]-2,6-diazadekanoat.
<1>H NMR (CDC13): 1,3 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,4 (m, 8H), 4,25 (q, 2H) 4,4 (s, 1H), 4,5-4,7 (2d, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (m, 5H).
FREMSTILLING XXXV
1-( 1, 1- dimetvietyl)- 6- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 12- okso-13- fenylmetoksv- 2, 6, ll- triazatetradekandioat
2,4 6 g (4,3*IO"<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXXIV oppløses i en etanol/vann blanding (1/1 uttrykt i volum) og 258 mg natriumhydroksyd tilsettes. Reaksjonsmediumet omrøres ved romtemperatur i 24 timer, 10 ml vann og 20 ml kloroform tilsettes deretter og blandingen surgjøres til pH 2 med IN saltsyre. Den ekstraheres med kloroform og, etter tørking over magnesiumsulfat, konsentreres den organiske fase under redusert trykk til å gi det forventede produkt med et utbytte på 76%.
<X>H NMR (CDCI3) : 1,4-1,7 (m, 24H) , 3,0-3,3 (m, 8H) , 4,4-4,5 (m, 1H) 4,7-5,1 (2d, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,4 (m, 5H) .
FREMSTILLING XXXVI
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 22-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 14, 16- diokso- 15-fenylmetoksy- 2, 4, 13, 17, 22, 2 6- heksaazaheptakos- 2- endioat Det forventede produkt oppnås i form av en olje med et utbytte på 59% etter rensing ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: metylcykloheksan 7/ etylacetat 3), ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling IV og ved å utgå fra 1,67 g (3,11» IO"3 mol) av produktet fra fremstilling XXXV og 1,2 0 g (3,11»IO"<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl)[[(8-aminooktyl)-imino]metylen]biskarbamat.
<X>H NMR (CDCI3): 1,2-1,8 (m, 54H), 3,0-3,5 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 8,3 (t, 1H) , 11,5 (s, 1H) .
FREMSTILLING XXXVII
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]-amino]- 22-\( 1/ 1- dimetyletoksy) karbonyl]- 14, 16- diokso- 15-hydroksy- 2, 4, 13, 17, 22, 2 6- heksaazaheptakos- 2- endioat Det forventede produkt oppnås med et utbytte på 55% ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXI og ved å utgå fra 1,64 g av produktet oppnådd i fremstilling XXXVI.
^■H NMR (CDCI3) : 1,3-1,7 (m, 54H) , 3,0-3,4 (m, 8H) , 4,4 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5- (s, 1H).
Eksempel 12
N- T4- f \ 2 - ( amino ) propyl] amino] bu ty 11 ^- hvdroksy- N' - [ 8- [ ( amino-iminometyl) amino] oktyl] propandiamid- tris-( trifluoroacetat) Det forventede produkt oppnås i form av en olje med et utbytte på 67% etter rensing ved MPLC på RP18-podet silika (elueringsmiddel: vann 7,5/acetonitril 1,5/trifluoreddiksyre 1), ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 0,81 g av produktet oppnådd i fremstilling XXXVII.
<!>H NMR (DMSO-d6) : 1,1-1,7 (m, 16H), 1,9 (m, 2H), 2,8-3,2 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 6,9-8,7 (m, 12H).
<13>C NMR (DMSO-d6): 14,8, 20,9, 22,2, 23,1, 25,3, 25,9, 28,5, 28,7, 28,9, 36,8, 38,1, 43,8, 46,2, 60,1, 71,8, 157,3, 166,2, 166,5.
FREMSTILLING XXXVIII
1-( 1, 1- dimetvletvl)- 14- etyl- 6- r( 1, 1- dimetvletoksv) karbonyl1 - 13- fluor- 12- okso- 2, 6, ll- triazatetradekandioat En løsning av 1,7 g (11*IO"<3> mol) etyl-2-fluorpropandioat og 2,22 g (22* IO"3 mol) N-metylmorfolin fremstilles i 50 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) og 5 ml vannfri dimetylforma-mid. Blandingen avkjøles deretter til -20°C og en løsning av 1,6 ml (12* IO"3 mol) isobutylklorformat i 5 ml THF tilsettes deretter. Den oppnådde blanding omrøres i 30 minutter ved - 20°C og en løsning av 3,9 g (11»IO"<3> mol) 1, l-dimetyletyl-10-amino-6-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-diazadekanoat i 30 ml THF tilsettes deretter. Omrøring fortsettes i 2 timer ved -20°C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediumet filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: metylcykloheksan 7/etylacetat 3) til å gi det forventede produkt i form av en olje med et utbytte på 34%.
% NMR (CDC13) : 1,34 (t, 3H) , 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,4 (m, 8H), 4,3 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,55 (s, 1H).
FREMSTILLING XXXIX
1-( 1, 1- dimetvletvl)- 6- r( 1, 1- dimetvletoksv) karbonyl]- 13- fluor-12- okso- 2, 6, ll- triazatetradekandioat
En løsning av 1,8 g (3,8» IO"3 mol) av produktet oppnådd i fremstilling XXXVIII fremstilles i 6 ml N vandig natriumhydroksyd og 2 0 ml dimetoksyetan. Etter omrøring i en time ved romtemperatur tilsettes 10 ml vann og 2 0 ml diklormetan og blandingen surgjøres til pH 2 med 1 N saltsyre. Den ekstraheres med 2 ganger 20 ml diklormetan og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk til å gi 1,55 g av det forventede produkt i form av en olje (utbytte: 91%).
% NMR (CDC13): 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,35 (m, 8H), 5,0 (s, 1H) , 5,3 (d, 1H) , 6,5 (s, 1H) .
FREMSTILLING XL
Bis( 1, 1- dimetyletyl)- 3- f[( 1, 1- dimetvletoksv) karbonyl] amino]-- 20- f( 1, 1- dimetvletoksv) karbonyl]- 12, 14- diokso- 13- fluor-2, 4, 11, 15, 20, 24- heksaazapentakos- 2- endioat
En løsning av 0,2 9 ml (2,2»IO-<3> mol) isobutylklorformat i
5 ml THF tilsettes dråpevis til en løsning, avkjølt til -20°C, av 1 g (2,2»IO"<3> mol) av produktet oppnådd i henhold til fremstilling XXXIX og 4,5 g (4,4«10<-3> mol) N-metylmorfolin i 30 ml vannfri THF. Blandingen omrøres i 30 minutter ved -2 0°C og en løsning av 0,87 6 g (2,2»10~<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl)[[(6-aminoheksyl)imino]metylen]bis-karbamat og 0,34 ml (2,2-10"<3> mol) trietylamin i 5 ml THF tilsettes deretter. Temperaturen holdes ved -20°C i to timer, og blandingen bringes deretter til romtemperatur og omrøringen fortsettes i 12 timer. Reaksjonsmediumet filtreres og konsentreres deretter under redusert trykk. Resten renses deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: etylacetat 7/cykloheksan 3) til å gi 1,43 g av det forventede produkt i form av en olje (utbytte: 81%).
^■H NMR (CDCI3) : 1,3-1,7 (m, 50H) , 3,0-3,45 (m, 12H) , 5,0 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,8-7,1 (m, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H) .
Eksempel 13
N-[ 4-[[ 3-( amino) propyl1amino] butvl]- N'-[ 6-[( aminoimino-metyl) amino] heksyl]- 2- fluorpropandiamid- tris-( trifluoro-acetat) 2 63 mg av det forventede produkt oppnås i form av en olje (utbytte: 71%) etter rensing ved MPLC på RP18 podet silika (elueringsmiddel: vann 7,5/acetonitril 2/trifluoreddiksyre 0,5), ved å følge en prosedyre som er analog med metoden i eksempel 1 og ved å utgå fra 0,4 g (0,5«10~<3> mol) av produktet oppnådd i fremstilling XL.
