DE19923961A1

DE19923961A1 - Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen

Info

Publication number: DE19923961A1
Application number: DE19923961A
Authority: DE
Inventors: Rainer Birck; Johannes Drexler; Osamu Hotta; Rainer Nowack; Fokku Johannes Van Der Woude
Original assignee: Euro Nippon Kayaku GmbH; Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Euro Nippon Kayaku GmbH; Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1999-05-25
Filing date: 1999-05-25
Publication date: 2000-11-30
Also published as: AU762018B2; US7776829B2; CZ299440B6; KR20020010126A; PL352314A1; HU228843B1; CA2362582A1; JP2003500351A; RU2255732C2; HUP0200354A3; HUP0200354A2; ZA200106596B; KR100681626B1; EP1180026B1; JP2009263397A; CN1199636C; MXPA01008587A; TWI283175B; WO2000071103A2; AR024071A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Deoxyspergualin (DSG) oder eines Analogen davon zur Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von und/oder die Prophylaxe gegen hyperreaktive inflammatorische Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, worin die Behandlung in Zyklen durchgeführt wird.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Deoxyspergualin oder Analogen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hyperreaktiven inflammatorischen (entzündlichen) Erkrankun gen, wie Vasculitis, und Autoimmunerkrankungen.

Hintergrund der Erfindung

Hyperreaktive inflammatorische Erkrankungen sind dadurch gekenn zeichnet, daß der Körper auf nichtspezifische Stimuli mit einer unkontrollierten inflammatorischen Reaktion überreagiert. Diese Entzündungsreaktion (Hyperreaktivität) verursacht pathologische Veränderungen, die zur Ausbildung der Erkrankung und deren chro nischer Etablierung führen. Bezüglich einer Definition und Bei spielen von hyperreaktiven inflammatorischen Erkrankungen wird auf die EP-0 673 646 verwiesen, die hier ausdrücklich durch Be zugnahme aufgenommen wird. Vasculitis ist ein Beispiel einer solchen hyperreaktiven inflammatorischen Erkrankung.

Ein allgemeiner Ansatz zur Nomenklatur von Vasculitis und eine Reihe von Definitionen wurde vereinbart (Jennette et al., 1994, "Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an interna tional consensus conference", Arthritis and Rheumatism, 37, 187- 92), und dieser wird hier durch Bezugnahme aufgenommen. Nach dieser Nomenklatur hängt die Unterscheidung zwischen den ver schiedenen Formen der Vasculitis hauptsächlich von der Größe der betroffenen Gefäße ab, wobei charakteristische Merkmale berück sichtigt werden. Der Ausdruck Vasculitis umfaßt daher die Vascu litis kleiner Gefäße (Wegenersche Granulomatose, Churg-Strauss- Syndrom, mikroskopische Polyangiitis, Henoch-Schönlein Purpurea, essentielle kryoglobulinämische Angiitis), die Vasculitis mit telgroßer Gefäße (kutane leucocytoclastische Angiitis) und die Vasculitis großer Gefäße (Polyarteritis nodosa, Kawasaki-Erkran kung, temporale Riesenzellen(Giant cell)-Arteritis, Takayasu's Arteritis (Aortenbogensyndrom). Die Hauptmerkmale sind im "Oxford Textbook of Clinical Nephrology", 2. Auflage (1998), Bd. 2, Kap. 4.5, hier durch Bezugnahme aufgenommen, beschrieben. Siehe beispielsweise S. 880, Tabelle 1, bzgl. einer kurzen Auf listung der Klassifikation.

Das klinische Bild der Vasculitis ist sehr unterschiedlich; sie kann als Primärerkrankung oder im Zusammenhang mit anderen Er krankungen auftreten; Gefäße verschiedener Größen können bei ei nem einzigen Patienten betroffen sein. Bei den meisten Patienten mit Vasculitis sind Aetiologie und Pathogenese unbekannt.

Es wurde entdeckt, daß ein bestimmter Bereich der Erkrankung mit cytoplasmatischen Anti-Neutrophil-Antikörpern, bezeichnet ANCA, assoziiert ist. Es ist bekannt, daß diese nicht nur mit der We generschen Granulomatose, sondern auch eng mit der mikroskopi schen Polyangiitis und der renalen Vasculitis (d. h. isolierter fokaler nekrotisierender Glomerulonephritis) assoziiert ist, ob wohl diese Befunde heterogener als bei der Wegenerschen Granulo matose sind.

Autoimmunerkrankungen sind durch eine humorale, Komplement- oder Zell-vermittelte Immunreaktion gegenüber körpereigenen Geweben charakterisiert, die eine klinische Abnormalität hervorruft. So wie die Bezeichnung hier verwendet wird, können diese Gewebe auch Allotransplantate oder Xenotransplantate sein, und die Graft-versus-host-Erkrankung (GvHD) wird im Hinblick auf die vorliegende Offenbarung als Autoimmunerkrankung angesehen. Bei spiele für Autoimmunerkrankungen sind: Kollagenosen, Vasculiti den, Arthritis, Granulomatosen, organspezifische Autoimmun erkrankungen wie Morbus Crohn, entzündliche Colitis und GvHD. Bei vielen Erkrankungen werden Autoimmunmechanismen als moleku lare Ursache zumindest vermutet. Es gibt verschiedene Tiermodel le für humane Autoimmunerkrankungen und diese werden verwendet, um mögliche Behandlungsformen zu testen. Die erfindungsgemäß zu behandelnden Erkrankungen umfassen auch maligne Erkrankungen des Immunsystems wie das chronische immunoproliferative Syndrom, monoklonale Gammopathien, Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lympho me sowie die chronische proliferative CD8-Zellerkrankung. Die Krankheiten, die erfindungsgemäß behandelt werden können, umfas sen allgemein diejenigen, die in Peter/Pichler, "Klinische Immu nologie", 2. Aufl., Urban & Schwarzenberg, 1996, S. X-XIV (Teil C Klinik) erwähnt sind.

