NO178192B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-arylindol- og 3-arylindazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-arylindol- og 3-arylindazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO178192B
NO178192B NO912739A NO912739A NO178192B NO 178192 B NO178192 B NO 178192B NO 912739 A NO912739 A NO 912739A NO 912739 A NO912739 A NO 912739A NO 178192 B NO178192 B NO 178192B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indole
fluorophenyl
compound
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
NO912739A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912739L (no
NO178192C (no
NO912739D0 (no
Inventor
Jens Kristian Perregaard
Kim Andersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO912739D0 publication Critical patent/NO912739D0/no
Publication of NO912739L publication Critical patent/NO912739L/no
Publication of NO178192B publication Critical patent/NO178192B/no
Publication of NO178192C publication Critical patent/NO178192C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-arylindol- eller 3-arylindazolderivater, og deres syreaddisjonssalter, med selektiv og langvarig sentral serotonin S2- (5-hydroksy-tryptamin-2; 5-HT2) antagonistisk aktivitet. Forbindelsene er nyttige ved behandling av CNS-lidelser, såsom angst, aggresjon, depresjon, søvnforstyrrelser, migrene, negative symptomer av schizofreni og Parkinson<*>s sykdom med lav grad av uønskede bivirkninger. ;Oppfinnelsen vedrører således fremstilling av et terapeutisk aktivt 3-arylindol- eller 3-aryl-indazolderivat med formel I: ;hvor Ar er fenyl, fluorfenyl og tienyl; ;R<2> og R<3> velges uavhengig fra hydrogen, halogen, lavere ;alkyl eller trifluormetyl; ;den stiplede linje som utgår fra X i ringsystemet betegner en eventuell binding; når nevnte stiplede linje indikerer en binding, er X nitrogen eller en gruppe CR<6>, hvor R<6> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller lavere alkyl; ;når den stiplede linje betegner ingen binding, er X = CH2; ;den stiplede linje som utgår fra Y betegner en eventuell binding; ;når den ikke betegner en binding, er Y = N eller CH; ;og når den betegner en binding, er Y = C: ;R<5> er hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt substituert med en hydroksygruppe, eller R<5> er en gruppe valgt fra strukturene la og lb: ;hvor n er et helt tall fra 2-6; ;V er 0, CH2 eller NR<7>, hvor R<7> er hydrogen eller lavere alkyl, eller R<7> er en gruppe -C(=A)-B, hvor A er 0 eller S, B er en gruppe som er alkyl eller alkenyl som inneholder fra 1-24 karbonatomer; ;W er oksygen eller svovel; ;R<8>, R<9> og R<10> er hydrogen eller lavere alkyl, ;og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, ;Betegnelsen "lavere alkyl" er ment å skulle bety en rett eller forgrenet alkylgruppe med fra én til fire karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek-butyl, etc. Lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylamino og lavere dialkylamino betegner på lignende måte slike grupper hvor alkyldelen er en lavere alkylgruppe slik som foran definert. ;Lavere alkenyl er ment å bety en alkenylgruppe som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etenyl, l-propenyl, 2-butenyl etc. ;Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod. ;Uttrykket "angir en eventuell binding" skal bety at de stiplede linjer betyr eller betyr ikke en binding, dvs. at ringene har eller har ikke en dobbeltbinding der hvor de stiplede linjer finnes i formel I. ;Syreaddisjonssaltene er farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I dannet med ikke-toksiske syrer. Eksempler på slike organiske salter er saltene med malein-syre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, embonsyre, rav-syre, oksalsyre, bis-metylensalicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicyl-syre, sitronsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, mandel-syre, kanelsyre, citrakonsyre, aspartinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itakonsyre, glykolsyre, p-amino-benzosyre, glutaminsyre, benzénsulfonsyre og teofyllin-eddiksyre, samt 8-halogenteofyllinene, f.eks. 8-brom-teofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er saltene med saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre og salpeter-syre. ;Bare ett 3-arylindol- eller 3-arylindazol-derivat substituert i 1-stillingen med en piperidinyl-, piperazinyl- eller tetrahydropyridylgruppe er kjent fra teknikkens stand. ;1-(1-Mety1-4-piperidinyl)-3-fenylindol er omtalt i Adachi ;et al., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826-1935, (1985) som et mellomprodukt ved syntesen av 2-acyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl)anilin. Ingenting er sagt eller antydet med hensyn til de farmakologiske egenskaper hos nevnte forbindelse. ;På den annen side er indol- eller indazolderivater med en arylsubstituent i 1-stilling og en tetrahydropyridyl-, piperidinyl- eller piperazinylgruppe i 3-stillingen blitt omtalt i et antall patenter. ;DE Offenlegungsschrift nr. 2811031 (Laboratories Sauba S.A.) vedrører l-(eventuelt substituert fenyl)-3-((4-alkyl eller aryl)-piperazin-l-yl)-indol-derivater som er blitt påstått å ha antiinflammatorisk aktivitet. ;EP-A2 224919 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.) beskriver l-fenyl-3-(4-tiazolylalkyl)piperazin-l-yl)-indolderivater som antiallergiske midler. ;DE Offenlegungsschrift nr. 1695604 (Pfizer Corporation) beskriver l-fenyl-3-(eventuelt 1-benzyl eller 1-metylsub-stituert 4-piperidinyl)-2-indoloner med antidepressive virkninger. ;EP-A 0 135 781 og US patentene nr. 4,670,447, 4,758,668 og 4,853,470 vedrører alle generisk en meget bred klasse av 1-aryl-3-piperidylindazoler som sies å ha analgesiske og antipsykotiske og i noen av patentene også antidepressive virkninger. Antipsykotiske virkninger er vist ved "the apomorphine climbing assay", som er en test på klassisk neuroleptisk aktivitet, dvs. dopamin-antagonisme, og antidepressive virkninger er vist i tetrabennazin-ptosis-testen for noen få forbindelser. ;EP-A 0281 309 og US-patent nr. 4,831,031 viser 3-[4-(hete-rocykloetyl- (eller -butyl)piperazin-l-yl]indazoler substituert i l-stillingen med trifluormetylfenyl og de hevdes å være anvendelige som antipsykotiske midler som vist i "the apomorphine-climbing-test". ;Europeisk patentpublikasjon nr. 0 302 423 vedrører 1-fenyl-3-(l-piperazinyl)-lH-indazoler som hevdes å være anvendelige som analgesiske midler, antikonvulsanter og antidepressive midler, og den antidepressive virkning er igjen vist i tetrabenazin-ptosis-testen i mus. Bare resultater for noen få forbindelser som viser ganske svake virkninger er angitt. ;Fra US-patent nr. 4,710,500,dvs. NO-patent 165837 (tilsvarende EP-patent nr. 0200323) er det kjent l-aryl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-yl)-, l-aryl-3-(4-piperidinyl)-og l-aryl-3-(1-piperazinyl)-indolderivater. Forbindelsene hevdes å være kraftige og langvarige dopamin-antagonister, og følgelig å være nyttige ved behandlingen av psykoser og i tillegg å være sterke 5-HT2-antagonister, hvilket indikerer at de har virkninger ved behandlingen av depresjon, negative symptomer på schizophreni og neuroleptisk-indusert ekstrapyramidale bivirkninger og kardiovaskulære lidelser. Noen av forbindelsene er selektive 5-HT2-antagonister in vivo. ;Tidligere bevis på forskjellige kliniske virkninger av 5-HT2-antagonister er blitt angitt. F.eks. kan det refereres til følgende: Den selektive 5-HT2-antagonisk-ritanserin har vist seg å være en antidepressant og forbedre depressive symptomer av schizophreni (E. Klieser, W. H.Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), s. 391-393), og det er blitt vist at forbindelsen utøver virkninger i et dyreforsøk som minner om angst-fordrivende (F.C. Colpart et al.; Psychopharmacology (1985) 86; 303-305). Ytterligere har det vist seg at ritanserin forbedrer søvnkvaliteten (P.A.J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988) 33-37). ;Ytterligere er det alminnelig trodd at 5-HT er involvert i migreneanfall. Forbindelsen mellom 5HT og migreneanfall er flere og det antydes et antall mekanismer hvorved 5-HT kan være involvert (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Mai 1991). Forskjellige 5-HT2-antagonister er ved klinisk utprøvning som antimigrenemidler, slik som sergolexol (jfr. f.eks. Pharma Projects, mai 1991, 1359-1365). ;Studier av den blandede serotonin- og dopamin-reseptor-antagonisk-setoperon indikerer at blokkering av 5-HT2~ reseptorer kan medføre forbedring av de negative symptomer av schizofreni (Ceulemans et al., Psychopharmacology (1985) 85, 329-332). ;Til slutt har man funnet at ritanserin lindrer neuroleptisk-indusert parkinsonisme (Bersani et al.; Clinical Neuropharmacology, 13, NO. 6 (1990), 500-506). ;Overraskende er det nå funnet at de nye indol- eller indazolderivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive 5-HRT2-antagonister med forlenget aktivitet, og de er følgelig nyttige ved behandlingen av angst, aggresjon, depresjon, søvnforstyrrelser, migrene, negative symptomer av schizofreni, medikament-indusert parkinsonisme og Parkinson's sykdom, i alt vesentlig uten å forårsake neurologiske bivirkninger. ;Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive og de fleste av dem meget selektive, antagonister av 5-HT2-reseptoren, målt som forholdet mellom den antago-niske aktivitet for dopamin D-2-reseptoren og 5-HT2. Bare noen få forbindelser med en slik selektivitetsprofil er kjent fra teknikkens stannd. Slike forbindelser omfatter ritanserin, seganserin, ICI 169369, ICI 170809, sergolexol og MDL 11939, hvilke forbindelser er meget forskjellige i kjemisk struktur fra foreliggende forbindelser. ;En foretrukken undergruppe av forbindelser er de, hvor X er en CR<6->gruppe; mest foretrukket er de hvor R<2> og/eller R<6 >er forskjellig fra hydrogen. ;Fortrinnsvis er Ar fenyl, mest foretrukket 4-fluorfenyl; R<5> er en gruppe hvor R<7>, R8, R<9> og R<10> uavhengig er valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller alkenyl; ;R<2> er valgt fra halogen, -CF3 og -CH3; R<3> er valgt fra H, halogen, -CF3 og -CH3; og R<1> og R<4> er H. ;Spesielt foretrukne.forbindelser er: 5-Klor-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(3-metylimidazolidin-2-on-1- yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, ;3-(4-fluorfenyl)-1-[1[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-metyl-lH-indol, ;3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[l-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2- on-l-yl]etyl]-4-piperidyl)-lH-indol, ;2,5-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol, 2,5-dimety1-3-(4-fluorfenyl)-1-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-lindol, ;2,5-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)L-l-(l-metyl-4-piperidyl)-1H-indol, og ;1-[1-[2-(1,3-dimetyl-l-ureido)etyl]-4-piperidyl ]-3- (4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol. ;Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan administreres på enhver egnet måte, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper, etc., eller parenteralt i form av oppløsninger for injeksjon. ;Egnede farmasøytiske preparater kan fremstilles etter velkjente metoder på området. Konvensjonelt administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i enhetsdose-form som inneholder nevnte forbindelse i en mengde på ca. 0,10 - 100 mg, fortrinnsvis ca. 1 - 50 mg. ;De totale daglige doser varierer vanligvis fra ca. 0,1 - 500 mg aktiv forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. I et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse frembringes anvendelsen av en forbindelse med formel I for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandlingen av CNS-lidelser. ;Forbindelsene med formel I fremstilles ved følgende fremgangsmåte : ;a) å omsette en forbindelse med den følgende formel II ;hvor R<2>, R<3>, X, Y, Ar og de stiplede linjer er som foran ;definert, ;med et lavere alkyl-halogenid, alkylmesylat eller -tosylat, med et epoksyd med formelen H0C \ - /CHR<1>, ;hvor R er hydrogen, metyl eller etyl, eller med et halogenid med den generelle formel Illa eller Illb ;hvori n, V, W, R8, R<9> og R1<0> er som foran definert; b) å omsette en forbindelse med den følgende formel IV: ;hvori R<2>, R<3>, R<6>, Ar og den stiplede linje er som foran definert, med en forbindelse med den generelle formel V ;R<5>N(CH2CH2hal)2 V ;hvor R<5> er som foran definert og hal er halogen; ;c) å redusere indolringen av en forbindelse med den generelle formel VI ;hvor R<2>, R<3>, R<5>, Ar, Y og den stiplede linje er som foran definert, til en dihydroindol-ring; d) å redusere den dobbelte binding i tetrahydropyridyl-ringen i en forbindelse med formelen VII: hvor R<2>, R<3>, R<5>, X, Ar og den stiplede linje er som foran definert; e) å redusere pyridinringen i en forbindelse med følgende formel VIII: hvor R<2>, R<3>, R<5>, X, Ar og den stiplede linje er som foran definert, bortsett fra at R<5> ikke kan være hydrogen, og hal er halogen, til en tetrahydropyridinring; f) å redusere pyridinringen i en forbindelse med formel VIII foran eller pyridylringen av en forbindelse med formel XIV til en piperidinring; g) å redusere karbonylgruppen i en forbindelse med føl-gende formel IX: ;hvor R<2> og R<3>, X, Y, Ar og de stiplede linjer er som tidligere definert, og R<16> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; ;h) å acylere et aminoalkylderivat med den følgende formel ;X: ;hvor R<2>, R<3>, X, Y, Ar, R<8>, n og de stiplede linjer er som foran definert, med et acyleringsmiddel slik som et kar-boksylsyrehalogenid, anhydrid eller blandet anhydrid, eller et karbamoyl- eller tiokarbamoylklorid, et isocyanat, isotiocyanat, eller et substituert klorformiat; i) å redusere en karboksylsyre eller et karboksylsyre-derivat med følgende formel XII: ;hvor R<2> og R<3>, X, Y, Ar og de stiplede linjer er som tidligere definert, R<17> er hydrogen eller lavere alkyl og p er 1, 2 eller 3; ;og deretter, hvis ønsket: ;å omdanne en forbindelse fremstilt ved en av fremgangsmåte-ne (a) til (i) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav. ;I fremgangsmåte (a) utføres reaksjonen hensiktsmessig ved 20-120°C i et aprotisk løsningsmiddel, slik som aceton eller metyl-isobutyl-keton i nærvær av en fri base (f.eks. K2C03 eller trietylamin), og utgangsforbindelsene med formel II fremstilles som beskrevet nedenfor. ;3-Aryl-l-(4-piperidyl)indoler og 3-aryl-l-(4-piperidyl)in-dazoler fremstiles som vist i det følgende reaksjonsskjema: ;;hvor R<1->!*<4>, R<6> og Ar er som foran definert.
Et 3-arylindol eller 3-arylindazol med formelen XIII aryle-res med 4-klor- eller 4-brompyridin i NMP, DMF, HMPA eller DMSO med kaliumkarbonat som base og katalyseres med kobber, kobber(I)jodid eller kobbber(I)bromid ved 150-210°C. Det således erholdte 3-aryl-l-(4-pyridyl)-indol eller 3-aryl-l-(4-pyridyl)indazol med formel XIV reduseres til 3-aryl-l-(4-piperidyl)indol eller 3-aryl-l-(4-piperidyl)indazol med formelen XV med hydrogen ved lavt trykk (3 atm.) i nærvær av platina.
3-Arylindoler, som er usubstituert i 2-stillingen, fremstilles fra de tilsvarende 2-cyano-3-arylindoler eller 3-arylindol-2-karboksylsyreestere ved alkalisk eller sur hydrolyse etterfulgt av dekarboksylering i NMP eller kinolin med kobberkatalyse. 2-cyano-3-arylindolene og 3-arylindol-2-karboksylsyreesterne som anvendes fremstilles enten fra de tilsvarende aniliner ved Japp-Klingemann-reaksjon fulgt av Fischer-indol-syntese eller fra de tilsvarende 2-
benzoylaniliner i henhold til modifiserte litteraturfremgangsmåter (Morooka et al, Synthesis, 1978, 445, Hughes et al, J. Proe. Roy. Soc. N.S. Wales, 1939, 72, 209 og CD. Jones, J. Org. Chem., 1972, 37, 3624).
2- Substituerte 3-arylindoler fremstilles enten fra de tilsvarende 2-benzoylaniliner eller ved Fischer-indol-syntese fra de tilsvarende substituerte fenylhydrazoner (f.eks. (4-fluorfenyl)aceton(4-metylfenyl)hydrazon) ifølge modifiserte litteraturfremgangsmåter (Greuter et al, Heiv. Chem. Acta, 1974, 57, 291 og Yamamoto et al, Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 2313).
3- Arylindazoler fremstilles enten fra de tilsvarende 2-benzoylaniliner eller ved å oppvarme det tilsvarende 2-klor-eller brombenzofenon-hydrazon med base, ifølge modifiserte litteraturfremgangsmåter (Dziewonski et al., Bull. Intern. Acad. Polonaise, Casse Sei. Math. Nat., 1935A, 333 (Chem. Abstr., 1936, 30, 1972( og Gladstone et al., J.Chem. Soc, 1965, 3048).