<1>H NMR (DMSO-d6) : 1,25-1,55 (m, 12H), 1,9 (m, 2H) , 2,7-3,15 (m, 12H) , 5,2 (d, 1H) , 6,9-8,7 (m, 12H) .
<13>C NMR (D20/dioksan-d8): 23,65, 24,53, 26,17, 26,25, 28,55, 28,79, 37,34, 39,32, 40,08, 41,86, 45,22, 48,09, 87,00, 89,66, 157,0, 166,2, 166,7.
FREMSTILLING XLI
Bis( 1, 1- dimetvletyl)- 3-[[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl] amino]-- 22-[( 1, 1- dimetyletoksv) karbonyl]- 15- fluor- 14, 16- diokso-2, 4, 13, 17, 22, 26- heksaazaheptakos- 2- endioat
0,513 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje (utbytte: 61%) etter rensing ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: etylacetat 6/cykloheksan 4), ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXII og ved å utgå fra 0,460 g (1,02»10~<3> mol) av produktet oppnådd i henhold til fremstilling XXXIX og 0,395 g (1,02»IO"<3> mol) bis(1,1-dimetyletyl [ [ (8-aminooktyl) imino ] metylen] biskarbamat.
<1>H NMR (CDC13): 1,2-1,7 (m, 54H), 3,0-3,4 (m, 12H), 5,0 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,8-7,1 (m, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H) .
Eksempel 14
N-[ 4-[[ 3-( amino) propyl] amino] butyl]- 2- fluor- N'-[ 8-[( amino-iminometyl) amino] oktyllpropandiamid- tris- ( trif luoroacetat) Det forventede produkt oppnås i form av en olje etter rensing ved MPLC på RP18 podet silika ved å følge en prosedyre som er analog med fremstilling XXII og ved å utgå fra 0,460 g (1,02*IO"<3> mol) av produktet oppnådd i henhold til fremstilling XLI.
<X>H NMR (DMSO-d6) : 1,25-1,50 (m, 1H), 1,84 (m, 2H) , 2,7-3,15 (m, 12H), 5,20 (d, 1H), 6,9-8,7 (m, 12H) .
<13>C NMR (D20/dioksan-d8) : 23,66, 24,55, 26,18, 26,28, 26,57, 27,48, 28,86, 37,35, 39,31, 40,21, 40,33, 45,23, 48,10, 87,26-89,86, 157,0, 166,2, 166,7.
Eksempel 15
N- [ 4-[[ 3-( amino) propyl] amino] butyll- N'-[ 6-[( aminoimino-metyl) amino] heksyl] propandiamid- tris-( hydroklorid)
Metode A:
1 g (1,4*IO"<3> mol) av produktet oppnådd i eksempel 1 oppløses i en blanding av 7 ml 10 M saltsyre og 50 ml destillert vann og den oppnådde løsning frysetørkes deretter. Denne opera-sjon gjentas to ganger. Den frysetørkede rest tas opp i en blanding av 9 ml etanol og 1 ml metanol. Krystallene som oppnås etter 24 timer ved romtemperatur avfiltreres, vaskes med isopropyleter og tørkes under vakuum til å gi det forventede produkt i form av hvite krystaller med et utbytte på 68%.
Smp. = 130°C.
Metode B:
2,5 g (3,28» IO"3 mol) av produktet oppnådd i henhold til fremstilling IV oppløses i 25 ml metanol som er mettet med hydrogenklorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur konsentreres løsningen under redusert trykk og resten opp-løses på nytt i 10 ml vann og frysetørkes deretter. Den oppnådde forbindelse rekrystalliseres fra en etanol/metanol blanding (9/1) til å gi det krystallinske produkt i et utbytte på 52%.
Eksempel 16
2-[[[ 4-[ r 3-( amino) propyl] aminoIbutyl] amino] karbonyloksy]- N-r 6-[( aminoiminometyl) amino] heksyl] acetamid- tris( hydroklorid) Det forventede produkt oppnås i form av krystaller med et utbytte på 58% ved å følge en prosedyre som er analog med
metoden i eksempel 15 (metode B) og ved å utgå fra produktet oppnådd i henhold til fremstilling XVI.
Smp. = 148°C
Den immunsupprimerende aktivitet til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble vist ved hjelp av en test for "graft-versus-host" reaksjon. B6D2F1 hannmus (C57B1/6 x DBA/2 første generasjonshybrider) immunsupprimeres ved hjelp av en intraperitoneal (i.p.) injeksjon av cyklofosfamid. Etter tre dager (dag 0 i forsøket: DO), mottok de 4 x IO<7> C57B1/6 muse-splenocytter ved intravenøs tilførsel. Dyrene oppdeles deretter i grupper på minst 8 og mottok en daglig behandling fra Dl til D5 og fra D7 til D10 ved intraperitoneal tilførsel. Kontrollgruppen mottok kun vehikkel. Dødeligheten følges opp til D60. Resultatene som er uttrykt som den gjennomsnittlige verdi av overlevelse i dager ved den indikerte dose er samlet i tabell I, hvor de gitte verdier er signifikante i henhold til Logrank-testen (sannsynlighet mindre enn eller lik 5%). For sammenligning indikerer tabell I også verdiene oppnådd med produkter som er kjent innen teknikken: 15-deoksyspergualin (DSG), cyklosporin A, som for tiden er det aktuelle immunsuppresjonsmiddel anvendt i terapeutika, og produkter fra eksempel 1 beskrevet i EP-A-0 105 193. Denne sammenligning viser at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er opptil 250 ganger mer aktive enn kjente forbindelser. Spesielt har forbindelsen fra eksempel 1 i henhold til oppfinnelsen en signifikant aktivitet fra 0,1 mg/kg, mens sammenligningsproduktet fra eksempel 1 i EP-A-0 105 193 kun har en signifikant aktivitet fra 1 mg/kg, 15-deoksyspergualin fra 0,3 mg/kg og cyklosporin A fra 25 mg/kg.
Videre er oppløsningsstabiliteten av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen markert bedre enn for de tidligere kjente produkter, særlig 15-deoksyspergualin.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er anvendbare i terapeutika som helbredende eller forebyggende immunsuppre-sjonsmidler, særlig for å forhindre avstøtning av vaskulariserte eller ikke-vaskulariserte allogene eller xenogene organer eller "graft-versus-host" reaksjonen etter en vaskularisert eller ikke-vaskularisert transplantasjon, i behandlingen av genetisk definerte eller ervervede autoimmune sykdommer eller kroniske inflammatoriske sykdommer, såvel som i enhver patologisk tilstand hvor en immun lidelse viser seg å være den grunn eller den faktor som er ansvarlig for at en dårlig klinisk tilstand opprettholdes.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også tilføres i kombinasjon med cytotoksiske anticancer-medikamenter for å begrense deres bivirkninger, og i kombinasjon med tilførselen av produkter av bioteknologisk opprinnelse, særlig rekombi-nante cytokininer eller monoklonale og polyklonale anti-stoffer, for å redusere forekomsten av de beskyttende anti-stoffer som dannes av pasienten.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes som en helbredende behandling for parasittose, særlig i tilfellet med malaria.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan tilføres oralt, ved injeksjon, særlig ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon, topisk, særlig i form av en krem for lokal på-føring eller i form av øyedråper, transdermalt, som stikk-piller eller ved inhalasjon.

Claims (11)

1. Forbindelse som tilhører familien av 15-deoksyspergualinanaloger, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (i) forbindelsene med formelen n er lik 6 eller 8 og A er en binding, en CH2-gruppe, en CH(OH)-gruppe, en CHF-gruppe, en CH(OCH3)-gruppe, en CH2NH-gruppe eller en CH20-gruppe, og (ii) deres addisjonssalter.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved atner lik 6 i formel I.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved atner lik 8 i formel I.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at A er CH2-gruppen i formel I.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at A er CH2-gruppen i formel I.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 2-[[[4-[[3-(amino)propyl]amino]butyl]amino]karbonyloksy]-N-[6-[(aminoiminometyl)amino]heksyl]acetamid og syreaddisjonssalter derav med en organisk eller uorganisk syre.
7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-[4-[[3-(amino)propyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminometyl)amino]-heksyl]propandiamid og syreaddisjonssalter derav med en uorganisk eller organisk syre.
8. Et terapeutisk preparat, karakterisert ved at det inneholder, sammen med et fysiologisk tålbart hjelpestoff, minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formel I og deres addisjonssalter i henhold til krav 1.
9. Mellomprodukt som er involvert i syntesen av forbindelsene med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene med formelen hvor Rx er en C1-C6 alkoksykarbonylgruppe, n er lik 6 eller 8 og A er en enkel tbinding, en CH2-gruppe, en CH (OH)-gruppe, en CHF-gruppe, en CH(OCH3)-gruppe, en CH2NH - gruppe, en CH20-gruppe eller en CH(OCH2C6H5)-gruppe.
10. Anvendelse av en immunsuppresjons-substans valgt fra gruppen bestående av forbindelsene med formel I og deres ikke-giftige addisjonssalter som angitt i krav 1, for fremstillingen av et medikament til bruk i terapeutika for å bekjempe immunlideIser.
11. Anvendelse av en substans valgt fra gruppen bestående av forbindelsene med formel I og deres ikke-giftige addisjonssalter som angitt i krav 1 for fremstillingen av et medikament for bruk i terapeutika for å bekjempe malaria.
NO934338A 1992-12-02 1993-11-30 Forbindelse som tilhörer familien av 15-deoksyspergualinanaloger, terapeutisk preparat inneholdende denne, anvendelse derav og mellomprodukt for syntese av forbindelsen NO180483C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214517A FR2698628B1 (fr) 1992-12-02 1992-12-02 Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO934338D0 NO934338D0 (no) 1993-11-30
NO934338L NO934338L (no) 1994-06-03
NO180483B true NO180483B (no) 1997-01-20
NO180483C NO180483C (no) 1997-04-30

Family

ID=9436147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934338A NO180483C (no) 1992-12-02 1993-11-30 Forbindelse som tilhörer familien av 15-deoksyspergualinanaloger, terapeutisk preparat inneholdende denne, anvendelse derav og mellomprodukt for syntese av forbindelsen

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5476870A (no)
EP (1) EP0600762B1 (no)
JP (1) JP2945261B2 (no)
KR (1) KR100187328B1 (no)
CN (1) CN1045431C (no)
AT (1) ATE140215T1 (no)
AU (1) AU664124B2 (no)
CA (1) CA2110437C (no)
CZ (1) CZ284958B6 (no)
DE (1) DE69303583T2 (no)
DK (1) DK0600762T3 (no)
ES (1) ES2092263T3 (no)
FI (1) FI112211B (no)
FR (1) FR2698628B1 (no)
GR (1) GR3021269T3 (no)
HK (1) HK1000467A1 (no)
HU (1) HU218908B (no)
NO (1) NO180483C (no)
NZ (1) NZ250330A (no)
RU (1) RU2114823C1 (no)
SK (1) SK280286B6 (no)
TW (1) TW311132B (no)
UA (1) UA39920C2 (no)
ZA (1) ZA938821B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996024579A1 (fr) * 1995-02-10 1996-08-15 Fournier Industrie Et Sante Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation
FR2734263B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-20 Fournier Ind & Sante Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
DE19728436A1 (de) * 1997-07-03 1999-01-07 Niels Franke Niedrigdosierte 15-Desoxyspergualin-Präparate
AU764144B2 (en) * 1998-08-28 2003-08-14 Gryphon Therapeutics, Inc. Polyamide chains of precise length, methods to manufacture them and their conjugates