Die Therapien für viele hyperreaktive inflammatorische Erkran kungen und Autoimmunerkrankungen müssen als unzureichend angese hen werden. In vielen Fällen ist dies auf die schweren Nebenwir kungen der eingesetzten Medikamente zurückzuführen. Beispiels weise gibt es für hyperreaktive inflammatorische Erkrankungen wie die Alzheimer'sche Krankheit, Pankreatits und Sepsis keine adäquaten Behandlungen.

In Bezug auf die Vasculitis umfaßten frühe Behandlungen den Ein satz oraler Corticosteroide (OCS). Später kam bei steroid-resi stenten Erkrankungen Cyclophosphamid dazu. Eine Standard-Behand lung der Wegenerschen Granulomatose, einer Form der Vasculitis, besteht in einer Kombination aus Cyclophosphamid (CYC) und ora len Corticosteroiden (OCS). Verschiedene therapeutische Behand lungsformen, die Prednisolon und Cyclophosphamid oder Azathio prin umfassen, sind in dem vorstehend angegebenen "Oxford Text book for Clinical Nephrology, pp. 890", beschrieben.

Diese Therapien leiden jedoch unter verschiedenen Nachteilen, darunter eine relative hohe Anzahl von therapieresistenten Fäl len, eine beträchtliche Rückfallrate und Nebenwirkungen. Bei spielsweise birgt eine Langzeitbehandlung mit CYC das Risiko er heblicher medikamentös bedingter Morbidität und Mortalität. Auch führt bei einigen Patienten sogar eine kurzzeitige Behandlung mit Cyclophosphamid zu offener CYC-Toxizität, d. h. zu Knochen marksuppression, toxischer Hepatitis oder hämorrhagischer Cysti tis und sekundären Karzinomen.

In ähnlicher Weise sind wirksame Therapien für Autoimmunerkran kungen, die wenig oder keine Nebenwirkungen beinhalten, selten oder in den meisten Fällen nicht vorhanden.

Daher besteht ein kontinuierliches Bedürfnis nach verbesserten Behandlungen von hyperreaktiven inflammatorischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 15-Deoxyspergua lin (DSG) oder Analoga eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von hyperreaktiven inflammatorischen Erkrankungen und Autoimmun erkrankungen zeigen, wenn die Behandlung in Behandlungszyklen durchgeführt wird.

DSG ist ein synthetisches Derivat von Spergualin, einem natürli chen, aus Bacillus laterosporus isolierten Produkt. Ursprünglich wurde ihm eine Antitumor-Aktivität zugeschrieben, und nachfol gend wurde erkannt, daß es bei experimentellen Transplantationen immunosuppressive Eigenschaften besitzt. In weiteren Studien zeigte DSG bei vielen Tiermodellen zur Abstoßung von Transplan taten eine immunosuppressive Wirkung. Bei klinischen Transplan tationen am Menschen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit DSG in Empfängern von Nierentransplantaten erwie sen. Weiterhin zeigte DSG eine immunosuppressive Wirkung in Tiermodellen für Autoimmunerkrankungen (C. Odaka et al., Immuno logy, 95, 370-376, 1998) und hyperreaktive inflammatorische Er krankungen (EP-0 673 646).

Zusammenfassung der Erfindung

Nach einem erfindungsgemäßen Aspekt wird ein neues Verfahren zur Prävention, Stabilisierung oder Erzielung der Regression von hy perreaktiven inflammatorischen Erkrankungen, einschließlich Vasculitis, und Autoimmunerkrankungen offenbart. Das Verfahren umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge ei ner Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 15-De oxyspergualin oder Derivaten oder Analogen davon an eine dieser Behandlung bedürfenden Säugerart in zwei oder mehreren Behand lungszyklen.

Wie hier verwendet, umfassen die wie vorstehend definierten Autoimmunerkrankungen auch Erkrankungen, bei denen die Immunität auf Bestandteile oder Gewebe von Allotransplantaten oder Xeno transplantaten gerichtet ist, also daher auch die Graft-versus- Host-Erkrankung (GvHD). Sie umfassen auch Erkrankungen, bei de nen Autoimmunmechanismen an der Pathogenese beteiligt sind.

Der Ausdruck "hyperreaktive inflammatorische Erkrankung" wird wie in der EP-0 673 646 definiert verwendet, die hier durch Be zugnahme aufgenommen wird. Vasculitis ist ein Beispiel einer hy perreaktiven inflammatorischen Erkrankung und ist wie vorstehend angedeutet und im "Oxford Textbook of Clinical Nephrology", 1998, Kap. 4.5 (Quelle vorstehend) und in: Jennette et al., 1994, "Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an in ternational consensus conference" Arthritis and Rheumatism, 37, 187-92, beide hier ausdrücklich durch Bezugnahme aufgenommen, definiert. Maligne Erkrankungen des Immunsystems (für Beispiele siehe Peter/Pichler, a.a.o.) können ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden.

Der Ausdruck "Prävention" einer Erkrankung, wie er in der vor liegenden Anmeldung verwendet wird, bezieht sich auf das teil weise oder vollständige Verhindern der Ausbildung oder Progres sion einer Erkrankung.

Die Schwere (Heftigkeit) und die Remission einer Erkrankung wird hauptsächlich durch die klinische Beurteilung definiert. Zusätz lich wird die Heftigkeit bei Vasculitis allgemein unter Verwen dung des "Birmingham Vasculitis Activity Score" (BVAS) (Luqmani et al., Baillieres Clin. Rheumatvl. (1997) 11(2): 423-446) defi niert.

Detailbeschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verfahren können zur Prävention, Stabili sierung oder zur Regression von hyperreaktiven inflammatorischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen verwendet werden.

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung können ver schiedene Stoffe zur Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden. Bevorzugte Stoffe umfassen 15-Deoxyspergualin (DSG) und Analoga davon. Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Analoga" auch verwandte Verbindungen und Derivate von DSG und Spergualin. Solche Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind inter alia in der EP-0 701 817, EP-0 669 316, EP-0 600 762, EP-0 212 606, EP-0 213 526, EP-0 347 820, EP- 0 105 193, EP-0 241 797, EP-0 181 592, WO 94/04140, WO 96/24579, EP-0 743 300, EP-0 765 866, EP-0 349 297, WO 99/03504 und der deutschen Patentanmeldung 35 06 330 offenbart.

Insbesondere, aber nicht ausschließlich, können die durch die nachstehende Formel (I) dargestellten Verbindungen verwendet werden:

worin Y eine Alkylengruppe mit einer geraden Anzahl zwischen 4 und 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffato men, oder eine meta- oder para-Monodialkylenphenylrest Substitu entengruppe darstellt, die insgesamt in dem Alkylenrest (S) 2 bis 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und X einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, darstellt, der als Sub stituenten in der alpha- oder beta-Stellung eine Hydroxy-, Methoxy- oder Hydroxymethylgruppe aufweisen kann, oder NH-X-CO stellt einen Aminosäurerest dar, im besonderen Gly, L-His, L- und D-Ser, gamma-ABA und DL-HABA.

Weiterhin können bevorzugte Verbindungen durch die Formel (II) dargestellt werden:

worin: A eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-NH-, -CH-(OH)-, -CHF-, -CH-(OCH₃)- darstellt; und n = 6 oder 8.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (III):

worin: n = 6 oder 8; A eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH(OH)-, -CHF-, -CH-(OCH₃)-, -CH₂NH- oder -CH₂-O- und deren Additionssalze darstellt.

Zwei bestimmte Beispiele von brauchbaren Derivaten von DSG wer den durch die Formeln (IV) bzw. (V) dargestellt:

15-Deoxyspergualin und das Verfahren zu seiner Herstellung ist in den US-Patentschriften 4,518,532 und 4,525,299 (Umezawa et al.) beschrieben, während die US-Patentschrift 4,851,446 (Umezawa et al.) ein immunosuppressives Verfahren, enthaltend die Verabreichung von 15-Deoxysgergualin und verwandten Verbin dungen, beschreibt. Die '299- und '466-Patentschriften sind hier jeweils durch Bezugnahme aufgenommen.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird DSG oder ein Analog oder Derivat davon subkutan verabreicht. So wurde überraschenderweise gefunden, daß im Gegensatz zu anderen allgemein verwendeten Immunosuppressiva DSG ohne lokale Kompli kationen durch subkutane Injektion verabreicht werden kann und innerhalb einer kurzen Zeitspanne eine systemisch wirksame Kon zentration erreichen kann. Die Durchführbarkeit und Wirksamkeit dieser Art der Verabreichung ist um so überraschender, als die Gebrauchsinformation für die Injektionslösung von Gusperimus hydrochlorid (Spanidin) (Nippon Kayaku Co. Ltd., Japan, April 1994) eine intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Stun den empfiehlt.

Erfindungsgemäß wird die Behandlung mit DSG oder einem Analogen davon in zwei oder mehreren Behandlungszyklen durchgeführt. Ein Behandlungszyklus ist als eine Reihe von aufeinanderfolgenden Tagen der Verabreichung von DSG oder seines Analogen definiert.

Der Ausdruck "Behandlungszyklus", wie er hier verwendet wird, umfaßt natürlich auch eine Reihe von aufeinanderfolgenden Verab reichungen (mindestens zwei), wobei die Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen des Medikaments (der Medi kamente) weniger als 24 Stunden oder mehr als 24 Stunden, bei spielsweise 48 Stunden, beträgt, solange diese aufeinanderfol genden Verabreichungen einen Behandlungs"block" oder "-zyklus" bilden, der vom nächsten Behandlungszyklus (-block) durch eine Zeitspanne getrennt ist, die wesentlich länger ist als die Zeit spanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen inner halb eines Behandlungszyklus. Diese letztere Zeitspanne beträgt vorzugsweise jedoch weniger als 48 Stunden, im besonderen zwi schen 12 und 24 Stunden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß eine Folge von Be handlungszyklen, die durch Zwischenphasen getrennt sind, in denen kein Medikament verabreicht wird, wirksamer ist als eine kontinuierliche Verabreichung (d. h. nicht in Zyklen). Obwohl die Erfindung nicht auf einen theoretischen Wirkmechanismus be schränkt ist, wird angenommen, daß eine multizyklische Behand lung einen progressiven immunomodulatorischen Effekt auf die Immunzellpopulationen haben kann. Dies kann durch die wiederhol te Erholung (Reifung und Differenzierung aus Stammzellen) und Selektion regulativer oder richtig geregelter Zellpopulationen erfolgen. An der Pathogenese direkt oder indirekt beteiligte Zellpopulationen können während dieser wiederholten Modulationen eliminiert oder anderweitig inaktiviert werden.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform dauert ein Behandlungszyklus mindestens 5 Tage, vorzugsweise mindestens etwa 7 Tage, besonders bevorzugt mindestens etwa 10 Tage, und im besonderen mindestens etwa 14 Tage. Die letztere Zeitspanne wird bevorzugt, damit sichergestellt wird, daß alle aktivierten rei fen Zellen und alle Zellen, die während dieser Zeitspanne rei fen, beeinflußt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dauert ein Behandlungszyklus etwa 18 bis 21 Tage, jedoch können längere Zyklen verwendet werden.

Gemäß einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungs form zielt jeder Behandlungszyklus auf eine Konzentration an weißen Blutkörperchen (Leukozyten, WBK) von 3.000 bis 4.000/µl im peripheren Blut. Die Zahl der weißen Blutkörperchen des Pati enten wird daher routinemäßig bestimmt und die Abnahme der weißen Blutkörperchen überwacht. Sobald die Zahl der weißen Blutkörperchen auf einen Bereich von 1.000 bis 5.000/µl, vor zugsweise von 2.500 bis 5.000/µl, und besonders von 3.000 bis 4.000/µl, abgefallen ist, wird die Behandlung beendet, damit sich die Konzentration der weißen Blutkörperchen auf einen Be reich von mindestens 4.000 bis 8.000/µl erholen kann.

Es wurde überraschend gefunden, daß die Wirksamkeit der Behand lung ebenfalls verbessert werden kann, wenn das Niveau an Granu lozyten, und im besonderen an Neutrophilen (zusätzlich zu oder anstelle der weißen Blutkörperchen), im peripheren Blut des Pa tienten überwacht und die Dauer der Behandlungszyklen und der Zwischenphasen entsprechend angepaßt wird. Gemäß einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird daher die Zahl der Neutrophilen des Patienten routinemäßig bestimmt und die Abnahme der Neutrophilen überwacht. Die Zahl kann durch ein vollständiges Blutbild (Hämatogramm) einer Blutprobe, wobei Ery throzyten, Leukozyten (WBK), Thrombozyten und Reticulozyten ge zählt werden, als auch mit einem Differentialblutbild durch Zäh lung von 100 kernhaltigen Zellen eines Blutabstrichs, bestimmt werden. (Eine Standardmethode kann in Pschyrembel, "Klinisches Wörterbuch", de Gruyter, S. 196 und 326, nachgelesen werden.) Wenn das Niveau auf einen Bereich von etwa 500 bis etwa 4.000/µl Blut, vorzugsweise von 1.000 bis 4000/µl Blut, im besonderen von 2.000 bis 3.000/µl Blut, abgefallen ist, wird der Zyklus been det. Die Niveaus von Lymphozyten im peripheren Blut (T- und B- Zellen) sind ebenfalls erniedrigt, aber in einem geringeren Maße. Man läßt die Konzentration der Neutrophilen auf einen Be reich von mindestens 3.444 bis 6.000/µl erholen, bevor der nächste Behandlungszyklus begonnen wird.

Es wurde daher überraschend gefunden, daß die Abnahme und Erho lung der Zahl an weißen Blutkörperchen, insbesondere an Neutro philen, im peripheren Blut des Patienten vorteilhaft als ein Parameter zur Optimierung der zyklischen Behandlung verwendet werden kann. Diese Korrelation kann bedeuten, daß diese Zell populationen direkt oder indirekt (über regulatorische Mechanis men) mit der Pathogenese in Zusammenhang stehen; die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Annahme beschränkt.

Es wird darauf hingewiesen, daß die Literatur zum Stand der Technik die durch DSG oder seine Analoge hervorgerufene Leuko zytopenie als nachteilige Nebenwirkung des Medikaments be schreibt. Im Gegensatz dazu wird gemäß einer bevorzugten erfin dungsgemäßen Ausführungsform eine kontrollierte und definierte Abnahme der Zahl an Leukozyten, und besonders der Neutrophilen, gezielt herbeigeführt und verwendet, da überraschend gefunden wurde, daß diese Parameter die Optimierung einer multizyklischen Behandlung von hyperreaktiven inflammatorischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen gestatten.

Es ist bekannt, daß das Niveau an weißen Blutkörperchen bzw. an Neutrophilen von Patient zu Patient verschieden sein kann. Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden daher Dauer und Intervalle der Behandlungszyklen in Übereinstimmung mit der prozentualen Hemmung (Inhibition) der weißen Blutkörper chen (WBK) bzw. Neutrophilen überwacht und bestimmt. Gemäß die ser bevorzugten Ausführungsform zielt ein Behandlungszyklus auf eine Abnahme (Inhibition) des WBK-Niveaus um mindestens 20%. (Mit anderen Worten sind am Ende des Zyklus nur noch 80% oder weniger der WBK vorhanden.) Eine Inhibition der WBK von etwa 50 bis etwa 80% wird bevorzugt. Höhere Inhibitionsraten von bis zu 95% oder mehr können jedoch verwendet werden und sogar erwünscht sein, solange das verbleibende Niveau an WBK nicht für den Pati enten kritisch ist. Mit anderen Worten wird eine erhebliche Ab nahme des WBK-Niveaus bevorzugt, wobei die untere Grenze ein WBK-Niveau darstellt, das ohne Verursachung von gesundheitlichen Problemen zu tolerieren ist. Das Niveau an WBK (oder an Neutro philen, siehe nachstehend) kann daher auf einen WHO-Toxizitäts grad von 3-4 (entsprechend etwa 1.000 WBK/µl oder 500 Neutrophi len/µl) erniedrigt werden.

Gleichermaßen wird gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform die prozentuale Inhibition der Neutrophilen überwacht, um die Dauer und Intervalle der Behandlungszyklen zu bestimmen. Ein Behandlungszyklus kann daher darauf abzielen, eine Inhibition der Neutrophilen im peripheren Blut von minde stens 25% zu bewirken. Eine bevorzugte Inhibitionsrate liegt zwischen 55% und 90%, jedoch können höhere Inhibitionsraten ver wendet werden und sogar erwünscht sein. Wie vorstehend beschrie ben, wird der untere Wert durch das geringste Niveau an Neutro philen bestimmt, das vom Patienten toleriert wird, ohne gesund heitliche Probleme zu verursachen (siehe oben).

Die bevorzugte Erholung der WBK und Neutrophilen ist wie vorste hend angegeben (auf einen Bereich von mindestens 4.000 bis 8.000 WBK/µl oder mindestens von etwa 3.000 bis 6.000 Neutrophile/µl).

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosierung von mindestens 0,2 mg/kg Körpergewicht des Patienten und Tag, vor zugsweise mindestens 0,3 mg/kg Körpergewicht des Patienten und Tag vorteilhaft verwendet, um eine progressive und reproduzier bare Abnahme der weißen Blutkörperchen des Patienten innerhalb einer vernünftigen Zykluszeit zu bewirken. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosierung von mindestens 0,5 mg DSG/kg Körpergewicht des Patienten und Tag verwendet.

Es kann jedoch auch bevorzugt sein, subkutane Dosierungen zwi schen 0,01 oder 0,05 und 0,2 mg/kg Körpergewicht und Tag zu ver wenden, besonders in solchen Fällen, in denen diese niedrigeren Dosierungen zu einer besser kontrollierbaren und angemessen fortschreitenden Abnahme der WBK/Neutrophilen führen.

Gemäß einer Ausführungsform beträgt die Zeitspanne zwischen zwei Behandlungszyklen zwischen 4 und 20 Tagen. In manchen Fällen kann jedoch in Abhängigkeit von der Erholung der weißen Blutkör perchen und anderen klinischen Parametern die Zeitspanne zwi schen zwei Behandlungszyklen kürzer oder erheblich länger sein. Bevorzugt beträgt die Zwischenphase zwischen zwei Behandlungs zyklen zwischen 10 Tagen und fünf Wochen, im besonderen zwischen zwei und vier Wochen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann folgendes Schema befolgt werden: wenn die Zahl der WBK in weniger als 14 Tagen auf 3.000/µl oder weniger fällt, wird der Zyklus beendet und die Dosierung von Deoxyspergualin oder seines Analogen im nachfol genden Behandlungszyklus verringert (z. B. von 0,5 mg/kg/d auf 0,25 mg/kg/d). Falls die Zahl der WBK zwischen Tag 14 und Tag 21 des Behandlungszyklus auf 3.000/µl oder weniger fällt, wird der Zyklus beendet und der nachfolgende Behandlungszyklus mit der identischen Dosierung durchgeführt. Falls die Zahl der WBK am Tag 21 des Zyklus nicht auf 3.000/µl oder weniger abgefallen ist, wird der Zyklus maximal auf vier Wochen oder bis diese Zahl an WBK erreicht ist, verlängert. Gemäß dieser Ausführungsform beträgt das Intervall zwischen zwei Behandlungszyklen im allge meinen etwa 14 Tage. Falls jedoch ein Rückfall oder eine ver stärkte Aktivität der Erkrankung im Intervall zwischen zwei Be handlungszyklen auftritt, kann der neue Behandlungszyklus nach weniger als 14 Tagen seit Beendigung des vorangegangenen Zyklus begonnen werden, falls die Zahl der WBK wieder auf mindestens 4.000/µl angestiegen ist.

Gemäß einer alternativen Ausführungsform, die bei Patienten mit lebensbedrohlichen Erkrankungen oder Patienten, die unter einem Rückfall oder einer schwerwiegend erhöhten Aktivität der Erkran kung leiden, bevorzugt sein kann, kann eine Dosierung von etwa 5 mg/kg/d intravenös (z. B. in einer langsamen Infusion über drei Stunden) eingesetzt werden, bis eine Zahl der WBK von 3.000/µl oder weniger erreicht ist, oder bis zu einem Maximum von 10 Ta gen. Dem Behandlungszyklus folgt dann eine Pause, bis ein Wert von mindestens 4.000 WBK/µl erreicht wird. Vorzugsweise beträgt das Intervall zwischen zwei Behandlungszyklen etwa 14 Tage, falls innerhalb dieses Intervalls kein Rückfall auftritt. Die zyklische Behandlung kann mit einer verminderten Dosierung von Spergualin oder eines Analogen davon fortgesetzt werden, sobald die Erkrankung unter Kontrolle gebracht wurde.

Gemäß einem bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekt kann DSG oder ein Analog davon bei der Behandlung von Vasculitis, im besonde ren der ANCA-assoziierten Vasculitis, eingesetzt werden. Es wurde gefunden, daß das gesamte komplexe Spektrum der mit Vascu litis verbundenen klinischen Symptome verbessert oder ausge schaltet werden konnte. So wurde überraschend gefunden, daß nach 2 bis 6 Behandlungszyklen mit DSG oder einem Analogen oder Deri vat davon eine vollständige Remission auftrat, da keine akute oder chronische Aktivität der Erkrankung mehr vorhanden war. Dieses steht in Gegensatz zu der hohen Rückfallrate und unvoll ständigen Remission, die bei der Standardtherapie mit cytotoxi schen Mitteln kombiniert mit Steroiden, beispielsweise Cyclo phosphamid und oralen Cortocoiden (OCS), beobachtet wird. Gleichfalls traten bei der Verwendung von DSG oder eines Analo gen oder Derivats davon keine toxischen Nebenwirkungen auf.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Be handlung daher mindestens zwei, vorzugsweise mindestens drei oder vier Behandlungszyklen wie vorstehend beschrieben. In vielen Fällen wurde gefunden, daß typischerweise 6 bis 12 Zyklen bevorzugt sind.

Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird DSG oder ein Analoges oder Derivat davon in Kombination mit anderen Verbindungen verwendet, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung der zu behandelnden Erkrankung eine vorteilhafte Wir kung haben. Im Fall der Vasculitis können beispielsweise orale Corticosteroide (OCS) eingesetzt werden. Es wurde ebenfalls ge funden, daß bei einer gleichzeitigen Gabe von OCS mit der erfin dungsgemäßen DSG-Behandlung die Dosierung von OCS wesentlich verringert werden kann, beispielsweise von 16 mg/d auf etwa 6 mg/d (entsprechend etwa 0,02 bis etwa 0,08 mg/kg Körperge wicht/d).

Gleichfalls kann bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen eine Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten wie Corticoste roiden eingesetzt werden. Die üblicherweise verwendeten Dosie rungen sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt.

Die vorstehend angegebenen Deoxyspergualin-Verbindungen werden typischerweise in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes verwendet. Jedes Salz anorganischer oder organischer Säu ren kann verwendet werden, solange es pharmazeutisch akzeptabel ist. Bevorzugte Beispiele umfassen Chlorid- oder Hydrochlorid salze, besonders das Trihydrochloridsalz. Beispiele akzeptabler Salze können in der WO 99/03504 gefunden werden, die hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.

Obwohl die subkutane Verabreichung bevorzugt wird, kann auch jede andere Verabreichungsform verwendet werden. Das Medikament kann daher für perorale, intravenöse, intrakutane, intraperito neale, intrahecale, intraoculare, oculare, bukkale, nasale, per kutane, kutane, topische, inhalative, intramuskulare oder rek tale Verabreichung zubereitet werden.

Die klinisch therapeutische Dosierung von DSG und verwandten Verbindungen liegt zwischen etwa 0,01 bis etwa 100 mg/d/kg Kör pergewicht des Patienten, vorzugsweise zwischen 0,1 bis 5 mg/d/kg, und kann als Einzeldosierung oder Mehrfachdosierung verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung können bis zu 500 mg/d/kg verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung kann auch angewendet werden, indem DSG und verwandte Verbindungen in racemischen Mischungen und als (+)- und (-)-Isomere von DSG oder seinen Analogen verwendet wer den.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann (können) das (die) Mittel dem Menschen verabreicht werden, aber auch anderen Säugerarten, wie Affen, Hunden, Katzen, Ratten usw.

Das zur Behandlung verwendete Mittel kann in einer herkömmlichen Dosierungsform, wie einer Tablette, Kapsel, einem Elixier oder einer Injektionsflüssigkeit enthalten sein. Die vorstehenden Do sierungsformen enthalten auch das notwendige Trägermaterial, Ex cipienten, Gleitmittel, Puffer, antibakterielle Mittel, Füll stoffe (wie Mannitol), Antioxidantien (z. B. Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit), oder andere notwendige oder nützliche Zusätze, die bekannt oder dem Fachmann auf diesem Gebiet ersichtlich sind. Beispiele von Excipientien und Trägermaterialien sind in der WO 99/03504 angegeben, die hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Er findung näher. Diese Beispiele sollen jedoch den Rahmen der vor liegenden Erfindung nicht beschränken.

Beispiel I

Ein 35jähriger männlicher Patient mit Morbus Wegener litt trotz verschiedener Formen immunosuppressiver Behandlungen seit vielen Jahren unter progressiver Erkrankung mit Rückfällen. Die Dia gnose ANCA-assoziierte systemische Vaculitis wurde histologisch bestätigt. Trotz kontinuierlicher immunosuppressiver Therapie zeigte sich bei dem Patient eine hochgradige Beteiligung der oberen Atemwege. Er wies auch eine subglottische Stenosis auf, die eine Trachystomie erforderlich machte, sowie glottische Gra nulome, Sattelnasendeformierung, Heiserkeit, Pansinusitis und Otitis media sinistra mit Taubheit. Er hatte fast alle therapeu tischen Standardbehandlungen für Vasculitis erhalten, für die in der Literatur ein nützlicher Effekt beschrieben wurde.

So hatte er Cyclophosphamid (CYC) und orale Corticosteroide (OCS) erhalten, wobei nach 4 Wochen eine toxische Hepatitis auf trat. Die weitere Behandlungsgeschichte umfaßte Azathiopren (AZA), Mycophenolat Mofetil (MMF), ATG (Antithymozyten-Globu lin), MTX (Methotrexat), IVG (intravenöse Immunoglobuline) und Plasmapherese, wobei mehrere Rückfälle auftraten. Die Aktivität der Erkrankung gemäß dem BVAS betrug 12 vor der Behandlung mit DSG.

Das verwendete DSG war eine Gusperimus-Hydrochlorid-Zubereitung (100 mg/Ampulle) (Spanidin inj.) (Nippon Kayaku Co. Ltd., Tokyo, Japan). Die Zubereitung enthielt auch 200 mg Lactose als inakti ven Bestandteil. Das lyophilisierte DSG (100 mg) wurde mit phy siologischer Kochsalzlösung rekonstituiert und subkutan mit 0,5 mg/kg/d über 19 Tage verabreicht. Während dieses Behandlungs zyklus fiel die Zahl der weißen Blutkörperchen im peripheren Blut von 12.300 weißen Blutkörperchen (WBK)/µl an Tag 1 auf 3.460 WBK/µl an Tag 19. Die Behandlung mit DSG wurde beendet, und die Zahl der weißen Blutkörperchen erholte sich auf 9.600/µl an Tag 33. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Niveaus an weißen Blutkörperchen und an Neutrophilen wurden regelmäßig überwacht. Es war zu beobachten, daß diese Niveaus einige Tage nach Beendigung eines Behandlungszyklus den Nadir (Tiefpunkt) erreichten und sich anschließend fast voraussagbar erholten.

Der zweite DSG-Behandlungszyklus begann an Tag 33 und die sub kutane Verabreichung von DSG wurde bis Tag 52 (Zahl der WBK 3.500/µl) fortgesetzt. Nach einer Behandlungspause von Tag 52 bis Tag 65 (Zahl der WBK 11.500/µl) wurde ein dritter Behand lungszyklus von Tag 66 bis Tag 85 (Zahl der WBK 12.000/µl bzw. 3.800/µl) durchgeführt.

Die Zahl der Neutrophilen lag stets im Bereich von 2.000/µl bis 3.000/µl bei Beendigung eines Zyklus und oberhalb von 4.000/µl bei Beginn des anschließenden Zyklus.

Der erste Behandlungszyklus und die Niveaus an weißen Blutkör perchen (Leukozyten), Lymphozyten und Neutrophilen sind in Fig. 1 dargestellt. Der schattierte Bereich entspricht dem ersten Zyklus (Zeitspanne der DSG-Behandlung).

Der BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) während der Nachbeobachtung ist in Fig. 2 dargestellt.

Nach den ersten beiden Behandlungszyklen mit DSG erfuhr der Pa tient eine signifikante Verbesserung seines klinischen Zustands.

Nach dem dritten Zyklus trat, gemessen anhand klinischer Beur teilung und BVAS (= 0), eine vollständige Remission auf. Weiter hin war es möglich, die Steroide von ursprünglich 16 mg Methyl prednisolon (entsprechend etwa 0,2 mg/kg Körpergewicht) auf 6 mg (entsprechend etwa 0,08 mg/kg Körpergewicht) zu reduzieren. Wäh rend allen Behandlungszyklen wurden keine Nebenwirkungen von DSG beobachtet und das Medikament wurde gut vertragen. In der Ver gangenheit war dies nicht ohne die Provokation von Rückfällen möglich.

Zusammenfassend zeigt dieses Beispiel, daß die zyklische Behand lung mit DSG sogar bei diesem therapeutisch schwierigen Patien ten sehr wirksam war.

Beispiel II

Eine 50jährige Frau litt unter M. Wegener und ANCA-assoziierter systemischer Vasculitis unter Beteiligung peripherer Nerven, der Niere, des Darms und der Augen. Die Diagnose ANCA-assoziierte systemische Vasculitis wurde histologisch und immunologisch be stätigt.

Die Patientin zeigte multiplexe Mononeuritis mit Lähmungen, ne krotisierende Glomerulonephritis, Stenose von Dünndarmabschnit ten, Sinusitis, Serotympanon und Episcleritis. Sie hatte eben falls verschiedene Behandlungen einschließlich CYC + OCS, AZA und MMF erhalten, wobei häufig Rückfälle auftraten.

Es wurde daher DSG wie unter Beispiel I beschrieben subkutan (0,5 mg/kg/d) verabreicht.

Die zwei Behandlungszyklen betrugen 14 Tage bzw. 21 Tage und wurden bei einer Anzahl an weißen Blutkörperchen im Bereich von 3.000 bis 4.000/µl (Anzahl an Neutrophilen 2.000 bis 3.000/µl) beendet. Die Niveaus an weißen Blutkörperchen und an Neutrophi len wurden regelmäßig überwacht. Die Behandlungszyklen wurden bei einer Anzahl an weißen Blutkörperchen oberhalb von 4.000/µl, und einer Anzahl an Neutrophilen oberhalb von 3.500/µl begonnen.

Komplette Remission wurde bereits nach zwei Behandlungszyklen beobachtet (BVAS = 0); der ursprüngliche BVAS betrug 19.

Beispiel III

MRL/lpr-Mäuse entwickeln Läsionen wie bei systemischem Lupus erythematosus (SLE). Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch schwere Lymphadenopathie, Entwicklung von Antikörpern gegen ei gene Antigene (Auto-Antigen-Antikörpern), und Glomerulonephri tis. Diese Mäuse sind daher ein gutes Modell für Autoimmun erkrankungen.

Männliche MRL/MpJ-lpr/lpr (MRL/lpr)-Mäuse wurden von Charles River Japan (Atsugi, Kanagawa, Japan) bezogen. Die Mäuse wurden unter spezifischen pathogenfreien Bedingungen gehalten.

DSG wurde wie in Beispiel I beschrieben bezogen und zubereitet.

DSG wurde von der 13. bis einschließlich der 20. Woche (58 Tage) verabreicht:

A) i. v. mit einer täglichen Dosierung von 1,5 mg/kg oder
B) in drei 10tägigen Behandlungszyklen mit täglich 1,5 mg/kg DSG i. v. mit einer Zwischenphase (ohne DSG) von 14 Tagen nach dem ersten und dem zweiten Zyklus.

Jede Behandlungsgruppe (A und B) bestand aus 10 Mäusen. Zur Kon trolle dienten MRL/lpr-Mäuse (10), die Kochsalzlösung erhielten.

Nach dem Ende des Experiments (Tag 59) wurde das Gewicht der Lymphknoten, der Anti-DNA-Titer im Serum und der BUN (Blutharnstoff-Stickstoff) wie in Nemoto, K. et al., J. Anti biotics (1990), 1590-1591 beschrieben gemessen. Die Niveaus an weißen Blutkörperchen im peripheren Blut waren sowohl in Gruppe A als auch in Gruppe B auf etwa 6.000/µl erniedrigt, verglichen mit etwa 18.000/µl in der Kontrollgruppe.

Die Mäuse der Gruppe B, die erfindungsgemäß behandelt wurden, zeigten jedoch eine stärker ausgeprägte Verringerung des Ge wichts der mesenteralen, axillaren, Ellbogen-, inguinalen, sub maxillaren und iliacalen Lymphknoten im Vergleich zur Gruppe A. Weiterhin lag bei der Gruppe B im Vergleich zur Gruppe A das Ni veau des BUN und der Anti-DNA-Titer auf einem signifikant nied rigeren Niveau.

Somit war die erfindungsgemäße zyklische Behandlung mit DSG in der frühen Phase der Autoimmunerkrankung gegenüber einer konti nuierlichen täglichen Verabreichung einer gleichen Dosis von DSG überlegen und wirksamer bei der Unterdrückung der Entwicklung SLE-ähnlicher Läsionen. Dies war umso überraschender, als die Gesamtmenge an verabreichtem DSG in Gruppe B nur fast die Hälfte der in Gruppe A verabreichten Menge betrug.

Claims

1. Verwendung von Deoxyspergualin (DSG) oder eines Analogen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von und/ oder Prophylaxe gegen hyperreaktive entzündliche Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, worin die Behandlung in Zyklen durchgeführt wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Deoxyspergualin oder das Analogon subkutan verabreicht werden.

3. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlungszyklen eine Länge von min destens 5 Tagen, vorzugsweise mindestens 7 Tagen, besonders bevorzugt mindestens 10 Tage, insbesondere etwa 21 Tage, auf weisen.

4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Behandlungszyklus darauf zielt, ein Niveau an weißen Blutkörperchen (WBK) im peripheren Blut des Patienten im Bereich zwischen etwa 1.000 und etwa 5.000/µl Blut, vorzugsweise zwischen 2.500 und 5.000/µl Blut, insbeson dere zwischen 3.000 und 4.000/µl Blut, zu erreichen.

5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in Zyklen darauf zielt, ein Niveau an Neutrophilen im peripheren Blut des Patienten im Bereich von etwa 500 bis etwa 4.000/µl Blut, vorzugsweise von 1.000 bis 4.000/µl Blut, insbesondere von 2.000 bis 3.000/µl Blut, zu erreichen.

6. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der nachfolgende Behandlungszyklus begon nen wird, wenn sich das Niveau an weißen Blutkörperchen im peripheren Blut des Patienten auf mindestens etwa 4.000/µl Blut erholt hat.

7. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der nachfolgende Behandlungszyklus begon nen wird, wenn sich das Niveau an Neutrophilen im peripheren Blut des Patienten auf mindestens etwa 3.000/µl Blut erholt hat.

8. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlungszyklen auf eine Abnahme (Inhibition) des Niveaus an weißen Blutkörperchen im peri pheren Blut von mindestens etwa 20%, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 80% oder mehr, abzielen.

9. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlungszyklen auf eine Abnahme des Niveaus an Neutrophilen im peripheren Blut von mindestens 25%, vorzugsweise zwischen 55% und 90% oder mehr abzielen.

10. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Interphase zwischen zwei Behandlungs zyklen zwischen 10 Tagen und 5 Wochen, vorzugsweise zwischen 2 und 4 Wochen, insbesondere etwa 14 Tage, beträgt.

11. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Interphase zwischen zwei Behandlungs zyklen weniger als 14 Tage ab Beendigung des vorangegangenen Zyklus beträgt, wenn in dem Intervall zwischen zwei Behand lungszyklen ein Rückschlag oder eine erhöhte Aktivität der Erkrankung auftritt, mit der Maßgabe, daß ein WBK-Niveau im peripheren Blut von mindestens 4.000/µl wieder erreicht worden ist.

12. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens drei oder vier Zyklen durch geführt werden.

13. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Behandlungszyklus beendet wird, wenn das WBK-Niveau im peripheren Blut innerhalb von weniger als 14 Tagen ab Beginn des Zyklus auf 3.000/µl oder darunter absinkt, und die Dosierung von Deoxyspergualin oder dessen Analogen im nachfolgenden Behandlungszyklus verringert wird.

14. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Behandlungszyklus beendet wird, wenn das WBK-Niveau im peripheren Blut zwischen 14 Tagen und 21 Ta gen ab dem Beginn des Zyklus auf 3.000/µl oder darunter ab sinkt, und der nachfolgende Behandlungszyklus mit einer iden tischen Dosierung durchgeführt wird.

15. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Behandlungszyklus verlängert wird, bis ein WBK-Niveau im peripheren Blut von 3.000/µl oder darunter erreicht wird, maximal bis zu 4 Wochen.

16. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosierung von etwa 5 mg/kg/Tag intra venös angewendet wird, bis entweder ein WBK-Niveau im peri pheren Blut von 3.000/µl oder darunter erreicht wird, oder 10 Tage vom Beginn des Zyklus verstrichen sind.

17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die nachfolgenden Zyklen mit einer verringerten Dosierung von Deoxyspergualin oder einem Analogen davon durchgeführt werden.

18. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die hyperreaktive entzündliche Erkrankung Vasculitis, insbe sondere ANCA-assoziierte Vasculitis, darstellt.

19. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Autoimmunerkrankung ausgewählt wird aus Kollagenosen, Vasculitiden, Athritis, Granulomatosen, organspezifischen Autoimmunopathien wie Morbus Crohn, ulcerativer Colitis und GvHD.

20. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein aktives Stereoisomer verwendet wird.

21. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere aktive Verbindungen ver wendet werden.

22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzlichen aktiven Verbindungen Steroide und/oder (ein) zytotoxische(s) Agents (Agentien) darstellen.

23. Verwendung nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeich net, daß die zusätzliche(n) aktive(n) Verbindung(en) DSG oder Analoga davon darstellen.

24. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittel, enthaltend Deoxysper gualin oder ein Analoges davon, mit einer Dosierung von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg zubereitet wird.

25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß 15-Deoxyspergualin in einer Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag ver wendet wird.

26. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Arzneimittel zur peroralen, intravenösen, intrakutanen, intraperitonealen, intrahecalen, intraocularen, ocularen, buckalen, nasalen, perkutanen, kutanen, topikalen, inhalativen, intramuskulären oder rektalen Verabreichung zubereitet wird.

27. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Gusperimushydrochlorid-Zubereitung verwendet wird.

28. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der nachstehenden Formel verwendet wird:
worin: A eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-NH-, -CH-(OH)-, -CHF- oder -CH-(OCH₃)- darstellt; und n 6 oder 8 ist.

29. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der nachstehenden Formel verwendet wird:
worin: n 6 oder 8 ist; A bedeutet eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH(OH)-, -CHF-, -CH-(OCH₃)-, -CH₂NH- oder -CH₂-O- und Additionssalze davon.