2-Halogen-3-aryl-l-(4-piperidyl)indoler fremstilles fra de tilsvarende 3-aryl-l-(4-piperidyl)indoler, hvori piperidinnitrogenet beskyttese av en egent aminobeskyttende gruppe (f.eks. metyl- eller 2,2,2-gtrikloretyl-karbamat), ved halogenering med et halogeneringsreagens, såsom N-brom-succinimid, N-klorsuccinimid eller brom i et inert oppløs-ningsmiddel (f.eks. CC14 eller eddiksyre) i henhold til modifiserte litteraturfremgangsmåter (Hino et al., Tetra-hedron, 1974, 30, 2123), etterfulgt av avblokkering av piperidinnitrogenet ved standardmetoder som er kjent for en kjemiker opplært i faget.
I fremgangsmåte (b) utføres omsetningen ved å oppvarme under tilbakeløp en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V og en sterk base (f.eks. natriumamid) i et inert løsningsmiddel, f.eks. toluen. Utgangsforbindelsene med formel IV fremstilles ved å omsette de tilsvarende 3-arylindoler, fremstilt som beskrevet ovenfor, med hydrok-sylamin-O-sulfonsyre og sterk base (f.eks. kalium-tert.,butoksyd) i et polart aprotisk oppløsningsroiddel (f.eks. DMF).
I fremgangsmåte (c) utføres reduksjonen hensiktsmessig med et kompleks hydrid (f.eks. natriumborhydrid) i sur oppløs-ning (f.eks. trifluoreddiksyre).
I fremgangsmåte (d) utføres reduksjonen på egnet måte ved lavt hydrogentrykk (3) atmosfære i nærvær av platina eller palladium eller ved å oppvarme under tilbakeløp en forbindelse med formel VII med ammoniumformat og palladium i et med vann blandbart oppløsningsmiddel (f.eks. etanol).
I fremgangsmåte (e) utføres reduksjonen med letthet med et komplekst hydrid (f.eks. natriumborhydrid i metanol), mens reduksjonen i metode (f) fortrinnsvis utføres ved kataly-tisk hydrogenering med platina som en katalysator. Utgangsforbindelsene med formel VIII fremstilles ved å kvater-nisere et 1-(4-pyridyl)-3-arylindol eller 1-(4-pyridyl)-3-arylindazol, fremstilt som ovenfor beskrevet, med et lavere alkylhalogenid eller et halogenid med den generelle formel Illa eller Illb i MIBK eller aceton. Reduksjonen i fremgangsmåte (g) utføres hensiktsmessigy med litium-aluminium-hydrid i tetrahydrofuran eller dietyleter, eller med di-boran i tetrahydrofuran. Aminoalkylderivater med formel X (fremgangsmåte h) fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel II med et halogennitril med følgende formel hal(CH2)nCN (f.eks. K2C03 eller trietylamin) i et inert løsningsmiddel såsom aceton, MIBK eller toluen ved forhøyet temperatur (30-100°C). Cyano-gruppen kan reduseres ifølge standardfremgangsmåter under anvendelse av f.eks. A1H3, LiAlH4 eller B2Hg. R<9->substituenten innføres ved direkte alkylering eller ved en acylerings-/reduksjonsfremgangsmåte som er åpenbar for en kjemiker som er opplært i faget. Acylering av de slik erholdte aminoderivater oppnås ved å tilsette et acyleringsmiddel ved lav temperatur (-20-30°C) fortrinnsvis i et klorinert oppløsningsmiddel (diklormetan, kloroform, eller 1,1,1-trikloretan) og hvis nødvendig, i nærvær av en base for å nøytralisere ethvert dannet surt reaksj onsprodukt.
I metode (i) utføres reduksjonen med letthet med et komplekst hydrid (f.eks. litium-aluminium-hydrid) i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. dietyleter). Utgangsforbindelsene med formel XII fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II med en halogenkarboksylsyreester med formel hal-(CH2)pC02R<17> i nærvær av en base (f.eks. K2C03 eller trietylamin) i et inert oppløsningsmiddel såsom aceton, MIBK eller toluen ved forhøyet temperatur (30-100°C).
o-Halogenalkyl-2-imidazolidinon-alkyleringsreagensene (understruktur av struktur Illa) ble fremstilt ifølge modifiserte litteraturfremgangsmåter (se f.eks. Johnston, T.P.; McCaleb, G.S.; Montgomery, J.A. The Synthesis of Antineoplastic Agents. XXXII. N-Nitrosureas. J. Med.Chem. 1963, 6, 669-681; Ebetino, F.F. Belg. Patent 653421, 1965; Chem. Abstr. 1966, 64, 12684; Costeli, J. ; Ziist, A. Ger. Offen 2035370, 1971; CHem. Abstr. 1971, 74, 87985z). Andre sidekjeder med struktur Illa ble fremstilt som angitt i 1itteraturen.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved fremgangsmåter som er velkjente på området. Basen omsettes med enten den beregne-de mengde organiske eller uorganiske syre i et med vann blandbart løsningsmiddel, såsom aceton eller etanol, med isolering av saltet ved konsentrasjon og kjøling, eller med et overskudd av syren i et med vann ublandbart løsningsmid-del, såsom dietyleter eller kloroform, med direkte separe-ring av det ønskede salt. Naturligvis kan disse salter også fremstilles ved den klassiske metode med dobbelt avspalt-
ning av egnede salter.
I det følgende illustreres oppfinnelsen ytterligere ved hjelp av eksempler.
EKSEMPEL 1
3-(4-Fluorfenyl)-lH-indol la
Metyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksylat 22d (59,6 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i en blanding av metanol (1,5 1) og 2 N vandig NaOH (500 ml) i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, oppløsningsmid-lene ble inndampet i vakuum, og vann (500 ml) ble tilsatt. Den alkaliske oppløsning ble surgjort, og den således dannede felling ble filtrert fra og oppløst i etylacetat (750 ml). Etylacetatløsningen ble vasket med saltvann (500 ml) og tørket (Na2S04). Inndampning av løsningsmidlene ga råproduktet 4-fluorfeyl-lH-indol-2-karboksylsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En blanding av den urensede indol-2-karboksylsyre (55,0 g), Cu (2,0 g) og kinolin (1,0 1) ble oppvarmet under tilbake-løp i 2,5 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble helt i vann (800 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 800 ml). De forenede organiske faser ble deretter vasket med 1 N saltsyre (4 x 1,0 1), vasket med saltvann (1,0 1) og tørket (Na2S04). Inndampning av løsningsmidlet i vakuum ga tittelforbindelsen som ble felt med dietyleter. Utbytte 43,6 g, smp. 98-100°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: 5- klor-3-(4-fluorfenyl)-1H-indol lb, smp. 81-83°C 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol lc, smp. 12 3-126°C 6- klor-3-(4-fluorfenyl)-1H-indol ld (olje)
5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol le, (olje). 3-(4-fluorfenyl)-5-trifluormetyl-lH-indol lf, (olje).
5-klor-3-fenyl-lH-irtdol lg, smp. 84-86°C.
EKSEMPEL 2
3-(4-Fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-1H-indol 2a.
3-(4-Fluorfenyl)-lH-indol la (39,3 g), 4-klorpyridin-hydroklorid (55,8 g), K2C03 (102,8 g), CuBr (15 g) og N-metylpyrrolidinon (1,2 1) ble oppvarmet under tilbakeløp og omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann (1,0 1) og ekstrahert med dietyleter (2 x 1 1). De forenede organiske faser ble vasket med saltvann (3 x 1,5 1), tørket (Na2S04) og behandlet med aktivert karbon. Inndampning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen som ble krystallisert fra dietyleter. Utbytte: 42,0 g, smp. 115-118°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: 5-Klor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-lH-indol 2b, smp. 162-164°C,
3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-(4-pyridyl)-lH-indol 2c, smp. 125-127°C,
5- fluor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-lH-indol 2d, smp. 129-134°C,
6- klor-3-(4-fluorfenyl)-l-(4-pyridyl)-lH-lindol 2e, smp. 194-198°C,
3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-5-trifluormetyl-lH-indol 2f, smp. 163-165°C,
5- klor-3-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-indol 2g, smp. 130-132°C.
EKSEMPEL 3
(mellomprodukter for metode a)
6- Klor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-lH-indol 3a.
6-Klor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-lH-indol 2e (1,8 g) ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og Pt02 (0,2 g) ble tilsatt. Etter hydrogenering i 30 timer ved 3 atm. ble kataly-
satoren filtrert av, eddiksyren ble inndaiupet i vakuum og vann (50 ml) ble tilsatt. Den sure løsning ble gjort alkalisk (pH >9) med konsentrert natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De forenede organiske faser ble deretter vasket med fortynnet natriumhydroksyd (50 ml), vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Inndampning av løsningsmidlet ga 1,5 g av tittelforbindelsen som en olje.
På tilsvarende måte ble de følgende indol- og indazolderivater fremstilt: 3-(4-Fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-lH-indol 3b, (olje), 5-klor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-lH-indol 3c, (ol-je) /
3-(4-fluorfenyl-5-metyl-l-(4-piperidyl)-lH-indol 3d, (ol-je) /
5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-lH-indol 3e, (olje) ,
3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-5-trifluormetyl-lH-indol 3f, (olje),
5- klor-3-fenyl-l-(4-piperidyl)-lH-indol 3g, (olje), 6- klor-3-(4-fluorfenyl)-l-(4-piperidyl)-lH-indazol 3h,(ol-je) ,
3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-5-trifluormetyl-lH-indazol 3i, (olje).
EKSEMPEL 4
(Metode a)
6-Klor-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(3-metylimidazolidin-2-on-1-yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, maleat 4a.
En blanding av 6-klor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-1H-indol 3a (1,5 g), 1-(2-kloretyl)-3-metyl-2-imidazolidinon (1,1 g), K2C03 (1,0 g), Kl (0,5 g) og metylisobutylketon (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt, helt i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De forenede organiske faser ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/isopropanol 9:1 som inneholdt 4 % trietylamin). Tittelforbindelsen ble felt som maleat fra etylacetat. Utbytte: 1,4 g, smp. 110-112°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indol- og indazolderivater fremstilt: 6-Klor-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4b, smp. 192-194°C, 6-klor-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol,hydroklorid,hydrat 4c, smp. 255-258°C,
5-klor-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4d, smp. 171-174°C, 5-klor-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2- on-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4e, smp. 161-164°C, 5-klor-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(3-metylimidazolidin-2-on-1- yl)etyl]-piperidyl]-lH-indol 4f, smp. 128-133°C, 3- (4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-metyl-lH-indol 4g, smp. 185-187°C, 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[1-[2-[3-(2-propylimidazolidin-2- on-l-yl]etyl]-4-piperidyl)-lH-indol,oksalat 4h, smp. 175-177°C,
3- (4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[l-[2-(3-metylimidazolidin-2-on-l-yl) etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol, f umarat 4i, smp. 103-105°C,
3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[l-[2-(2-pyrrolidinon-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol,oksalat 4j, smp. 120-122°C. 3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4k, smp. 172-173°C,
3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol,hydroklorid,hydrat 41, smp. 242-244°C,
5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4m, smp. 153-156°C. 5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4n,smp. 143-145°C,
5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(oksazolidin-2-on-3-yl)-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4o, smp. 123-125"C, 5-klor-3-fenyl-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4p, smp. 155-157°C,
5- klor-3-fenyl-1-[1-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl]etyl]-4-piperidyl)-lH-indol 4q, smp. 146-148°C, 2,3-dihydro-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-metyl-lH-indol 4r smp. 182-186°C, 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[1-(2-propyl)-4-piperidyl]-1H-indol,maleat 4s, smp. 162-163°C,
6- klor-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-1-indazol 4t, smp. 195-197°C, 3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-trifluormetyl-lH-indazol 4u, smp. 217-219°C, 3- (4-fluorfenyl)-1-[1-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-5-trifluormetyl-lH-indol 4v, smp. 156-158°C,
2-brom-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 4x, smp. 194-196°C.
EKSEMPEL 5
(Mellomprodukter for metoder e og f)
4- [2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-l-yl]-1-[2-(imida-zolidin-2-on-l-yl)etyl]pyridiniumjodid 5a.
En blanding av 2,5-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-1H-indol 17a (5,0 g) og 1-(2-jodetyl)-2-imidazolidinon (7,6
g) og metylisobutylketon (50 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble
det utfelte produkt filtrert av og tørket i vakuum ved 70°C over natten. Dette ga 6,3 g av tittelforbindelsen, smp. 215-217-C.
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: 4-[3-(4-Fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol-l-yl]-1-[2-(imidazoli-din-2-on-l-yl)etyl]pyridiniumjodid 5b, smp. >250°C, 4-[3-(4-fluorfenyl)-5-trifluormetyl-lH-indol-l-yl]-1-[2-
(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]pyridiniumjodid 5c, smp.
>250°C.
EKSEMPEL 6
(Metode e)
2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol 6a.
4-[2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-l-yl]-1-[2-(imid-azolidin-2-on-l-yl)etyl]-pyridiniumjodid 5a (6,3 g) ble suspendert i etanol (100 ml), og natriumborhydrid (2,1 g) ble tilsatt i tre porsjoner i løpet av 3,5 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og vann (100 ml) ble tilsatt. Den erholdte blanding ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De forenede organiske faser ble vasket med saltvann (100 ml) og tørket (MgS04). Inndampning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen som en olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/etanol 8:1 som inneholdt 4% trietylamin). Utbytte. 2,5 g. smp. 151-153°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: 2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-1-(1-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol 6b, smp. 98-100°C, 3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-metyl-lH-indol 6c, smp. 129-131-C, 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-(1-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yl]-lH-indol,maleat 6d, smp. 168-171°C, .5-klor-2-metyl-l-(1-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fenyl-lH-indol,oksalat 6e, smp. 165-168°C, 3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-trifluormetyl-lH-indol 6f, smp. 113-115°C.
EKSEMPEL 7
fMetode d)
2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-1H-indol 7a.
Ammoniumformiat (12 g) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 18 timer til en oppvarmet blanding av 2,5-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol 6a (1,9 g), 5 % palladium på aktivert karbon (lg) og etanol (50 ml). Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Etter tilsetning av vann ble blandingen gjort alkalisk med konsentrert NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De forenede organiske faser ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Dette ga tittelforbindelsen som krystalliserte fra dietyleter. Utbytte 0,2 g, smp. 188-190°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: 3-(4-Fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-trifluormetyl-lH-indol 7b, smp. 182-186°C, 1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-2-metyl-3- fenyl-lH-indol 7c, smp. 179-183°C.
EKSEMPEL 8
(Mellomprodukter for metodene e og f)
4- [2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-l-yl]-1-metyl-pyridinium,jodid 8a.
2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-lH-indol 17a (5,0 g), metyljodid (5 ml) og aceton (100 ml) ble oppvarmet ved 40"C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det utfelte produkt filtrert fra og tørket i vakuum ved 70°C over natten. Utbytte 6,3 g, smp. 217-219°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: 4-(5-Klor-2-metyl-3-fenyl-1H-indol-1-yl)-1-metylpyri-dinium,jodid 8b, smp. 225-227°C,
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol-l-yl]-1-metylpyridi-nium,jodid 8c, smp.>250°C.
EKSEMPEL 9
(Metode f)
2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-1-(l-metyl-4-piperidyl)-1H-indol 9a.
4- [2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-l-yl]-1-metyl-pyridinium,jodid 8a (3,0 g) ble opplost i eddiksyre (75 ml), og Pt02 (0,4 g) ble tilsatt. Etter hydrogenering i 2 uker ved 3 atm. ble katalysatoren filtrert fra, eddiksyren ble inndampet i vakuum, og vann (50 ml) ble tilsatt. Den slik erholdte sure oppløsnng ble gjort alkalisk (pH 9) med konsentrert natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske faser ble suksessivt vasket med fortynnet natriumhydroksyd (50 ml), vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlet ga 1,3 g av tittelforbindelsen som en olje, som ble renset ved
kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/etanol 8:1 som inneholdt 4 % trietylamlin og krystallisert fra heptan. Utbytte: 0,4 g, smp. 110-112°C.
På tilsvarende måte ble følgende indolderivat fremstilt: 5- Klor-2-metyl-3-fenyl-l-(l-metyl-4-piperidyl)-lH-indol 9b, smp. 131-136°C (spaltning).
EKSEMPEL 10
(Mellomprodukter for metode g)
Metyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol-l-yl]piperidin-1-karboksylat 10a.
En blanding av 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-(4-piperidyl)-1H-indol 3d (6,0 g), K2C03 (3,0 g) og diklormetan (50 ml) ble kjølt til 0-5°C, og en oppløsning av metylklorformiat (2,2
g) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt i løpet av 0,5 timer. Etter reaksjon i ytterligere 2 timer ved romtemperatur ble
reaksjonsblandingen vasket med vann (2 x 100 ml) og tørket (MgS04). Inndampning av oppløsningsmidlene ^ vakuum ga tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 6,7 g (olje).
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: 2,2,2-Trikloretyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-l-yl]piperi-din-l-karboksylat 10b (olje).
EKSEMPEL 11
(Metode g)
3-(4-Fluorfenyl)-5-metyl-l-(l-metyl-4-piperidyl)-lH-indol,-fumarat lia.
En oppløsning av det ubehandlede metyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol-l-yl]piperidin-l-karboksylat 10a, (6,7 g) i tørt tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (4 g) i tørt tetrahydrofuran (75 ml) i løpet av 0,5 timer, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter kjøling på et isbad (5 ml) ble det tilsatt 6 N vandig NaOH (5 ml) og vann (10 ml) etter hverandre. Fellingen ble filtrert fra, filtratet ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Dette ga tittelforbindelsen som en olje, som ble felt som dens fumarat fra etanol. Utbytte 1,4 g, smp. 170-172 °C
EKSEMPEL 12
(Mellomprodukt for metode h)
1-[1-(2-Aminoetyl)-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol 12a.