DE19923961A1 (de) * 1999-05-25 2000-11-30 Euro Nippon Kayaku Gmbh Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen
WO2005105152A2 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Atugen Ag Lipids, lipid complexes and use thereof
CN101287497B (zh) 2004-12-27 2013-03-06 赛伦斯治疗公司 涂层脂质复合体和它们的用途
EP2269980A4 (de) 2008-12-24 2011-05-18 Vertex Closed Joint Stock Company Creatinamide, verfahren zu ihrer herstellung und wirkstoff zur ausführung einer neuroprotektiven aktion
RU2428414C2 (ru) 2009-11-03 2011-09-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Способ получения амидов креатина
FR2963238B1 (fr) * 2010-07-29 2012-12-28 Fournier Lab Sa Derives de 15-desoxyspergualine pour le traitement et/ou la prevention des maladies inflammatoires oculaires
CA2806942C (en) * 2010-07-29 2019-06-25 Jocelyne Annat Compounds for the treatment/prevention of ocular inflammatory diseases
KR101695730B1 (ko) 2015-03-10 2017-01-12 하경훈 마늘꼭지 절단기의 절단장치
FR3050455B1 (fr) * 2016-04-26 2019-06-14 Temisis Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5942356A (ja) * 1982-09-02 1984-03-08 Microbial Chem Res Found スパガリン関連化合物およびその製造法
ES2039213T3 (es) * 1986-04-04 1993-09-16 Microbial Chemistry Research Foundation Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina.
US5061787A (en) * 1988-06-24 1991-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel spergualin-related compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU664124B2 (en) 1995-11-02
HU218908B (hu) 2000-12-28
NO180483C (no) 1997-04-30
KR100187328B1 (ko) 1999-05-15
ES2092263T3 (es) 1996-11-16
NO934338L (no) 1994-06-03
HK1000467A1 (en) 1998-03-27
DE69303583D1 (de) 1996-08-14
US5476870A (en) 1995-12-19
CN1045431C (zh) 1999-10-06
ZA938821B (en) 1994-06-30
GR3021269T3 (en) 1997-01-31
EP0600762A1 (fr) 1994-06-08
JPH06293728A (ja) 1994-10-21
NO934338D0 (no) 1993-11-30
FI935318A0 (fi) 1993-11-29
FI112211B (fi) 2003-11-14
FI935318A (fi) 1994-06-03
CZ284958B6 (cs) 1999-04-14
CA2110437A1 (en) 1994-06-03
KR940014435A (ko) 1994-07-18
CZ262293A3 (en) 1994-06-15
DE69303583T2 (de) 1996-11-21
ATE140215T1 (de) 1996-07-15
SK280286B6 (sk) 1999-11-08
RU2114823C1 (ru) 1998-07-10
SK135793A3 (en) 1994-06-08
JP2945261B2 (ja) 1999-09-06
NZ250330A (en) 1995-06-27
UA39920C2 (uk) 2001-07-16
DK0600762T3 (da) 1996-11-11
EP0600762B1 (fr) 1996-07-10
CN1095709A (zh) 1994-11-30
FR2698628A1 (fr) 1994-06-03
CA2110437C (en) 1999-04-13
FR2698628B1 (fr) 1995-02-17
AU5188393A (en) 1994-06-16
HUT65782A (en) 1994-07-28
TW311132B (no) 1997-07-21
HU9303406D0 (en) 1994-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9163060B2 (en) Tubulin inhibitors
NO180483B (no) Forbindelse som tilhörer familien av 15-deoksyspergualinanaloger, terapeutisk preparat inneholdende denne, anvendelse derav og mellomprodukt for syntese av forbindelsen
SK281120B6 (sk) Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
JPS6323897A (ja) タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物
US10787483B2 (en) Antimicrobial peptidomimetics
US5637613A (en) 15-deoxyspergualin analogs, their method of preparation and their use in therapeutics
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
RU2130015C1 (ru) Аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе аналогов 15- дезоксиспергуалина
HU188110B (en) Process for producing new tripeptide-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees