JPH09500611A

JPH09500611A - 新規ピペリジニルチオインドール誘導体、それらの調製方法および、特に鎮痛剤として有用な、それらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH09500611A
Application number: JP6525034A
Authority: JP
Inventors: ブリューマニエ、ニコル・フランソワーズ; ポタン、ドミニック・ルイ; テューロン、ジャン―マリー・シャルル
Original assignee: ラボラトワール・ウーペーエスアー
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 1997-01-21
Also published as: MD522G2; FR2705346A1; EE9400296A; CN1124026A; US5317025A; HUT74866A; AU6571594A; WO1994026736A1; CZ304195A3; TW257756B; CA2161021A1; HU9503281D0; EP0699195A1; NZ265304A; FI954931A0; FR2705346B1; FI954931A; MD522F1

Abstract

(57)【要約】この発明は、式（Ｉ）で表わされる誘導体およびそれらの付加塩、並びに治療におけるそれらの使用、特には鎮痛活性を有する薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ピペリジニルチオインドール誘導体、それらの調製方法および、特に鎮痛剤として有用な、それらを含有する医薬組成物この発明は、新規生成物としての、下記一般式（Ｉ）で表わされるピペリジニルチオインドール誘導本およびそれらの付加塩、特には薬学的に許容し得る付加塩に関する。問題の化合物は、それらが沈痛特性を有する限りにおいて、非常に貴重な薬理学的概観を有している。したがって、それらは、痛みの処置に対して特に指定されるであろう。例えば、筋肉痛、関節痛もしくは神経痛、歯痛、帯状疱疹および片頭痛の治療、並びにリウマチ愁訴および癌に由来する痛みの治療におけるそれらの使用、並びに感染症および発熱状態における補助的な治療としてのそれらの使用にも言及することができる。さらに、この発明は、前記生成物の調製方法および治療におけるそれらの用途に関する。これらのピペリジニルチオインドール誘導体は、それらが下記一般式（Ｉ）を有することを特徴とする。（ここで、Ｘ₁およびＸ₂は独立に、 − 水素原子； − ハロゲン原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − トリフルオロメチル基； − ヒドロキシル基； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基； − ニトリル基； − 酸基； − アミド基； − ヒドロキシメチル基； − アミノメチル基；または − スルホンアミドメチル基であって、インドール環の4-、5-、6-もしくは7-位に位置することができ、Ｒ₁は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − メトキシ基； − Ｒ′が水素原子もしくは1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基である−ＣＯＲ′基； − Ｒ″が1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ビニル基もしくはフェニル基である−ＣＯＯＲ″基； − Ｒ″が1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ビニル基もしくはフェニル基である−ＣＳＳＲ″基； − Ｍがナトリウムもしくはカリウムである−ＣＳＳＭ基； − ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）n−フェニル基；または − ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）n−ピロール基、であり、Ｒ₂は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基；または − 非置換もしくはハロゲン原子によって置換されているフェニル基、であり、Ｒ₃は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − Ｒ″が上述の通りに定義されているＣＯＯＲ″基；または − フェニルが非置換であるか、もしくはハロゲン原子で置換されており、ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）_n−フェニル基、であり、かつｐは0ないし2の整数である。）詳細な説明および請求の範囲において、低級アルキルは1ないし6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を意味するものと理解される。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルもしくはイソヘキシル基である。ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素原子を意味するものと理解される。詳細な説明においては、以下の略語が用いられている：Ｐｈ；フェニルフェネチル；2-フェニルエチルｎＢｕ；ブチルｔＢｕ；tert-ブチル（1,1-ジメチルエチル）ｉｐｒ；イソプロピル（1-メチルエチル）Ｍｅ；メチルＥｔ；エチルＴＨＦ；テトラヒドロフランＢｎ；ベンジルＡｃ；アセチルこの発明の枠内において、有利に用いられる式（Ｉ）の化合物は、下記条件の少なくとも１つを満たすものである。 − Ｘ₂が水素原子 − Ｘ₁がインドール環の５位の塩素原子 − Ｘ₁がインドール環の５位の臭素原子 − Ｘ₁がインドール環の５位のフッ素原子 − Ｒ₁が水素原子 − Ｒ₁がメチル基 − Ｒ₁がベンジル基 − Ｒ₁がカルボニルビニルオキシ基 − Ｒ₁がメトキシ基 − Ｒ₂が水素原子 − Ｒ₂がメチル基 − Ｒ₃が水素原子 − Ｒ₃がメチル基 − ｐがゼロこの発明の特に好ましい化合物は、下記式の生成物から選択される。この発明によると、式（Ｉ）の化合物は下記方法で合成することができる。例えば、イソプロパノールのようなアルコール中において、15℃未満の温度で、硫化水素と式（II）のピペリジン-4-オンとを反応させ、次いで、例えば、イソプロパノールのようなアルコール中において、水素化ホウ素ナトリウムもしくはカリウムで還元することにより、下記スキームに従って式（III）のピペリジン-4-チオールが得られる。（式（II）および（III）において、Ｒは1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、保護基−ＣＯＯｔＢｕまたはメトキシ基である）式（II）のピペリジノンは、Ｒ＝−ＣＯＯｔＢｕであるもの、およびＲがメトキシ基であるものを除いて市販されている。Ｒ＝−ＣＯＯｔＢｕであるものは、ジ-tert-ブチルジカルボネートをピペリジン-4-オンもしくは市販のその一水和物と下記参考文献に記述される方法で反応させることによって調製できる：Ｗ.Ｓ．ＳＡＡＲＩ，Ｗ．ＨＡＬＣＺＥＮＫＯ，Ｊ.Ｒ．ＨＵＦＦ，Ｊ.Ｐ．ＧＵＡＲＥＪr，Ｃ.Ａ．ＨＵＮＴ，Ｗ.Ｃ．ＲＡＮＤＡＬＬ，Ｖ.Ｊ．ＬＯＴＴＩ，Ｇ.Ｇ．ＹＡＲＢＲＯＵＧＨ; Ｊ．Ｍed．Ｃheｍ．1984，27，1182-5。Ｒがメトキシ基であるものは下記参考文献に記載される方法によって合成されている：Ｒ.Ｔ．ＭＡＪＯＲ，Ｆ.ＤＵＲＳＣＨ; Ｊ．Ｏrg．Ｃheｍ．1961，26，1867-74 。Ｒが水素原子である式（III）の誘導本は、Ｒがメチル基である式（III）の誘導体から、下記スキームに従って、アセトン中においてクロロギ酸エチルと反応させ、次に還流条件下トルエン中においてクロロギ酸エチルで第２の処理を行ない、次いで還流条件下酢酸中において塩酸で処理することにより調製される。この調製方法は、以下の参考文献に記述されている：Ｊ．ＥＮＧＥＬ，Ａ．ＢＯＲＫ，Ｉ．ＮＵＢＥＲＴ，Ｈ．ＳＣＨＯＮＥＮＢＥＲＧＥＲ; Ａrch．Ｐharm．（Ｗeinheim）1988，321，821-2。Ｒが1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、保護基−ＣＯＯｔＢｕもしくは水素原子である式（III）の化合物と下記式（IV）のハロゲノケトン：Ｘ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ′ 式（ＩV）（ここで、Ｒ′は1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基または非置換もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｘはハロゲン原子、最適には塩素もしくは臭素である）とを反応させることにより、下記式（Ｖ）の誘導体：（ここで、ＲおよびＲ′は上に定義される通りである）が得られる。この反応は、対応するアルコール中またはテトラヒドロフラン中で、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムアルコラートの存在下において、でなければトルエン中炭酸ナトリウムもしくはカリウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムの存在下における相転移によって、20ないし130℃の温度で行なわれる。同じ式（III）の化合物と、アルデヒド基がケタール化によって保護されている下記式（VI）のハロゲノアルデヒドとの反応によって、下記式（VII）の誘導体が得られる。（ここで、Ｒ″は1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルであるか、あるいは２つのＲ″基が一緒に−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を形成し、かつＸはハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは臭素である）（ここで、ＲおよびＲ″は上に定義された通りである）この反応は、ハロゲノケトン類についてと同じ方法、例えば、テトラヒドロフラン中ナトリウムメチレートの存在下において行なわれる。式（Ｖ）または式（VII）の誘導体は、次いで下記式（VIII）のフェニルヒドラジンと反応させる。（ここで、Ｘ₁、Ｘ₂およびＲ₃は上に定義した通りである）これらのフェニルヒドラジンは市販品を購入するか、もしくは当該分野の熟練者に周知の通常の方法によって調製することができる。例えば、酸性媒体中において亜硝酸ナトリウムで下記式（IX）の市販品アニリンをジアゾ化し、次いでこのジアゾ化した誘導体を塩化第一スズで処理して下記式（Ｘ）のフェニルヒドラジンを得、その後、このフェニルヒドラジンを、任意に、液体アンモニアおよび／またはテトラヒドロフラン中、ナトリウムアミドの存在下において、-40℃の温度で、下記式（XI）のハロゲン化誘導体と反応させ、反応混合物を放置して室温に戻すことにより調製することができる。（ここで、Ｘ₁およびＸ₂は上に定義される通りである）（ここで、Ｘ₁およびＸ₂は上に定義される通りである）Ｒ₃Ｘ式（XI）（ここで、Ｒ₃は上に定義される通りであり、Ｘはハロゲン原子である）式（Ｖ）または式（VII）の誘導体と式（VIII）のフェニルヒドラジンとの反応は、インドール環のフィッシャー合成の通常の条件下において行なわれる。好ましくは、イソプロパノール中、気体状塩化水素の存在下において、反応を開始するために0℃で、続いて室温で行なわれる。この反応により下記式（XII）の誘導体が得られる。（ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｒは1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ベンジルもしくはフェネチル基または水素原子である）このインドール形成反応が、Ｒが−ＣＯＯｔＢｕである化合物を用いて行なわれる場合には、Ｒが水素原子である式（XII）の化合物が直接得られる。Ｒ₁がＣＨＯ基である場合およびＲ₁がＣＳＳＲ″基である場合を除いて、Ｒが水素原子である式（XII）の化合物を下記式（XIII）のハライドと反応させてｐがゼロである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。Ｒ₁Ｘ式（XIII）（ここで、Ｒ₁は上に定義される通りであり、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である）この反応は、トリエチルアミンもしくはピリジンのような第４塩基、または炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下、トルエンもしくはジクロロメタンのような不活性溶媒中において、室温ないし130℃の温度で行なわれる。Ｒ₁がＣＨＯ基である場合には、ジクロロメタン中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下において、Ｒが水素原子である式（XII）の化合物をギ酸と反応させる。Ｒ₁がＣＳＳＲ″である場合には、塩基性媒体中において、Ｒが水素原子である式（XII ）の化合物を二硫化炭素と反応させ、次いで得られた塩をハロゲン化アルキルと反応させる。Ｘ₁またはＸ₂がニトリル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｘ₁またはＸ₂がハロゲン、好ましくは臭素もしくはヨウ素である式（Ｉ）の化合物から、Ｎ-メチルピロリドン中においてシアン化第一銅と一緒に還流することにより得ることができる。Ｘ₁またはＸ₂が酸基である式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｘ₁またはＸ₂がハロゲン、好ましくは臭素もしくはヨウ素である式（Ｉ）の化合物から、テトラヒドロフラン中、-78℃で、ｎＢｕＬｉを用いて金属化し、次いで、必要であればトシレート、ＣＯＯｔＢｕ、ＣＯＯＢｎもしくは他のt-ブチルジメチルシラン、およびＣＯＯｔＢｕもしくはＣＯＯＢｎを有するピペリジンのような促護基でインドール窒素を保護するように注意を払いつつ、二酸化炭素で炭素化した後に得ることができる。Ｘ₁またはＸ₂がアミド基である式（Ｉ）の化合物は、ｎＢｕＬｉで金属化した化合物は炭素化する代わりにトリメチルシリルイソシアネートと反応させることを除いて、既述の場合と同じ条件下で調製することができる。これらはまた、例えば塩化チオニルを用いて、上で得られた酸を酸塩化物に変換し、次いでこの酸塩化物をアミン、例えばアンモニアと反応させることにより得ることもできる。Ｘ₁またはＸ₂が酸基である式（Ｉ）の化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、Ｘ₁またはＸ₂がヒドロキシメチル基である化合物を得ることができる。Ｘ₁またはＸ₂がニトリル基である式（Ｉ）の化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、Ｘ₁またはＸ₂がアミノメチル基である化合物を得ることができる。これらの化合物は、塩化スルホニルと反応させてＸ₁またはＸ₂ がスルホンアミドメチル基である式（Ｉ）の化合物を得ることが可能である。後者の化合物を得る他の可能な方法は、Ｘ₁またはＸ₂がヒドロキシメチル基である式（Ｉ）の化合物を塩化メシルもしくは塩化トシルと反応させることである。得られたメシレートもしくはトシレートは、既述の金属化スルホンアミドと反応させて、Ｘ₁またはＸ₂がスルホンアミドメチル基である式（Ｉ）のこれらの誘導体を得ることが可能である。Ｘ₁またはＸ₂がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｘ₁またはＸ₂が低級Ｏ−アルキル基である誘導体から、ジクロロメタンもしくはクロロホルム中で三臭化ホウ素と反応させることによって調製される。Ｒ₃が水素原子であり、ｐがゼロである式（Ｉ）の化合物は、当該分野の熟練者に周知の方法、例えば、ナトリウムアミド、水素化カリウムもしくはリチウム、またはナトリウム、カリウムもしくはリチウムアルコラートのような金属化剤の存在下、液体アンモニウム、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、-40℃ないし80℃の温度で、あるいはトルエン中、水酸化ナトリウムおよび相転移剤の存在下において、インドールの１位を式（XI）の誘導体で置換することができる。下記式（XIV）で表わされる得られた化合物は、クロロホルムもしくは塩化メチレンのような溶媒中のメタクロロ過安息香酸、またはアルコール／水混合液中のペルオキシモノスルフェート（ＫＨＳＯ₅）のような酸化剤で、0ないし30℃の温度で酸化して、ｐが1または2である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。酸化剤の量は、ｐ＝1またはｐ＝2となるように選択される。（ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）において定義される通りである）上に定義される式（Ｉ）の化合物、およびそれらの付加塩、特に薬学的に許容し得る付加塩は、非常に優れた鎮痛活性を有している。これらの特性は治療におけるそれらの使用を正当化しており、この発明はさらに、薬剤としての、上記式（Ｉ）によって定義される生成物、およびそれらの付加塩、特に薬学的に許容し得る付加塩に関する。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、それ自体は公知の方法によって、これらの化合物を無機もしくは有機酸と反応させることにより得ることができる。この目的に用いることができる酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トルエン-4 -スルホン酸、メタンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、シュウ酸、コハク酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、アスパラギン酸、ケイ皮酸、乳酸、グルタミン酸、Ｎ-アセチルアスパラギン酸、Ｎ-アセチルグルタミン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、安息香酸、ニコチン酸および酢酸に首及することができる。したがって、この発明はまた、薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクル［vehicl e］または担体［carrier］中に含めてもよく、あるいは含めなくともよい、上に定義される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の１種の薬学的に有効な量を含有することを特徴とする医薬組成物をも包含する。これらの組成物は、頬、直腸、非経口、経皮、目、鼻または耳経由で投与することができる。これらの組成物は固体であっても液体であってもよく、また、ヒトの医療において通常用いられる剤形、例えば、単純な錠剤もしくはコーティング錠、ゼラチンカプセル、顆粒、座剤、注射用調製品、経皮システム、眼ローション、エアロゾルおよびスプレー、並びに耳ドロップの形態であってもよい。これらは常法により調製される。上に定義される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種またはその薬学的に許容し得る付加塩の１種の薬学的に有効な量からなる活性成分は、これらの医薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、乳糖、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ポリビドン、セルロース誘導体、ココアバター、半合成グリセリド、水性もしくは非水性ビヒクル、動物もしくは植物由来の脂肪性物質、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、シリコーンゲル、特定のポリマーもしくはコポリマー、保存剤、フレーバーおよび着色剤、に含ませることができる。この発明はまた、特に痛みに対する好適な治療を提供する鎮痛活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルまたは担体中に含めてもよく、あるいは含めなくともよい、上記式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはそれらの薬学的に許容し得る付加塩の１種の薬学的に有効な量を含有することを特徴とする医薬組成物をも包含する。この発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の薬学的に有効な量を、薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルまたは担体中に含めることを特徴とする医薬組成物の調製方法をも包含する。一態様において、特に痛みに対して好適な治療を提供する、鎮痛活性を有する医薬組成物が調製される。一変形において、組成物は、1ｍｇないし1000ｍｇの活性成分を含むゼラチンカプセルもしくは錠剤として、または0.1ｍｇないし500ｍｇの活性成分を含む注射可能な調製品として処方される。座剤、軟膏、クリーム、ジェルまたはエアロゾル調製品も用いることができる。この発明はまた、哺乳動物の治療方法であって、上に定義される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量をこの哺乳動物に投与することを特徴とする治療方法をも包含する。この治療方法の一態様においては、式（Ｉ）の化合物は、それ自体、もしくは薬学的に許容し得る賦形剤と関連付けられて、経口投与のための1ｍｇないし1000ｍｇの活性成分を含有ずるゼラチンカプセルまたは錠剤として、あるいは0.1ないし500ｍｇの活性成分を含有する注射可能な調製品として、あるいはその他座剤、軟膏、クリーム、ジェルもしくはエアロゾル調製品として、処方される。ヒトおよび動物の治療において、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、それ自体で、または生理学的に許容し得る賦形剤と関連付けて、いかなる形態でも、特には経口投与のためのゼラチンカプセルもしくは錠剤の形態で、または非経口投与のための注射可能な溶液の形態で投与することができる。他の投与形態、例えば、座剤、軟膏、クリーム、ジェルもしくはエアロゾル調製品も期待することができる。この詳細な説明の最後に記載される薬理試験から明らかなように、この発明による化合物は、前述のヒトの治療において、平均体重60ないし70ｋｇの成人に対して、１以上の１日投与量につき、1ｍｇないし1000ｍｇの活性成分を含有する錠剤もしくはゼラチンカプセルの形態で経口的に、または0.1ないし500ｍｇの活性成分を含有する注射可能な調製品の形態で非経口的に投与することが可能である。動物の治療においては、利用可能な１日投与量は、ｋｇ当り0.01ないし20ｍｇである。この発明のさらなる特徴および利点は、以下の幾つかの例の説明からより明確に理解されるであろう。これらの例は、限定を加えるものではなく、説明のために提示されたものである。 1-メチルピペリジン-4-チオール（Ｒ＝メチルである式III）および下記チオール（例１ないし５）を調製するために、文献（Ｈ．ＢＡＲＲＥＲＡ，Ｒ.Ｅ．ＬＹＬＥ，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．（1962）27，641-2）に記載される方法を用いた。例１：1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-チオール式（III）：Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈオイル例２：1-（2-フェニルエチル）ピペリジン-4-チオール式（III）：Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈオイル例３：1,1-ジメチルエチル 4-メルカプトピペリジン-1-カルボキシレート式（III）：Ｒ＝ＣＯ₂ｔＢｕオイル例４：1-（1-メチルエチル）ピペリジン-4-チオール式（III）：Ｒ＝ｉＰｒオイル例５：1-メトキシピペリジン-4-チオール式（III）：Ｒ＝ＯＭｅＲ.Ｔ．ＭＡＪＯＲ，Ｆ．ＤＵＲＳＣＨ; Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．（1961）26，1867 -74に従って調製される 1-メトキシピペリジン-4-オンから合成された。オイル例６：1-メチル-4-［（2-オキソプロピル）チオ］ピペリジン式（Ｖ）：Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ′＝Ｍｅ 1-メチルピペリジン-4-チオール（14ｇ）の無水テトラヒドロフラン（100ｍｌ）溶液に、室温で、ナトリウムメチラート（5.9ｇ）を分割して添加する。この温度で２時間後、クロロアセトン（8.8ｍｌ）を滴下により添加する。24時間後、沈殿物を濾別して濾液を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィ処理（溶離液：酢酸エチル、次いでエタノール）してオイルの形態の1-メチル-4-［（2-オキソプロピル）チオ］ピペリジン（11.5ｇ）を得る。下記化合物（例７および８）は、同じ方法を用いて、適切なクロロケトンおよびピペリジン-4-チオールで調製した。例７：4-［（2-オキソプロピル）チオ］ピペリジン式（Ｖ）：Ｒ＝Ｈ、Ｒ′＝Ｍｅ黄色固体：m.p.＝136℃ 塩酸塩：m.p.＝118℃ 例８：4-［［2-（4-クロロフェニル）-2-オキソエチル］チオ］ピペリジン式（Ｖ）：Ｒ＝Ｈ、Ｒ′＝4-Ｃｌ-Ｐｈオレンジ固体：m.p.＝202℃ 例９：4-［（2-オキソプロピル）チオ］-1-（フェニルメチル）ピペリジン式（Ｖ）：Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ′＝Ｍｅトルエン（350ｍｌ）中、1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-チオール（70 ｇ、例１において調製）、クロロアセトン（26.9ｍｌ）、炭酸ナトリウム（71.6 ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（31.2ｇ）の懸濁液を、室温で４時間攪拌する。不溶物質を濾別し、トルエンで洗浄する。濃縮後、濾液をジクロロメタンに取り、希水酸化ナトリウム、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濃縮し、次工程で用いるのに十分純粋な、オイルの形態の4-［（2-オキソプロピル）チオ］-1-（フェニルメチル）ピペリジン（82.2ｇ）を得る。下記化合物（例10および11）は、同じ合成法を用いて、適切なピペリジン-4- チオールで調製した。例10 ：4-［（2-オキソプロピル）チオ］-1-（2-フェニルエチル）ピペリジン式（Ｖ）：Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ′＝Ｍｅオイル例11：1,1-ジメチルエチル4-［（2-オキソプロピル）チオ］ピペリジン-1-カルボキシレート式（Ｖ）：Ｒ＝ＣＯ₂ｔＢｕ、Ｒ′＝Ｍｅオイル例12：4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］-1-メチルピペリジン式（VII）：Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ″＝Ｅｔ無水テトラヒドロフラン（200ｍｌ）中の1-メチルピペリジン-4-チオール（22 ｇ）溶液にナトリウムメチラート（18.1ｇ）を分割して添加する。1時間後、ブロモアセトアルデヒドのジエチルアセタール（200ｍｌ）を添加する。室温で4時間後、この溶液を40℃で2時間加熱する。不溶物質を濾別し、ＴＨＦですすぐ。濾液を濃縮した後、減圧下で蒸留してオイルの形態の4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］-1-メチルピペリジン（36ｇ；b.p.＝104-108℃（0.05 atm））を得る。化合物13ないし16もまた、同じ方法を用いて調製する。例13 ：4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］-1-（フェニルメチル）ピペリジン式（VII）：Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ″＝Ｅｔオイル例14：4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］-1-（1-メチルエチル）ピペリジン式（VII）：Ｒ＝ｉＰｒ、Ｒ″＝Ｅｔオイル例15：4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］-1-メトキシピペリジン式（VII）：Ｒ＝ＯＭｅ、Ｒ″＝Ｅｔオイル例16：4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］ピペリジン式（VII）：Ｒ＝Ｈ、Ｒ″＝Ｅｔオイル例17：2,5-ジメチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｍｅ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０窒素の存在下において、4-［（2-オキソプロピル）チオ］-1-（フェニルメチル）ピペラジン（33.2ｇ、例９において調製）の［イソプロパノール（150ｍｌ）溶液に塩酸パラトリルヒドラジン（20ｇ）を添加する。30分後、この溶液を0℃に冷却し、気体状塩化水素で飽和する。室温で4時間後、形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄して温エタノール中に取る。冷却後、2,5-ジメチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］-1 Ｈ-インドール塩酸塩（28.3ｇ）を濾別する。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｓ・ＨｃｌＭ.p.＝258℃ 以下の化合物（例18ないし35）は、同じ合成法を用いて、適切なヒドラジンおよびケトンで調製した。例18 ：5-クロロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０オフホワイトの固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝198-199℃例19 ：5-フルオロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｆ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＦＮ₂ＳＭ.p.＝201℃（下記溶離液を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ：80／20／1）例20 ：5-メトキシ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ＯＭｅ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０薄黄色固体Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＳＭ.p.＝217-218℃（キシレンから再結晶）例21 ：2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-5-（トリフルオロメチル）-1Ｈ- インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ＣＦ₃、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌＭ.p.＝298-301℃（水から再結晶）例22 ：5,7-ジクロロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝7-Ｃｌ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌＭ.p.＞275℃例23 ：4,6-ジクロロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝4-Ｃｌ、Ｘ₂＝6-Ｃｌ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌＭ.p.＞275℃例24 ：5-クロロ-2-（4-クロロフェニル）-3-（ピペリジン-4-イルチオ)-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝4-Ｃｌ-Ｐｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０薄黄色固体Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₂ＳＭ.p.＝230-231℃（キシレンから再結晶）例25 ：5-クロロ-1-［（4-クロロフェニル）メチル］-2-メチル-3-（ピペリジン- 4-イルチオ）-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝4-Ｃｌ-Ｂｎ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₂ＳＭ.p.＝122℃例26 ：5-クロロ-2-メチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝154-157℃（シクロヘキサンから再結晶）例27 ：5-フルオロ-2-メチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル)チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｆ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０薄黄色固体Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＦＮ₂ＳＭ.p.＝158-159℃（シクロヘキサンから再結晶）例28 ：5-ブロモ-2-メチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＢｒＮ₂Ｓ・ＨＣｌＭ.p.＝266-267℃例29 ：5-クロロ-2,7-ジメチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝7-Ｍｅ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｓ・ＨＣｌＭ.p.＝245-246℃（アセトニトリルから再結晶）例30 ：7-クロロ-2-メチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝7-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝133-134℃（エタノールから再結晶）例31 ：4,7-ジクロロ-2-メチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝4-Ｃｌ、Ｘ₂＝7-Ｃｌ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌＭ.p.＝143-144℃例32 ：5-クロロ-1,2-ジメチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｓ・ＨＣｌＭ.p.＝231-233℃例33 ：5-クロロ-2-メチル-3-［［1-（2-フェニルエチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０薄黄色固体Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝190-192℃例34 ：5-ブロモ-2-メチル-3-［［1-（2-フェニルエチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＢｒＮ₂ＳＭ.p.＝188-189℃（アセトニトリルから再結晶）例35 ：5-クロロ-1,2-ジメチル-3-［［1-（2-フェニルエチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝136-137℃（アセトニトリルから再結晶）例36 ：5-クロロ-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ- インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０イソプロパノール（20ｍｌ）中の4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１ｇ）および4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］-1-（フェニルメチル）ピペリジン（1.8ｇ、例13において調製）を、室温で、窒素の存在下において、溶液が形成されるまで攪拌する。0℃に冷却した後、この溶液を気体状塩化水素で飽和する。4時間後、沈殿物を濾別して水酸化ナトリウムに取り、エーテル、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残余のオイルを塩化水素のエーテル溶液にとり、5-クロロ-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］1-Ｈ-インドール塩酸塩（1.4ｇ）を得る。白色固体Ｃ₁₂Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｓ・ＨＣｌ・0.5Ｈ₂ＯＭ.p.＝158-160℃ 以下の化合物（例37ないし52）は、同じ合成法を用いて、適切なヒドラジンおよびアセタールで調製した。例37 ：5-ブロモ-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ- インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＢｒＮ₂ＳＭ.p.＝134-135℃（シクロヘキサンから再結晶）例38 ：3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-5-（トリフルオロメチル）-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ＣＦ３、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂ＳＭ.p.＝154-155℃（シクロヘキサンから再結晶）例39 ：1-フェニル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ -インドールシュウ酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｐｈ、Ｘ₁＝Ｈ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｓ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ Ｍ.p.＝193-194℃（エーテルから再結晶）例40 ：5-クロロ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０オフホワイトの固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝136-137℃（シクロヘキサンから再結晶）例41 ：5-メトキシ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＳＭ.p.＝153℃（イソプロパノールから再結晶）例42 ：3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝Ｈ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０薄黄色固体Ｍ.p.＝143-144℃（シクロヘキサンから再結晶）例43 ：5-（1-メチルエチル）-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ｉＰｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０オフホワイトの固体Ｍ.p.＝110℃例44 ：5-ブロモ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ライトベージュの固体Ｍ.p.＝135-136℃（シクロヘキサンから再結晶）例45 ：5-メチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｍｅ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ＳＭ.p.＝134℃（トルエンから再結晶）例46 ：5-ヨード-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｉ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＩＮ₂ＳＭ.p.＝136-137℃例47 ：5-ブロモ-3-［［1-（1-メチルエチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ- インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ｉＰｒ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＢｒＮ₂ＳＭ.p.＝116-118℃（アセトニトリルから再結晶）例48 ：5-クロロ-3-［［1-（1-メチルエチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ- インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ｉＰｒ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ライトベージュの固体Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝123℃（シクロヘキサンから再結晶）例49 ：5-ブロモ-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＢｒＮ₂ＳＭ.p.＝180-181℃（トルエンから再結晶）例50 ：5-クロロ-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｓ・ＨｃｌＭ.p.＝251-252℃（エタノールから再結晶）例51 ：5-ブロモ-3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＯＭｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＢｒＮ₂ＯＳＭ.p.＝134-135℃（シクロヘキサンから再結晶）例52 ：5-クロロ-3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＯＭｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂ＯＳＭ.p.＝132℃例53 ：5-ブロモ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０窒素の存在下において、1,1-ジメチルエチル4-［（2-オキソプロピル）チオ］ピペリジン-1-カルボキシレート（14ｇ、例11において調製）のイソプロパノール（100ｍｌ）溶液に4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（11.5ｇ）を溶解する。この溶液を0℃に冷却し、気体状塩化水素で飽和する。室温で4時間後、沈殿物を濾別して水酸化ナトリウムに取り、エーテル、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。得られた固体を最少量のエーテルに取り、キシレンから再結晶して5-ブロモ-2-メチル-3-（ピペリジン -4-イルチオ）-1Ｈ-インドール（9.5ｇ）を得る。薄黄色固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＢｒＮ₂ＳＭ.p.＝207-208℃例54 ：5-クロロ-2-メチル-3-［［1-［2-（1-Ｈ-ピロール-1-イル）エチル］ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドールＲ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ 5-クロロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール（1.09ｇ、例18において調製）、炭酸ナトリウム（0.78ｇ）および1-（2-ヨードエチル）-1 Ｈ-ピロール（0.92ｇ、ＧＡＬＥＡＺＺＩ，Ｅ.; ＧＵＺＭＡＮ，Ａ.; ＰＩＮＥＤＯ，Ａ.; ＳＡＬＤＡＮＡ，Ａ.; ＴＯＲＲＥ，Ｄ.; ＭＵＣＨＯＷＳＫＩ，Ｊ．Ｍ., Ｃan．Ｊ．Ｃhem．（1983）61，454-60に従って調製）のトルエン溶液（ 100ｍｌ）を15時間還流する。この反応混合液を水／ジクロロメタン混合液に取る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ： 90／10）して5-クロロ-2-メチル-3-［［1-［2-（1Ｈ-ピロール-1-イル）エチル］ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ-インドール（0.9ｇ）を得る。オフホワイトの固体Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ＳＭ.p.＝169-171℃ 類似の方法を用いて、ヨードエタンと5-クロロ-3-（ピペリジン-4-イルチオ） -1Ｈ-インドール（例50で調製）とを反応させることにより、例55の生成物を得る。例55 ：5-クロロ-3-［（1-エチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｓ・ＨＣｌ・1/2Ｈ₂ＯＭ.p.＝75-77℃例56 ：3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1,2,5-トリメチル-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｂｎ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-Ｍｅ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ 2,5-ジメチル-3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］-1Ｈ- インドール塩酸塩（例17において調製）の水溶液（200ｍｌ）を、水酸化ナトリウムでｐＨ9の塩基性とする。エーテルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。ヘプタン添加後、インドールが結晶化する（10.4ｇ）。このインドール（10ｇ）の無水テトラヒドロフラン（50ｍｌ）溶液を、-40℃ で、ナトリウムアミド（1.3ｇ）の液体アンモニア（20ｍｌ）溶液に滴下により添加する。10分後、ヨウ化メチル（2ｍｌ）のテトラヒドロフラン（50ｍｌ）溶液を添加する。室温で2時間後、10ｍｌの水を添加する。濃縮後、この混合液を水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。エタノールから再結晶した後、3-［［1-（フェニルメチル）ピペリジン-4-イル］チオ］- 1,2,5-トリメチル-1Ｈ-インドール（8.3ｇ）を得る。白色固体Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂ＳＭ.p.＝134-135℃ 類似の方法を用いて、例40、44および51の化合物から化合物57ないし59を調製する。例57 ：5-クロロ-1-メチル-3-［（１−メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＣｌＮ₂ＳＭ.p.＝78-79℃（ヘプタンから再結晶）例58 ：5-ブロモ-1-メチル-3-［（１−メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＢｒＮ₂ＳＭ.p.＝83-84℃（ヘプタンから再結晶）例59 ：5-ブロモ-3-［（１−メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ- インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＯＭｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ベージュの固体Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＢｒＮ₂ＯＳＭ.p.＝84℃例60 ：5-クロロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルスルフィニル）-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝１ -40℃で、5-クロロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール（3ｇ、例18において調製）のジクロロメタン（25ｍｌ）溶液にメタクロロ過安息香酸（2,79ｇ）を分割して添加する。室温で4時間後、不溶物質を濾別する。濾液を水酸化ナトリウムで、次いで水で洗浄する。水相をエーテルで、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮する。得られた油性の残査をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ：90／10／1）し、エーテル（0.4ｇ）添加の際に結晶化する、5-クロロ-2-メチル-3-（ピペリジン-4-イルスルフィニル）-1Ｈ-インドールをオイルの形態で得る。ベージュの固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂ＯＳ・Ｈ₂ＯＭ.p.＝140-145℃ 類似の方法を用いて、例49の生成物から例61の化合物を調製する。例61 ：5-ブロモ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）スルフィニル］-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝１白色固体Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＢｒＮ₂ＯＳＭ.p.＝215-216℃例62 ：5-（1-メチルエチル）-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）スルホニル］ -1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ｉＰｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝２ 5-（1-メチルエチル）-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール（7.5ｇ、例43において調製）のメタノール溶液（95ｍｌ）に、水（95ｍｌ）中ペルオキシ一硫酸カリウム（49.5％ＫＨＳＯ₅、21.2ｇ）の溶液を、0℃ で滴下により添加する。室温で4時間後、白色沈殿を濾別して濾液を濃縮し、炭酸ナトリウムで塩基性にして酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。シリカゲルで精製（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉＰｒＮＨ₂ 95／5）した後、5-（1-メチルエチル）-3-［（1 -メチルピペリジン-4-イル）スルホニル］-1Ｈ-インドール（2.4ｇ）を得る。ベージュの固体Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂ＳＭ.p.＝127-129℃例63 ：3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5-カルボニトリルシュウ酸塩式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ＣＮ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ 1-メチルピロリジン-2-オン（45ｍｌ）中シアン化銅（17.7ｇ）および5-ブロモ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール（35.5ｇ、例44 において調製）の懸濁液を24時間還流する。水で希釈した後、褐色の沈殿を分離し、水（110ｍｌ）およびエチレンジアミン（170ｍｌ）の混合液に溶解する。青色の溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残余のオイルをシリカゲル上でクロマトグラフィ処理（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ｉＰｒＮＨ₂ 95／5）し、3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5-カルボニトリル（1.5ｇ）を得る。これは、エタノール中でシュウ酸塩に変換される。白色固体Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｓ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ Ｍ.p.＝137-139℃例64 ：3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5-オール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ＯＨ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０クロロホルム（105ｍｌ）中5-メトキシ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール（8ｇ、例41において調製）の溶液に、0℃で、クロロホルム（16ｍｌ）中三臭化ホウ素（6.3ｍｌ）の溶液を滴下により添加する。室温で3時間後、この反応混合液を氷上に注ぎ、アンモニア水で塩基性にする。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。油性残査をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ／ｉＰｒＮＨ₂ 79/20/1）し、3- ［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5-オール（0.8ｇ）を得る。これは、キシレンから再結晶される。白色固体Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂ＯＳＭ.p.＝183-184℃例65 ：ビニル4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボキシレート式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＯ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ジクロロメタン（25ｍｌ）中トリエチルアミン（1.2ｍｌ）および5-ブロモ-3- （ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール（2.5ｇ、例49において調製）の溶液に、0℃で、ビニルクロロホルメート（0.75ｍｌ）を滴下により添加する。室温で2 時間後、この溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィ処理（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ 70／30）の後、ビニル4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボキシレート（1.8ｇ）を得る。白色固体Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＢｒＮ₂Ｏ₂ＳＭ.p.＝151-152℃ 類似の方法を用いて、塩化アセチルまたはエチル、ビニルもしくはフェニルクロロホルメートとの反応により、例49および50の生成物から例66ないし69の化合物を調製する。例66 ：3-［（1-アセチルピペリジン-4-イル）チオ］-5-ブロモ-1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ａｃ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＢｒＮ₂ＯＳＭ.p.＝155-156℃例67 ：エチル4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボキシレート式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＢｒＮ₂ＯＳＭ.p.＝147-149℃（アセトニトリルから再結晶）例68 ：ビニル4-［（5-クロロ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボキシレート式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＯ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０オフホワイトの固体Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₂ＳＭ.p.＝157℃例69 ：フェニル4-［（5-クロロ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1- カルボキシレート式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＯ₂Ｐｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０白色固体Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₂ＳＭ.p.＝162-163℃例70 ：3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール- 5-カルボン酸式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＯＭｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-ＣＯ₂Ｈ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０テトラヒドロフラン（45ｍｌ）中の5-ブロモ-3-［（1-メトキシピペリジン-4- イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール（4.5ｇ、例59において調製）に、-78℃ で、ブチルリチウム（7.1ｍｌ、ヘキサン中2.5Ｍ）の溶液を滴下により添加する。室温で1時間後、この溶液中にＣＯ₂流を通す。温度が0℃に上昇した後、塩化アンモニウムの溶液を添加する。この反応混合液を濃縮し、エーテルで溶解して水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。得られた3-［（1-メトキシピペリジン -4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-カルボン酸を小容量のイソプロピルエーテルから再結晶する。白色固体Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃ＳＭ.p.＝170-172℃例71 ：4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボクスアルデヒド式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＨＯ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ジクロロメタン（25ｍｌ）中5-ブロモ-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール（2.4ｇ、例49において調製）およびギ酸（0.3ｍｌ）の溶液に、0℃で、ジクロロメタン（4ｍｌ）中1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.7ｇ）の溶液を滴下により添加する。形成されたジシクロヘキシル尿素を分離し、濾液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮する。得られた4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボクスアルデヒドをキシレンから再結晶する。白色固体Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＢｒＮ₂ＯＳＭ.p.＝204-207℃例72 ：エチル5-ブロモ-3-［（1-カルベトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ- インドール-1-カルボキシレート式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ 5-ブロモ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール（5ｇ、例44において調製）のトルエン溶液（50ｍｌ）に、90℃で、エチルクロロホルメート（4.4ｍｌ）を滴下により添加する。4時間還流した後、不溶物質を濾別して反応混合液を濃縮する。得られた有機相をエーテルで溶解し、希塩酸溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィ処理（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ 95／5）の後、エチル5-ブロモ-3-［（1-カルベトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-1-カルボキシレート（2.5ｇ）をオイルの形態で得る。これは、イソブロピルエーテルの添加により結晶化する。白色固体Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＢｒＮ₂Ｏ₄ＳＭ.p.＝95℃例73 ：3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール- 5-カルボキサミド式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＯＭｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝ＣＯＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０塩化チオニル（3.6ｍｌ）およびクロロホルム（40ｍｌ）の混合液中3-［（1- メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-カルボン酸（ 4ｇ、例70において調製）の溶液を3時間還流する。濃縮した後、ベージュ色の固体をジクロロメタン（30ｍｌ）に溶解し、0℃で、アンモニアのメタノール溶液（50ｍｌ）に滴下により添加する。1時間後、この反応媒体を濃縮し、酢酸エチルで溶解して水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮する。残余のオイルをシリカゲル上でクロマトグラフィ処理（溶離液：ＡｃＯＥｔ）して、 3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-カルボキサミド（2.2ｇ）を得る。白色固体Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂ＳＭ.p.＝146℃例74 ：ナトリウム4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1 -カルボジチオエート式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＳ₂Ｎａ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０エタノール（30ｍｌ）中5-ブロモ-3-（ピペリジン-4-イルチオ）-1Ｈ-インドール（10ｇ、例49において調製）の溶液に、水（３ｍｌ）中水酸化ナトリウム（ 1.4g）および二硫化炭素（2.15ｍｌ）の溶液を滴下により添加し、0ないし5℃に保持する。室温で8時間後、この混合液を濃縮して乾固し、酢酸エチルで溶解して水で洗浄する。有機相を濃縮し、エーテルで溶解してナトリウム4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボジチオエート（6.1ｇ）を得る。白色固体Ｍ.p.＝230℃例75 ：メチル4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボジチオエート式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＣＳ₂Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ 95％エタノール（15ｍｌ）中ナトリウム4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボジチオエート（3ｇ、前出の例において調製）およびヨウ化メチル（0.5ｍｌ）の溶液を1時間還流する。この有機反応混合液を濃縮し、エーテルで溶解して水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィ処理（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ 70／30）の後、メチル4-［（5-ブロモ-1Ｈ-インドール-3-イル）チオ］ピペリジン-1-カルボジチオエート（13ｇ）をオイルの形態で得る。これをペンテンで溶解し、白色固体を得る。Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＢｒＮ₂Ｓ₃ Ｍ.p.＝108-109℃例76 ：3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール- 5-メタンアミン式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＯＭｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０無水ＴＨＦ（200ｍｌ）中水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄、1.2ｇ）の懸濁液に、０℃で、乾燥ＴＨＦ（40ｍｌ）中3-［（1-メトキシピペリジン-4 -イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-カルボキサミド（3.2ｇ、例73において調製）の溶液を滴Ｆにより添加する。室温で10時間後、この反応混合液を、硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加するこ濃縮し、エーテルで溶解して希塩酸溶液で抽出する。水相を水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィ処理（溶離液：ＡｃＯＥｔ）の後、 3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-メタンアミン（1.8ｇ）を黄味がかった固体の形態で得る。Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₃ＯＳＭ.p.＝96℃例77 ：Ｎ-［［3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-イル］メチル］メタンスルホンアミド式（Ｉ）：Ｒ₁＝ＯＭｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０クロロホルム（10ｍｌ）中3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-メタンアミン（0.8ｇ、前出の例において調製）およびトリエチルアミン（0.4ｍｌ）の溶液に、0℃で、塩化メシル（0.23ｍｌ）を滴下により添加する。室温で２時間後、この溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィ処理（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／アセトン 90／10）の後、Ｎ-［［3-［（1-メトキシピペリジン-4-イル）チオ］-1-メチル-1Ｈ-インドール-5-イル］メチル］メタンスルホンアミド（0 .4ｇ）を得る。白色固体Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂ Ｍ.p.＝115-116℃例78 ：1-メチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5- メタノール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｍｅ、Ｘ₁＝5-ＣＨ₂ＯＨ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ＴＨＦ（100ｍｌ）中5-ブロモ-1-メチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール（19ｇ、例58において調製）を、-78℃で、ブチルリチウム（31.5ｍｌ、ヘキサン中2.5Ｍ）で処理する。室温で1時間後、この溶液に二酸化炭素を飽和するまで通す。溶媒を留去し、残査をエーテルで溶解して、1-メチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5-カルボン酸（ 22.8ｇ）を黄色固体の形態で得る。これは、精製することなく次工程に用いる。得られた酸（11ｇ）を、0℃で、無水テトラヒドロフラン（60ｍｌ）中水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄、1.6ｇ）の懸濁液に分割して添加する。室温で４時間後、反応混合液を0℃に冷却し、硫酸ナトリウムの飽和溶液で加水分解精製（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／エタノール 80／20）した後、1-メチル-3-［（1- メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5-メタノール（7.5ｇ）をオイルの形態で得る。例79：5-ブロモ-1-ブチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］1Ｈ-インドール式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ｎＢｕ、Ｘ₁＝5-Ｂｒ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ 5-ブロモ-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール（例44 において調製）とイソブタンとの反応により、例56に記載される通りに調製する。白色固体Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＢｒＮ₂ＳＭ.p.＝65-66℃例80 ：エチル-3-［（1-メチルピペリジン-4-イル）チオ］-1Ｈ-インドール-5-カルボキシレート式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ₁＝5-ＣＯ₂Ｅｔ、Ｘ₂＝Ｈ、ｐ＝０ 4-［（2,2-ジエトキシエチル）チオ］-1-メチルピペリジン（例12において調製）とエチル-4-ヒドラジノベンゾエート塩酸塩との反応により、例36に記載される通りに調製する。白色固体Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂ＳＭ.p.＝179-180℃ 薬理学各例の沈痛活性を、Siegmundら（195７）が開示する、マウスにおいてフェニルベンゾキノンで引き起こされる伸張運動を含む方法によって評価した。方法フェニルベンゾキノンの腹腔内注射は、マウスに体の捩りおよび伸張運動を引き起こす。鎮痛剤は、び慢性の腹痛の外在化と考えることができるこの症候群を予防もしくは緩和する。フェニルベンゾキノンの0.02％水溶液を、1ｍｌ／100ｇの容量で投与する。フェニルベンゾキノンを注射する1時間前に、各例の生成物を経口投与する。 5分間の観察期間にわたって、各マウスの伸張および捩り運動をカウントする。結果の表示結果はＩＤ₅₀、すなわち、対照動物と比較して、痛みの反応の数を50％減少させることを可能にせしめる用量、で表わす。結果結果を下記表に示す。各例の生成物 50％阻害用量（ｍg/kg ｐ.o.）例18 0.8 例19 5.9 例21 19.4 例27 35.6 例36 9.7 例40 4 例41 24.9 例46 54.2 例51 0.8 例53 0.7 例57 3.9 例58 5.4 例59 0.7 毒性学実施した予備的な毒性研究では、各例の生成物は、30ないし300ｍｇ／ｋｇの間で変化し得る用量を経口投与した後でも、ラットに有害な効果は引き起こさないことが示された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年２月２日【補正内容】請求の範囲１．下記一般式（Ｉ）を有することを特徴とするピペリジニルチオインドール誘導体、およびそれらの付加塩、特には薬学的に許容し得る付加塩。（ここで、Ｘ₁およびＸ₂は独立に、 − 水素原子； − ハロゲン原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − トリフルオロメチル基； − ヒドロキシル基； − 1ないし6側の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基； − ニトリル基； − ＣＯＯＨ； − ＣＯＮＨ₂； − ヒドロキシメチル基； − アミノメチル基； − スルホンアミドメチル基であって、インドール環の4-、5-、6-もしくは7-位に位置することができ、Ｒ₁は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − メトキシ基； − Ｒ′が水素原子もしくは1ないし6個の炭素原子を有する基である−ＣＯＲ′基； − Ｒ″が1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ビニル基もしくはフェニル基である−ＣＯＯＲ″基； − Ｒ″が1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ビニル基もしくはフェニル基である−ＣＳＳＲ″基； − Ｍがナトリウムもしくはカリウムである−ＣＳＳＭ基； − ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）_n−フェニル基；または − ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）_n−ピロール基、であり、Ｒ₂は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基；または − 非置換もしくはハロゲン原子によって置換されているフェニル基、であり、Ｒ₃は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − Ｒ″が上述の通りに定義されているＣＯＯＲ″基；または − フェニルが非置換であるか、もしくはハロゲン原子で置換されており、ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）_n−フェニル基、であり、かつｐは０ないし２の整数である。）２．Ｘ₂が水素原子であり、Ｘ₁がハロゲン原子（塩素、臭素またはフッ素）であって、インドールの5-位に位置することを特徴とする請求の範囲第１項記載の誘導体。３．Ｒ₁が水素原子、メチル基、ベンジル基、カルボニルビニルオキシ基またはメトキシ基であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。４．Ｒ₂が水素原子またはメチル基であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の誘導体。５．Ｒ₃が水素原子またはメチル基であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の誘導体。６．ｐがゼロであることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の誘導体。７．下記式で表わされる誘導体から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の誘導体。８．請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、エタノール、メタノールもしくは、好ましくは、イソプロパノールのようなアルコール性溶媒中、塩化水素ガスの存在下において、0ないし85℃の温度で、下記式（VIII）のフェニルヒドラジンを、下記式（Ｖ）のケトンまたは下記式（VI I）の保護されたアルデヒドのいずれかと反応させることを特徴とする方法。（ここで、Ｘ₁、Ｘ₂およびＲ₃は式（Ｉ）において定義した通りである）（ここで、Ｒは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、保護基−ＣＯＯｔＢｕまたは水素原子であり、Ｒ′は１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基または非置換もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基である）（ここで、Ｒは式（Ｖ）において定義された通りであり、Ｒ″は１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルであるか、あるいは２つのＲ″基が一緒に−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を形成する）９．薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルもしくは担体中に含めてもよく、あるいは含めなくともよい、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の１種の薬学的に有効な量を含有することを特徴とする医薬組成物。 10．薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルもしくは担体中に含めてもよく、あるいは含めなくともよい、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の１種の薬学的に有効な量を含有することを特徴とする、鎮痛活性を有する医薬組成物。 11．請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の薬学的に有効な量を、薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルまたは担体中に含めることを特徴とする医薬組成物の調製方法。 12．医薬組成物が、１ｍｇないし1000ｍｇの活性成分を含むゼラチンカプセルもしくは錠剤として、または0.1ｍｇないし500ｍｇの活性成分を含む注射可能な調製品として処方されることを特徴とする請求の範囲第11項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）を有することを特徴とするピペリジニルチオインドール誘導体、およびそれらの付加塩、特には薬学的に許容し得る付加塩。（ここで、Ｘ₁およびＸ₂は独立に、 − 水素原子； − ハロゲン原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − トリフルオロメチル基； − ヒドロキシル基； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基； − ニトリル基； − ＣＯＯＨ； − ＣＯＮＨ₂； − ヒドロキシメチル基； − アミノメチル基； − スルホンアミドメチル基であって、インドール環の4-、5-、6-もしくは7-位に位置することができ、Ｒ₁は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − メトキシ基； − Ｒ′が水素原子もしくは1ないし6個の炭素原Ｔを有する低級アルキル基である−ＣＯＲ′基； − Ｒ″が1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ビニル基もしくはフェニル基である−ＣＯＯＲ″基； − Ｒ″が1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基、ビニル基もしくはフェニル基である−ＣＳＳＲ″基； − Ｍがナトリウムもしくはカリウムである−ＣＳＳＭ基； − ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）_n−フェニル基；または − ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）_n−ピロール基、であり、Ｒ₂は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基；または − 非置換もしくはハロゲン原子によって置換されているフェニル基、であり、Ｒ₃は、 − 水素原子； − 1ないし6個の炭素原子を有する低級アルキル基； − Ｒ″が上述の通りに定義されているＣＯＯＲ″基；または − フェニルが非置換であるか、もしくはハロゲン原子で置換されており、ｎが0ないし4の整数である−（ＣＨ₂）_n−フェニル基、であり、かつｐは０ないし２の整数である。）２．Ｘ₂が水素原子であり、Ｘ₁がハロゲン原子（塩素、臭素またはフッ素）であって、インドールの5-位に位置することを特徴とする請求の範囲第１項記載の誘導体。３．Ｒ₁が水素原子、メチル基、ベンジル基、カルボニルビニルオキシ基またはメトキシ基であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。４．Ｒ₂が水素原子またはメチル基であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の誘導体。５．Ｒ₃が水素原子またはメチル基であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の誘導体。６．ｐがゼロであることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の誘導体。７．下記式で表わされる誘導体から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の誘導体。８．請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、エタノール、メタノールもしくは、好ましくは、イソプロパノールのようなアルコール性溶媒中、塩化水素ガスの存在下において、0ないし85℃の温度で、下記式（VIII）のフェニルヒドラジンを、下記式（Ｖ）のケトンまたは下記式（VI I）の保護されたアルデヒドのいずれかと反応させることを特徴とする方法。（ここで、Ｘ₁、Ｘ₂およびＲ₃は式（Ｉ）において定義した通りである）（ここで、Ｒは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、保護基−ＣＯＯｔＢｕまたは水素原子であり、Ｒ′は１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基または非置換もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基である）（ここで、Ｒは式（Ｖ）において定義された通りであり、Ｒ″は１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルであるか、あるいは２つのＲ″基が一緒に−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を形成する）９．薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルもしくは担体中に含めてもよく、あるいは含めなくともよい、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の１種の薬学的に有効な量を含有することを特徴とする医薬組成物。 10．薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルもしくは担体中に含めてもよく、あるいは含めなくともよい、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の１種の薬学的に有効な量を含有することを特徴とする、鎮痛活性を有する医薬組成物。 11．請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容し得る付加塩の薬学的に有効な量を、薬学的に許容し得る賦形剤、ビヒクルまたは担体中に含めることを特徴とする医薬組成物の調製方法。 12．医薬組成物が、１ｍｇないし1000ｍｇの活性成分を含むゼラチンカプセルもしくは錠剤として、または0.1ｍｇないし500ｍｇの活性成分を含む注射可能な調製品として処方されることを特徴とする請求の範囲第11項記載の方法。