En oppløsning av 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-(4-piperidyl)-lH-indol 3d (20 g), kloracetonitril (5,4 g) og trietylamin (7,5 ml) i N-metylpyrrolidinon (125 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is (200 g) og ekstrahert med dietyleter (2 x 200 ml). De forenede organiske faser ble.vasket med saltvann (3 x 250 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlene inndampet i vakuum. Dette ga l-[1-(2-cyanometyl)-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol, som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning. Utbytte 22,2 g. Til en suspensjon av aluminiumklorid (5,0 g i tørr dietylter (200 ml) ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (5,0 g ved 10-15°C. Deretter ble en oppløsning av den ubehandlede cyanometylforbindelse i tørt tetrahydrofuran (300 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 timer ved 10-15°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt på et isbad og konsentrert vandig NaOH (25 ml) ble tilsatt. De uorganiske salter ble filtrert fra, og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Den gjenvørende olje ble oppløst i diklormetan, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble inndampet. Dette ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 18,9 g.
EKSEMPEL 13
(Metode h)
1-(1-(2-(3,3-Dimetyl-l-tioureido)etyl]-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol 13a.
En oppløsning av l-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol, 12a (5,0 g), N,N-dimetyl-tiokarbamoylklorid (2,1 g) og trietylamin (5 ml) i diklormetan (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter kjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann og tørket (MgS04). Inndampning av oppløs-ningsmidlet ga tittelforbindelsen som en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat som inneholdt 4 % trietylamin). Tittelforbindelsen felte fra etylacetat og ble omkrystallisert fra dietyl-
eter. Utbytte: 0,8 g, smp. 106-108°C.
På tilsvarende måte ble det følgende indolderivat fremstilt: 1-[1-[2-(3,3-Dimetyl-l-ureido)etyl]-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol 13b, smp. 126-128°C.
EKSEMPEL 14
(Mellomprodukt for metode h)
1-[1-(N-Metyl-2-aminoetyl)-4-piperidyl]-3-[4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol 14a
En blanding av l-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl ) -5-metyl-lH-indol 12a (8,9 g), K2C03 (4,2 g og diklormetan (80 ml) ble avkjølt til 0-5°C og en oppløsning av metylklorformiat (2,9 g) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter reaksjon i ytterligere 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann (2x 50 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Dette ga 1-[1-(N-metoksykarbonyl-2-aminoetyl)-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol, som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning, Utbytte: 8,8 g.
En oppløsning av ubehandlet 1-(l-N-metoksykarbonyl-2-amino-etyl)-4-piperidyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol (8,8 g) i tørt tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2 g) i tørt tetrahydrofuran (75 ml) i løpet av 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter kjøling på et isbad (4 ml) ble 4 N vandig NaOH (2,5 ml) og vann (10 ml) tilsatt etter hverandre. Fellingen ble filtrert fra, oppløsningen ble tørket (Na2S04) og oppløsnings-midlene ble inndampet. Dette ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 6,9.
EKSEMPEL 15
(Metode h)
1-[1-[2-(1,3-Dimety1-1-ureido)etyl]-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol, hydroklorid 15a.
En blanding av 1-(1-(N-metyl-2-aminoetyl)-4-piperidyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol 14a (6,9 g), metylisocyanat (2,1 g) og K2C03 (4 g) i metylisobutylketon (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (100 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De forenede organiske faser ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Inndampning av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/etyl 4:1, som inneholdt 4 % trietylamin) . Tittelforbindelsen ble felt som dets hydroklorid fra dietyleter. Utbytte: 0,9 g, smp.88-900°C.
EKSEMPEL 16
(Metode i)
3-(4-Fluorfenyl)-1-[1-(2-hydroksyetyl)-4-piperidyl]-5-metyl-lH-indol,oksalat 16a.
En oppløsning av etylbromacetat i aceton ble tilsatt i løpet av 15 minutter til en blanding av 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1-(4-piperidyl)-lH-indol 3d (5,0 g), K2C03 (2,5 g) og aceton (100 ml) ved romtemperatur. Etter ytterligere 2 timer ble oppløsningsmidlene inndampet, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De forenede organiske faser ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlet ga det urensede metyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol-l-yl]-1-piperid-inacetat (6,0 g), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En oppløsning av ubehandlet metylester (6,0 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,2 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter kjøling på isbad, ble vann (1,5 ml) og 4 N vandig NaOH (1,5 ml) tilsatt. Fellingen ble filtrert fra og filtratet ble tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlene ga tittelforbindelsen (4,2 g) som en olje som ble renset på kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat som inneholdt 4% trietylamin). Tittelforbindelsen felte som dets oksalat fra aceton. Utbytte: 0,09 g, smp. 81-83°C.
EKSEMPEL 17
2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-l-(4-pyridyl)-lH-indol 17a.
2,5-Dimetyl-(4-fluorfenyl)-lH-indol 24a (50 g), 4-brompyridin, hydroklorid (80 g), K2C03 (90 g), CuBr (10 g) og N-metylpyrrolidon (750 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp og under omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt, helt i vann (1,0 1) og ekstrahert med dietyleter (2 x 750 ml). De forenede organiske faser ble vasket med saltvann (3 x 1 1), tørket (Na2S04) og behandlet med aktivert karbon. Inndampning av dietyleteren ga tittelforbindelsen (29,8 g) som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/heptan 3:1). Tittelforbindelsen krystalliserte fra dietyleter. Utbytte: 20,5 g, smp. 172-174°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indol- og indazolderivater fremstilt: 5- Klor-2-metyl-3-fenyl-1-(4-pyridyl)-lH-indol 17b, smp.158-160°C,
6- klor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl-lH-indazol 17c., (olje),
3-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-5-trifluormetyl-lH-indazol 17d, (olje).
EKSEMPEL 18
(Metode c)
2,3-Dihydro-5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-1H-indol 18a
Til en oppløsning av 5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperi-dyl) -lH-indol 3a (2 g) i trifluoreddiksyre (30 ml) ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (lg). Etter 2 timers reaksjon ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og etylacetat (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket to ganger med vandig 2 N natriumhydroksyd (50 ml) og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga råproduktet som ble anvendt uten ytterligere rensning. Utbytte: 1,5 g (olje).
På tilsvarende måte ble det følgende indolderivat fremstilt: 2,3-Dihydro-3-(4-fluorfenyl)-l-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-metyl-lH-indol 18b, smp. 180-185°C.
EKSEMPEL 19
(Mellomprodukt for metode b)
l-amino-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol 19a
Kalium-tert-butoksyd (7,5 g) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol lc (15 g) i løpet av
15 minutter ved 0-5"C. Deretter ble en suspensjon av kali-umhydroksylamin-O-sulfonat i DMF (fremstilt ved tilsetning av kalium tert-butoksyd (7,5 g) til en suspensjon av hydr-oksylamin-O-sulfonsyre (7,6 g) i DMF (100 ml) i løpet av 0,5 timer ved 0-5°C) tilsatt langsomt ved 0-5°C. Etter reakjson ved 0°C i 1 time ble blandingen helt i is og ekstrahert med dietyleter (2 x 250 ml). De forenede organiske faser ble vasket med saltvann (3 x 250 ml) og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlene ga tittelforbindelsen som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/heptan 1:3) og krystallisert fra dietyleter. Utbytte: 4,3 g, smp. 116-120°C.
EKSEMPEL 20
(Metode b)
3-(4-Fluorfenyl)-5-metyl-l-(l-metylpiperazin-4-yl)-lH-indol 20a.
Til en blanding av l-amino-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol 19a (lg) og toluen (20 ml) ble tilsatt en 50%'ig suspensjon av natriumamid i xylen (1,0 ml). Etter reaksjon i 15 minutter ved romtemperatur ble en oppløsning av N,N-bis(2-kloretyl)metylamin (0,8 g) i toluen tilsatt langsomt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter kjøling til romtemperatur, ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og vann (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og de forenede organiske faser ble tørket (Na2S04). Inndapning av oppløs-ningsmidlene i vakuum ga tittelforbindelsen som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/etanol 4:1 som inneholdt 4 % trietylamin) og krystalliserte fra heptan. Utbytte: 0,5 g, smp. 105-107°C.
EKSEMPEL 21
1- [1-[2-(3-Acetylimidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol,oksalat 21a (prodroge).
Til en blanding av 3-(4-fluorfenyl)-l-[l-[2-(imidazolidin-2- on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-metyl-lH-indol 4g (3 g), K2C03 (1,3 g) og toluen (50 ml) ble tilsatt en oppløsning av acetylklorid (0,6 ml) i toluen (5 ml) i løpet av 10 minutter ved 0-5°C. Etter reaksjon i ytterligere 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert, oppløs-ningsmidlet ble inndampet i vakuum og etylacetat (50 ml) ble tilsatt. Den slik dannede oppløsning ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Dette ga tittelforbindelsen som en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat som inneholdt 4% trietylamin). Tittelforbindelsen felte som dets oksalat fra aceton. Utbytte: 2,0 g, smp. 233-235°C.
På tilsvarende måte ble det følgende indolderivat fremstilt: 1-[1-[2-(3-dekanoylimidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperi-dyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol,oksalat 2ib, smp. 175-176-C.
EKSEMPEL 22
Metyl-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol-2-karboksylat 22a.
Til en oppløsning av p-toluidin (119,4 g) i konsentrert vandig HC1 (575 ml) ble tilsatt en oppløsning av NaN02 (84,6 g) i vann (500 ml) ved 0-5°C i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt i én porsjon til en blanding av metyl-2-(4-fluorbenzyl)-3-okso-butanoat (250 g), KOH (220 g), vann (0,5 1), etanol (1,25 1) og is (2 kg) under omrøring. Etter reaksjon i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med dietyleter (2x2 1). De forenede organiske faser ble vasket med vann (3 1) og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlene ga det ubehandlede 4-tolylhydrazon av metyl-2-okso-3-(4-fluorfenyl) -propanoat (330 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En blanding av det ubehandlede hydrazon, metanol (2,25 1) og vandig H2S04 (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur og en del av oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Den slik erholdte oppløsning ble kjølt til 0°C og den utfelte forbindelse ble filtrert av og tørket over natt i vakuum ved 60°C. Utbytte: 180 g, smp. 151-155°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indolderivater fremstilt: Metyl-5-klor-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksylat 22b, smp. 184-186°C,
metyl-5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksylat, 22c, (olje) ,
metyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksylat 22d, smp. 148-150°C,
metyl-3-(4-fluorfenyl)-5-trifluormetyl-lH-indol-2-karboksylat 22e, smp. 136-139°C,
metyl-5-klor-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylat 22f, (olje).
EKSEMPEL 23
Metyl-6-klor-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksylat 23a
Til en blanding av en 50%<1>ig natriumhydridsuspensjon i mineralolje (52,5 g) (som ble ekstrahert med tørt heptan) og tørt tetrahydrofuran (250 ml) ble tilsatt en oppløsning av N-benzoyl 5-klor-2-(4-fluorbenzoyl)anilin (129 g) i tørt tetrahydrofuran (500 ml) i løpet av 0,5 timer ved 20°C (isbad). Etter 1 time ble metyl-2-bromacetat (101 ml) tilsatt i løpet av 0,5 timer ved 20°C (isbad) og blandingen ble rørt i ytterligere 1 time. Oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble fortynnet med metanol (250 ml) og 5,4 M natriummetoksyd i metanol (670 ml) ble omhyggelig tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene inndampet i vakuum og vann (0,5 1) ble tilsatt. Den slik erholdte blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 0,75 1) og de forenede organiske faser ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlene i vakuum ga tittelforbindelsen, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/heptan 1:3) og krystallisert fra heptan. Utbytte: 33 g, smp. 172-183°C.
EKSEMPEL 24
2,5-Dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol 24a
En oppløsning av 4-fluorfenylaceton (60 g), 4-tolylhydra-zin, HC1 (68,8 g) og trietylamin (165 ml) i etanol (600 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum og vann (500 ml) ble tilsatt til den gjenværende olje. Den slik erholdte blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). De forenede organiske faser ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlene ga det ubehandlede 4-fluorfenylaceton-tolylhydrazon (100 g) som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Det ubehandlede hydrazon (100 g), etanol (700 ml) og konsentrert vandig H2S04 (40 ml) ble oppvarmet under tilbake-løp i 18 timer. Etter kjøling til romtemperatur ble vann (0,5 1) tilsatt. Den slik erholdte blanding ble ekstrahert med (2 x 700 ml) etylacetat og de forenede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Dette ga tittelforbindelsen, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/heptan 1:4) og krystallisert fra heptan. Utbytte. 75.5 g, smp. 124-128"C.
På tilsvarende måte ble det følgende indolderivat fremstilt:
5- Klor-3-fenyl-2-metyl-lH-indol 24b, (olje).
EKSEMPEL 25
6- Klor-3-(4-fluorfenyl)-lH-indazol 25a
Til en oppløsning av 5-klor-2-(4-fluorbenzoyl)anilin (5 g) i 6 M vandig HC1 (25 ml) ble tilsatt en oppløsning av NaN02 (2,5 g) i vann (5 ml) ved 0-5°C under omrøring i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 0,5 timer ved 0°C ble en oppløsning av SnCl2 (20 g) i konsentrert vandig HC1 (25 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk bli oppvarmet til romtemperatur og etter 0,5 timer ble fellingen filtrert fra og suspendert i 2 N vandig NaOH. Suspensjonen ble filtert og diklormetan ble tilsatt til fellingen. Den slik erholdte oppløsning ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Inndampning av oppløsningsmidlene ga tittelforbindelsen (2,5 g) som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
På tilsvarende måte ble det følgende indazolderivat fremstilt: 3-(4-Fluorfenyl)-5-trifluormetyl-lH-indazol 25b, (olje).
EKSEMPEL 26
2-Brom-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidyl)-lH-indol 26a
En blanding av 2,2,2-trikloretyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-l-yl]piperidin-l-karboksylat 10b (4,0 g), N-bromsuc-cinimid (1,5 g) og tetraklormetan (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur og fellingen ble filtrert fra. Inndampning av oppløsningsmidlet ga det ubehandlede 2,2,2-tri-kloretyl-2-brom-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-indol-l-yl]piperi-din-l-karboksylat (4,4 g) som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. En blanding av ubehandlet 2-brom-indol (4,4 g), sinkpulver (4,4 g) og 90 % eddiksyre i vann (150 ml) ble oppvarmet ved 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Til den gjenværende olje ble tilsatt etylacetat (50 ml) og den slik erholdte oppløsning ble vasket suksessivt med vann, 4 N vandig NaOH og saltvann. Inndampning av oppløsningsmidlene ga tittelforbindelsen som en olje (2,9 g) •
EKSEMPEL 27
2-Klor-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[l-[2-[3-(2-propyl)imi-dazolidin-2-on-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol 27a.
En blanding av 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[l-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl]etyl]-4-piperidyl)-lH-indol 4b (3,0 g), dimetylsulfoksyd (0,51 g) og konsentrert vandig HCl (1 ml) ble oppvarmet til 60°C i 0,5 timer under omrø-ring. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De forenede organiske faser ble vasket med 4 N vandig NaOH og saltvann. Inndampning av oppløs-ningsmidlet ga en olje som ble renset ved kolonnekromato-graf i på kiselgel (eluert med etylacetat/heptan 1:3). Dette ga tittelforbindelsen som krystalliserte fra dietyleter. Utbytte 0,4 g, smp. 127-130°C.
FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved velkjente og pålitelige metoder. Undersøkelsene var som følger, og resultatene er angitt i følgende tabell 1. De velkjente 5HT2-antagonister ritanserin og ICI 169369 ble medtatt i undersøkelsene for sammenligningens skyld.
HEMMING AV <3>H-KETANSERIN-BINDING TIL SEROTONIN S2~(5-HT2)-RESEPTORER I ROTTE-CORTEKS IN VITRO
Ved denne metode bestemmes medisinhemmingen av bindingen av <3>H-Ketanserin (0,5 nM) til Serotonin S2-(5-HT2)-reseptorer i membraner fra rotte in vitro. Metoden er beskrevet i Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.
Fremgangsmåte
Hannlige Wistar-rotter (Mol:Wist) (125-250 g) ble avlivet, og kortikalt vev dissekeres og veies. Vevet homogeniseres (Ultra Turrax, 10 sek.) i 10 ml iskalt 50 mM tris-buffer pH
7,7 (ved 25°C). Sentrifugeglassene som anvendes i dette trinn, er blitt skylt ved sonikering i 10 minutter i etanol. Homogenatet sentrifugeres to ganger med 20.000 g i 10 minutter ved 4°C med omhomogenisering av bunnfallet i 10 ml iskald buffer. Det endelige bunnfall homogeniseres i 500 vol (vekt/volum) iskald buffer.
Inkubasjonsrør holdt på is i triplikat tilføres 100 drogeoppløsning i vann (eller vann for total binding) og 2000 jil vevsuspensjon (endelig vevinnhold tilsvarer 4 mg opprinnelig vev). Bindingseksperimentet starter ved å tilsette 100 jil <3>H-Ketanserin (sluttkonsentrasjon 0,5 nM) og ved å plassere rørene i et 37°C vannbad. Etter inkubering i 30 minutter filtreres prøvene under vakuum (0-50 mBar) gjennom Whatman GF/F-filtre (25 mm). Rørene skylles med 5 ml iskald buffer som deretter helles på filtrene. Deretter vaskes filtrene med 2 x 5 ml buffer. Filtrene plasseres i telleampuller, og 4 ml egnet scintillasjonsfluidum (f.eks. "Picofluor ™15") tilsettes. Etter risting i 1 time og lagring i 2 timer i mørket bestemmes innholdet av radioaktivitet ved væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding erholdes ved å subtrahere den ikke-spesifikke binding i nærvær av 1 jiM mianserin.
For bestemmelse av bindingshemningen anvendes fem konsen-trasjoner av medisinene hvilket dekker 3 tierkonsentra-sjoner.
Den målte cpm fremstilles grafisk mot medisinkonsentra-sjonen på semilogaritmisk papir, og den best egnede S-formede kurve trekkes. IC5Q-verdien bestemmes som konsen-trasjonen ved hvilken bindingen er 50% av den totale binding i kontroilprøver minus den ikke-spesifikke binding i nærvær av 1 \ xK mianserin.
<3>H-Ketanserin = [etylen-<3>H]-ketanserin-hydroklorid far New England Nuclear, spesifkk aktivitet 60-80 Ci/mmol): HEMMING AV <3>H-SPIPERON-BINDING TIL DOPAMIN D-2-RESEPTORER I CORPUS STRIATUM HOS ROTTER IN VITRO
Ved denne fremgangsmåte bestemmes medisinhemmingen av bindingen av <3>H-spiperone (<3>H-spiroperidol) (0,5 nM) til dopamin D-2-reseptorer i membraner fra corpus striatum fra rotter in vitro. Fremgangsmåte og resultater er beskrevet i Huttel & Larsen, J. Neurochem. 44, 1615-1622, 1985).
Fremgangsmåte
Hann-Wistar-rotter (MolrWistar) (125-250 g) avlives og striatal-vev dissekeres og veies. Vevet homogeneres (Ultra Turrax, 10 sek.) i 10 ml iskald 50 mM K-fosfat-buffer pH 7,4 (ved 25°C). Homogenatet sentrifugeres to ganger ved 20,000 g i 10 minutter ved 4°C med omhomogenisering av bunnfallet i 10 ml iskald buffer. Det endelige bunnfall homogeniseres i 1300 vol (vekt/volum) iskald buffer.
Inkubasjonsrør holt på is i triplikat mottar 100 jil medi-sinløsning i vann (eller vann for totalbinding) og 4000 ^1 vevsuspensjon (endelig vevinnhold tilsvarer 3,08 mg origi-nalt vev). Bindingseksperimentet initieres ved tilsetning av 100 ul (<3>H-spiperone (sluttkonsentrasjon 0,5 nM) og ved å plassere rørene i et 37"Cs vannbad. Etter inkubering i 10 minutter filtreres prøvene under vakuum (0-50 mBar) gjennom Whatman GF/F filtre (25 mm). Rørene skylles med 5 ml iskald buffer som deretter helles på filtrene. Deretter vaskes filtrene med 2 x 5 ml bluffer. Filtrene plasseres i telleampuller og 4 ml egnet scintillasjonsfluidum (f.eks. "Picofluor ™15") tilsettes. Etter rysting i 1 time og lagring 2 timer i mørket bestemmes innholdet av radioaktivitet ved flytende scintillasjonstelling. Spesifikk binding erholdes ved å subtrahere den ikke-spesifikke binding i nærvær av 10 jiM av 6,7-ADTN.
For bestemmelse av bindingshemmingen anvendes fem konsen-trasjoner av medisinene hvilket dekker 3 tierkonsentra-
sjoner.
Den målte cpm fremstilles grafisk mot medisininnholdet på semilogaritmisk papir, og den best egnede S-formede kurve trekkes. IC5Q-verdien bestemmes som den konsentrasjon ved hvilken bindingen er 50% av den totale binding i kontroll-prøvene, minus den ikke-spesifikke binding i nærvær av 10 HM av 6,7-ADTN.
<3>H-SPiperone = [fenyl-4-<3>H]-spiperon fra Amersham Interna-tional plc. England. Spesifikk aktivitet 15-25 Ci/mmol.
Man kan se av tabellen at derivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som er blitt undersøkt er alle selektive 5-HT2-ligander og affiniteten for 5-HT2-resep-toren som vist i <3>H-ketanserin-bindingstesten er meget høy sammenlignet med affiniteten for dopamin D-2-reseptoren målt i <3>H-spiroperidol-bindingstesten. Sammenlignet med de kjente standard 5-HT2 antagonister ritanserin og ICI 169369 ser man at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen generelt er mer selektive.
I tillegg ble forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undersøkt i følgende velkjente og pålitelige in vivo-for-søk.
QUIPAZIN—HEMMING
Quipazin er en 5-HT2~agonist, som frembringer hoderykninger hos rotter. Testen er en test på 5-HT2-antagonistisk virkning ved at man undersøker evnen til å hemme hoderykninger. Fremgangsmåten og forsøksresultater for noen referansefor-bindelser er publisert av Arnt et al. (Drog Development Research, 16, 59-70, 1989).
ANTAGONISME AV PERGOLID—INDUSERT SIRKLINGSOPPFØRSEL I ROTTER MED UNILATERALE 6-OHDA-LESJONER
Dopamin D-2-agonister forårsaker kontralateral sirklings-oppførsel hos rotter med 6-OHDA-lesjoner. Pergolid-indusert sirkling antagoniseres av dopamin-D-2-antagonister. Arnt, J. ad J. Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 102, 349-354, 1984; Arnt, J. and J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225-240, 1986. Testen er en meget følsom test på dopamin D-2-antagonisme in vivo.
Disse in vivo tester viste at forbindelsene fremstilt
ifølge oppfinnelsen er sterke og selektive 5-HT2-antagonister med langtidsvirkning in vivo (Quipazin-test), og at de er i alt vesentlig uten dopamin D-2-antagonistisk aktivitet in vivo som vist i testen for antagonisme for pergolid-indusert sirkling.
Følgelig er forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse selektive 5-HT2-antagonister in vivo og in vitro, og de er således nyttige ved behandling av angst, depresjoner, søvnforstyrrelser, migrene, negative symptomer av schizofreni, og Parkinson's sykdom uten de neurologiske bivirkninger man kjenner fra klassiske neuroleptika.
FORMULERINGSEKSEMPLER
Farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ved konvensjo-nelle fremgangsmåter i faget. Tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med vanlige hjelpestoffer og/eller fortynningsstoffer og deretter presses blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på hjelpestoffer eller fortynningsstoffer omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Ethvert annet hjelpestoff eller tilsetningsstoff som vanligvis brukes for slike formål, såsom fargestoffer, aromastoffer, konserveringsmidler, etc. kan anvendes forut-satt at de er kompatible med de aktive bestanddeler.
Oppløsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel og mulige tilsetningsstoffer i en del av oppløsningen for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, justere oppløsningen til ønsket volum, sterilisere opp-løsningen og fylle på egnede ampuller eller småflasker. Ethvert egnet tilsetningsstoff som normalt brukes i faget kan tilsettes, såsom toniske midler, konserveringsmidler, antioksydanter, etc..
Typiske eksempler på formuleringsoppskrifter er som føl-ger:
1) Tabletter som inneholder 5 mg av forbindelse 4c beregnet som den frie base: 2) tabletter som inneholder 50 ml av forbindelse 4b beregnet som den frie base: 3) Sirup som inneholder pr. ml: 4) Oppløsning for injeksjon inneholdende pr. ml: 5) Oppløsning for injeksjon inneholdende pr. ml:

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt 3-arylindol- eller 3-aryl-indazolderivat med formel I: hvor Ar er fenyl, fluorfenyl og tienyl; R<2> og R<3> velges uavhengig fra hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; den stiplede linje som utgår fra X i ringsystemet betegner en eventuell binding; når nevnte stiplede linje indikerer en binding, er X nitrogen eller en gruppe CR<6>, hvor R<6> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller lavere alkyl; når den stiplede linje betegner ingen binding, er X = CH2; den stiplede linje som utgår fra Y betegner en eventuell binding; når den ikke betegner en binding, er Y = N eller CH; og når den betegner en binding, er Y = C:R<5> er hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt substituert med en hydroksygruppe, eller R<5> er en gruppe valgt fra strukturene la og lb: hvor n er et helt tall fra 2-6; V er O, CH2 eller NR<7>, hvor R<7> er hydrogen eller lavere alkyl, eller R<7> er en gruppe -C(=A)-B, hvor A er O eller S, B er en gruppe som er alkyl eller alkenyl som inneholder fra 1-24 karbonatomer; W er oksygen eller svovel; R<8>, R<9> og R<10> er hydrogen eller lavere alkyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med den følgende formel II hvor R<2>, R<3>, X, Y, Ar og de stiplede linjer er som foran definert, med et lavere alkyl-halogenid, alkylmesylat eller -tosylat, med et epoksyd med formelen hvor R<1> er hydrogen, metyl eller etyl, eller med et halogenid med den generelle formel Illa eller Illb hvori n, V, W, R<8>, R<9> og R<10> er som foran definert; b) å omsette en forbindelse med den følgende formel IV: hvori R<2>, R<3>, R<6>, Ar og den stiplede linje er som foran definert, med en forbindelse med den generelle formel V R<5>N(C<H>2CH2hal)2 V hvor R<5> er som foran definert og hal er halogen; c) å redusere indolringen av en forbindelse med den generelle formel VI hvor R<2>, R<3>, R<5>, Ar, Y og den stiplede linje er som foran definert, til en dihydroindol-ring; d) å redusere den dobbelte binding i tetrahydropyridyl-ringen i en forbindelse med formelen VII: hvor R2, R<3>, R<5>, X, Ar og den stiplede linje er som foran definert; e) å redusere pyridinringen i en forbindelse med følgende formel VIII: hvor R<2>, R3, R5, X, Ar og den stiplede linje er som foran definert, bortsett fra at R<5> ikke kan være hydrogen, og hal er halogen, til en tetrahydropyridinring; f) å redusere pyridinringen i en forbindelse med formel VIII foran eller pyridylringen av en forbindelse med formel XIV til en piperidinring; g) å redusere karbonylgruppen i en forbindelse med føl-gende formel IX: hvor R<2> og R<3>, X, Y, Ar og de stiplede linjer er som tidligere definert, og R<16> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; h) å acylere et aminoalkylderivat med den følgende formel X: hvor R<2>, R<3>, X, Y, Ar, R<8>, n og de stiplede linjer er som foran definert, med et acyleringsmiddel såsom et karboksyl-syrehalogenid, anhydrid eller blandet anhydrid, eller et karbamoyl- eller tiokarbamoylklorid, et isocyanat, isotiocyanat, eller et substituert klorformiat; i) å redusere en karboksylsyre eller et karboksylsyre-derivat med følgende formel XII: hvor R<2> og R<3>, X, Y, Ar og de stiplede linjer er som tidligere definert, R<17> er hydrogen eller lavere alkyl og p er
1. 2 eller 3; og deretter, hvis ønsket: å omdanne en forbindelse fremstilt ved en av fremgangsmåte-ne (a) til (i) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av en forbindelse hvor Ar er fenyl eventuelt substituert med halogen, fortrinnvis 4-fluorfenyl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 2, ved fremstilling av en forbindelse hvor R<5> er en gruppe med formel: hvor R<7>, R<8>, R<9> og R<10> uavhengig er valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, ved fremstilling av en forbindelse hvor X er CR<6>, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, ved fremstilling av en forbindelse hvor R<2> og/eller R<6> er forskjellig fra hydrogen, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, ved fremstilling av en forbindelse hvor R<2> er valgt fra halogen, -CH3 og -CF3 og/eller R3 er valgt fra hydrogen, halogen, -CH3 og -CF3, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av en forbindelse som er: 5-klor-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(3-metylimidazolidin-2-on-
1- yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-5-metyl-lH-indol, 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-[l-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-2- on-l-yl]etyl]-4-piperidyl)-lH-indol, 2,5-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol, 2,5-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 2,5-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-1-(l-metyl-4-piperidyl)-1H-indol, og 1-[1-[2-(1,3-dimetyl-l-ureido)etyl]-4-piperidyl]-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-indol karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO912739A 1990-07-30 1991-07-12 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-arylindol- og 3-arylindazolderivater NO178192C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK181190A DK181190D0 (da) 1990-07-30 1990-07-30 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
SG19995A SG19995G (en) 1990-07-30 1995-02-07 Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912739D0 NO912739D0 (no) 1991-07-12
NO912739L NO912739L (no) 1992-01-31
NO178192B true NO178192B (no) 1995-10-30
NO178192C NO178192C (no) 1996-02-07

Family

ID=26066139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912739A NO178192C (no) 1990-07-30 1991-07-12 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-arylindol- og 3-arylindazolderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5393761A (no)
EP (1) EP0470039B1 (no)
JP (1) JP3165181B2 (no)
KR (1) KR100233955B1 (no)
AT (1) ATE115128T1 (no)
AU (1) AU646679B2 (no)
CA (1) CA2048027C (no)
DE (1) DE69105659T2 (no)
DK (2) DK181190D0 (no)
ES (1) ES2064974T3 (no)
FI (1) FI99111C (no)
GR (1) GR3015274T3 (no)
HK (1) HK51495A (no)
IE (1) IE65673B1 (no)
IL (1) IL98829A (no)
NO (1) NO178192C (no)
NZ (1) NZ238956A (no)
PT (1) PT98483B (no)
SG (1) SG19995G (no)
ZA (1) ZA915805B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK8492D0 (da) * 1992-01-23 1992-01-23 Lundbeck & Co As H Behandling af psykoser
US5264576A (en) * 1992-10-22 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[4,3-c]pyridines which are intermediates
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2744452B1 (fr) * 1996-02-06 1998-03-06 Cird Galderma Composes biaryles heterocycliques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1217930C (zh) * 2000-05-26 2005-09-07 西巴特殊化学品控股有限公司 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体
GB0117950D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives andd their use as dopamine D3 receptor ligands
IL157363A0 (en) * 2001-02-16 2004-02-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
MY135686A (en) 2002-06-24 2008-06-30 Schering Corp Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
EP2065383A1 (en) 2003-11-19 2009-06-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
US9963458B2 (en) 2012-12-27 2018-05-08 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2354766A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
FR2421900A1 (fr) * 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2048027C (en) 2001-10-30
IL98829A0 (en) 1992-07-15
NO912739L (no) 1992-01-31
EP0470039A3 (en) 1992-05-27
EP0470039B1 (en) 1994-12-07
DE69105659D1 (de) 1995-01-19
IE65673B1 (en) 1995-11-15
US5393761A (en) 1995-02-28
KR920002588A (ko) 1992-02-28
IL98829A (en) 1996-06-18
GR3015274T3 (en) 1995-06-30
JP3165181B2 (ja) 2001-05-14
DE69105659T2 (de) 1995-04-27
ATE115128T1 (de) 1994-12-15
HK51495A (en) 1995-04-13
ES2064974T3 (es) 1995-02-01
IE912403A1 (en) 1992-02-12
FI99111C (fi) 1997-10-10
DK181190D0 (da) 1990-07-30
ZA915805B (en) 1992-04-29
SG19995G (en) 1995-08-18
JPH04368367A (ja) 1992-12-21
FI913613A0 (fi) 1991-07-29
FI913613A (fi) 1992-01-31
FI99111B (fi) 1997-06-30
NZ238956A (en) 1993-12-23
CA2048027A1 (en) 1992-01-31
AU8141191A (en) 1992-02-06
DK0470039T3 (da) 1995-05-15
PT98483B (pt) 1997-09-30
NO178192C (no) 1996-02-07
KR100233955B1 (ko) 2000-02-01
AU646679B2 (en) 1994-03-03
NO912739D0 (no) 1991-07-12
PT98483A (pt) 1992-05-29
EP0470039A2 (en) 1992-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178192B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-arylindol- og 3-arylindazolderivater
JP3057109B2 (ja) 新規インドール誘導体
EP0200322B1 (en) Heterocyclic compounds
Perregaard et al. Noncataleptogenic, centrally acting dopamine D-2 and serotonin 5-HT2 antagonists within a series of 3-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles
SK283678B6 (sk) Substituované indánové a dihydroindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP0376607A1 (en) Piperazinyl derivatives
NO309652B1 (no) 5-arylindol-derivater og deres anvendelse, samt farmasöytisk blanding
JP2000512296A (ja) セロトニン再取込み阻害
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Andersen et al. Selective, centrally acting serotonin 5-HT2 antagonists. 2. Substituted 3-(4-fluorophenyl)-1H-indoles
NO316271B1 (no) Nye indol- og indazolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstillingog farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem
US5322851A (en) Indole derivatives
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
JPH09500611A (ja) 新規ピペリジニルチオインドール誘導体、それらの調製方法および、特に鎮痛剤として有用な、それらを含有する医薬組成物
JP2009504691A (ja) 新規２，３−ジヒドロインドール化合物
NZ277483A (en) 1-arylindole derivatives and medicaments
MXPA99005532A (en) Indane or dihydroindole derivatives
MXPA00012609A (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees