SK280881B6 - Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK280881B6
SK280881B6 SK508-95A SK50895A SK280881B6 SK 280881 B6 SK280881 B6 SK 280881B6 SK 50895 A SK50895 A SK 50895A SK 280881 B6 SK280881 B6 SK 280881B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
indole
piperidyl
compound
butyl
Prior art date
Application number
SK508-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK50895A3 (en
Inventor
Henning B�Ttcher
Joachim M�Rz
Christoph Seyfried
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK50895A3 publication Critical patent/SK50895A3/sk
Publication of SK280881B6 publication Critical patent/SK280881B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty všeobecného vzorca (I), kde znamená R1, R2, R3, R4 vždy od seba nezávisle H, OA, F, CN, COOH, COOA alebo CONH2, alebo R3 a R4 vždy spolu dohromady tiež metyléndioxyskupinu, R5 znamená H, R6 znamená H, A znamená C1-6alkyl a n znamená 4, a ich fyziologicky vhodné soli sú účinné na centrálny nervový systém a majú najmä dopamínagonistické alebo dopamínantagonistické pôsobenie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu 3-indolylpiperidínu a jeho farmaceutický vhodných solí, ktoré sú vhodné ako účinná látka do anxiolytík, antidepresív a/alebo antihypertoník a sú použiteľné rovnako ako medziprodukty na výrobu farmaceutický účinných látok. Vynález sa rovnako týka spôsobu prípravy 3-indolylpiperidínu, jeho farmaceutický vhodných solí a ich použitia na prípravu farmaceutického prostriedku, a rovnako sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý 3-indolylpiperidín alebo jeho farmaceutický vhodné soli obsahuje.
Doterajší stav techniky
Francúzsky patentový spis číslo 2 675801, osobitne príklady 10, 19, 30 a 31 sa týkajú zlúčeniny všeobecného vzorca
H kde znamená R1 heterocyklickú skupinu vzorca
Tieto zlúčeniny sú inhibítormi 5HT-receptorov a sú preto používané ako klasické antidepresíva.
V britskom patentovom spise číslo GB 2 044254, najmä v príkladoch 1, 5 a 7 sa opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca
H kde znamená n = 1 až 3 a R2 skupinu
Heterocyklickú skupina R2 viazaná cez atóm dusíka v polohe 4 piperidínového kruhu. Tieto zlúčeniny sa teda od zlúčenín podľa vynálezu líšia dĺžkou alkylénového reťazca (n zlúčenín podľa GB 2 044254 znamená 1 až 3, v zlúčeninách podľa vynálezu n znamená 4) a tiež významom symbolu R2.
Zlúčeniny podľa britského patentového spisu číslo GB 2 044254 podobne ako zlúčeniny podľa francúzskeho patentového spisu číslo 2 675801 sa opisujú ako inhĺbitory 5HT-receptorov. Čiže akokoľvek existujú liečivá centrálneho nervového systému, hľadajú sa stále nové účinné látky do takých liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 3-indolylpiperidínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1, R2,
R3, R4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu OA, atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu vzorca COOH, COOA alebo CONH2, alebo R3 a R4 vždy spolu dohromady tiež metyléndioxyskupinu,
R5 atóm vodíka, R6 atóm vodíka, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a n číslo 4, a ich fyziologicky vhodné soli.
Úlohou vynálezu je vyvinúť novú zlúčeninu, ktorá by sa dala použiť na výrobu liečiva.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinou majú hodnotné farmaceutické vlastnosti. Majú najmä pôsobenie na centrálny nervový systém, predovšetkým serotonín agonistické a serotonín antagonistické pôsobenie. Brzdia viazanie tritiovaných serotonínligandov na hypokampálne receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, (1987), str. 143 až 155). Okrem toho dochádza k zmenám DOPA akumulácie v striate a v 5-HTP-akumulácii v N.raphe (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 150 (1989), str. 31 až 41). Okrem toho dochádza k analgetickému pôsobeniu a k znižovaniu krvného tlaku; tak sa znižuje priamo meraný krvný tlak po perorálnom podaní zlúčeniny v prípade katéter nosiacich bdelých potkanov so spontánnym nízkym krvným tlakom (Stamm SHR/Okamoto/NIH-Mo-CHB-Kisslegg, Methode vgl. Weeks und Jones, Prac. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), str. 646 až 648). Rovnako tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu hodia na profylaxiu a na miernenie následkov mozgového infarktu (Apoplexia cerebri), ako tiež mŕtvice a mozgovej ischémie a na boj proti extrapyramidálnym motorickým vedľajším účinkom neuroleptík a Parkinsonovej choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou sú preto účinnou látkou anxialytík, antidepresív a/alebo antihypertoník a sú použiteľné rovnako ako medziprodukty na výrobu iných farmaceutický účinných látok.
Vynález sa týka derivátov indolu všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou.
Zvyškom symbolu A je alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, najmä s 1 alebo 2 atómami uhlíka, výhodne skupina metylová, a ďalej tiež skupina etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová alebo terc.-butylová skupina. Skupinou symbolu OA je výhodne metoxyskupina, ďalej však tiež etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina alebo terc.-butoxyskupina.
Indolové zvyšky sú nesubstituované alebo majú jeden alebo dva substituenty. Výhodný je jeden substitucnt, pričom je substitúcia výhodne v polohe 5, ďalej tiež v polohe 2,4, 6 alebo 7. Pokiaľ sú substituované obidva indol-3
SK 280881 Β6
-ylové zvyšky, môžu byť substituenty vždy rovnaké alebo navzájom odlišné. Rovnako tak môže byť odlišný počet substituentov obidvoch indolových zvyškov.
Ako výhodné substituenty R1, R2 , R3 a R4 na indolylových zvyškoch sa príkladne uvádza skupina vzorca COOH, COOCH3, OCHj, OCH2-O, atóm fluóru, kyanoskupina alebo skupina vzorca CONH2.
Pokiaľ je indolový systém substituovaný v polohe 2, je osobitne vhodná substitúcia skupinou symbolu A.
Preto sa vynález týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde má aspoň jeden z uvedených zvyškov uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín majú všeobecný vzorec (la) až (Ih), ktoré patria pod všeobecný vzorec (I), a kde nie bližšie označené, zvyšky majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však znamená vo všeobecnom vzorci la R2 a R4 vždy atóm vodíka a R1 a R3 sú rovnaké a sú vždy v polohe 5 indolového zvyšku, lb R2 a R4 vždy atóm vodíka a R1 a R3 vždy skupinu vzorca COOH, COOA, CONH2 alebo kyanoskupinu a sú vždy v polohe 5 indolového zvyšku, lc R2 a R4 vždy atóm vodíka a R1 a R3 vždy skupinu vzorca OA, atóm fluóru, vždy v polohe 5 indolového zvyšku,
Id R3 a R4 vždy spolu dohromady metyléndioxyskupinu, Ie R2, R4, R5 a R6 vždy atóm vodíka,
Iť R2 a R4 vždy atóm vodíka,
Ig R2, R4, Rs a R6 vždy atóm vodíka a R1 a R3 sú rovnaké a znamenajú atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu OA alebo CONH2,
Ih R2, R4, R5 a R6 vždy atóm vodíka a R1 a R3 sú navzájom odlišné a znamenajú vždy atóm vodíka, skupinu COOH, COOA, metoxyskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca COHN2,
Ii R1 a/alebo R3 skupinu symbolu A, najmä metylovú skupinu a sú v polohe 2 indolového zvyšku.
Spôsob prípravy derivátu 3-indolylpiperidínu všeobecného vzorca (I), ako tiež jeho solí, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného
vzorca (II)
r*
A
--N H (II)
kde znamená
X1 skupinu X alebo NH2 a
X atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R1 a R2 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
< 111 >!
kde skupiny symbolu X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a v prípade, že X1 znamená skupinu NH2, znamenajú vždy skupinu symbolu X a inak spolu dohromady skupinu NH a R3 a R4 majú uvedený význam, alebo sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
O (iv), kde R1, R2 a n majú uvedený význam, s indolom všeobecného vzorca (V)
(v )| kde R3 a R4 majú uvedený význam, alebo sa premení zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R5 znamená hydhoxylovú skupinu a R6 atóm vodíka, dehydratáciou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (1), alebo sa spracováva redukčným prostriedkom inak všeobecnému vzorcu (I) zodpovedajúca zlúčenina, ktorá má však namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, alebo sa spracováva solvolyzačným činidlom inak všeobecnému vzorcu (I) zodpovedajúca zlúčenina, ktorá má však namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko sol voly zo vate Iných skupín, a/alebo sa zvyšok R1, R2, R3 a/alebo R4 esterifikáciou, zmydelnením, éterifikáciou, éterovým štiepením úplne alebo čiastočne hydrolyzuje alebo sa alkyláciou premieňa na aspoň jeden iný zvyšok zo zvyšku symbolu R1, R2, R3 a/alebo R4, a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa pripravujú známymi spôsobmi, opísanými v literatúre /napríklad v štandardných spisoch Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; J. March, Adv. Org. Chem., 3. vydanie John Wiley & Sons, Inc. New York /1985// vždy za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedenú reakciu známe a vhodne. Pritom je možné používať i tu bližšie neopisované obmeny takých reakcií.
Východiskové látky sa pre spôsob podľa vynálezu môžu vytvárať taktiež in situ tak, že sa z reakčného prostredia neizolujú, ale reakčná zmes sa priamo používa na okamžité zreagovanie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
V indolových derivátoch všeobecného vzorca (II) znamená X1 výhodne skupinu symbolu X a v súhlase s tým v zlúčenine všeobecného vzorca (II) znamenajú X2 a X3 spolu dohromady skupinu NH. Symbol X výhodne znamená atóm chlóru alebo brómu, môže však znamenať tiež atóm jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, najmä alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka /napríklad metánsulfonyloxyskupinu/ alebo arylsulťonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka /napríklad benzénsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu, 1 -naftalénsulťonyloxyskupinu alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupinu/.
V súhlase s tým je derivát indolu všeobecného vzorca (I) získateľný najmä reakciou 3-/chlóralkyl/indolu alebo 3-/brómalkyl/indolu s 3-piperid-4-yl-indolmi, kde X2 a X3 znamenajú spolu skupinu NH /ďalej označované ako Hla/.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sú čiastočne známe. Zlúčeniny týchto všeobecných vzorcov, ak nie sú známe, sa môžu pripravovať podobne ako známe zlúčeniny.
Primárne alkoholy všeobecného vzorca
Ind-C„H2n -OH, kde Ind znamená vždy skupinu R1 a R2, prípadne R3 a R4 substituovaný indol-3-ylový zvyšok, sú získateľné napríklad redukciou príslušnej karboxylovej kyseliny alebo jej esteru. Spracovanie tionylchloridom, bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnými halogénovými zlúčeninami poskytuje príslušné halogenidy všeobecného vzorca Ind-CnH2n-Hal, kde Hal znamená atóm brómu alebo chlóru. Príslušné sulfonylové zlúčeniny sú získateľné z alkoholov všeobecného vzorca
Ind-C„f l2n-OII reakciou s príslušnými chloridmi sulfónovej kyseliny. Zlúčeniny jódu všeobecného vzorca (1)
Ind-C„H,n-l sú získateľné napríklad pôsobením jodidu draselného na príslušný ester kyseliny p-toluénsulfónovej. Amidy všeobecného vzorca
Ind-C„H2n-NH2 sa dajú pripraviť napríklad z halogenidov reakciou s ftalimidkáliom alebo redukciou príslušných nitrilov.
Deriváty piperidínu všeobecného vzorca (Ille) sú z najväčšej časti známe a dajú sa získať napríklad reakciou 4-piperidinónu v polohe 1 chráneného bežnými, známymi skupinami chrániacimi aminoskupiny, s indolmi, ktoré majú prípadne ako substituenty skupiny symbolu R3 a/alebo R4. Výhodne sa taká reakcia uskutočňuje s použitím katalyzátora, napríklad kyseliny. Získaný produkt sa potom po odstránení chrániacej skupiny necháva reagovať priamo so zlúčeninou všeobecného vzorca (II), alebo sa najskôr dehydratuje na derivát 1,2,5,6-tetrahydropyridínu, prípadne sa následne hydrogenuje.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) prebieha spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe na elektrofilnú substitúciu na indoloch. Zložky sa k vzájomnej reakcii môžu privádzať v neprítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzavretej trubici alebo v autokláve. Je však výhodné nechávať reakčné zložky reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylén; ketóny, napríklad acetón, butanón; alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol, n-butanol; étery, napríklad tetrahydrofurán /THF/ alebo dioxán; amidy, napríklad dimetylformamid /DMF/ alebo N-metylpyrolidón; nitrily, napríklad acetonitril a prípadne aj vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel alebo zmesi týchto rozpúšťadiel s vodou.
Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
V jednotlivých prípadoch sa môže reakcia priaznivo ovplyvňovať prísadou činidla viažuceho kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín, alebo soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, výhodne soli draselné, sodné, vápenaté, alebo prísadou organickej zásady, ako sú napríklad trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín. V iných prípadoch je priaznivá prísada katalytického množstva kyseliny, výhodne minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
Okrem toho j c možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s derivátom indolu všeobecného vzorca (V).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a najmä všeobecného vzorca (V) sú sčasti známe. Zlúčeniny týchto všeobecných vzorcov, ktoré nie sú známe, sa môžu ľahko pripravovať podobnými spôsobmi ako známe zlúčeniny. Tak sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) ľahko pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
Ind-C„H2n-NH2 s l,5-dihalogén-3-pentanónom, pričom halogénom je výhodne atóm chlóru alebo brómu. Je tiež možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) reakciou zlúčeniny Ind-C„H2n-Cl alebo Ind-C„H2n-Br alebo Ind-C„H2n-I so 4-piperidónom.
Indoly všeobecného vzorca (V) sa môžu pripravovať rôznymi známymi spôsobmi indolovej syntézy, napríklad Fischerovou indolovou syntézou.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V) sa uskutočňuje spôsobmi známymi z literatúry pre reakcie enamínov s elektrofilnými reakčnými zložkami. Zložky môžu navzájom reagovať priamo v neprítomnosti rozpúšťadla v uzavretej trubici alebo v autokláve za tlaku okolia alebo za zvýšeného tlaku, pričom sa na zvýšenie tlaku zavádza inertný plyn, napríklad dusík. Je však tiež možné nechávať reagovať zlúčeniny v prítomnosti rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné rovnaké rozpúšťadlá ako na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).
Optimálny reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
Okrem toho je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa spracováva predprodukt, ktorý' má namiesto atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N-, redukčným prostriedkom výhodne pri teplote -80 až +250 °C v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla.
Redukovateľnými /atómom vodíka nahraditeľnými/ skupinami sú najmä atóm kyslíka v karbonylovej skupine, v hydroxylovej skupine, v arylsulfonyloxyskupine /napríklad v p-toluénsulfonyloxyskupine/, v N-benzénsulfonylovej skupine, v N-benzylovej alebo O-benzylovej skupine.
Zásadne je možné redukčné premieňať zlúčeniny, ktoré majú len jednu uvedenú skupinu alebo prídavnú väzbu, alebo zlúčeniny, ktoré majú vedľa seba dve alebo niekoľko uvedených skupín, prípadne prídavných väzieb, na zlúčeninu všeobecného vzorca (1). Pritom sa môžu súčasne redukovať substituenty indolových zvyškov, ktoré sa nachádzajú vo východiskovej látke. Výhodne sa na túto redukciu používa vodík v stave zrodu alebo komplexné kovové hydridy, ďalej redukcia podľa Wolffa-Kirshnera, ako aj redukcia plynným vodíkom za katalýzy prechodným kovom.
Výhodné východiskové látky na redukciu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (VI)
R! ľ-xti· 'Λ·U.
Ŕ’ R3
SK 280881 Β6 kde znamená
R7 a R8 atóm vodíka alebo napríklad arylsulfonylovú skupinu a/alebo benzylovú skupinu,
L skupinu CnH2n alebo tomuto zvyšku zodpovedajúci reťazec, pričom však jedna alebo niekoľko skupín -CH2 je nahradených skupinou -CO-, a R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú uvedený význam, pričom však R7 a R8 nemôžu znamenať súčasne atóm vodíka a L nemôže znamenať skupinu CnH2n.
V zlúčenine všeobecného vzorca (VI) znamená L výhodne skupinu -CO-/CH2/n.2 -CO- [jednotlivo -COCO-, -COCH2CO-, -CO-/CH2/2-CO-, -CO-/CH2/3-CO], /CH2/n.,-CO- [jednotlivo -CH2-CO-, -CH2-CH2CO-, /CH2/3-CO- alebo -/CH2/4-CO], ďalej napríklad -CO-CH2CH2-, -co-/ch2/3, -CH2-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-CO-ch2-, -co-/ch2/4-, -ch2-co-/ch2/3·, -ch2ch2-co-CH2CHj- alebo -/CH2/3-CO-CH2-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa dajú pripraviť napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III), ktoré sú vopred prípadne v polohe 1 substituované, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
kde R1, R2, R7, L a X1 majú uvedený význam, za uvedených podmienok pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (Il)a(lll).
Ak sa na redukciu používa vodík v stave zrodu, môže sa tento vodík vytvárať napríklad pôsobením slabých kyselín alebo zásad na kov. Tak sa môže napríklad používať zmes zinku s alkalickým lúhom alebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je aj použitie sodíka alebo iného alkalického kovu s alkoholom, napríklad s etanolom, s izopropylalkoholom, s butanolom, s amylalkoholom alebo s izoamylalkoholom alebo s fenolom. Je tiež možné používať zliatinu hliníka a niklu v alkalickom vodnom roztoku, prípadne za prídavku etanolu. Na prípravu vodíka v stave zrodu je vhodný tiež amalgám sodíka alebo hliníka vo vodno-alkoholovom alebo vodnom roztoku. Reakcia sa môže uskutočňovať aj v heterogénnej fáze, pričom sa účelne používa vodná a benzénovú alebo toluénová fáza.
Ako redukčný prostriedok sa ďalej môžu používať obzvlášť výhodne komplexné kovové hydridy, ako lítiumalumíniumhydrid, nátriumbórhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo hydrid so vzorcom NaAl/OCH2CH2OCH3/2H2, ako aj diborán prípadne za pridania katalyzátorov, ako fluoridu boritého, chloridu hlinitého alebo bromidu lítneho. Ako rozpúšťadlá sú v tomto prípade vhodné najmä étery, ako dietyléter, di-n-butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, diglym /dietylénglykolmetyléter/, alebo 1,2-dimetoxyetán, ako aj uhľovodíky, ako benzén. Na redukciu nátriumbórhydridom sú ako rozpúšťadlá vhodné predovšetkým alkoholy, ako metanol alebo etanol, ďalej voda, ako aj vodné roztoky alkoholov. Týmito spôsobmi sa redukcia uskutočňuje výhodne pri teplote -80 až +150 °C, najmä pri teplote približne 0 až približne 100 °C.
Obzvlášť výhodne je možné redukovať skupiny -CO- v amidoch kyselín /napríklad vo všeobecnom vzorci (VI), kde L znamená skupinu -/CH2/n.rCO-/ lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofúráne pri teplote 0 až 66 °C na skupiny -CH2-. Pri tom sa zároveň môžu redukčné odštiepiť arylsulfonylové chrániace skupiny v polohe 1 indolového kruhu. N-Benzylové skupiny sa môžu redukčné odštiepiť sodíkom v kvapalnom amoniaku.
Ďalej je možné jednu alebo niekoľko karbonylových skupín redukovať spôsobom podľa Wolffa-Kirshnera na skupiny CH2, napríklad vodným hydrazínom v absolútnom etanole pod tlakom pri teplote približne 150 až 250 °C. Ako katalyzátor sa výhodne používa nátriumalkoholát. Redukcia sa môže tiež uskutočňovať spôsobom obmeneným Huangom-Minlonom, pričom sa hydrazínhydrát necháva reagovať vo vysokovriacom, s vodou miešateľnom rozpúšťadle, akým je napríklad dietylénglykol alebo trietylénglykol, za prítomnosti alkálie, napríklad hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa spravidla varí približne 3 až 4 hodiny. Potom sa voda oddestiluje a vytvorený hydrazón sa rozloží pri teplote až približne 200 °C. Wolffova-Kirshnerova redukcia sa môže uskutočňovať aj pri teplote miestnosti v dimetylsulťoxide hydrazínom.
Okrem toho je možné uskutočňovať určité redukcie plynným vodíkom za katalytického pôsobenia prechodných kovov, napríklad Raneyho niklu alebo paládia. Týmto spôsobom je možné nahradiť napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo skupinu SH, alebo v určitých prípadoch aj hydroxylovú skupinu atómom vodíka. Taktiež sa môžu nitroskupiny premieňať katalytickou hydrogenáciou so systémom paládium/vodík v metanole na skupiny NH2.
Zlúčeniny, ktoré inak patria pod všeobecný vzorec (I), ale namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka majú jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, sa môžu solvolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä sa môžu hydrolyzovať.
Východiskové látky na solvolýzu sa získajú napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa) so zlúčeninami, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (II) /X1 - XI, majú však namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín. Tak sa môžu hydrolyzovať napríklad v kyslom, ale lepšie, v neutrálnom alebo v zásaditom prostredí pri teplote 0 až 200 °C najmä 1-acylindolové deriváty /zodpovedajúce vše· obecnému vzorcu (I), majúce však v polohe 1 indolového zvyšku acylovú skupinu, výhodne alkanoylsulfonylovú, alkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu vždy až s 10 atómami uhlíka, ako metylsulfonylovú, benzénsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu/ za získania príslušných indolových derivátov nesubstituovaných v polohe 1 indolového kruhu. Ako zásada sa účelne používa hydroxid sodný, draselný alebo vápenatý, uhličitan sodný alebo draselný alebo amoniak. Ako rozpúšťadlo sa volí výhodne voda; nižšie alkoholy, ako metanol alebo etanol; étery, ako tetrahydrofúrán alebo dioxán; sulfóny, ako tetrametylénsulfón; alebo ich zmesi, najmä zmesi obsahujúce vodu. K hydrolýze môže dochádzať tiež už pri spracovaní samotnou vodou, najmä pri teplote varu.
Okrem toho sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) môže známym spôsobom premieňať na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde je indolový systém substituovaný napríklad skupinou všeobecného vzorca COOA, CONH2, CONHA alebo CONA2, sa môžu získať deriváciou z príslušných karboxyindol-3-yl-zlúčenín. Napríklad sa môžu kyseliny alebo ich reaktívne deriváty, napríklad halogenidy kyselín alebo anhydridy, esterifikovať príslušnými alkoholmi alebo alkoholátmi s použitím známych spôsobov alebo ich početných obmien. Ďalej je možné kyseliny, halogenidy kyselín alebo estery amidovať primárnymi alebo sekundárnymi, alifatickými alebo cyklickými amínmi. Výhodne sa reakcia voľných karboxylových kyselín s amínom uskutočňuje za podmienok peptidovej syntézy. Táto reakcia sa darí výhodne v prítom nosti dehydratačného prostriedku, napríklad karbodiimidu, ako dicyklohexylkarbodiimidu alebo N-/3-dimetylaminopropyl/-N-etylkarbodiimidu, ďalej anhydridu kyseliny propánfosfónovej /Angew. Chemie 92, str. 129 /1980//, difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako v dichlórmetáne, v éteri, ako v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne, v amide, ako v dimetylformamide alebo dimctylacctamidc, v nitrile, ako v acetonitrile, pri teplote približne -10 až 40 °C, výhodne pri teplote 0 až 30 °C. Namiesto kyseliny, prípadne amidu sa na reakciu môžu použiť aj ich reaktívne deriváty, napríklad deriváty, v ktorých sú reaktívne skupiny prechodne blokované chrániacimi skupinami. Kyseliny sa môžu používať aj vo forme ich aktivovaných esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prídavkom 1-hydroxybenztriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.
Ďalej sa môžu hydrolyzovať indol-3-ylové zvyšky substituované kyanoskupinou na karboxyindol-3-ylové alebo karbamidoindol-3-ylové zvyšky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých sú indolové zvyšky raz alebo dvakrát substituované O-alkylovou skupinou, sa môžu podrobovať éterovému štiepeniu, pričom vznikajú príslušné hydroxyderiváty. Eterové štiepenie je možné napríklad spracovaním dimetylsulfidbórtribromidovým komplexom, napríklad v toluéne, v éteroch, ako v tetrahydrofuráne alebo v dimetylsulfoxide, alebo roztavením s pyridínhydrohalogenidmi alebo s anilínhydrohalogenidmi, výhodne pyridínhydrochloridom pri teplote približne 150 až 250 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať prípadne asymetrický uhlík. Môžu sa teda pri výrobe získať ako racemáty alebo, ak sa používajú opticky aktívne východiskové látky, tiež v opticky aktívnej forme. Získané racemáty sa môžu prípadne známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje optické antipódy. Výhodne sa z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim prostriedkom vytvárajú diastereoméry. Ako deliace činidlá sú vhodné napríklad aktívne kyseliny napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej, dibenzoylvínnej, diacetylvínnej, kyseliny gáforsulfónovej, kyselina mandľová, jablčná alebo mliečna. Rôzne formy diastcrcomérov sa môžu oddeľovať známym spôsobom, napríklad frakcionovanou kryštalizáciou a opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu uvoľňovať známym spôsobom z diastereomérov.
Získaná zásada všeobecného vzorca (1) sa môže pôsobením kyseliny premieňať na adičnú soľ s kyselinou. Na túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky vhodné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, halogenovodíková, napríklad chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina fosforečná, ako trihydrogenfosforečná, kyselina dusičná, amidosírová, ďalej kyseliny organické, napríklad alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické, jednosýtne alebo dvojsýtne karboxylové kyseliny, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fúmarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová alebo etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsufónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová.
Voľné zásady všeobecného vzorca (I) sa môžu prípadne uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami, ako je hydroxid sodný alebo draselný a uhličitan sodný ale bo draselný, ak v molekule nie sú žiadne ďalšie kyslé skupiny. V prípadoch, keď má zlúčenina všeobecného vzorca (I) ďalšie voľné kyslé skupiny, môže sa pôsobením zásady dosiahnuť tiež vytvorenie soli. Ako zásady sú vhodné hydroxidy alkalických kovov alkalických zemín alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (1) a ich fyziologicky vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Na tento účel sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo ich farmaceutický vhodné soli môžu spracovávať s aspoň jedným nosičom alebo s aspoň jednou pomocnou látkou a prípadne spolu s aspoň jednou ďalšou účinnou zlúčeninou na vhodnú dávkovaciu formu.
Vynález sa týka taktiež prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ. Tieto prostriedky je možné používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické a anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne /napríklad orálne/, parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú s novými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, sacharidy, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec a vazelína. Na enterálne podanie sú vhodné najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy, kvapky alebo čapiky, na parenterálne podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické podanie masti, krémy alebo prášky. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu používať napríklad na výrobu vstrekovateľných farmaceutických prostriedkov.
Uvedené farmaceutické prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú činidlá klzné, konzervačné, stabilizačné a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, látky ochucovacie a/alebo aromatické. Prípadne môžu obsahovať ešte ďalšie účinné látky, napríklad aspoň jeden vitamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu používať na terapeutické ošetrovanie ľudí alebo zvierat a proti chorobám. Sú vhodné na ošetrovanie extrapyramidálnych motorických vedľajších účinkov neuroleptík, ochorení centrálneho nervového systému, ako stavov napätia, depresie a/alebo psychóz a vedľajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku /napríklad a-etyldopa/. Ďalej sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) používať v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na terapiu akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorey, premenštruačného syndrómu, nežiaducej puerperálnej laktácie, ďalej na profylaxiu a terapiu mozgových porúch /napríklad migrény/, najmä v geriatrii podobne ako určité ergotalkaloidy a proti následkom mozgových infarktových príhod /apoplexia cerebri/, ako je mŕtvica a mozgová ischémia.
Na tento účel sa účinná látka podľa vynálezu podáva spravidla podobne ako obchodné prostriedky, napríklad bromocriptin, dihydroergocomin, výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg, najmä 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nízke dávky /približne 0,2 až 1 mg na dávkovaciu jednotku, približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti/ prichádzajú do úvahy najmä pri použití v prípade migrény; v prípade ostatných indikácií sa dáva prednosť dávke 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku.
Určitá dávka pre jednotlivých pacientov závisí od rôznych faktorov, ako sú napríklad účinnosť určitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, cena, čas a cesta podania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečivých látok a závažnosť ošetrovaného ochorenia udávajúcou terapiou. Prednosť sa dáva orálnemu podaniu.
V nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená výraz obvyklé spracovanie, že sa prípadne pridáva voda, uskutočňuje sa extrakcia dichlórmetánom, oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teplota je udávaná v °C. Príklady vynález len objasňujú, v žiadnom ohľade ho však neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1,2 g 3-/4-chlórbutyl/-5-metoxyindolu /získaného reakciou 5-metoxyindolu so 4-chlórbutyrylchloridom na 3-/4-chlórbutyryl/-5-metoxyindol a následnou redukciou diboránorn/ a 1,0 g 4-/indol-3-yl/-piperidinu /získaného reakciou N-BOC-4-piperidónu s indolom, následnou dehydratáciou a hydrogenáciou vzniknutej dvojitej väzby a odštiepením chrániacej skupiny/ sa rozpustí v 200 ml acetonitrilu a mieša sa 8 hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa hydrochlorid 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-indolu s teplotou topenia 138 až 141 °C /za rozkladu/.
Podobne sa získa reakciou metylesteru kyseliny 3-/4-chlórbutyl/indol-5-karboxylovej so 4-/5-metoxy-indol-3-yl/piperidínom: hydrochlorid 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)-butyl/-4-piperidyl]-5-metoxy-indolu s teplotou topenia 222 až 224 °C;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/indolu so 4-/5-metoxyindol-3-yl/piperidínom;
hydrochlorid 3-[l-/4-(5-indol-3-yl)-butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu s teplotou topenia 213 až 216 °C;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/-5-metoxyindolu so 4-/5,6-metyléndioxyindol-3-yl/piperidínom:
hydrochlorid 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5,6-metyléndioxyindolu, s teplotou topenia 144 až 146 °C;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/-5-metoxyindolu so 4-/5-metoxyindol-3-yl/piperidínom: 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindol;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/-indolu so 4-/3-indolyl/piperidinom:
3-[l-/4-(indol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/-5-metoxyindolu so 4-/5-hydroxyindol-3-yl/piperidínom:
3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-hydroxyindol s teplotou topenia 203 až 204 °C;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/-5-kyanoindolu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/piperidínom:
hemihydrát 3-[ 1 -/4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou topenia 227 až 228 °C; reakciou 3-/4-chlórbutyl/-5-kyanoindolu so 4-/5-kyanoindol-3-yl/piperidínom:
dihydrát 3-[l-/4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-kyanoindolu s teplotou topenia 95 až 101 °C;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/-5-metoxykarbonylindolu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/piperidínom:
hydrát 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou topenia 228 až 231 °C;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/indol-5-karboxamidu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/piperidínom:
trihydrochlorid 3-[l-/4-(5-karbamoyl-indol-3-yl) butyl/-4-piperidyl-[indol-5-karboxamidu s teplotou topenia 202 až 203 °C;
reakciou 3-/4-chlórbutyl/-5-fluórindolu so 4-/5-fluórindol-3-yl/piperidínom:
3-[l-/4-(5-fluórindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-fluórindol; reakciou metylesteru kyseliny 3-/4-chlórbutyl/indol-5-karboxylovej so 4-/5-metoxykarbonylindol-3-yl/pipcridínom: metylester kyseliny 3-(l-/4-(5-metoxykarbonyl-indol-3-yl)-butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej; reakciou 3-/4-chlórbutyl/indol-5-karboxamidu so 4-/5-kyanoindol-3-yl/piperidínom:
3-[l-/4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-kyanoindol.
Príklad 2
Zohrievaním na teplote varu sa udržiava 0,8 g metylesteru kyseliny 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-4-pipcridyl]-indol-5-karboxylovej /získaného podľa príkladu 1/ 0,5 hodiny so 100 ml 2N etanolového roztoku hydroxidu draselného, obvyklým spôsobom sa spracuje a získa sa kyselina 3-[l-/4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl] indol-5-karboxylová.
Obdobne sa získa zmydelnením príslušných esterov z 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu hydrochloridhydrát 3-[l-/4-(5-karboxyindol-3-yl)-butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu s teplotou topenia 248 °C /za rozkladu/;
z 3-[l -/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-indol-5-karboxamidu hydrochlorid 3-[l-/4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-indol-5-karboxamidu s teplotou topenia 282 až 285 °C.
Príklad 3
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa z 3-/4-chlórpropyl/-5-metoxyindolu /získaného reakciou 5-metoxyindolu s
3- chlórpropionylchloridom na 3-/3-chlórpropionyl/-5-metoxyindol a následnou redukciou diboránom/ a z 1,0 g
4- /indol-3-yl/-piperidínu /získaného reakciou N-BOC-4-piperidónu s indolom, následnou dehydratáciou a hydrogenáciou vzniknutej dvojitej väzby a odštiepením chrániacej skupiny/ po obvyklom spracovaní 3-[l-/3-(5-metoxyindol-3-yl)-propyl/-4-piperidyl]-indol.
Obdobne sa získa reakciou metylesteru kyseliny 3-/3-chlórpropyl/indol-5-karboxylovej so 4-/5-metoxyindol-3-yl/piperidinom: 3-[l-/3-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindol;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/indolu so 4-/5-metoxyindol-3-yl/piperidínom:
hydrochlorid 3-[l -/3-indol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-metoxyindolu so 4-/5,6-metyléndioxyindol-3-yl/piperidínom:
3-[l-/3-(5-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5,6-metyléndioxyindol;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-metoxyindolu so 4-/5-metoxyindol-3-yl/piperidínom:
3-[l-/3-(5-metoxyindol-3-yl)-propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindol;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/indolu so 4-/3-indolyl/piperidínom:
3-[l-/3-indol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-indol;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-metoxyindolu so 4-/5-hydroxy indol-3 -yl/piperidínom:
3-[l-/3-(5-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-kyanoindolu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/piperidínom:
3-[l-/3-(5-kyanoindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-kyanoindolu so 4-/5-kyanoindol-3-yl/-pipendínonr.
- [ 1 -/3-(5-kyanoindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-kyanoindol;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-metoxyindolu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/piperidínom:
3-[173-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-indol-5-karboxamid s teplotou topenia 195 až 196 °C; reakciou 3-/3-chlórpropyl/indol-5-karboxamidu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/piperidínom: seskvihydrochloridizopropanolát 3-[l-/3-(5-karbamoylindol-3-yl)-propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid s teplotou topenia 102 až 105 °C /za rozkladu/;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-fluórindolu so 4-/5-fluórindol-3-yl/piperidínom:
hydrochloridhcmihydrát 3-[l-/3-(5-fluórindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-fluórindolu s teplotou topenia 164 až 165 °C;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-fluórindolu so 4-/6-fluórindol-3-yl/piperidinom:
hydrochloridhydrát 3-[l-/3-(5-fluórindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-6-fluórindolu s teplotou topenia 274 až 278 °C; reakciou 3-/3-chlórpropyl/-5-fluórindolu so 4-/4-fluórindol-3-yl/piperidínom:
hydrochlorid 3-[l-/3-(5-fluórindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-4-fluórindolu s teplotou topenia 269 až 270 °C; reakciou metylesteru kyseliny 3-/3-chlórpropyl/indol-5-karboxylovej so 4-/5-metoxykarbonylindol-3-yl/piperidínom:
metylester kyseliny 3-[l-/3-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-pipcridyl]indol-5-karboxylovej;
reakciou 3-/3-chlórpropyl/indol-5-karboxamidu so 4-/5-kyano-indol-3-yI/piperidínom:
hydrát 3-[l-/3-(5-karbamoylindol-3-yl) propyl/-4-piperidyl]-5-kyanoindolu s teplotou topenia 102 až 104 °C /za rozkladu/.
Príklad 4
Obdobne ako podľa príkladu 2 zmydelnením metylesteru kyseliny 3-[l-/3-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej sa získa kyselina 3-[l-/3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidylJindol-5-karboxylová.
Podobne sa získa zmydelnením príslušných esterov z 3-[l-/3-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu 3-[l-/3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl/-4-pipcridyl]-5-metoxyindol;
z metylesteru kyseliny 3-[l-/3-(5-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej kyselina 3-[ 1 -/3-(5-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylová;
z metylesteru kyseliny 3-[l-/3-(6-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-indol-5-karboxylovej kyselina 3-[l-/3-(6-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylová;
z metylesteru kyseliny 3-[l-/3-(4-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej kyselina 3-[l-/3-(4-metoxyindcl-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylová;
z 3-[l-/3-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-indol-5-karboxamidu hydrochlorid 3-[l-/3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu s teplotou topenia 278 až 280 °C.
Príklad 5
Suspenduje sa 2,1 g kyseliny 3- [l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej v 100 mlN-metylpyrolidínu. Pridá sa 3,2 g 2-chlór-l-metylpyridíniummetánsulfonátu a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Do vzniknutého roztoku sa zavádza vysušený plynný amoniak až do nasýtenia a opäť sa mieša 10 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)-butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid.
Obdobne sa získa amidáciou nasledujúcich karboxylových kyselín 2-chlór-l-metylpyridíniummetánsulfonátom: z kyseliny 3-[l-/4-(6-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej 3-[l-/4-(6-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-[174-(4-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej 3-[l-/4-(4-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-[l-/3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej
3-[l -/3-(5-karbamoylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z 3-[l-/3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu 3-[l-/3-(5-karbamoylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindol;
z kyseliny 3-[l-/3-(5-metoxyindoI-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej 3-[l-/3-(5-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-[l-/3-(6-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-indol-5-karboxylovej
3-(1-/3-(6-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z kyseliny 3-[l-/3-(4-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovcj 3-[l-/3-(4-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid.
Príklad 6
Necháva sa reagovať roztok 3,9 g kyseliny 3-(1-/4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej v 250 ml dimetylformamidu s 1 g N-metylmorfolínu. Za miešania sa pridá roztok dvoch ekvivalentov terc.-butylamínu v 5 ml dimetylformamidu, 1,3 g 1-hydroxybenzotriazolu a roztok 1,9 g N-/3-dimetylaminopropyl/-N'-etyl-karbodiimidhydrochloridu v 20 ml dimetylformamidu. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti a filtrát sa odparí. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[l-/4-(5-N-terc.-butylkarbamoylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-N-terc.-butylkarboxamid.
Obdobne sa získa reakciou s terc.-butylamínom z 3-[l-/4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu 3-(l-/4-(5-N-terc.-butylkarbamoylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindol;
z 3-[l-/4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu
3-[ 1 -/4-(5-N-tcrc.-butylkarbamoylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid;
z 3-[l -/3-(5-karboxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu 3-[l-/3-(5-N-terc.-butylkarbamoylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl] -5-metoxyindol.
Príklad 7
Zohrievaním na teplote varu sa udržiava 3 hodiny zmes 1,6 g 3-[l-/4-(indol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu /získaného podľa príkladu 1/, 1,8 g pyridínhydrochloridu a 50 ml pyridínu. Zmes sa ochladí, odparí a obvyklým spôsobom sa spracuje na 3-[l-/4-(indol-3-yl) butyl/-4-piperidyl] -5-hydroxyindol s teplotou topenia 178 až 180 °C.
Obdobne sa získa z 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl) butyl/-4-piperidyl]indolu 3-[l-/4-(5-hydroxyindol-3-y 1 )butyl/-4-piperidyl]indol;
z 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl-4-piperidyl]-5-metoxyindolu
3-[l-/4-(5-hydroxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
z 3-[l-/4-(6-metoxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-hydroxyindolu
3-[l-/4-6-hydroxyindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
z 3-[l-/3-indol-3-yl/propyl/-4-piperidyl-5-metoxyindolu 3- [l-/3-indol-3-yl/propyl/-4-piperidyl]-5-hydroxyindol;
z 3-[l-/3-(5-metoxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu 3-(l-/3-(5-hydroxyindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-hydroxyindol.
Príklad 8
Do suspenzie 0,6 g lítiumaluminiumhydridu v 20 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá za miešania pri teplote miestnosti roztok 3,6 g 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindoI-3-yl)-butyl/-4-piperidyl]indolu v 40 ml tetrahydrofuránu. Potom sa v miešaní pokračuje ďalšiu jednu hodinu pri teplote 25 °C, pridá sa 20 ml zriedeného lúhu sodného, zmes sa filtruje a filtrát sa obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 3-[l-/4-(5-hydroxymetylindol-3-yl)-butyl/-4-piperidyljindol.
Obdobne sa získa redukciou 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu 3-[l-/4-(5-hydroxymetylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindol;
metylesteru kyseliny 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxylovej 3-[l-/4-(5-hydroxymetylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-hydroxymetylindol;
3-[l-/3-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindolu
3-[l-/3-(5-hydroxymetylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]-5-metoxyindol;
3-[l-/3-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu
3-[l-/3-(5-hydroxymetylindol-3-yl)propyl/-4-piperidyl]indol-5-karboxamid.
Príklad 9
Do vriaceho roztoku 2,5 g 3-[l-/4-(5-karboxyindol-3-yl)-butyl/-4-piperidyl]-5-fluórindolu v 50 ml absolútneho metanolu sa zavádza 2 hodiny plynný chlorovodík. Potom sa roztok zohrievaním udržiava na teplote varu ďalšiu hodinu, spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 3-[ 1 -/4-(5-meloxykarbonylindol-3-yl)butyl/-4-piperidyl]-5-fluórindol.
Príklad 10
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 3-/4-chlórbutyl/indolu /získaného reakciou indolu so 4-chlórbutyrylchloridom na 3-/4-chlórbutyryl/indol a následnou redukciou diboránom/ so 4-/indol-3-yl/-1,2,5,6-tetrahydropyridínom /získaným reakciou N-BOC-4-piperidónu s indolom, následnou dehydratáciou a odštiepením chrániacej skupiny/ v 200 ml acctonitrilu a po obvyklom spracovaní sa získa hydrochlorid 3-[l-/4-indol-3-yl/butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl]indolu s teplotou topenia 190 až 192 °C.
Obdobne sa získa reakciou metylesteru kyseliny 3-/4-chlórbutyl/indol-5-karboxylovej so 4-/5metoxyindol-3-yl/-l,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]-5-metoxyindol;
3-/4-chlórbutyl/indolu so 4-/5-metoxyindol-3-yl/-1,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(indol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]-5-metoxyindol;
3-/4-chlórbutyl/-5-metoxyindolu so 4-/5,6-metyléndioxyindoI-3-yl/-l,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]-5,6-metyléndioxyindol;
3-/4-chlórbutyl/-5-metoxyindolu so 4-/5-metoxyindol-3-yl/-1,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)buty 1/-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]-5-metoxyindol;
3-/4-chlórbutyl/indolu so 4-/3-indolyl/-1,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(indol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/jindol;
3-/4-chlórbutyl/-5-metoxyindolu so 4-/5-hydroxyindol-3-yl/-l,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]-5-hydroxyindol;
3-/4-chlórbutyl/-5-kyanoindolu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/-l,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-kyanoindol-3-yl)buty 1/-/1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]indol-5-karboxamid;
3-/4-chlórbutyl/-5-kyanoindolu so 4-/5-kyanoindol-3-yl/-1,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-kyanoindol-3-yl)buty 1/-/1,2,5,6-tetrahydropyrid- 4-yl/]-5-kyanoindol;
3-/4-chlórbutyl/-5-metoxykarbonylindolu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/-l,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]indol-5-karboxamid;
3-/4-chlórbutyl/indol-5-karboxamidu so 4-/5-karbamoylindol-3-yl/-l,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-karbamoylindol-3-yl)buty 1/-/1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]indol-5-karboxamid;
3-/4-chlórbutyl/-5-fluórindolu so 4-/5-fluórindol-3-y 1/-1,2,5,6-tetrahydropyridínom 3-[l-/4-(5-fluórindol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]-5-fluórindol;
metylesteru kyseliny 3-/4-chlórbutyl/-indol-5-karboxylovej so 4-/5-metoxykarbonylindol-3-yl/-1,2,5,6-tetrahydropyridínom metylester kyseliny 3-[l-/4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl/-/l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]indol-5-karboxylovej; 3-/4-chlórbutyl/indol-5-karboxamidu so 4-/5-kyanoindol-3-y 1/-1,2,5,6-tetrahydropyrid ín om
3-[l-/4-(5-karbamoylindol-3-yl)butyl/-/l ,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl/]-5-kyanoindol.
Príklad 11
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa z východiskových látok 3-/2-chlóretyl/-2-metyl-5-metoxyindol /získaného reakciou 2-metyl-5-metoxyindolu s 2-chlóracetylchloridom na 3-/2-chlóracetyl/-2-metyl-5-metoxyindol a následnou redukciou diboránom/ a 1,0 g 4-/5-fluórindol-3-yl/-piperidín /získaného reakciou N-BOC-4-pipcridónu s 5-fluórindolom, následnou dehydratáciou a hydrogenáciou vzniknutej dvojitej väzby a odštiepením chrániacej skupiny/ a po obvyklom spracovaní hydrochlorid 3-[l-/2-(2-metyl-5-metoxyindol-3-yl)etyl/-4-piperidyl]-5-fluórindolu, Rf= 0, 31
Obdobne sa získa reakciou
3-/2-chlóretyl/indolu so 4-/5-fluórindol-3-yl]piperidínom hydrochlorid 3-[l-/2-indol-3-yl/-etyl/-/4-piperidyl]-5-fluórindolu;
3-/2-chlóretyl/indolu so 4-/4-fluórindol-3-yl/piperidínom hydrochlorid 3-[l-/2-indol-3-yl/etyl/-/4-piperidyl]-4-fluórindolu s teplotou topenia 297 °C;
3-/2-chlóretyl/-2-metyl-5-metoxyindolu so 4-/4-íluórindol-3-yl/piperidínom hydrochlorid 3-[l-/2-(2-metyl-5-metoxyindol-3-yl)etyl/74-piperidyl]-4-fluórindolu s teplotou topenia 215 °C; 3-/2-chlóretyl/indolu so 4-/5-metoxyindol-3-yl/-piperidínom
3-[l-/2-indol-3-yl/etyl/-/4-piperidyl]-5-metoxyindol; 3-/2-chlóretyl/-2-metyl-5-metoxyindolu so 4-/4-metoxyindol-3-yl/-piperidínom
3- [l-/2-(2-metyl-5-metoxyindol-3-yl)etyl/-/4-piperidyl]-4-metoxyindol.
Príklad 12
V 30 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 0,4 g 3-(1-//5-fluórindol-3-yl/metylkarbonyl/-4-piperidyl]-5-fluórindolu /získaného reakciou 5-fluórindolu s 2-chlóracetylchloridom na 3-/2-chlóracetyl/-5-metoxyindol a následnou reakciou so
4- /5-fluórindol-3-yl/piperidínom/ a pridá sa 1,3 ekvivalentu NaAl/OCH2CH2OCH3/2H2 rozpusteného v 10 ml toluénu po kvapkách. Mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa obvyklým spôsobom spracuje a získa sa hydrochlorid 3-[l-2-/5-íluórindol-3-yl/etyl/-4-piperidyl]-5-fluórindolu, Rf = 0,27.
Obdobne sa získa redukciou NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 z 3-[l-(2-(5-fluórindol-3-yl)etylkarbonyl)-4-piperidyl]-4-fluórindolu
3-(1-(3 -(5-flu órindo 1-3-y l)propy 1) -4-p iper idy 1 ] -4-fluórindol;
z 3-[l-((5-fluórindol-3-yl)metylkarbonyl)-4-piperidyl]-4-fluórindolu hydrochlorid 3-[l-(2-(5-fluórindol-3-yl)etyl)-4-piperidyl]-4-fluórindolu s teplotou topenia 260 °C.
Farmakologickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) dokladajú nasledujúce farmakologické testy. Teploty topenia a inhibičné konštanty (hodnoty IC50) viazania triatovaných ligandov na hypokampálne serotonín-1A receptory', získané podobným spôsobom, ako opísal Cossery a kol. (European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) pre niektoré typické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú uvedené v tabuľke I, pričom hodnoty IC5o sú vyjadrené v nM/1. (V prvom stĺpci je vždy uvedené číslo zlúčeniny, ktoré je bližšie objasnené za tabuľkou, n znamená 4, Me znamená metyl, * znamená hydrochloriddihydrát.)
Teplota topenia R1 R3 IC50
I 222-224 5-COOMe 5-OMe 10,00
II 248 5-COOH 5-OMe 30,00
III 213-216 H 5-OMe 50,00
IV 138-141 5-ΟΜβ H 10,00
v 178-180 H 5-OMe 10,00
VI 144-146 5-OMe 3,4-0CH20 5,00
VII 203-204 5-OHe 5-OH 2,00
VIII Z27-229 5-CN 5-C0NH2 0,02
IX 229-221 5-CONH2 5-C0NH2 0,04
x 282-285 5-COOH 5-COHH2 2,00
XI 95-101* 5-CN 5-CN 4,00
XII 202-203 5-COMH2 5-CONH2 0,02
5-CONH2 5-CN 0,002
5-CN 5-F 20,00
5-CONH2 5-F 0,10
Rímske číslice v prvom stĺpci tabuľky znamenajú nasledujúce zlúčeniny:
I hydrochlorid 3-[l-(4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-metoxyindolu,
II hydrochloridhydrát 3-[l-(4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-metoxyindolu,
III hydrochlorid 3-[l-(4-(5-indol-3-yl)butyl)-4-piperidylj-5-metoxyindolu,
IV hydrochlorid 3-[l-(4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyljindolu,
V 3-[ 1 -(4-(indol-3-yl-butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol,
VI hydrochlorid 3-[l-(4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl)-4-
-piperidyl]-5,6-metyléndioxyindolu,
VII 3-[ 1 -(4-(5 -metoxyindol-3-yl)buty 1-4-p iperidyl]-5 -hydroxyindol,
VIII hemihydrát 3-[l-(4-(5-kyánindol-3-yl)butyl)-4-
-piperidyl]indol-5-karboxamidu,
IX hydrát 3-[l-(4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)butyl)-4-
-piperidyl]indol-5-karboxamidu,
X hydrochlorid 3-[ 1 -(4-(5-karboxyindol-3-yl)butyl)-4-
-piperidyl]indol-5-karboxamidu,
XI dihydrát 3-[l-(4-(5-kyánindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]-5-kyánindolu,
XII trihydrochlorid 3-[l-(4-(5-karbamoyl-indol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu.
Teploty topenia a inhibičné konštanty (hodnoty IC50) viazania triatovaných dopamínových antagonistov a agonistov, viazania spiperonu alebo ADTN na D2 receptor v striate potkanov získané podobným spôsobom, ako opísal Schwarcz a kol. (J. Neuro-Chemistry 34, str. 772 až 778, 1980) a Creese a kol. (European J. Pharmacol. 46, str. 377 až 381,1980) pre niektoré typické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú uvedené v tabuľke II, pričom hodnoty IC5() sú vyjadrené v nM/1. (V prvom stĺpci je vždy uvedené číslo zlúčeniny, ktoré je bližšie objasnené za tabuľkou, n znamená 4, Me znamená metyl).
IV v Teplota topenLa 138-142 178-180 R1 5-OMe R R3 H 5-OMe IC50 (spiparon) 20,0 50,0 IC50 (ADTN) 50,0
VIII 227-229 5-CN 5-CONH2 15,0
XI 95-101* 5-CN 5-CN 0,2
XII 202-203 5-C0NH2 5-CONH2 8,0
5-CONH2 5-CN 0,3
5-CN 5-F 0,5
C1 100,0 100,0
C2 100,0 100,0
Rímske číslice v prvom stĺpci tabuľky znamenajú na-
sledujúce zlúčeniny:
IV hydrochlorid 3-[l-(4-(5-metoxyindol-3-yl)butyl)-4-piperidyljindolu,
V 3-[l-(4-(indol-3-yl-butyl)-4-piperidyl]-5-hydroxyindol,
VIII hemihydrát 3-[l-(4-(5-kyánindol-3-yl)butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu,
XI dihydrát 3-[l-(4-(5-kyánindol-3-yl)bufyl)-4-piperidyl]-5-kyánindolu,
XII trihydrochlorid 3-[l-(4-(5-karbamoyl-indol-3-yl)-butyl)-4-piperidyl]indol-5-karboxamidu.
C1 zlúčenina vzorca
C2 zlúčenina podľa amerického patentového spisu číslo
256673 vzorca
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, zloženie farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa nastaví v 3 1 dvakrát destilovanej vody 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje, naplní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (1) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok z 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (1), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu,
28,48 g dinátriummonohydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Nastaví sa na hodnotu pH 6,8, doplní sa na 1 1 a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné použiť vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (!) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom vybavia poťahom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa obvyklým spôsobom plnia do tvrdých želatínových kapsúl tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, naplní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 3-indolylpiperidínu a jeho fyziologicky vhodné soli účinné na centrálny nervový systém a majúce obzvlášť dopaminagonistické alebo dopamínantagonistické pôsobenie sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (5)

1. Derivát 3-indolylpiperidínu všeobecného vzorca (I) kde znamená
R1, R2,
R3, R4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu OA, atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu vzorca COOH, COOA alebo CONH2, alebo R3 a R4 vždy spolu dohromady tiež metyléndioxyskupinu,
R5 atóm vodíka,
R6 atóm vodíka,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a n číslo 4, a ich fyziologicky vhodné soli.
2. Derivát 3-indolylpipridínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je 3-(l-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)butyl)-piperid-4-yl)-5metoxyindol a 3-(l-(4-(5-kyán-3-indolyl)butyl)piperid-4-yl)indol-5-karbonitril a ich fyziologicky vhodné soli.
3. Spôsob prípravy derivátu 3-indolylpiperidinu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, ako tiež jeho solí podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát 3-indolylpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
5. Použitie derivátu 3-indolylpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na prípravu liečiva na liečbu chorôb.
Koniec dokumentu kde znamená
X1 skupinu X alebo NH2 a
X atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R1 a R2 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) kde skupiny symbolu X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a prípadne, keď X1 znamená skupinu NH2, znamenajú vždy skupinu symbolu X a inak spolu dohromady tvoria skupinu NH a R3 a R4 majú uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), kde R1, R2 a n majú uvedený význam, s indolom všeobecného vzorca (V) kde R3 a R4 majú uvedený význam, alebo sa premieňa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R5 hydroxylovú skupinu a R6 atóm vodíka, dehydratáciou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo sa spracováva redukčným prostriedkom inak všeobecnému vzorcu (I) zodpovedajúca zlúčenina, ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, alebo sa spracováva solvolyzačným činidlom inak všeobecnému vzorcu (I) zodpovedajúca zlúčenina, ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín a/alebo sa zvyšok R1, R2, R3 a/alebo R4 esterifikáciou, zmydelnením, éterifikáciou, éterovým štiepením úplne alebo čiastočne hydrolyzuje alebo sa alkyláciou premieňa na aspoň jeden iný zvyšok zo zvyšku symbolu R1, R2, R3 a/alebo R4 a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.
SK508-95A 1994-04-22 1995-04-19 Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK280881B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4414113A DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1994-04-22 3-Indolylpiperidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50895A3 SK50895A3 (en) 1995-11-08
SK280881B6 true SK280881B6 (sk) 2000-08-14

Family

ID=6516183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK508-95A SK280881B6 (sk) 1994-04-22 1995-04-19 Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5693655A (sk)
EP (1) EP0683166B1 (sk)
JP (1) JPH07291969A (sk)
KR (1) KR100361950B1 (sk)
CN (1) CN1047385C (sk)
AT (1) ATE172730T1 (sk)
AU (1) AU697749B2 (sk)
CA (1) CA2147451C (sk)
CZ (1) CZ285369B6 (sk)
DE (2) DE4414113A1 (sk)
DK (1) DK0683166T3 (sk)
ES (1) ES2125508T3 (sk)
HU (1) HUT74096A (sk)
NO (1) NO307831B1 (sk)
PL (1) PL180781B1 (sk)
RU (1) RU2151148C1 (sk)
SK (1) SK280881B6 (sk)
TW (1) TW401416B (sk)
UA (1) UA41333C2 (sk)
ZA (1) ZA953260B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
WO1999005140A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
SK1352000A3 (en) * 1997-08-15 2000-08-14 Pfizer Prod Inc 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DE69815158T2 (de) 1998-03-18 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaromatische verbindungen
WO1999047515A1 (fr) * 1998-03-19 1999-09-23 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives d'arylpiperidine et utilisation de ceux-ci
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
EA004248B1 (ru) 1998-06-19 2004-02-26 Х.Лундбекк А/С Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
CA2335711A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-29 Ivan Mikkelsen 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
AR020773A1 (es) * 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
EP1200072A2 (en) * 1999-05-12 2002-05-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
TR200200460T2 (tr) 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
US6806275B2 (en) 2000-09-13 2004-10-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Arylpiperidine derivatives and use thereof
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR035083A1 (es) 2001-07-25 2004-04-14 Wyeth Corp Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
US7235569B2 (en) * 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2675801A (en) * 1954-04-20 Intramedbllary nail
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
GB2044254B (en) 1979-01-26 1983-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US5256673A (en) * 1983-11-25 1993-10-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8531665D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
JP2860688B2 (ja) * 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 インドール誘導体
FR2675801A1 (fr) 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
KR102044254B1 (ko) * 2018-01-18 2019-11-13 (주)우신에이펙 배광제어가 가능한 led 탐조등

Also Published As

Publication number Publication date
CN1047385C (zh) 1999-12-15
DK0683166T3 (da) 1999-07-12
NO951529L (no) 1995-10-23
HUT74096A (en) 1996-11-28
AU1648895A (en) 1995-11-02
HU9501139D0 (en) 1995-06-28
PL180781B1 (pl) 2001-04-30
RU95106675A (ru) 1997-03-20
TW401416B (en) 2000-08-11
EP0683166B1 (de) 1998-10-28
DE59504032D1 (de) 1998-12-03
PL308287A1 (en) 1995-10-30
CA2147451C (en) 2006-03-28
JPH07291969A (ja) 1995-11-07
CN1114651A (zh) 1996-01-10
US5693655A (en) 1997-12-02
EP0683166A1 (de) 1995-11-22
NO307831B1 (no) 2000-06-05
AU697749B2 (en) 1998-10-15
NO951529D0 (no) 1995-04-21
RU2151148C1 (ru) 2000-06-20
CZ103595A3 (en) 1995-12-13
UA41333C2 (uk) 2001-09-17
KR950032176A (ko) 1995-12-20
ES2125508T3 (es) 1999-03-01
KR100361950B1 (ko) 2003-02-05
ATE172730T1 (de) 1998-11-15
ZA953260B (en) 1996-01-09
CA2147451A1 (en) 1995-10-23
SK50895A3 (en) 1995-11-08
CZ285369B6 (cs) 1999-07-14
DE4414113A1 (de) 1995-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU679774B2 (en) Piperidines and piperazines
AU704484B2 (en) Indolepiperidine derivatives
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
SK352000A3 (en) Piperazine derivatives, process for its preparation and pharmaceutical composition containing same
WO1999061426A1 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
NO177007B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzimidazolderivater
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
NO309038B1 (no) Fenylindolforbindelser
CZ231898A3 (cs) Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6333339B1 (en) 3-Benzylpiperidine
NO320531B1 (no) 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene
HU194555B (en) Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them
KR20030011365A (ko) Ｃｎｓ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체
HU193196B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical som positions containing thereof
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje