SK283678B6 - Substituované indánové a dihydroindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Substituované indánové a dihydroindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK283678B6 SK283678B6 SK813-99A SK81399A SK283678B6 SK 283678 B6 SK283678 B6 SK 283678B6 SK 81399 A SK81399 A SK 81399A SK 283678 B6 SK283678 B6 SK 283678B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dihydroindole
- compound
- indane
- indole
- substituted
- Prior art date
Links
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 280
- -1 methyl-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 136
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 91
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical group [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 46
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 137
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 47
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 38
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 14
- DQGWEDRPBNHZDE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CCNCC1 DQGWEDRPBNHZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 10
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 7
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 6
- GATUUSFIQPRJQV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC(CCI)CC2=C1 GATUUSFIQPRJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 6
- PPVKBEWRGPFIIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,3-dihydroindol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CC(O)=O)C2=C1 PPVKBEWRGPFIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 MZILCLREQQTZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HBOBUTXJMIXYPE-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(chloromethyl)-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=C(CCl)C=C1OC HBOBUTXJMIXYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDVBLBAOCVFWSU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylsulfonylethyl)-2,3-dihydroindole-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CCS(=O)(=O)C)CN(C=O)C2=C1 LDVBLBAOCVFWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLWNXNSNQZKAMK-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC2=C1CC(C(O)=O)C2 GLWNXNSNQZKAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTNSNQYSLLPWPH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-pyridin-4-ylindole Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=CC=NC=C1 PTNSNQYSLLPWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDBWRKSBFSAKQM-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C1CCO)C=CC=C2N Chemical compound C1CC2=C(C1CCO)C=CC=C2N IDBWRKSBFSAKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N (2R,3R)-nemonapride Chemical compound C1=C(Cl)C(NC)=CC(OC)=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C)N(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 3
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- MTTYYGXGDHEQBG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 MTTYYGXGDHEQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)C)CCOC=2C1=NN(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIRSPTXGPFAXRE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical class C1NCCC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 CIRSPTXGPFAXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVKUHYVVHCPFCO-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-1h-indene-5-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=C(C#N)C=C2C1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 UVKUHYVVHCPFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBOASHYRIUKFA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 MBBOASHYRIUKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMBGKPLKDPHLSX-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxy-1,3-dihydroindene-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC2=C1CC(C(O)=O)(C(O)=O)C2 PMBGKPLKDPHLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQDBLUCHRLISRH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN(CC1)CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C1 DQDBLUCHRLISRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFRCTRJCNHRQNG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 WFRCTRJCNHRQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUZYHSWCJGNBA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1CCNCC1 UUUZYHSWCJGNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWEDZHJBRIDVHB-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 PWEDZHJBRIDVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RBWMYPKAPIYTJQ-VMBFOHBNSA-N (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-N-[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]-3-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]acetyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)COC3=CC=C(C=C3)OC(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]4CCNC4=O)C=O)C RBWMYPKAPIYTJQ-VMBFOHBNSA-N 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVBDOIGBKMFAEW-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methanol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CO)CCC2=C1 TVBDOIGBKMFAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCKGEIMZHXXIAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)-3-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(CBr)=C1CBr ZCKGEIMZHXXIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REKVGPTYHRAVGP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C)=C1C REKVGPTYHRAVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVIUVYJJSZFGCX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CC=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 YVIUVYJJSZFGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAEDXTDHOMVAIK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CC=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 PAEDXTDHOMVAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDZPFDDRZBMBLR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCCN1CC=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 GDZPFDDRZBMBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJZQCDPVYVQVBP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)CCC2=C1 GJZQCDPVYVQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BODTUSQBETVWIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)CCC2=C1 BODTUSQBETVWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULDPXYHBFBRGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(=O)O)CC2=C1 TULDPXYHBFBRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJGMHHEVDFMJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2CC(CCO)CC2=C1 SSJGMHHEVDFMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZBNSIMTJHPGGP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CCC(=O)O)CC2=C1 JZBNSIMTJHPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPJEURRDWZVOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylmethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3C4=CC=CC=C4CC3)=CNC2=C1 YTPJEURRDWZVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMMKCVFSNXXDS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CC4=CC=CC=C4C3)=CNC2=C1 KLMMKCVFSNXXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGQMQKXFASFZBX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(6-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=C(Br)C=C2C1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 XGQMQKXFASFZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOZTKHZGPBVAO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindole-1-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)C2=CC=CC=C2C1CCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 QCOZTKHZGPBVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTMFDSMYAUTSL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-1h-indene-5-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=C(C#N)C=C2C1CN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 BZTMFDSMYAUTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVSINTUCVLHJHA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CCCC(=O)O)CC2=C1 MVSINTUCVLHJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFSIQLJZNHYNW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-1-(2,3-dihydroindol-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 BLFSIQLJZNHYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHOUEZLPBGUKCD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2C1CCN1CCN(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 BHOUEZLPBGUKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPAQGMCXVRDFSS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C1 MPAQGMCXVRDFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUDXFZWXQSQBAF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 UUDXFZWXQSQBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRSHRVUSZINCGX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CN1C1=CCNCC1 XRSHRVUSZINCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDKRLTZCWZAAN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 JIDKRLTZCWZAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOGYZDLHLNZFCJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 UOGYZDLHLNZFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORQLVYGRCMTIFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)butyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 ORQLVYGRCMTIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REQHMIRRAMYKAO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)butyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCCCN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 REQHMIRRAMYKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYAXSJZIUOHLMW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2CCC(C(O)=O)C2=C1 NYAXSJZIUOHLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIQCMQLBKMEVQS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C=1NC=2C(Cl)=CC=CC=2C=1C1=CCNCC1 WIQCMQLBKMEVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-methylphenyl)pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=CC=2SC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC=C(C)C=C1 LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQUTGBSFGOWIE-UHFFFAOYSA-N C1CN(CC=C1C2=CNC3=C2C=CC(=C3Cl)Cl)C(=O)C4CC5=CC=CC=C5C4 Chemical compound C1CN(CC=C1C2=CNC3=C2C=CC(=C3Cl)Cl)C(=O)C4CC5=CC=CC=C5C4 BAQUTGBSFGOWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O Chemical compound CC(C)(C(N=CC(Cl)=C1)=C1C(C=CC(Cl)=C1)=C1N1C(C=C2)=CC=C2N(C2)CC2(CNC(CC2)CCC2C(O)=O)F)C1=O JAOGFYSXDYNYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTLYTEWXUMZPRN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCC1CCC2=C(C=CC=C12)NC(C)=O Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1CCC2=C(C=CC=C12)NC(C)=O LTLYTEWXUMZPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXOPGNWJTKFNTR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(=O)N1CC(C2=CC=CC=C12)CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound Cl.C(C)(=O)N1CC(C2=CC=CC=C12)CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 IXOPGNWJTKFNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WVMHLYQJPRXKLC-UHFFFAOYSA-N borane;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound B.CN(C)C WVMHLYQJPRXKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILPJITNIMGVOHA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC ILPJITNIMGVOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEVCNTDXOPWRNQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3C=4C=CC=C(C=4CC3)NC(=O)C)=CNC2=C1 KEVCNTDXOPWRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTQFDRJYTGBGII-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CCCC3CCC4=CC=C(C=C43)NC(=O)C)=CNC2=C1 LTQFDRJYTGBGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 1
- FBTZMAUPYYNVPM-UHFFFAOYSA-M (2-aminophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].NC1=CC=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FBTZMAUPYYNVPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N (2r)-2-[5-[6-amino-5-[(1r)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]pyridin-3-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=C(F)C=1)N1N=CC=N1)C(C(=NC=1)N)=CC=1C=1SC([C@](C)(O)CO)=NC=1C DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N (3z)-5-[(1-ethylpiperidin-4-yl)amino]-3-[(3-fluorophenyl)-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methylidene]-1h-indol-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC1=CC=C(NC(=O)\C2=C(/C=3NC=C(C)N=3)C=3C=C(F)C=CC=3)C2=C1 DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N (5R)-4-[(1S,6R)-5-[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(propan-2-ylamino)propanoyl]-2,5-diazabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NC2=C1C(=NC=N2)N3CCN([C@H]4[C@@H]3C4)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C5=CC=C(C=C5)Cl RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N 0.000 description 1
- CXTSPYBFBCETQY-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(COS(=O)(=O)C)CCC2=C1 CXTSPYBFBCETQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHJBYBPUNLTGKT-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(COS(=O)(=O)C)CCC2=C1 YHJBYBPUNLTGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYMSXSJNKMVIU-UHFFFAOYSA-N (6-cyano-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(COS(=O)(=O)C)CCC2=C1 PUYMSXSJNKMVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHZFUNMCHFECKP-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CO)CCC2=C1 IHZFUNMCHFECKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLFUCXNHRSUEK-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(COS(=O)(=O)C)CCC2=C1 FBLFUCXNHRSUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecoxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SZYGHLLRWVVSQB-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 3-[1-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CC3C4=CC=CC=C4CC3)=CNC2=C1 SZYGHLLRWVVSQB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- UMLXRELJBMRMCP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[1-[(6-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]piperidin-4-yl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2=CC=C(Cl)C=C2C1CN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C21 UMLXRELJBMRMCP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical group CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGAENQWIQPFAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindene-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)(C(O)=O)CC2=C1 RYGAENQWIQPFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNTCWULFNYNFGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 RNTCWULFNYNFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRYTAHOLNARQY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN1CCC(N2C3=CC=CC=C3C=C2)CC1 KZRYTAHOLNARQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHLMGUFQGWPEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1CN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 LIHLMGUFQGWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPCCGKFFCMKAK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-iodoethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)CC(CCI)C2=C1 QLPCCGKFFCMKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQCPYAUFFHSLW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-methylsulfonylethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)CC(CCS(C)(=O)=O)C2=C1 OCQCPYAUFFHSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJMQWBWCHMEHL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-bromopropyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)CC(CCCBr)C2=C1 BGJMQWBWCHMEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGQTPWUVMUERH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(1h-indol-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CC=C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 HJGQTPWUVMUERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCPUFBGXDLYTNE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CCN(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 BCPUFBGXDLYTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKLJBDCLAQWFX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CCN(C=2NC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 PCKLJBDCLAQWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJARLKEHLUFKC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CCN(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 FQJARLKEHLUFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVKJACTPAMACA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 GMVKJACTPAMACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSWVAZWLTZBOP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCCCN1CC=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 PZSWVAZWLTZBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-[4-chloro-3-(diethylsulfamoyl)anilino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=C(N=CC=2)C=2C=CC(NC(=O)NC)=CC=2)=C1 RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-2-oxo-4-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCC1 YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDGTIFQYRSKGR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-3-[2-[4-(1h-indol-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN1CCN(C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)CC1 YEDGTIFQYRSKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOPRMWFYVGPAI-UHFFFAOYSA-N 1-chloroindole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)C=CC2=C1 QZOPRMWFYVGPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNJDTFKZMDPTN-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=NC=C1 AXNJDTFKZMDPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxybutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)(O)C(O)=O RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEONOIVWQUHRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-yl-[4-(1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)C(C3C4=CC=CC=C4CC3)=O)=CNC2=C1 NKEONOIVWQUHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNOMVJGGWSABCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-yl-[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C(C3C4=CC=CC=C4CC3)=O)=CNC2=C1 WNOMVJGGWSABCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGQBHMUTKYQIO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)CCC2=C1 CAGQBHMUTKYQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFHDSZLMPOSNLV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-yl-[4-(1h-indol-5-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(N2CCN(CC2)C(C2CC3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 BFHDSZLMPOSNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVZEPWRJJBXLH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)CCC2=C1 RJVZEPWRJJBXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXTYSYXDDDVPBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCO)=CNC2=C1 MXTYSYXDDDVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJCFERPVGWYNP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-acetamido-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2CCC(CC(O)=O)C2=C1 YKJCFERPVGWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLHLRQQTDKNQL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN1CC=C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 PFLHLRQQTDKNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSOITLCAXIXIY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN1CCC(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 HFSOITLCAXIXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- CVLXNRIQVFIVGY-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[2-fluoro-4-[[5-methyl-4-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]piperidin-4-yl]-methylamino]ethanol Chemical compound CC(C)n1cc(cn1)-c1nc(Nc2ccc(N3CCC(CC3)N(C)CCO)c(F)c2)ncc1C CVLXNRIQVFIVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPOFWUESHOMOE-UHFFFAOYSA-N 3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[e]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC=CC2=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 QNPOFWUESHOMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODIFCDICXVRQN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1h-indene-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CO)CCC2=C1 AODIFCDICXVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGRBGDXCCDNHR-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)-2h-indazole Chemical compound N1N=C2C=CC=CC2=C1CN1CCCCC1 YYGRBGDXCCDNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFUNEDFMUYQBT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CC3CC4=CC=CC=C4C3)=CNC2=C1 YBFUNEDFMUYQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNFRAYXDLHTDR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(6-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2C1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(F)C=C21 KRNFRAYXDLHTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYOFHDODGABOL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CCC4=CC=C(C=C43)OC)=CNC2=C1 HCYOFHDODGABOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQACJCRJSWFKFM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(F)C=C21 CQACJCRJSWFKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBIMTMDZJCNOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butyl]piperidin-4-yl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C21 WYBIMTMDZJCNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTQULRCGISMOEA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[6-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)hexyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCCCCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(F)C=C21 OTQULRCGISMOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- ILMNCVFMAAQNDM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C(=O)NC)CC1CCN1CC=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 ILMNCVFMAAQNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNJRSWUUHSFBB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindole-1-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)C2=CC=CC=C2C1CCN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 RYNJRSWUUHSFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-carbamoyl-1-[5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(=O)N)(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)S1 WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 3-[[(2r)-2-[(1r)-2-[[1-(1-benzothiophen-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CNC(C)(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)C)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNZMTSWQDRFMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)CCC2=C1 KXNZMTSWQDRFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQSZKXXALLSNC-UHFFFAOYSA-N 4-(6-acetamido-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2CCC(CCCC(O)=O)C2=C1 NSQSZKXXALLSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROONFSLBUVJJU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 MROONFSLBUVJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJKFPLQVTCDDCY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(C(=O)O)CC2 LJKFPLQVTCDDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILDVEMFJCHE-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1CC(C(Cl)=O)C2 MFEILDVEMFJCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KXCSKBHPZZVXJN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC(C(O)=O)C2 KXCSKBHPZZVXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLNDJZKSQYTOR-UHFFFAOYSA-N 5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=2C=C3OCOC3=CC=2C=CN1C1=CCNCC1 HSLNDJZKSQYTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIVQSFADCRQPA-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(N2CCN(CC2)CC2CC3=CC=CC=C3C2)=C1 KEIVQSFADCRQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXUSWPTQDRTDQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CCC1C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 SYXUSWPTQDRTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWJUBUJHYIAMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[1-[(6-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CCC4=CC=C(C=C43)[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 RKWJUBUJHYIAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNPQWMMCTRQORT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[1-[(6-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C3CCN(CC3)CC3CCC4=CC=C(C=C43)[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 KNPQWMMCTRQORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- RCCIKIYHLCSRDZ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2CC(C(Cl)=O)CC2=C1 RCCIKIYHLCSRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGQVEPDTBKHXSD-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 GGQVEPDTBKHXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAVWAXZAXRDBAB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole Chemical compound C12=C(Cl)C(Cl)=CC=C2C=CN1C1=CCNCC1 GAVWAXZAXRDBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHWAXCLSNQVAG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CNC2=C1Cl UWHWAXCLSNQVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQWBDKXLISICJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C=1NC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2C=1C1=CCNCC1 MEQWBDKXLISICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 6-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]-n-(2-phenoxyethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(=CC=C(N[C@H](CO)CC=3C=CC=CC=3)N=2)C(=O)NCCOC=2C=CC=CC=2)=C1 FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DVIYZNYBNZTRLM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-1H-indole oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 DVIYZNYBNZTRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKNVPDZHZVLGV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylmethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1-methylindole Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2N(C)C=C1C(CC1)=CCN1CC1C2=CC=CC=C2CC1 WFKNVPDZHZVLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPLRLNAANZMKG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 XQPLRLNAANZMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJYBGZBDFSCFB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 UTJYBGZBDFSCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZIINDGCJJYTD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(4-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CC3C=4C=CC=C(C=4CC3)OC(C)C)=CNC2=C1 QZZIINDGCJJYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSSYEBFYFZSZKK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(4-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CC=4C=CC=C(C=4C3)OC(C)C)=CNC2=C1 ZSSYEBFYFZSZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBKYPRJRXUKLZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(4-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CC3CC=4C=CC=C(C=4C3)OC(C)C)=CNC2=C1 YCBKYPRJRXUKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDIWJCWFBASNHO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CNC2=C1 VDIWJCWFBASNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVKEJCDPVGVSJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CC3CC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CNC2=C1 SKVKEJCDPVGVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINGSWZVIHGSSO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(5-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3C4=CC=C(C=C4CC3)OC(C)C)=CNC2=C1 PINGSWZVIHGSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPXXWXZSZCYPP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(5-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CC3C4=CC=C(C=C4CC3)OC(C)C)=CNC2=C1 JPPXXWXZSZCYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIFODMKVAHTCA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(5-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CC4=CC=C(C=C4C3)OC(C)C)=CNC2=C1 ORIFODMKVAHTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSBRKUSESSNKE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(6-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CCC4=CC=C(C=C43)Cl)=CNC2=C1 QKSBRKUSESSNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPVHRZMSVVARK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CCC4=CC=C(C=C43)F)=CNC2=C1 YZPVHRZMSVVARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNMDIAQGQAEQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(6-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CCC4=CC=C(C=C43)C)=CNC2=C1 VVNMDIAQGQAEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXUVDFGLCMRXLO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(6-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CCC4=CC=C(C=C43)[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 UXUVDFGLCMRXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIYKBRRYZJPEAM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[(7-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CCC=4C=CC=C(C3=4)OC)=CNC2=C1 MIYKBRRYZJPEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWGZJUDJDEISM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylmethoxy)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)C(OCC3C4=CC=CC=C4CC3)C)=CNC2=C1 IPWGZJUDJDEISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVHPDZGRLWCLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 JUVHPDZGRLWCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIYJJXCDPZNOE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1CCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 JEIYJJXCDPZNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPPXMBLTKLPIT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 MJPPXMBLTKLPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQXBZHLVCXZHF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 FFQXBZHLVCXZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCUGGVFQLMGCD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)propyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCCN(CC1)CCC1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 ZNCUGGVFQLMGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHFPTBFMZTBGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 RZHFPTBFMZTBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKRVEBJPIKVJN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 LSKRVEBJPIKVJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIPUNTFWLOIWHE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CCN(CC1)CCN1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 UIPUNTFWLOIWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBNMBHJMLPEACU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 MBNMBHJMLPEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQIMOQDSHSCRT-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=2C=C3OCOC3=CC=2NC=C1C1=CCNCC1 LPQIMOQDSHSCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPLYMKIFARASCO-UHFFFAOYSA-N 7-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=C2C(C3CCN(CC3)CC3CC4=CC=CC=C4C3)=CNC2=CC2=C1OCO2 RPLYMKIFARASCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCXFACRNKIMRQ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1NC=C2 OOCXFACRNKIMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC=C2 WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZCQEVCKMRLRN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=C1C=CC=C2Cl XYZCQEVCKMRLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFOVQECRBCBJEO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CN(CC1)CCC1C1=CNC2=C1C=CC=C2Cl GFOVQECRBCBJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRPVQNMQBEQTH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C(O)=O)CC2 YTRPVQNMQBEQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXBVBATQPHSSL-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(=O)CC2 CZXBVBATQPHSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCVWLBUECBSQPD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C(O)=O)CC2 PCVWLBUECBSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUXLYCNEUZECP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-oxo-1,2-dihydroindene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C(O)=O)CC2=O DNUXLYCNEUZECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSLFQTWNRYWJT-UHFFFAOYSA-N 8-(3,5-dichlorophenyl)sulfanyl-9-[3-(propan-2-ylamino)propyl]purin-6-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=CN=C2N(CCCNC(C)C)C=1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 JYSLFQTWNRYWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVKVUMAXIOTIJ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C1CCN(CC1)CCCCC1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C1CCN(CC1)CCCCC1CCC2=CC=CC=C12 FMVKVUMAXIOTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYRYPMJLAEQNN-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C=1CCN(CC1)CC1CC2=CC=CC(=C2C1)NC(C)=O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C=1CCN(CC1)CC1CC2=CC=CC(=C2C1)NC(C)=O MCYRYPMJLAEQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPQPFKINNHLDIQ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=CC=C2C(=CNC12)C=1CCN(CC1)CC1CC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=CC=C2C(=CNC12)C=1CCN(CC1)CC1CC2=CC=CC=C2C1 GPQPFKINNHLDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHKKHYRROTCAU-UHFFFAOYSA-N C1CC2=CC=CC=C2C1CCCCN3CCC(=CC3)C4=CNC5=C4C=CC(=C5)F Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCCCN3CCC(=CC3)C4=CNC5=C4C=CC(=C5)F ZAHKKHYRROTCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYZOOPVJYMICM-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1C2=CC3=C(N2)C=C(C=C3)Cl)CCC4CC5=CC=CC=C5C4 Chemical compound C1CN(CCC1C2=CC3=C(N2)C=C(C=C3)Cl)CCC4CC5=CC=CC=C5C4 RFYZOOPVJYMICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDRFOIZSPWIPN-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CC(C2=CC=CC=C21)CCN3CCN(CC3)C4=CC(=CC5=C4C=CN5)Cl Chemical compound CC(=O)N1CC(C2=CC=CC=C21)CCN3CCN(CC3)C4=CC(=CC5=C4C=CN5)Cl PUDRFOIZSPWIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQXSYYQIPKNNI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=CC2=C(C=C1)C(CC2)CCOS(=O)(=O)C Chemical compound CC(=O)NC1=CC2=C(C=C1)C(CC2)CCOS(=O)(=O)C YBQXSYYQIPKNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBZFHVVMLKTAX-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1C=C(C2=C1C=C(C=C2)Cl)C3=CCN(CC3)CC4CCC5=CC=CC=C45 Chemical compound CC(C)N1C=C(C2=C1C=C(C=C2)Cl)C3=CCN(CC3)CC4CCC5=CC=CC=C45 DIBZFHVVMLKTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLACFRMHOBCAK-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)(=O)OCC1CCC2=C1C=C(C=C2)C#N Chemical compound CCS(=O)(=O)OCC1CCC2=C1C=C(C=C2)C#N KDLACFRMHOBCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- FSIFWEXUELDESA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC2=C1C(CC2)N3CCC(=CC3)C4=CNC5=C4C=CC(=C5)Cl Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(CC2)N3CCC(=CC3)C4=CNC5=C4C=CC(=C5)Cl FSIFWEXUELDESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- RZGQYNIHYMNMMK-UHFFFAOYSA-N Cl.C1C(CC2=CC=CC=C12)CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound Cl.C1C(CC2=CC=CC=C12)CCN1CCN(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC1 RZGQYNIHYMNMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125761 Compound 6g Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- WHCGIFUISGAANT-UHFFFAOYSA-N [1-[[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C1CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(F)C=C21 WHCGIFUISGAANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUVMDSYTPICNC-UHFFFAOYSA-N [4-(1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-(6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)C(=O)C3CCC4=CC=C(C=C43)OC)=CNC2=C1 QCUVMDSYTPICNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHFFERTKVFPRG-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloro-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methanone Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1C(=O)N(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 GSHFFERTKVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBHEYPBUQFHJR-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-(3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[e]indol-8-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC=C3NC=CC3=C2C1C(=O)N(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 HYBHEYPBUQFHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBSZWTXIOPQPZ-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-(7-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)C(=O)C3CCC=4C=CC=C(C3=4)OC)=CNC2=C1 CXBSZWTXIOPQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXZSQYVFWJAMB-UHFFFAOYSA-N [4-(7-chloro-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methanone Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1C(=O)N(CC1)CC=C1C1=CNC2=C1C=CC=C2Cl IQXZSQYVFWJAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethoxyethane Chemical compound CC(O)=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 210000001728 clone cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- FAMPUFCJFOFJNA-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate;heptane Chemical compound CCO.CCOC(C)=O.CCCCCCC FAMPUFCJFOFJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBUNLFQVPAABFB-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;heptane Chemical compound CCOCC.CCCCCCC OBUNLFQVPAABFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N gtpl6365 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)N=CN=2)=C3N=C1 DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- OAOGADSFXISRSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)OC)CCC2=C1 OAOGADSFXISRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n',n",n"-hexamethylmethanetriamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)N(C)C MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPPONOIKZXUBJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCN(CC)CC VSPPONOIKZXUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- IJGBNYSYCUPYFR-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3C4=CC=C(C=C4CC3)NC(=O)C)=CNC2=C1 IJGBNYSYCUPYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTKSMFZAXXWCC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CC3CC4=CC=C(C=C4C3)NC(=O)C)=CNC2=C1 NBTKSMFZAXXWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQYAKXEWJHRER-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CC3CC4=CC=C(C=C4C3)NC(=O)C)=CNC2=C1 VWQYAKXEWJHRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDAZEARDHUFABD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CCC3CCC4=CC=C(C=C43)NC(=O)C)=CNC2=C1 YDAZEARDHUFABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHQVFUZHOULME-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CCC3CCC4=CC=C(C=C43)NC(=O)C)=CNC2=C1 QMHQVFUZHOULME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYVZBXEYOASRY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC=C2C(C=3CCN(CC=3)CCCCC3CCC4=CC=C(C=C43)NC(=O)C)=CNC2=C1 XFYVZBXEYOASRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N tert-butyl (1s,5s)-3-[5-methyl-6-(2-methylpyridin-3-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC1=NC=NC(OC2C[C@@H]3CC[C@H](N3C(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1C YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- NEAIMANEWNPTBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-methylsulfonylethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CCS(C)(=O)=O)C2=C1 NEAIMANEWNPTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQZMBBSHGWVKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methylsulfonylbutyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CCCCS(C)(=O)=O)C2=C1 GOQZMBBSHGWVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTJFOBUAJLXAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 QYTJFOBUAJLXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000000034 thioazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11C—STATIC STORES
- G11C5/00—Details of stores covered by group G11C11/00
- G11C5/02—Disposition of storage elements, e.g. in the form of a matrix array
- G11C5/025—Geometric lay-out considerations of storage- and peripheral-blocks in a semiconductor storage device
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11C—STATIC STORES
- G11C7/00—Arrangements for writing information into, or reading information out from, a digital store
- G11C7/10—Input/output [I/O] data interface arrangements, e.g. I/O data control circuits, I/O data buffers
- G11C7/1048—Data bus control circuits, e.g. precharging, presetting, equalising
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Opisujú sa substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A je indol. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s vysokou afinitou k D4 receptorom a tiež aj použitie na liečenie pozitívnych alebo negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne stavy, depresie, závislosti od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, stavov agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, ischemických stavov, migrény, senilnej demencie, srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku. ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny substituovaných indánových alebo dihydroindolových zlúčenín, ktoré ovplyvňujú dopamínové D4 receptory. Tieto zlúčeniny sú selektívne dopamínové D4 ligandy, alebo majú skupinový účinok na dopamínové D4 receptory, 5-HT receptory a/alebo 5-HT transportéry a sú preto užitočné v liečbe určitých psychiatrických a neurologických porúch vrátane psychóz, depresií a anxióznych stavov.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny, ako sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, sú známe z patentovej prihlášky DE 4 414 113, v ktorej sa opisujú určité 4-(indol-3-yl)-l-(indol-3-yl-alkylén)-piperidíny. Uvedené zlúčeniny sa nárokované ako látky, ktoré prejavujú serotonínové antagonistické a agonistické aktivity a ako látky, ktoré majú vplyv na DOPAakumuláciu v striatum. Neuvádzajú sa nijaké biologické údaje.
Patentová prihláška GB 2 044 254 opisuje určité 1-(indol-3-yl-alkylén)-piperidínové deriváty, ktoré sú v polohe 3 alebo 4 piperidínového kruhu substituované izoindolovým alebo izochinolínovým kruhom. Tieto zlúčeniny sú nárokované ako látky, ktoré majú inhibičný 5-HT reabsorpčný účinok a sú užitočné ako antidepresanty.
Ďalej sa v zverejnených patentových spisoch WO 94 21627, WO 94 21630 a WO 94 2126 opisujú rôzne skupiny derivátov indolyl- alebo indazolylmetylpiperidínu alebo piperazínu ako selektívne D4 dopamínové antagonisty. Neuvádzajú sa však nijaké číselné údaje. O týchto zlúčeninách sa iba uvádza, že poskytujú K, hodnoty menšie ako 1,5 μΜ pri skúške náhrady 3H spiperónu z ľudského dopamínového D4 receptorového subtypu v klonových bunkových líniách.
WO patentový spis číslo 95/33 721 sa týka l-(indánmetyl, dihydrobenzofuranylmetyl, alebo dihydrobenzotiofenylmetylj-piperidínových, -tetrahydropyridínových, alebo piperazínových derivátov. V spise uvedené 1-indánmetylové zlúčeniny sú substituované v polohe 6 skupinou, obsahujúcou aminoskupinu. Uvedené zlúčeniny vstupujú do interakcie s centrálnymi 5-HT receptormi, najmä s 5-HTIA a 5-HT2A receptormi. Pri niektorých z týchto zlúčenín sa uvádza, že majú 5-HT reabsorpčný inhibičný účinok.
Dopamínové D4 receptory patria k skupine dopamínových D2 receptorov, ktoré sa považujú za zodpovedné za antipsychotické účinky neuroleptík. Dopamínové D4 receptory sa primárne nachádzajú v iných oblastiach mozgu ako striatum (Van Tol, et al., Náture 350. 610 (1991)). Nízka hladina D4 receptorov v striate predpokladá, aby zlúčeniny, ktoré sú selektívne k dopamínovým D4 receptorom, nemali extrapyramídovú aktivitu; príkladom môže byť antipsychotická látka klozapín (clozapine), ktorý má vysokú afinitu k dopamínovým D4 receptorom bez extrapramídových vedľajších účinkov (Van Tol, et al., Náture 350, 610 (1991)). Uvádza sa tiež, že zvýšené dopamínové D4 receptorové hladiny sa zisťujú u schizofrénnych pacientov (Seeman etal., Náture 365, 441 (1993)).
Pri zlúčeninách, ktoré sú ligandy v rôznych subtypoch serotonínových receptorov, sú známe rôzne účinky. Pokiaľ ide o 5-HT2A receptor, ktorý sa skôr označoval ako 5-HT2 receptor, zaznamenali sa napríklad ďalej uvedené účinky: protidepresívny účinok a zlepšenie kvality spánku (Meert, T. F., Jansen, P. A.: J. Drug. Dev. Res. 18. 119 (1989)), zníženie negatívnych príznakov schizofrénie a extrapyra mídových vedľajších účinkov pri liečbe tradičnými neuroleptikami u schizofrenických pacientov (Gélders, Y. G.: British J. Psychiatry 155, (suppl.5, 33) (1989)). Selektívne
5-HT2A antagonisty môžu byť účinné v profylaxii a liečbe migrény (Scrip Report; „Migraine - Current trends in research and treatment“; PJB Publications, Ltd, máj 1991).
Pri klinických štúdiách sa ukázalo, že čiastkové antagonisty 5-HTia sú užitočné v liečbe úzkostných stavov (anxiozity), ako je všeobecný stav úzkosti, panická úzkosť a obsedantné kompulzívne poruchy (Glitz, D. A., Pohl, R.: Drugs H, 41 (1991)). Preklinické štúdie ukazujú, že úplné antagonisty sú užitočné v liečbe spomínaných anxióznych stavov (Schipper, Human Psychopharmacol. 6, S53 (1991)).
Sú známe údaje, klinické aj preklinické, na podporu prospešného účinku čiastočného antagonistu 5-HTIÄ v liečbe depresie, porúch ovládania vzruchov a návyku na alkohol (van Hest, Psychopharmacol. 107.474 (1992); Schipper et al., Human Psychopharmacol. 6, S53 (1991); Cervo et al., Eur. J. Pharm. 158, 53 (1988); Glitz a Poh, Drugs 41., 11 (1991); Gróf et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 8, 167 až 172 (1993); Ansseau et al., Huma Psychopharmacol. 8, 279 až 283 (1993)).
Antagonisty a čiastočné antagonisty 5-HTIA inhibujú izoláciou vyvolanú agresívnosť samčekov myší, čo poukazuje na to, že uvedené zlúčeniny môžu byť užitočné v liečbe stavov agresie (Sanchéz et al., Psychopharmacology 110, 53 až 59 (1993)). Ďalej sa uvádza, že 5-HT1A ligandy majú na živočíšnom modeli protipsychotické účinky (Wandenberg a Ahlenius, J. Neural. Transm. 83, 43 (1991); Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol. 64, 3 (1989); Lowe et al., J. Med. Chem. 34, 1860 (1991); New et al., J. Med. Chem. 32, 1147 (1989); a Martin et al., J. Med. Chem. 32, 1052 (1989)).
Nedávne štúdiá ukázali, že 5-HTiA receptory sú dôležité v serotonergickej modulácii haloperidolovo vyvolanej katalepsie (Hicks, Life Science 47, 1609 (1990); Wandenberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behav. 47, 509 až 513 (1994)), čo naznačuje, že 5-HT1A antagonisty sú užitočné v liečbe extrapyramídových vedľajších účinkov, vyvolaných bežnými protipsychotickými látkami, ako je napríklad peridol.
Na modeli fokálnej a globálnej mozgovej ischémie hlodavcov mali agonisty 5-HTIA neuroochranné vlastnosti a môžu byť preto užitočné v liečbe stavov ischemických ochorení (Prehn, Eur. J. Pharm. 203.213 (1991)).
Boli zverejnené výsledky farmakologických štúdií, ktoré poukazujú na užitočnosť 5-HT]A antagonistov v liečbe senilnej demencie (Bowen et al., Trends Neur. Sci. 15. 84 (1992)).
Inhibítory 5-HT reabsorpcie sú dobre známe ako protidepresívne liečivá.
Podľa uvedeného sú dopamínové D4 receptorové ligandy potenciálnymi liečivami na liečbu psychóz a pozitívnych symptómov schizofrénie a zlúčeniny so združenými (kombinovanými) účinkami dopaminových D4 a 5-HT receptorov a/alebo 5-HT transportérov môžu byť ďalej prospešné na zlepšenie účinku pri ďalších psychiatrických symptómoch u schizofrenických pacientov, ako sú napríklad symptómy depresie a anxiózne stavy. Receptorové ligandy 5-HT1A a 5-HT2Aa 5-HT reabsorpčné inibítory majú pri očakávaných anxiolytických a antiagresívnych účinkoch rôznu účinnosť, ak sa použijú v rôznych živočíšnych modeloch (Perregard et al., Recent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents 1, 101 až 128 (1993)) a/alebo v modeloch s očakávanými účinkami ďal ších psychických porúch; považujú sa za vysoko prospešné, pretože majú uvedené kombinované serotonergické účinky.
Zlúčeniny s dopamínovou D4 receptorovou aktivitou, spojené s účinkom v 5-HT receptoroch a zlúčeniny s dopamínovou D4 receptorovou aktivitou spojené s 5-HT reabsorpčným inhibičným účinkom sa považujú za nový terapeutický prístup v liečbe neurologických a psychiatrických porúch, osobitne najmä psychóz.
Teraz sa zistilo, že určité substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny majú vplyv na dopamínové D4 receptory. Navyše, mnohé z týchto zlúčenín vstupujú do interakcie s centrálnymi serotonergickými receptormi, najmä s 5-HT]A a/alebo 5-HT2A receptormi, a/alebo pôsobia ako 5-HT reabsorpčné inibítory.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny s dopamínovými D4 aktivitami, alebo s kombinovanými účinkami na dopamínové D4 receptory, 5-HT receptory a/alebo 5-HT transportér, všeobecného vzorca (I)
Y je uhľovodíková skupina, doplňujúca indánový kruh, skupina NR1 dopĺňajúca dihydroindolový kruh, alebo skupina N, doplňujúca dihydroindolový kruh viazaný cez polohu 1;
W je väzba, a n + m je 1, 2, 3, 4, 5, alebo 6;
W je CO, SO alebo SO2, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6; alebo W je O, S, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6, a ak Y je N, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 1, potom m je 2, alebo 3;
a ak Y je NR1, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 2, potom m je 1,2, alebo 3;
prerušovaná čiara, vychádzajúca z X znamená voliteľnú väzbu; ak neznamená väzbu, potom X je N, CH alebo COH; a ak znamená väzbu, potom X je C;
R1 znamená vodík, C, 6-alk(en/in)yl, C3.8-cykloalk(en)yl, C3.s-cykloalk(en)yl-C1.(,-alk(en/in)yl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, fenyl-C1.6-alkyl alebo naftyl-C^-alkyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substituované s metylom, C|.6-alkyl raz substituovaný s mono- alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou, acyl, tioacyl, C .Ďalkylsulfonyl, tri-fluórmetylsulfonyl, fenylsulfonyl alebo naftylsulfonyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substitu ované s metylom, alebo sulfonyl raz substituovaný s monoalebo bicyklickou heterocyklickou skupinou,
RI5VCO-, v ktorom V je O alebo S a R15 je C1.6-alk(en'zin)yl, C3.s-cykloalk(en)yl, C3.s-cykloalk(en)yl-Cw-alk(en/in)yl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl alebo mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina; alebo skupina RI6R17NCO- alebo R,6R17NCS-, v ktorej R16 a R17 sú nezávisle od seba vodík, Cj^-al^en/injyl, C3.8-cykloalk(en)yl, C3.s-cykloalk(en)yl-C1.6-alk(en/in)yl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, voliteľne metylom substitovaný fenyl alebo naftyl, alebo R16 a R17 spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu; a
R2 až R5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C^-alkjen/injyl, Cb6-alkoxy, Cb6-alkyltio, hydroxy, C3.s-cykloalk(en)yl, C3.8-cykloalk(en)yl-C1.,.-alk(en/in)yl, C^-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl-oxy a Ci,6-alkylsulfonyl, jeden z R2 až R5 môže byť voliteľne skupina -NR13R14, v ktorej R13 je určené pre R1 a R14 je vodík, Ci.6-alk(en/in)yl, C3.8-cykloalk(en)yl, C3.8-cyklo-alk(en)yl-C1.6-alk(en/in)yl;
alebo dve susedné skupiny z R2 až R5 môžu byť spojené a znamenajú -(CH2)3-, alebo -CH=CH-NH- čím tvoria pričlenený 5 členný kruh;
R6 až R9 a R11 až R12 sú nezávisle od seba vodík, halogén, kyano, nitro, C i_6-alk(en/in)yl, Ci.6-alkoxy, C|.6-alkyltio, hydroxy, C3.8-cykloalk(en)yl, C3.8-cykloalk(en)yl-CI.6-alk(en/in)yl, trifluórmetyl, alebo
C^-alkylsulfonyl, alebo dve susedné skupiny, vybrané z R6 až R9 môžu spolu tvoriť skupinu metyléndioxy;
R10 je určený pre R1;
s výhradou, že substituent R3 alebo R4 v polohe 6 nemôže byť -NRI3R14 keď Y je CH2, W je väzba n + m je 1 a uvedený kruh je spojený cez polohu 1;
alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú látky s vysokou afinitou pre dopamínové D4 receptory a zistilo sa tiež, že niektoré z uvedených zlúčenín majú aj afinitu k serotonergickým receptorom vrátane 5-HT1A receptorov a/alebo 5-HT2A receptorov. Dôležitá skupina zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú účinok na dopamínové D4 receptory spojený s inhibičným účinkom 5-HT reabsorpcie.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa považujú za užitočné v liečbe pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, úzkostných stavov (anxiozity), ako je stav všeobecnej úzkosti, panická úzkosť, obsedantné kompulzívne poruchy, depresia, závislosť od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými proti-psychózovými látkami, stavy ischemických ochorení, migrény, senilnej demencie, srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku.
Z iného hľadiska sa tento vynález vzťahuje na farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu najmenej jednu zlúčeninu, ktorá má vzorec (I), ako bola určená, alebo jej farmaceutický prípustnú adičnú soľ, v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prípustnými nosičmi alebo riedidlami.
Ešte z iného hľadiska sa tento vynález vzťahuje na použitie zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), ako bola určená, alebo jej adičnej soli na prípravu farmaceutického prípravku na liečbu uvedených ochorení.
Niektoré zo zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I) jestvujú ako optické izoméry; také optické izoméry sú zahrnuté do tohto vynálezu.
Výraz Ci_6-alk(en/in)yl znamená C1.6-alkylovú, C2.6-alkenylovú alebo C2.6-alkinylovú skupinu.
Výraz C3.8-cykloalk(en)yl znamená C3.8-cykloalkylovú, alebo C3.8-cyklo-alkenylovú skupinu.
Výraz C1.6-alkyl sa vzťahuje na rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má od jedného do šesť (vrátane) uhlíkových atómov, ako sú metyl, etyl, 1-propyl,
2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-l-propyl.
Podobne C2.6-alkenyl alebo C2.6-alkinyl označujú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich uhlíkových atómov vrátane jednej dvojitej alebo trojitej väzby, ako sú etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl, butinyl.
Výrazy C^-alkoxy, Cbí,-alkyltio, C1.6-alkylsulfonyl, C|_f)-alkylamino, Ci.5-alkyl-karbonyl a podobné, vyznačujú také skupiny, v ktorých je alkylová skupina Cb6-alkyl, ako už bola opísaná.
Výraz C3.8-cykloalkenyl znamená monocyklický alebo bicyklický uhlíkový kruh, ktorý má tri až osem uhlíkových atómov a ktorý obsahuje jednu dvojitú väzbu.
Výraz aryl sa vzťahuje na uhlíkovú kruhovú aromatickú skupinu, ako je fenyl, naftyl, najmä však fenylovú skupinu vrátane metylovou skupinou substituovaného naftylu alebo fenylu.
Výraz mono- alebo bi-cyklická heterocyklická skupina označuje napríklad indolyl, tienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoazolyl, tioazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl a furanyl, najmä však pyrimidyl, indolyl a tienyl.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
V ďalšom texte sa používa výraz acyl, ktorý sa vzťahuje na formylovú, Cb6-alk(en/in)ylkarbonylovú, arylkarbonylovú, aryl-C|.e-alk(cn/in)ylkarbonylovú, C3.8-cykloalk(en)ylkarbonylovú, alebo C3.8-cykloalk(en)yl-Cw-alk(en/in)ylkarbonylovú skupinu a výraz tioacyl je zodpovedajúca acylová skupina, v ktorej je karbonylovú skupina nahradená skupinou tiokarbonylovou.
Jednou skupinou zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y dopĺňa indánový kruh.
Ďalšie skupiny zlúčenín podľa tohto vynálezu sú skupiny zlúčenín, v ktorých Y je NR1 alebo N, dopĺňajúci dihydroindolový kruh.
Potom jedna skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých
Y je CH2 a A je skupina a), viazaná na X cez polohu 2 alebo 3, alebo b), najmä však skupina a).
Iná skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých Y je CH2 a A je skupina c), viazaná na X cez polohu 4, 5, 6, alebo 7.
Tretia a štvrtá skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých
Y je NR1 alebo N a A je skupina a), viazaná na X cez polohu 2 alebo 3, alebo skupina b), najmä však skupina a).
Piata a šiesta skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých
Y je NR1 alebo N a A je skupina c), viazaná na X polohou 4, 5, 6, alebo 7.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y je uhľovodíková skupina, dopĺňajúca indánový kruh a viazaná polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;
viazaná polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;
viazaná polohou 2 a A je skupina b);
viazaná polohou 2 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7;
viazaná polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;
viazaná polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;
viazaná polohou I a A je skupina b); alebo viazaná polohou 1 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4,5,6, alebo 7.
Ďalšie výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y je skupina NR1, dopĺňajúca dihydroindolový kruh, ktorý'je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;
viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;
viazaný polohou 2 a A je skupina b);
viazaný polohou 2 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 3, 6, alebo 7;
viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;
viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;
viazaný polohou 1 a A je skupina b); alebo viazaný polohou 1 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
Ďalšími výhodnými uskutočneniami tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y je N, dopĺňajúci dihydroindol a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;
A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;
A je skupina b); alebo
A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
V jednej skupine zlúčenín je W väzba, n + m je 1 až 4, alebo n + m sa vyberie z 1 a/alebo 2.
Ďalšie skupiny zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých W je väzba, n + m je 2 až 6, 2 až 5, 2 až 4, 3 až 6, 3 až 5, alebo 3 až 4.
Ak W nie je väzba, potom W znamená O, alebo CO.
Tri ďalšie skupiny zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeninami, v ktorých X je CH, alebo X je C, a alebo X je N.
R1 je vo výhodnom uskutočnení vybrané spomedzi vodíka, Cj-6-alkylu, formylu, C].6-alkylkarbonylu, Cj.6-alkoxykarbonylu alebo Ci_6-alkylaminokarbonylu.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú R2 až R5 vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C!.6-alkyl, Ci.6-alkoxy, Cb6-alkyltio, hydroxy, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Cb6-alkyl, Cb6-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxy a Ct^-alkylsulfonyl, jedno z R2 až R5 voliteľne môže byť skupina -NR13R14, v ktorej R13 je vodík, Cw-alkyl, acyl, C|.2-alkylsulfonyl, alebo skupina-R16R17NCO, v ktorej R16 je vodík, C|.6-alkyl, C3.8-cykloalkyl, alebo C3.8-cykloalkyl-Cj-e-alkyl, a R17 je vodík, alebo Cb6-alkyl, alebo R16 a R17 spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú, alebo perhydroazepinovú skupinu, a R14 je vodík alebo Ch^alkyl, alebo R13 a R14 sú viazané spolu a vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú, perhyderoazepinovú skupinu alebo 5 až 7 členný nesubstituovaný laktámový kruh; R2 až R5 sa vyberie najmä z vodíka, halogénu kyano skupiny, nitroskupiny, C|.6-alkylovej skupiny, Cb6-alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny a skupiny trifluórmetylsulfonyloxy.
V jednej skupine zlúčenín podľa tohto vynálezu žiadna zo skupín R2 až R5 nie je skupina NRI3R14, a v inej skupine zlúčenín podľa tohto vynálezu najmenej jedna skupina zo skupín R2 až R5 je skupina NR13R14, v ktorej R13 sa výhodne vyberie zo skupín metyl, formyl, acetyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, metylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, pyrolidinylkarbonyl, alebo 4-fluórfenylaminokarbonyl a R14 sa výhodne vyberie spomedzi vodíka a Cj.6-alkylovej skupiny.
Iná výhodná skupina zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých dve susedné skupiny, vybrané zo skupín R2 až R5 sú spojené a znamenajú -CH=CH-NH, pričom tvoria pričlenený 5 členný kruh.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú R6 až R9 vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny: vodík, halogén, kyano, nitro, C^-alkyl, C^-alkoxy, C, 6-aikyltio, hydroxy, Cj.g-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C1.6-alkyl, trifluórmetyl, a C|.6-alkyl-sulfonyl, alebo dve susedné skupiny, vybrané zo skupín R6 až R9 môžu byť spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy, bližšie, R6 až R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny vodík, halogén, Cw-alkyl, Ci.6-alkoxy, alebo dve susedné skupiny zo skupín R6 až R9 môžu byť spolu spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy.
Podskupinou zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých najmenej jedna zo skupín R8 a R9 je vodík a R6 až R7 sú nezávisle od seba vodík alebo halogén, bližšie, chlór.
Jednotlivé príklady na R11 a R12 sú vodík alebo Cj.6-alkyl, a R10 je vodík, C|.6-alkyl, alebo acyl.
Výhodné zlúčeniny sú vybrané z nasledujúcich zlúčenín:
6-chlór-3-[ 1 -(6-bróm-1 -indanylmcty 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
3-[ 1 -(1-indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
3-(1-(1 -indanylmetyl)-piperidin-4-yl] -1 //-indol, 6-chlór-3-[l-(7-metoxyindan-4-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol, oxalát 3-[l-(6-metoxyindan-l-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu,
6-chlór-3-[ 1 -(6-kyano-l -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,
6-chlór-3-[l-(6-ky ano-l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6-chlór-3-[ 1 -(6-kyano- l-indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-\H-indol,
6-chlór-3-[ 1 -(4-acetylamino-1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, 6-chlór-3-[l-(5-acetylamino-l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6-chlór-3-[l-(6-bróm-1-indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,
6-chlór-3 -[ 1 -[2-(indán-1 -y ljetylj-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-fluór-3-[l-[2-(indán-l-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-fluór-3-[l-[2-(indán-l-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-l//-indol, 6- fl uó r- 3 - [ 1 -[4-(indán-1 -yl)butan-1 -y 1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol, 6-fluór-3-[l-[4-(indán-l-yl)butan-l-yl]-piperidin-4-yl]-l//-indol,
6-chlór-3 -[ 1 -[4-(indán-1 -y ljbutan-1 -yl] -p iperid in-4-y 1] - 1H-indol, 6-chlór-3-[l-[3-(indán-l-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 W-mdol,
6-chlór-3-[ 1 -[4-(indán-1 -yljbutan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] - 1//-indol,
6- chlór-3-[ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
3-[ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-\H-indol,
7- chlór-3-[l-(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6,7-dichlór-3-[l-(indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
3-[l-(indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-1//-indol,
5- (4-( indán-2-yl)metylpiperazin-l-yl]-lJ/-indol,
6- chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l //-indol,
6-chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,
6-chlór-3 - [ 1 -[4-(indán-2-yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
3- [l-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl)metyl]-piperidin-4-yl]-6-chlór-1//-indol,
4- [4-(6-chlór-///-indol-3 -yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -y Imetyl]-1,4,5,6-tetrahydro-cyklopent[e]indol, 6-chlór-3-(l-(4-acetylaminoindan-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,
6-chlór-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-l//-indol,
6-chlór-3 -[ 1 -[2-(6-acety laminoindan-1 -yl)ety 1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
6-dúór-3-[l-[3-(6-acety laminoindan-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
6-chlór-3-[l-[4-(6-acetylaminoindan-2-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
3-[ 1 -(5-acetylaminoindan-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- l//-indol,
3-|1 -(5-acetylaminoindan-2-yl)metylpiperid-4-yl]-6-chlór-1//-indol,
3-|l -(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l, 2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-6-chlór-l//-indol,
3-(1 -(2-(1 -acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-y 1] -6-chlór-1 //-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyI]piperidin-4-yl]-1 //-indol,
3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-5-bróm-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- l//-indol,
3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chlór-l//-indol,
3-[ 1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7-dichlór-l//-indol,
3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro-1 Z/-indol-3-yl)etyI] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-l//-indol,
3-[ 1 -(2-(1 -íerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,
5- [4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
3-[ I -(3-(1 -acetyl-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,
3-(1-(2-( l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-indol,
3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-5-metyl-2,3-dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,
6- chlór-3-[ 1 -(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-1 //-indol,
3-[ 1 -(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]- l/Z-indol,
7- chlór-3-[l-(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-l//-indol,
6,7-dichlór-3-[l-(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-l//-indol,
3- [l-(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-l//-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-l/f-indol, 6-chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-3-yl]piperidin-4-yl]-1/f-indol,
6-chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)butan-4-yl]piperidin-4-yl]-l//-indol,
4- [4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
5- [4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol, 5-chlór-l-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
1- [ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-
- 1/7-indol,
2- [l -[2-(indán-2-yl)etyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1//-indol,
5- chlór-1 -[ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-1 H-indol, l-[ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]piperidm-4-yl]- 1/7-indol,
6- chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-/íf-indol-3-yl)etyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, 6-chlór-3-[l-[4-(2,3-dihydro-///-indol-3-yl)butyl]l,2,3,6-tctrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l-metylaminokarbonyl-//7-indol-3-yl)etyl] 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl]-l//-indol, (+)-3-[ 1 -[2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro-77/-indol-3-yl)etyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y!]-6-chlór-l//-indol, (-)-3-[ 1 -[2-(l -acctyl-2,3 -dihydro-///-indol-3 -yl)etyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-indol,
3- [l-[4-(l-acetyl-2,3-dihydro-J/ŕ-indol-3-yl)butyl]l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol.
6-chlór-3-[ 1 -[6-chlór-1 -indany lmetyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
6-chlór-3-[ 1 -[6-nitro-1 -indanylmetyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-i ndol,
6-chl ó r-3-[ 1 -[6-fluór-1 -indanylmetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-17/-indol,
6-chlór-3-[l-[5-chlór-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1/7-indol,
6-chlór-3-[l-[6-metyl-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 /7-indo!,
6-chlór-3-[l-(l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 -metyl-1 //- i n dol,
6-chlór-3-[ 1 -(1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l -(2-propyl)-1/7-indol,
5-fluór-3-[l-[6-(trifluórmetyl)-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol.
5- fluór-3-[l-[5-(trifluórmetylsulfonyloxy)-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6- chlór-3-[l-[l-indanylmetyloxyetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,
5- fluór-3-[l-[6-(indán-l-yl)hexan-l-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin -4-y 1]-1 H- indo 1,
3-[l-[2-(l-acetyl-5-lluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-1 H-i ndol,
6- chlór-3-[l-[2-(l-formyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-yl] -1 //-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahvdropyndin-4-yl]-l//-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l-metylaminokarbonyl-1 //-indol-3 -yl)etyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l-mesylaminokarbonyl-l/7-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l-mesylaminokarbony I -177- i n d ol-3 -yl)ety 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol,
3-(1-(1 -acetyl-2,3-dihydro- 17/-indol-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-177-indol,
3-[ 1 -(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-177-indol-2-yl)metyl]-l,2,3,6-tctrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,
3-[ 1 -[(1 -acetyl-2,3-dihydro- 177-indol-2-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,
3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-177-indol,
-[ 1 -[2-( 1 -acety l-5-fluór-2,3 -dihydro-177-indol-2-y 1) etyl] -l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-177-indol, 3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-177-indol-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-177-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-177-indol-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-2-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1//-indol, 6-chlór-2-[4-(indán-2-yl)metyl]piperazin-1 -yl]-1 //-indol, 6-chlór-2-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
2-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]-6-chlór-1 H- indol,
2- [4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]píperazin-1 -yl]-6-chlór- 1/7-indol, 6-chlór-3-[4-(indán-2-yl)metyl]piperazin-l-yl]-1/7-indol,
6- chlór-3-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l/7-indol,
3- [4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -y 1] -6-chlór-1 //-indol,
3- [4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]-6-chlór-17/-indo),
4- [4-[(indán-2-yl)metyl]piperazin-l-yl]-17/-indol,
4-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihyďro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -y l]-6-chlór-1 //-indol,
4- [4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl]-6-chlór-l//-indol,
7- [4-[(indán-2-yl)metyl]piperazin-l-yl]-l//-indol, 7-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol, 7-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]-l//-indol, 7-[4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]- 1/7-indol, 2-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin -4-yl]-1 //-indol,
2-[l-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-chlór-1/7-indol,
2-(1-(2-( 1 -acetyl-2,3 -dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-yl]-1/7-indol,
2-[l-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-y 1] -5-chlór-1/7-indol,
2-[ l-(indán-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1//-indol,
5- ch lór-2-[ 1 -(indán-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1/7-indol,
5-chlór-2-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
2-[l-(indán-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-l//-indol,
5- chlór-2-[l-(indán-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-l//-indol,
2- [l-[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-l//-indol,
6- chlór-2-[ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]- 1/7-indol,
7- [4-[(6-chlór- 177-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl]metyl]-3,6,7,8-tetrahydro-cyklopent[e]indol,
7-[4- [(6-chlór-1 H-indol-3 -yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yljmetyl] -1,5,6,7-tetrahydro-cyklopent[/]indol,
6- [4-[(6-chlór-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]metyl]-l,6,7,8-tetrahydro-cyklopent[g]indol,
7- [4-[(6-chlór-1 ŕ/-indol-3 -yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl]metyl] -1,6,7,8-tetrahydro-cyklopent[g]indol, (+)-6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ctyl]-l,2,3,6-tetrahydropyrídin-4-yl]- 1/7-indol,
6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)etyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)etyl]piperidin-4-yl]- 1/7-indol,
6-ch lór-3 - [ 1 -[3 -(2,3-dihydro-177-i ndol -1 -yl)propan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,
6-ch lór-3 - [ 1 -[4-(2,3-dihydro-1 //-indol-1 -yl)butan-1 -yl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,
6-chl ór-3 - [ 1 - [3-(2,3 -dihydro-1 //-indol-1 -yl)oxopropan-1 -yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-1 //-indol,
3- [ 1 -[(5-(2-propyl)oxymdan-2-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-1/7-indol,
3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l//-indol, 3-[l-[(5-(2-propyl)oxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l/Z-indol, 3-[l-[(7-metoxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l/y-indol, 3-[l-[(5,6-dimetoxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yI]-6-chlór-lff-indol,
3-[ 1 -[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yI)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-6-chlór-lH-indol,
3-[ 1 -[(5-(2-propyl)oxyindan-2-yl)metyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- l//-indol,
3-[l-[(5,6-dimetoxyindan-2-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y l]-6-chlór-1 /Z- indol, 3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-l-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,
3-[ 1 -[(5-(2-propyl)oxyindan-1 -yl)metyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-lŕ/-indol, 3-[l-[(7-metoxyindan-l-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1] -6-chlór-1 //-indol,
3-( 1-((5,6-dimetoxyindan-l-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- 177-indol, alebo
3-(4-((5,6-dimetoxyindan-l-yl)metyl]piperazin-l-yl]-6-chlór-1 H-indol, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Adičné soli kyselín so zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú farmaceutický prípustné soli s netoxickými kyselinami. Príklady organických solí sú soli s kyselinami maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, ctándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, 2-hydroxy-2-fenylaoctovou, škoricovou, citrakónovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako aj s 8-haloteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príklady soli s anorganickými kyselinami sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a kyselinou dusičnou.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú také prostriedky, ktoré sú pripravované v zhode s týmto vynálezom a môžu byť podávané ktorýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov a ďalších, alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekcie. Na prípravu týchto prostriedkov možno použiť spôsoby, ktoré sú v tomto odbore dobre známe, a môžu sa použiť akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, pomocné látky a prísady, ktoré sa v tomto odbore bežne používajú.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa zvyčajne podávajú v jednotkových dávkach, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny v množstve približne od 0,01 do 100 mg.
Celková denná dávka je zvyčajne v rozmedzí približne 0,05 až 500 mg, najvýhodnejšie od 0,1 do 50 mg účinnej zlúčeniny z tohto vynálezu.
Uvedené zlúčeniny z tohto vynálezu môžu sa pripraviť nasledovne:
1. Alkyláciou piperazínu, piperidínu, alebo tetrahydropyridínu vzorca (II) s alkylačným derivátom vzorca (III)
v ktorých R2 až R5, X, Y, A, n, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a L je vymeniteľná skupina, ako je napríklad halogén, mesylát alebo tosylát.
2. Redukciou amidového karbonylu v zlúčenine, ktorá má nasledujúci vzorec (IV)
(IV) v ktorom R2 až R5, X, Y, A, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a r je n-1 a n je určené skôr.
3. Vložením substituentov R2, R3, R4, alebo R5 reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (V)
v ktorom jedna zo skupín R2 až R5 je vodík a ostatné zodpovedajú skupinám R2, R3, R4, alebo R5, určeným už v predchádzajúcom texte, a X, Y, A, m, n, W a prerušovaná čiara sú určené skôr, použitím reaktívneho činidla, ako je halogén alebo halogenačné činidlo, sulfonačné činidlo, nitračné činidlo alebo reaktívneho činidla, generujúceho karbóniové ióny (RCO+, R+), kde R je alkyl alkinyl, aryl cykloalkyl, alebo cykloalk(en/in)yl.
4. Redukciou dvojitej väzby v indolovej zlúčenine, ktorá má nasledujúci vzorec (VI)
(VI) v ktorom R2 až R5, R1, X, n, m, W a A sú určené v predchádzajúcom texte.
5. Redukciou tetrahydropyridinylovej dvojitej väzby v derivátoch, ktoré majú nasledujúci vzorec (VII)
v ktorom R2 až R5, Y, n, m, W a A sú určené v predchádzajúcom texte.
6. Reakciou dihydroindolových derivátov, ktoré majú vzorec (VIII)
(VIII)
v ktorom R2 až R5, X, A, n, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte, s činidlom, ktoré má vzorec R1 - L, kde L je vymeniteľná skupina, ako je halogén, mesylát alebo tosylát a R1 je určené skôr, alebo s činidlom, ktoré má vzorec R1 - hal alebo R1 -OCOR, v ktorých hal vo vzorcoch znamená halogén, R1 znamená acyl, tioacyl, skupinu R15VCO-, alebo skupinu R16R17NCOalebo R16R17NCS-, kde R15, V, R16, a R17 sú určené v predchádzajúcom texte s výnimkou, že ani R16, ani R17 nemôžu byť vodík, alebo s nižším alkylsulfonylhalogenidom, trífluórmetylsulfonylhalogenidom, alebo izokyanátom alebo tioizokyanátom so vzorcom R16-N=C=O alebo R16-N=C=S, kde R16 je určené rovnako ako skôr.
7. Reakciou anilínového derivátu, ktorý má vzorec (IX)
v ktorom R2 až R5 je NHR14 a R14 je určené, ďalšie skupiny R2 až R5, X, Y, A, n, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte, s činidlom, ktoré má vzorec R13-L, kde L je vymeniteľná skupina, ako je halogén, nesylát alebo tosylát a R13 je určené skôr, alebo s činidlom, ktoré má vzorec R13 - hal alebo R13 - OCOR, v ktorých hal znamená halogén, R13 je acyl, tioacyl, skupinu R15VCO-, alebo skupinu R16R17NCO- alebo R16RI7NCS-, kde R15, V, R16, a R17 sú určené v predchádzajúcom texte s výnimkou, že ani R16 ani R17 nemôžu byť vodík, alebo s nižším alkylsulfonylhalogenidom, trifluórmetylsulfonylhalogenidom, alebo izokyanátom alebo tioizokyanátom so vzorcom R16-N=C=O alebo RI6-N=C=S, kde R16 je určené skôr.
8. Alkyláciou dihydroindolového derivátu, ktorý má vzorec (X), s alkylačným derivátom, ktorý má vzorec (XI)
(XI) v ktorom R2 až R5, X, A, n, m, a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a L je vymeniteľná skupina, ako je napríklad halogén, mesylát alebo tosylát; alebo v ktorom R2 až R3, X, A, n, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a s je m-1 a m je určené skôr; potom sa zlúčenina so vzorcom (1) izoluje ako voľná zásada alebo ako jej farmaceutický prijateľná soľ s kyselinou.
Reakcie uvedené v spôsoboch prípravy 6. a 7. sa bežne uskutočnia pri nízkych teplotách (napríklad pod teplotou miestnosti) v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je acetón, dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán s použitím reaktívnych chloridov karboxylových kyselín, izokyanátov, alebo izotiokyanátov. Formylované amíny sa pripravia z príslušných amínov reakciou v kyseline mravčej, s estermi kyseliny mravčej, alebo reakciou so zmiešaným anhydridom kyseliny mravčej, pripravenom in situ. Reakčné teploty sú vo všeobecnosti v rozmedzí medzi 0 °C a teplotou varu formylových prekurzorových zlúčenín.
Alkylácie podľa spôsobov 1. a 8. sa všeobecne uskutočnia pri teplote varu pod spätným chladičom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, metylizobutylketón, tetrahydrofurán, dioxán, etanol alebo 2-propanol za prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín alebo uhličitan draselný.
Redukcie dvojitých väzieb podľa spôsobov 4. a 5. sa všeobecne uskutočnia katalytickou hydrogenáciou pri nízkom tlaku (< 0,3 MPa) v zariadení podľa Parra, alebo použitím redukčných činidiel, ako je napríklad diborán alebo bórhydridové deriváty, vytvorené in situ z NaBH4 v prostredí trifluóroctovej kyseliny a inertných rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter.
Redukčné spôsoby podľa 2. a 9. sa vo všeobecnosti uskutočnia použitím LiAlH4, A1H3, alebo diboránu, v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, alebo dietyléter, pri teplote miestnosti, alebo pri mierne zvýšenej teplote.
Halogenácia spôsobom podľa 3. sa všeobecne uskutoční použitím chlóru, brómu, alebo n-chlórsukcinylimidu, N-brómsukcinylimidu alebo iných halogenovaných prekurzorových molekúl, zvyčajne za prítomnosti katalyzátora, ako sú napríklad ióny železa alebo minerálnej kyseliny.
Uvedené indoly, 7-chlór-lH-indol a 6,7-dichlór-1 W-indol sa pripravili spôsobom podľa Bartiliho (G. Bartoli et al., Tetrahedron Lett. 30. 2129 až 2132 (1989)). Uvedené dva piperazinylindoly, 4-(pipcrazin-l-yl)-l//-indol a 5-(piperazin-1-yl)- 1 //-indol sú opísané v literatúre, v patentovom spise WO 95/33 743 a v patente USA 5 576 319.
Syntézy 3-(piperidin-4-yl)-l//-indolov a 3-(l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l W-indolov sú opísané v EP-A1 -465 398.
Hlavné medziprodukty, ako je 1-indánkarboxylová kyselina (V. Asham a W.H. Linnell, J. Chem. Soc. str. 4691 až 4693 (1954), Hansen et al., Helv. Chim. Acta 33, 325 až 343 (1982)) a 6-nitro-1-indánkarboxylová kyselina (G. Kirsch et al., Just. Lieb. Ann. Chem. 10, 1914 (1976)) sa pripravili spôsobmi, dobre známymi z literatúry. (Indán-2-yl)octová kyselina, 3-(indán-2-yl)propiónová kyselina, 4-(indán-2-yl)maslová kyselina a 2-(indán-2-yl)etanol sú opísané v literatúre (Y. Tanaka et al., J. Med. Chem. 37, 2071 až 2078 (1994)).
9. redukciou amidového karbonylu zlúčenín, ktoré majú vzorec (XII)
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
Teploty topenia sa stanovovali zariadením SMP-20 firmy Buchi a udávané hodnoty nie sú korigované. Hmotnostné spektrá sa zaznamenali systémom Quattro MS-MS firmy VG Biotech, Fisons Inštrument. Uvedený systém MS-MS bol pripojený na HPLC modulámy systém HP 1050. Objem 20 až 50 μΐ vzorky (10 pg/ml), rozpustenej v zmesi 1 %-nej kyseliny octovej v acetonitrile/vode 1 : 1 sa privádzal automatickým podávačom vzoriek s prietokom 30 pl.min.’1 do elektrorozprašovacieho zdroja (Electrospray Source). Spektrá sa zaznamenávali vždy pri dvoch rôznych podmienkach nastavenia zariadenia. Jeden súbor údajov slúžil na zistenie informácie o molekulovej hmotnosti (MH+) (21 eV) a druhý súbor na vyvolanie fragmentácie (70 eV). Pozadie sa odpočítavalo. Pomerné intenzity pre ióny sa získavali z fragmentačného záznamu. Ak sa pre molekulový ión (MH+) neuvádza nijaká intenzita, bol tento ión prítomný iba v prvom súbore podmienok merania. Spektrá ’H NMR všetkých nových zlúčenín sa zaznamenávali pri 250 MHz na prístroji Bruker AC 250 alebo pri 500 MHz na prístroji Brucker Avance DRX 500. Ako rozpúšťadlo sa použil deuterovaný chloroform (99,8 % D) alebo deuterovaný dimetylsulfoxid (99,9 % D). Ako vnútorný štandard sa použil TMS. Chemický posun sa vyjadril v jednotkách ppm. Pri násobných NMR signáloch sa používajú nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = = kvaret, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet. NMR signály, prislúchajúce kyselinovým protónom sa vo všeobecnosti vynechali. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa stanovoval tŕtračne spôsobom podľa K. Fischera. Základné spracovanie v postupoch znamená extrakciu s udaným organickým rozpúšťadlom z príslušného vodného roztoku, sušenie spojených organických extraktov (bezvodým MgSO4 alebo Na2SO4), filtráciu a odparenie rozpúšťadla vo vákuu. Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgél 60, zrnitosti 38 až 40 pm (230 až 400 mesh, ASTM).
Príklad 1
1-Indanylmetanol, (zlúčeninala) (medziprodukt)
Do suspenzie LiAlH4 (4,7 g) v dietyléteri (200 ml) sa po kvapkách pridal roztok A1C13 v dietyléteri (200 ml). Po kvapkách sa ďalej pri 10 až 15 °C pridával roztok 1-indánkarboxylovej kyseliny (10 g) (pripravenej spôsobom podľa Hansena et al., Helv. Chim. Acta 33, 325 až 343 (1982)) v tetrahydrofuráne (200 ml). Zmes sa nakoniec miešala 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Nadbytok A1H3 sa odstránil prídavkom koncentrovaného roztoku NaOH (25 ml) pri 0 °C. Vylúčené anorganické soli sa odfiltrovali, rozpúšťadla sa odparili vo vákuu, čím sa získalo 6,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny la vo forme viskózneho oleja, ktorý sa použil ďalej bez ďalšieho čistenia.
Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce 1-indanylmetanoly:
6-Bróm-l-indanylmetanol (zlúčenina lb) sa pripravil alánovou redukciou príslušného metyl-esteru 6-bróm-l-indánkarboxylovej kyseliny; produkt sa izoloval vo forme viskózneho oleja.
Príklad 2
6-Kyano-l-inadanylmetanol (zlúčenina 2a) (medziprodukt)
Do roztoku 6-bróm-l-indanylmetanolu (20 g) v N-metyl-2-pyrolidóne (NMP) (380 ml) sa pridal CuCN (79 g). Zmes sa zahrievala pri 160 °C počas 6 hodín. Po ochladení na 80 až 90 °C sa zmes naliala do vodného roztoku (500 ml) NaCN (4 g). Po 20 minútovom miešaní sa nadbytok CuCN odfiltroval. Pridal sa octan etylnatý (300 ml), organická fáza sa oddelila a spracovala základným postupom. Získaný olejový produkt sa rozpustil v dietyléteri (300 ml), roztok sa premyl roztokom soli (2 x 100 ml). Organická fáza sa oddelila a opäť spracovala uvedeným základným postupom, čím sa získalo 14,6 g surového produktu v nadpise uvedenej zlúčeniny 2a vo forme viskóznej olej ovitej látky. Stĺpcovou chromatografíou (elučné činidlo: octan etylnatý/heptán 6 : 4) sa získala čistá zlúčenina 2a (8,7 g), ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.
Príklad 3
Metánsulfonát 6-kyano-l-indanylmetanolu (zlúčenina 3a) (medziprodukt)
Do roztoku 6-kyano-l-indanylmetanolu 2a a trietylamínu (2,8 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridával roztok metánsulfonylchloridu (1,5 ml) v dichlórmetáne (25 ml). Zmes sa potom miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridala sa voda (200 ml) a organická fáza sa oddelila a potom spracovala uvedeným základným spôsobom. Získal sa kryštalický produkt, ktorý sa rozmiešal s dietyléterom a odfiltroval. Získalo sa 2,7 g produktu s teplotou topenia 62 až 63 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce metánsulfonáty:
metánsulfonát 1-indanylmetanolu, zlúčenina 3b, izolovaný vo forme viskózneho oleja, metánsulfonát 6-bróm-l-indanylmetanolu, zlúčenina 3c, metánsulfonát 6-nitro-1-indanylmetanolu, zlúčenina 3d, metánsulfonát 6-chlór-1-indanylmetanolu, zlúčenina 3e.
Príklad 4 3-[l-(l-Indanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol (zlúčenina 4a)
Podľa opisu prípravy' v patentovej prihláške WO 95/33 271 sa pripravil chlorid 1-indánkarboxylovej kyseliny; roztok (4,5 g chloridu 1-indánkarboxylovej kyseliny v 25 ml dichlórmetáne) sa pri teplote 0 až 5 °C po kvapkách pridal k zmesi 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-lŕf-indolu (5 g) (pozri všeobecný spôsob na prípravu v Guillaume et al., Eur. J. Med. Chem. 22, 33 až 43 (1987)) a trietylamínu (3,8 ml) v THF (50 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes naliala do zriedeného vodného roztoku NH4OH (500 ml) a niekoľkokrát extrahovala dichlórmetánom (4 x 100 ml). Spojené organické fázy sa spracovali uvedeným základným postupom. Stĺpcovou chromatografíou (elúcia s octanom etylnatým/heptá-nom 70/30) surového produktu sa získala čistá, v nadpise uvedená zlúčenina 4a vo forme viskóznej olejovitej látky (4,7 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce amidy: 3-[ 1 -(1 -indanylkarbonyl)-piperidin-4-yl] -1 H-indol, zlúčenina 4b, izolovaný vo forme olejovitej látky
6-chlór-3-[ 1 -(7-metoxy-1 -indanylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/7-indol, zlúčenina 4c,
3-[ 1 -(6-metoxy-1 -indanylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lí/-indol, zlúčenina 4d. Príprava zo zlúčeniny 23b a 3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lŕf-indolu.
Príklad 5
3-[ 1 -(1 -Indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indol (zlúčenina 5a)
Do roztoku LiAlH4 (1,6 g) v suchom THF (100 ml), udržiavanom pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridal roztok 3-[l-(l-mdanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]9
-1 //-indolu, (zlúčenina 4a, 4,7 g), v suchom THF (200 ml). Zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Nadbytok LiAlH4 sa odstránil opatrným pridaním 10 % vody v THF. Vylúčené anorganické soli sa odfiltrovali. Rozpúšťadla sa odparili, čím sa získal surový produkt v nadpise uvedenej zlúčeniny (5,2 g). Rekryštalizáciou z prostredia 2-propanolu sa získalo 2,8 g čistej zlúčeniny 5a s teplotou topenia 168 až 170 °C.
’H NMR (CDCIj): δ 1,85 až 2,00 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,60 až 2,70 (m, 2H); 2,70 až 3,00 (m, 5H); 3,30 (široký t, 2H); 3,45 (quin., 1H); 6,25 (široký t, 1H); 7,10 až 7,25 (m, 6H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,10 (široký' s, 1H).
MS m/z (%): 329 (MH+, 2 %), 160 (10 %), 131 (100 %), 91 (19 %).
Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce indánmetylamíny:
fumarát 3 -[ 1 -(1 -indanylmetyl)-piperidín-4-yl] -1 /7-i nd o 1 u, zlúčenina 5b; zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 4b. Teplota topenia produktu bola 216 až 218 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 až 2,00 (m, 5H); 2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,40 až 2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,80 až 3,00 (m, 4H); 3,20 (široký t, 2H); 3,45 (quin., 1H); 6,60 (s, 2H);
6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1 H); 7,15 až 7,30 (m, 4H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 10,80 (s, 1H);
MS m/z (%): 331 (MH+, 15 %), 214 (18 %), 131 (100 %);
6-chlór-3-[l-(7-metoxyindan-l-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, zlúčenina 5c; zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 4c; teplota topenia produktu bola 177 až 178 °C. Ή NMR (CDCIj): δ 2,15 až 2,30 (m, 2H); 2,45 (t, 1H);
2,55 (široký s, 2H); 2,65 až 2,70 (m, 1H); 2,75 až 2,90 (m, 2H); 2,90 až 3,00 (m, 1H); 3,00 až 3,10 (m, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,60 až 3,65 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,20 (široký s, 1H); 6,70 (d, 1H)“ 6,85 (d, 1H); 7,05 až 7,20 (m, 3H); 7,30 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,25 (široký s, 1H); MS m/z (%): 393 (MH+) 190 (25 %), 161 (100 %);
oxalát 3-[ 1 -(6-metoxyindan-1 -yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu, zlúčenina 5d; zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 4d; teplota topenia produktu bola 118 až 120 °C;
’H NMR (DMSO-de): δ 1,90 až 2,00 (m, 1H); 2,35 až 2,45 (m, 1H); 2,70 až 2,95 (m, 4H); 3,15 (t, 1H); 3,45 (široký s, 2H); 3,50 až 3,65 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (široký s, 2H); 6,20 (široký s, 1H) 6,75 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,35 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 359 (MH+, 6 %), 190 (15 %), 161 (100 %), 147 (74 %).
Príklad 6 6-Chlór-3-[l-(6-kyano-l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol (zlúčenina 6a)
Zmes etánsulfonátu 6-kyano-l-indanylmetanolu (zlúčenina 3a, 1,3 g), 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl) 1//-indolu (2,5 g) a uhličitanu draselného (1,9 g) v NMP (50 ml) sa zahrievala na 50 °C počas 5 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naliala do vody (500 ml) a pridal sa octan etylnatý (100 ml). Zmes sa spracovala uvedeným základným spôsobom, čím sa získalo
4,7 g znečisteného produktu. Stĺpcovou chromatografiou (elúcia octanom etylnatým/heptánom/etanolom/trietylamínom 30/60/10/4) poskytla 1,5 g čistej zlúčeniny. Kryštalic ký produkt sa rozmiešal s dietyléterom a potom odfiltroval. Teplota topenia produktu bola 175 až 177 °C.
’H NMR (CDCIj): δ 1,85 až 2,00 (m, 1H); 2,35 až 2,45 (m, 1H); 2,50 až 3,00 (m, 8H); 3,30 (široký t, 2H); 3,45 (quin., 1H); 6,15 (široký t, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,20 až 7,50 (m, 4H); 7,70 až 7,85 (m, 2H); 10,60 (široký s, 1H).
MS m/z (%): 388 (MH*, 4 %), 185 (40 %), 156 (100 %), 129(53 %).
Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené indánmetylamíny:
hemifúmarát 6-chlór-3-[l-(6-kyano-l-indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-l//-indolu, zlúčenina 6b; táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3a. Teplota topenia produktu bola 175 až 177 °C;
’H NMR (DMSO-dí): δ 1,65 až 2,00 (m, 5H); 2,20 až 2,30 (m, 3H); 2,40 až 2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,70 až 3,15 (m, 4H); 3,45 (quin., 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 až 7,65 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).
MS m/z (%): 392 (17 %), 390 (MH+, 47 %), 239 (100 %), 156 (69 %);
6-chlór-3-[ 1 -(4-acetylamino-l -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 6c);
Produkt mal teplotu topenia 189 až 190 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 až 1,90 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,10 až 2,30 (m, 1H); 2,40 až 2,95 (m, 8H); 3,20 (široký s, 2H); 3,45 (quin, 1H); 6,15 (široký t, 1H); 7,00 až 7,15 (m, 3H); 7,40 až 7,50 (m, 3H); 7,85 (d, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,25 (s, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 16 %), 217 (65 %), 188 (100 %), 146 (57 %).
Posledne uvedená zlúčenina sa pripravila z metánsulfonátu 4-acetylamino-l-indánmetanolu, ktorý sa zasa pripravil z 4-amino-l-indánmetanolu ďalej uvedeným spôsobom:
4-Amino-1 -indánmetanol
Nitráciou 1-índánkarboxylovej kyseliny spôsobom podľa G. Kirscha et al., Just. Lieb. Ann. Chem. H), 1914 (1976) sa získali 4-nitro-l-indánkarboxylová kyselina a 6-nitro-indánkarboxylová kyselina. Táto zmes sa redukovala alánom postupom, uvedeným v príklade 1. Zmes (21,9 g) týmto spôsobom získaného 4-nitro- a 6-nitro-indán-l-metanolu sa rozpustila v ľadovej kyseline octovej (600 ml) a pridalo sa 5 %-né Pd na aktívnom uhlí (11 g). Zmes sa hydrogenovala v zariadení podľa Parra pod tlakom 0,2 MPa počas 2,5 hodiny. Katalyzátor sa potom odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Pri teplote 0 °C sa pridala voda (500 ml) a octan etylnatý (200 ml). Pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného sa upravilo pH zmesi na hodnotu vyššiu ako 10. Organická fáza sa oddelila a spracovala uvedeným základným postupom. Uvedené 4- a 6- anilínoizoméry sa oddelili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia octanom etylnatým/heptánom 60/40). Výťažok 4-amino-l-indánmetanolu vo forme viskózneho oleja bol 3,6 g.
Metánsulfonát 4-acetylamino-l-indánmetanolu
K zmesi 4-amino-l-indánmetanolu (3,4 g), a trietylamínu (8,1 ml) v dichlórmetáne (150 ml) sa po kvapkách pri teplote -30 °C pridal acetylchlorid (1,4 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Zmes sa potom miešala hodinu a potom sa teplota nechala vystúpiť na 0 °C. Pri teplote pod 0 °C sa pomaly pridával roztok metánsulfonylchloridu (1,7 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Nakoniec sa reakčná zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti. Pridala sa voda (200 ml) a dichlórmetán (50 ml), organická fáza sa oddelila a spracovala uvedeným základným postupom, čím sa získal v nadpise uvedený metánsulfonát vo forme olejovitej kvapaliny (6,7 g surového produktu).
Hemifumarát 6-chlór-3 -[1 -(5-acetylamino-1 -indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indolu (zlúčenina6d); Teplota topenia produktu bola 241 až 242 °C;
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 až 1,90 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 2,11 až 2,30 (m, 1H); 2,40 až 2,60 (211, m); 2,60 až 2,95 (5H, m); 3,20 (2H, bs); 3,25 až 3,40 (2H, m); 6,10 (1H, s); 7,05 (1H, d); 7,40 (1H, s); 7,45 (1H, d); 7,55 (1H, s); 7,85 (2H, D); 9,80 (1H, bs); 11,25 (1H, bs);
MS m/z (%)·. 420 (MH+, 5 %), 188 (100 %), 146 (100 %), 217(31 %), 147(27%).
Posledne uvedená zlúčenina sa pripravila z metánsulfonátu 5-acetylamino-l-indánmetanolu, ktorý sa zasa pripravil z 6-chlór-5-nitro-l-indánkarboxylovej kyseliny (G. Kirscha ct al., Just. Lieb. Ann. Chem. 10. 1914 (1976)) podobným spôsobom, aký je opísaný na syntézu metánsulfonátu
4- aminoacety 1-1 -indánmetanolu.
6-Chlór-3-[ 1 -(6-bróm-1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 ZZ-indol (zlúčenina 6e)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3c. Produkt mal teplotu topenia 153 až 155 °C.
’H NMR (CDClj): δ 1,85 až 1,95 (m, 1H); 2,30 až 2,40 (m,lH); 2,50 až 2,65 (m, 3H); 2,65 až 2,90 (m, 5H); 3,25 (široký s, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,20 (široký s, 1H); 7,00 až
7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 443 (MH+, 7 %), 441 (MH+, 7 %), 240 (50 %), 238 (49 %), 211 (59 %), 209 (62 %), 130 (100 %).
Hemifumarát 5-fluór-3-[ 1 -(6-nitro-1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 6f)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3d. Produkt mal teplotu topenia vyššiu ako 300 °C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,85 až 1,95 (m, 1H); 2,30 až 2,40 (m,lH); 2,50 až 2,60 (m, 3H); 2,70 až 3,05 (m, 5H); 3,25 (široký s, 2H); 3,50 (p, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 až 7,50 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,25 (s, 1H);
MS m/z (%): 392 (MH+, 5 %), 205 (29 %), 176 (46 %), 130 (100 %).
5- Fluór-3-[l-(6-nitro-l-indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 6g)
Produkt mal teplotu topenia vyššiu ako 300 °C.
Ή NMR (CDC13): δ 1,75 až 1,95 (m, 3H); 2,00 až 2,10 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,25 až 2,40 (m,lH); 2,45 až 2,65 (m, 2H); 2,75 (tt, 1H); 2,85 až 3,15 (m, 4H); 3,45 (p, 1H); 6,95 (dt, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 až 7,30 (m, 3H); 7,95 (široký dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H);
MS m/z (%): 394 (MH+, 58 %), 259 (95 %), 176 (58 %), 130 (57 %), 98 (51 %), 84 (100 %).
Hemifumarát 3 - [ 1 -(6-chlór-l -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-fluór-lH-indolu (zlúčenina 6h)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3e. Produkt mal teplotu topenia 211 až 213 °C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,75 až 1,85 (m, 1H); 2,20 až 2,30 (m,lH); 2,55 až 2,65 (m, 3H); 2,75 až 2,90 (m, 5H); 3,25 (široký s, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,60 (s,
1H); 6,95 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,25 (s, 1H);
MS m/z (%): 381 (MH+, 5 %), 167 (32 %), 165 (100 %), 130 (53 %).
Fumarát 3-[ 1 -(6-chlór-1 -indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-5-fluór-l/7-indolu (zlúčenina 6i)
Produkt mal teplotu topenia 214 až 216 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,75 až 1,85 (m, 3H); 2,00 (d, 2H);
2,25 až 2,30 (m,lH); 2,40 (t, 2H); 2,60 (t, 1H); 2,75 až 2,90 (m, 4H); 3,20 (široký t, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,60 (s, 2H);
6,90 (t, 1H); 7,15 až 7,25 (m, 3H); 7,30 až 7,35 (m, 2H);
7,45 (s, 1H); 10,90 (s, 1H);
MS m/z (%): 383 (MH+, 16 %), 248 (19 %), 167 (31 %), 165(100%).
Príklad 7
6-Chlór-3-[l -[2-(indán-1 -yl)metylkarbonyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 /Z-indol (zlúčenina 7a)
Roztok indán-1-octovej kyseliny (Anderson, A. G. et al., J. Org. Chem. 38(8), 1439 až 1444 (1989)) (7,0 g,
39,7 mmolov), DMF (3 ml), a SOC12 (17,5 g, 147 mmolov) v CH2C12 (250 ml) sa zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa odparila a znova odparila z prostredia toluénu, čím sa získal príslušný chlorid kyseliny. Do roztoku 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l/7-indolu ( patentový spis EP 465 398-A1) (9,2 g, 39,7 mmolov) a TEA (10 ml) v THF (120 ml) sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridal roztok uvedeného chloridu kyseliny v THF (120 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 1,5 hodiny a odparila. K zvyšku sa pridala voda (50 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x x 150 ml). Po premytí vodou (20 ml) a roztokom soli (20 ml) sa spojené organické extrakty sušili bezvodým síranom horečnatým a odparili. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografíou (EtOAc : heptán = 1:1), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 7a (7,8 g, 50 % teoretického výťažku).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,55 až 1,72 (1H, m); 2,20 až 2,60 (3H, m); 2,69 až 2,95 (4H, m); 3,48 až 3,58 (1H, m); 3,61 až 3,81 (2H, m); 4,18 (2H, bs); 6,12 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 7,08 až 7,19 (2H, m); 7,17 až 7,31 (2H, m); 7,42 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,81 (1H, dd); 11,31 (1H, bs).
Príklad 8 6-Chlór-3-[l-[2-(indán-l-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1/ŕ-indol (zlúčenina 8a)
Do suspenzie LiAlH4 (2,3 g, 60,0 mmolov) v THF (150 ml) sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridal roztok 6-chlór-3-[l-[2-(indán-l-yl)metylkarbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lŕí-indolu (zlúčenina 7a) (7,8 g, 20,0 mmolov) v THF (150 ml). Zmes sa potom zahrievala pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny a potom sa ochladila na 10 až 15 “C. Potom sa po kvapkách pridala voda (3 ml), vodný roztok (15 %-ný) NaOH (3 ml) a opäť voda (12 ml); roztok sa filtroval a odparil takmer do sucha. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a po vysušení síranom horečnatým sa roztok odparil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 8a (5,7 g, 77 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 181 až 183 °C.
’H NMR (DMSO-ds): δ 1,45 až 1,70 (2H, m); 1,95 až 2,15 (1 H, m); 2,20 až 2,35 (1H, m); 2,60 až 2,95 (4H, m); 3,00 až 3,20 (3H, m); 6,10 až 6,15 (1H, m); 7,00 (1H, dd); 7,10 až 7,25 (2H, d); 7,40 (2H, d); 7,80 (1H, d); 11,25 (1H, bs). MS m/z (%): 377 (MH+, 38 %), 131 (100 %).
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili obdobnými postupmi, ako sú postupy prípravy zlúčenín uvedené v príkladoch 7 a 8:
-Fluór-3-[ 1 -[2-(indán-1 -yljetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, (zlúčenina 8b)
Teplota topenia produktu bola 172 až 176 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,80 (m, 2H); 2,15 až 2,25 (m, 1H); 2,30 až 2,40 (m,lH); 2,60 až 2,70 (m, 4H); 2,75 až
2,85 (m, 2H); 2,85 až 2,90 (m, 1H); 2,90 až 3,00 (m, 111);
3,20 až 3,30 (m, 3H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,15 až 7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 361 (MH+, 67 %), 174 (74 %), 131 (100 %);
Hydrogenáciou zlúčeniny 8b pri tlaku 0,3 MPa v kyseline octovej s použitím oxidu platičitého ako katalyzátora v Pátrovej tlakovej nádobe sa získal oxalát 5-fluór-3-[l-[2-(indán-l-yl)ctyl|-piperidin-4-yI]-l//-indolu (zlúčenina 8c) s teplotou topenia 107 až 115 °C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 až 1,85 (2H, m); 1,90 až 2,00 (2H, m); 2,10 (2H, široký d); 2,20 až 2,30 (2H, m); 2,75 až
2,85 (1H, m); 2,85 až 2,95 (1H, m); 3,00 až 3,20 (6H, m);
3,55 (2H, široký s); 6,90 (1H, t); 7,15 až 7,20 (2H, m); 7,20 až 7,25 (2H, m); 7,25 (1H, d); 7,30 až 7,40 (1H, m); 7,35 (lH,d); 11,00 (1H, s).
MS m/z (%): 363 (MH+, 9 %), 117 (10 %), 98 (100 %);
5- Fluór-3 - [ 1 -[4-(indán-1 -yl)butan- ly 1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, (zlúčenina 8d)
Teplota topenia produktu bola 172 až 176 °C.
’HNMR (CDClj): δ 1,40 až 1,70 (m, 6H); 1,85 až 1,95 (m, 1H); 2,25 až 2,35 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,60 (široký s, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,80 až 2,90 (m, 1H); 2,90 až 3,00 (m, 1H); 3,05 až 3,15 (m, 1H); 3,25 (široký s, 2H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 až 7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 389 (MH+, 9 %), 202 (100 %), 171 (44 %), 129 (73 %);
Hydrogenáciou zlúčeniny 8d pri tlaku vodíka 0,3 MPa s použitím oxidu platičitého ako katalyzátora v Parrovej tlakovej nádobe sa získal 5-fluór-3-[l-[4-(indán-l-yl)butan-l-yl]-piperidin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 8e) s teplotou topenia 83 až 86 °C.
’H NMR (CDClj): δ 1,25 až 1,90 (9H, m); 1,95 až 2,10 (4H, m); 2,20 až 2,30 (1H, m); 2,35 až 2,45 (2H, m); 2,70 až 2,90 (3H, m); 3,05 až 3,15 (3H, m); 6,90 (1H, t); 6,95 (1H, s); 7,10 až 7,30 (6H, m); 8,15(1H, s);
MS m/z (%): 391 (MH+, 61 %), 256 (78 %), 98 (100 %);
Oxalát 6-chlór-3 -[ 1 -[4-(indán-1 -yl)butan-1 -yl]-piperidin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 8í) produkt mal teplotu topenia 83 až 86 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 až 1,50 (m, 3H); 1,60 až 1,65 (m, 1H); 1,65 až 1,70 (m, 2H); 1,80 až 1,90 (m, 1H); 1,95 až 2,10 (m, 4H); 2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,70 až 2,80 (m, 1H); 2,80 až 2,90 (m, 1H); 2,95 až 3,10 (m, 6H); 3,55 (široký d, 2H); 7,10 až 7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,10 (s, 1H);
MS m/z (%): 407 (MH+, 69 %), 256 (100 %), 117 (39 %), 98(51 %);
6- Chlór-3 -[ 1 - [3 -(indán-1 -yl)propan-1 y lj-1,2,3,6-tetrahy dropyridin-4-yl]-l//-indol, (zlúčenina 8g)
Teplota topenia produktu bola 198 až 200 °C.
’H NMR (CHClj): δ 1,40 až 1,55 (1H, m); 1,60 až 1,80 (3H, m); 1,75 až 1,95 (1H, m); 2,20 až 2,40 (1H, m); 2,45 až 2,60 (4H, m); 2,70 (2H, m); 2,80 až 3,00 (2H, m); 3,10 až 3,15 (1H, m); 3,20 až 3,25 (2H, m); 6,15 (1H, s); 7,05 až 7,30 (6H, m); 7,30 (1H, d); 7,80 (1H, d); 8,25 (1H, bs);
MS m/z (%): 391 (MH+, 5 %), 157 (100 %), 129 (76 %), 188(56%);
Oxalát 6-chlór-3 -[ 1 -[4-(indán-1 -y 1) bután-1 -y 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indo-lu (zlúčenina 8h) Produkt mal teplotu topenia 191 až 192 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 až 1,50 (m, 3H); 1,60 až 1,65 (m, 1H); 1,70 až 1,80 (m, 2H); 1,80 až 1,90 (m, 1H); 2,20 až 2,25 (m, 1H); 2,25 až 2,30 (m, 3H); 2,30 až 2,90 (m, 1H); 3,05 až 3,20 (m, 3H); 3,35 (bs, 2H); 3,80 (bs, 2H);
6,10 (1 H, s); 7,10 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,20 ( m, 2H);
7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H);
MS m/z (%): 405 (MH+, 6 %), 202 (100 %), 129 (54 %), 171 (36%).
Syntézu 3-(indán-l-yl)propánovej a kyseliny 4-(indán-l-yl)butánovej opisuje A. Mukhopadhyay et al., J. Indián Chem. Soc. 62(9), 690 až 692 (1985).
Príklad 9
Kyselina indán-2-karboxylová (zlúčenina 9a) (medziprodukt)
Roztok indán-2,2-dikarboxylovej kyseliny (17 g, Baeyer and Perkin, Ber. 17, 122 (1884)) v NMP (200 ml) sa zahrieval na 150 °C počas jednej hodiny. Po ochladení na 20 °C sa roztok nalial do vody (300 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až sa dosiahlo pH 1. Základným spracovaním s éterom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,7 g) s teplotou topenia 132 až 133 °C (z éteru).
Príklad 10
6- Chlór-3-[l -[(indán-2-yl)karbonyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 10a)
Do roztoku zlúčeniny 9a (2,1 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal tionylchlorid (1,4 ml) a DMF (2 ml). Po 2,5 hodinovom zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa zmes skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v DMF (50 ml). Roztok sa po kvapkách pridával do ľadom chladeného roztoku 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu (patentový spis EP 465 398) (3,0 g) v DMF (200 ml) a trietylamínu (9 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa naliala do nasýteného roztoku chloridu sodného (500 ml). Základným spracovaním s octanom etylnatým sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,7 g), ktorá mala dostatočnú čistotu na použitie v ďalšej reakcii.
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
-[ 1 -[(indán-2-y ljkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-ylJ-1/ŕ-indol (zlúčenina 10b); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu;
7- chlór-3 -[ 1 -[(indán-2-yl)karbonylj-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 10c); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 7-chlór-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu;
6,7-dichlór-3-[l-[(indán-2-yl)karbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-l//-indol (zlúčenina lOd); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 6,7-dichlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- l//-indolu;
SK 283678 Β6
3-( 1 -[(indán-2-yl)karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-5,6-metyléndioxy-IH-indol (zlúčenina lOe); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 5,6-metyléndioxy-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu;
5- [4-[(indán-2-yl)karbonyl]piperazin-l-yl]-l//-indol (zlúčenina 1 Of)j zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 5-(piperazinyl)-l//-indolu;
6- chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)metylkarbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-lW-indol (zlúčenina lOg); zlúčenina sa pripravila z kyseliny 2-(indán-2-yl)octovej a 6-chlór-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 //-indolu;
6-chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)etylkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-1 /7-indol (zlúčenina lOh); zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-(indán-2-yl)propiónovej a 6-chlór-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- l//-indolu;
6-chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)propylkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-lH-indol (zlúčenina 10i); zlúčenina sa pripravila z kyseliny 4-(indán-2-yl)maslovej a 6-chlór-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 //-indolu.
Príklad 11
Oxalát 6-chlór-3-[ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 1 la)
Roztok zlúčeniny 10a (3,2 g) v THF (100 ml) sa pridal do chladenej suspenzie LiAlH4 (0,9 g) v THF (150 ml) pri 5 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa potom chladila ľadom, po kvapkách sa pridala voda (1,5 ml), 15 %-ný NaOH (1 ml) a voda (3,5 ml), potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a spracoval uvedeným základným postupom, čím sa získala žltá kryštalická látka, ktorá po prekryštalizovaní z prostredia acetónu poskytla 1,1 g produktu s teplotou topenia 161 až 163 °C. V nadpise uvedený oxalát sa kryštalizoval z acetónu. Výťažok bol 0,45 g a teplota topenia produktu 203 až 205 °C.
'H NMR (DMSO-ds): δ 2,65 až 2,80 (m, 5H); 2,80 až 2,95 (m, 1H); 2,95 až 3,30 (m, 5H); 3,65 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1 H); 7,10 až 7,15 (m, 2H); 7,15 až 7,25 (m, 2H);
7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,45 (s, 1H); MS m/z (%): 363 (MH+, 100 %), 245 (17 %), 230 (20 %).
Podobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny: 3-[l-(Indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 1 lb).
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 10b. Teplota produktu bola 156 až 157 °C.
Ή NMR (DMSO-ds): δ 2,40 (d, 2H); 2,45 až 2,85 (m, 7H);
2,90 až 3,10 (m, 2H); 3,15 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,95 až
7,25 (m, 6H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,80 ( d, 1 H); 11,10 (s, 1H);
MS m/z (%): 329 (MH+, 84 %), 160 (87 %), 131 (100 %);
Oxalát 7-chlór-3 - [ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 11c).
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 10c. Teplota topenia produktu bola 135 až 136 °C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 2,70 až 3,05 (m, 5H); 3,05 až 3,20 (m, 2H); 3,30 (d, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 6,20 (s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 6H); 7,60 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,75 (s, 1H);
MS m/z (%): 365, 363 (MH+, 46 %, 81 %), 160 (100 %), 131 (53%) 98 (81%);
6,7-Dichlór-3-[l-(indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 11 d).
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 1 Od. Teplota topenia produktu bola 151 až 152 °C.
'H NMR (CDClj): δ 2,45 až 2,65 (m, 4H); 2,65 až 3,90 (m, 5H); 3,00 až 3,20 (m, 2H); 3,20 až 3,30 (m, 2H); 6,15 (široký s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 6H); 7,70 (d, 1H); 8,35 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 399, 397 (MH+, 33 %, 53 %), 160 (100 %), 131 (24%);
-[ 1 -(Indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1] -5,6-metyléndioxy-l//-indol (zlúčenina Íle).
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOe. Teplota topenia produktu bola 192 až 193 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 2,40 (d, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 2H);
2,55 až 2,80 (m, 5H); 2,95 až 3,05 (m, 2H); 3,15 (s, 2H);
5,95 (s, 2H); 6,00 (s, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 2H); 7,15 až
7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 11,90 (s, 1H);
MS m/z (%): 373 (MH+, 100 %), 160 (100 %), 131 (73 %), 114 (80 %);
Dihydrochlorid [4-(indán-2-yl)metylpiperazin-l-yl]-l//-indolu (zlúčenina 11 f);
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOf. Teplota topenia produktu bola 263 až 265 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 2,80 až 2,90 (m, 2H); 2,90 až 3,05 (m, 1H); 3,05 až 3,25 (m, 2H); 3,45 až 3,95 (m, 8H); 6,45 (s, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 5H); 11,25 (s, 1H);
MS m/z (%): 332 (MH+, 31 %), 159 (100 %), 131 (72 %);
6-Chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylj-l/f-indol (zlúčenina llg).
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOg. Teplota topenia produktu bola 217 až 218 °C.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,70 (q, 2H); 2,35 až 2,70 (m, 9H);
2,90 až 3,20 (m, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až 7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 379, 377 (MH+, 7 %, 16 %), 174 (93 %), 143 (100 %);
6-Chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 1 lh).
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOh. Teplota topenia produktu bola 176 až 177 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 až 1,70 (m, 4H); 2,30 až 2,70 (m, 9H); 2,90 až 3,15 (m, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až
7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 391 (MH\ 6 %), 188 (100 %), 129 (47 %);
6-Chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 11i).
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 10i. Teplota topenia produktu bola 211 až 214 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,30 až 1,65 (m, 6H); 2,25 až 2,70 (m, 9H); 2,90 až 3,15 (m, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až
7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 407, 405 (MH+, 4 %, 10 %), 202 (100 %), 129 (93 %).
Vychádzajúc zo zlúčeniny 40a ako východiskovej látky sa postupmi, uvedenými v príkladoch 10 a 11, pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Oxalát 6-chlór-3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl]metyl]piperidin-4-yl]- 1/ŕ-indolu (zlúčenina 1 lj).
Teplota topenia produktu bola 119 až 126 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, d); 1,27 (3H, d); 1,95 až 2,2 (4H, m); 2,60 (1H, dd); 2,74 (1H, dd); 2,91 (1H, quin.); 3,0 až 3,2 (5H, m); 3,2 až 3,3 (2H, m); 3,5 až 3,7 (2H, m); 4,57 (1H, h); 6,77 (2H, t); 7,0 (1H, dd); 7,09 (1H, t); 7,20 (1H, s); 7,41 (1H, s); 7,66 (1H, d);
MS m/z (%): 423 (MH+, 59 %), 147 (20 %), 98 (100 %).
Oxalát 5-fluór-3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl]metyl]piperid-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 1 lk).
Teplota topenia produktu bola 181 až 189 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, d); 1,26 (3H, d); 2,61 (1H, dd); 2,74 (1H, dd); 2,7 až 2,8 (2H,m); 2,92 (1H, h); 3,0 až 3,2 (2H, m); 3,15 až 3,3 (2H, m); 3,3 až 3,45 (2H, m); 3,7 až 3,9 (2H, m); 4,57 (1H, h); 6,11 (1H, s); 6,76 (1H, t); 6,79 (1H, d); 6,99 (1H, dt); 7,42 (1H, dd); 7,5 až 7,65 (2H, m);
MS m/z (%): 405 (MH+, 7 %), 231 (4 %), 147 (5 %), 98 (9 %), 44 (100 %).
Vychádzajúc zo zlúčeniny 40b ako východiskovej látky sa postupmi, uvedenými v príkladoch 10 a 11, pripravila nasledujúca zlúčenina:
6-Chlór-3-[l-[(5,6-dimetoxyindan-2-yl]metyl]piperid-4-yl]-l/7-indol (zlúčenina 111).
Teplota topenia produktu bola 68 až 79 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,68 (2H, dq); 1,91 (2H, ddd); 2,06 (2H, dt); 2,31 (2H, d); 2,58 (2H, dd); 2,65 až 2,77 (2H, m);
2,91 (1 H,dd); 3,70 (6H, s); 6,80 (2H, s); 6,96 (1H, dd); 7,15 (lH,d); 7,36 (1H, d); 10,91 (1H, s);
MS m/z (%): 425 (MH+, 7 %), 249 (11 %), 191 (16 %), 98 (100%).
Príklad 12
4-Metyl-l-indanón-3-karboxylová kyselina (zlúčenina 12a) (medziprodukt)
Do zmesi o-toluylaldehydu (500 g), kyanooctanu etylnatého (445 g) a etanolu (500 ml) sa pridal piperidín (16 ml). Azeotrópne sa oddestilovalo 200 ml a pridal sa ďalší etanol (200 ml) a zmes sa dve hodiny zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na 40 °C a v priebehu 20 minút sa postupne pridal roztok NaCN (225 g) vo vode (300 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa nechala 16 hodín pri teplote miestnosti. Pomaly sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 dm3) a potom sa oddestilovala voda a etanol až do dosiahnutí teploty 100 °C. Zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa pri teplote miestnosti miešala ešte 16 hodín. Zmes sa sfiltrovala, kryštály sa premyli vodou. Získané kryštály sa rozpustili v roztoku NaOH (cNaoH = 4 mol.dm’3, 3 dm3) a roztok sa sfiltroval. Potom sa nastavilo pH roztoku koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1 a kryštalický podiel sa odfdtroval a sušil, čím sa získalo 610 g produktu, ktorý sa rozpustil v tionylchloride (2 dm3). Pridal sa DMF (10 ml) a roztok sa varil pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny a odparil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (1,2 dm3) a počas 1 hodiny sa postupne pridal do chladenej zmesi A1C13 (600 g) v dichlórmetáne (4 dm3) pri 0 až 5 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa naliala do zmesi ľadu a vody (5 dm3) a kyseliny chlorovodíkovej (500 ml). Základným spracovaním sa potom získal surový, v nadpise uvedený produkt (605 g), ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s elúciou s CH2Cl2-éter-kyselina octová (50 : 50 : 2), čím sa získalo 236 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 13
7- Metyl-indán-1 -karboxylová kyselina (zlúčenina 13a) (medziprodukt)
Do roztoku zlúčeniny 12a (100 g) v kyseline trifluóroctovej sa pridal trietylsilán (141 g). Reakčná zmes sa miešala počas 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparila vo vákuu. Odparok sa rozpustil v octane etylnatom a extrahoval sa zriedeným roztokom NaOH. Vodná fáza sa premyla octanom etylnatým a potom sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Základným spracovaním s octanom etylnatým sa získalo 80,4 g surového produktu. Čistením na silikagéli a elúciou zmesou octanu etylnatého, heptánu a kyseliny octovej sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (76,6 g).
Príklad 14 3,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[e]indol-8-karboxylová kyselina (zlúčenina 14a) (medziprodukt)
Roztok zlúčeniny 13a v dichlórmetáne (100 ml) sa v priebehu 20 minút pridával pri -50 °C do zmesi koncentrovanej kyseliny dusičnej (150 ml) a dichlórmetánu (40 ml). Zmes sa miešala 30 minút pri teplote -52 °C a potom sa naliala na zmes ľadu a nasýteného roztoku chloridu sodného. Zmes sa potom spracovala opísaným základným postupom s použitím octanu etylnatého a získalo sa 58,2 g surového produktu. Surový produkt sa čistil na géli kyseliny kremičitej a eluoval zmesou heptánu s octanom etylnatým (2 : 1), čím sa získalo 45,6 g produktu, ktorý obsahoval 32 % 5-nitrozlúčeniny spolu s ďalšími nitrozlúčeninami. Tento produkt sa rozpustil v DMF (200 ml) a zahrial sa na 88 °C. Pridal sa tris(dimetylamino)metán (34,5 g) a teplota reakčnej zmesi sa zvýšila na 123 °C a zmes sa miešala počas 2 hodín. Potom sa zmes ochladila na 27 °C a v priebehu 8 minút sa pridával roztok semikarbazidu, HC1 (19 g) vo vode (200 ml). Zmes sa potom miešala 70 minút pri teplote miestnosti. Pridal sa etanol (500 ml) a práškové železo (30 g) a po dávkach pri 50 °C kyselina octová (120 ml). Po 45 minútovom vare pod spätným chladičom sa zmes filtrovala a spracovala uvedeným základným postupom s použitím octanu etylnatého. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej a eluoval octanom etylnatým, čím sa získalo
5,7 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 166 až 167 °C.
Príklad 15
8- [4-(6-Chlór-1 //- i ndo I-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -ylkarbonyl]-3,6,7,8-tetra-hydrocyklopent[e]indol, (zlúčenina 15a)
Roztok zlúčeniny 14a (1,4 g), 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-l/7-indolu (1,6 g), dicyklohexylkarbodiimidu (1,9 g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,1 g) v THF (100 ml) sa miešal pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej a eluoval zmesou octanu etylnatého a heptánu (3 : 2), čím sa získalo 1,1 g v nadpise uvedeného produktu vo forme amorfného prášku.
Príklad 16
Oxalát 8-[4-(6-chlór-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -ylmetyl]-3,6,7,8-tetra-hydrocyklopent[e]indol, (zlúčenina 16a)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 15a (1,05 g) postupom uvedeným v príklade 3. Výťažok produktu bol 0,59 g a produkt mal teplotu topenia 155 až 157 °C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 2,10 až 2,40 (m, 2H); 2,75 až 2,95 (m, 3H); 2,95 až 3,25 (m, 2H); 3,35 až 3,65 (m, 3H); 3,85 až 4,10 (m, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H);
7,25 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d,1H); 11,15 (s, 1H); 11,55 (s, 1H);
MS m/z (%): 402 (MH+, 6 %), 170 (96 %), 156 (100 %).
Príklad 17
Chlorid kyseliny 4-nitroindán-2-karboxylovej (zlúčenina 17a) (medziprodukt)
Zmes 3-nitro-o-xylcnu (100 g), N-brómsukcínimidu a dibenzoylperoxidu (2 g) sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom počas 14 hodín. Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu, čím sa získala olejovitá látka (202 g), ktorá sa čistila na géli kyseliny kremičitej elúciou s heptánom-éterom (10 : 1), čím sa získalo 86,4 g brómovanej zlúčeniny. Táto zlúčenina sa rozpustila v NMP (850 ml) a pridala do zmesi dietylmalonátu (38 g) 30 %-ného Nametanolátu v metanole (105 ml) v NMP (1 000 ml) pri 53 až 60 °C. Po 30 minútovom miešaní pri 60 °C sa zmes ochladila, naliala do studenej vody a spracovala uvedeným základným spôsobom s použitím zmesi éteru a octanu etylnatého. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej elúciou s toluénom-octanom etylnatým (6 : 1). Produkt (25,1 g) sa rozpustil v etanole (250 ml) a THF (50 ml). Pridal sa KOH (27 g) vo forme vodného roztoku (150 ml vody) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Potom sa zmes skoncentrovala vo vákuu na 100 ml a filtrovala s aktívnym uhlím. Filtrát sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a spracoval sa so zmesou éteru a octanu etylnatého uvedeným základným postupom. Zvyšok (16,46 g) sa rozpustil v NMP (150 ml) a zahrieval sa 10 minút pri teplote 145 °C. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a nalial sa do nasýteného roztoku chloridu sodného. Zmes sa spracovala uvedeným základným postupom s éteromoctanom etylnatým, čím sa získalo 10,7 g tuhej látky, z ktorej sa 6,0 g rozpustilo v dichlórmetáne (100 ml) a DMF (1 ml). Pridal sa tionylchlorid (8,4 ml) a roztok sa zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Odparením vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme semikryštalickej látky (8,4 g).
Chlorid kyseliny 5-nitroindán-2-karboxylovej (zlúčenina 17b)
Roztok indán-2-karboxylovej kyseliny, 9a, (18,8 g) v éteri (250 ml) sa pridal do koncentrovanej kyseliny sírovej (300 ml) (teplota 3 až 13 °C). K tejto zmesi sa pridal roztok koncentrovanej kyseliny dusičnej (4,4 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (100 ml) (teplota -1 °C). Zmes sa potom miešala pri teplote 2 až 8 °C počas 1 hodiny, naliala na ľad a vodná fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO4) a odparili do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval z prostredia éteru, čím sa získala 5-nitroindán-2-karboxylová kyselina (6,0 g). Táto tuhá látka sa rozpustila v dichlórmetáne (100 ml) a DMF (1 ml). Pridal sa tionylchlorid (8,4 ml) a roztok sa varil pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Odparením vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (8,6 g).
Príklad 18
Oxalát 6-chlór-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)metyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l W-indolu (zlúčenina 18a)
Do roztoku 6-chlór-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l-//-indolu (6,4 g) v DMF (250 ml) a trietylamíne (14 g) sa v priebehu 25 minút a pri teplote 3 až 5 °C pridal roztok zlúčeniny 17a (8,4 g) v DMF (50 ml). Zmes sa potom 45 minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa vliala do vody. Vylúčený podiel sa odfiltroval, premyl vodou a sušil, čím sa získalo 9,11 g tuhej látky, ktorá sa rozmiešala do 90 %-ného etanolu (450 ml) pri teplote varu pod spätným chladičom. V priebehu 15 minút sa po dávkach pridalo práškové železo (9 g) a kyselina chlorovodíková (1,8 ml); zm es sa potom varila pod spätným chladičom ďalšiu hodinu. Potom sa zmes skoncentrovala vo vákuu, a k zvyšku sa pridal ľad a koncentrovaný roztok hydroxidu amónneho. Zmes sa spracovala uvedeným základným postupom s použitím octanu etylnatého, čím sa získalo 4,67 g; tento produkt sa nechal reagovať s LiAlH4 rovnakým postupom, aký sa uvádza v príklade 11. Získalo sa tak 3,2 g tuhej látky, z ktorej sa 2 g rozpustili v THF (50 ml) a trietylamíne (3,5 ml). Roztok sa chladil ľadom a pri teplote 1 až 4 °C sa pridal acetylchlorid (0,43 g) v THF (15 ml). Po ohriatí na teplotu miestnosti sa zmes sfiltrovala a odparila vo vákuu. Potom sa čistila na géli kyseliny kremičitej a eluovala octanom etylnatým-etanolom-trietylamínom (100 : 4 : 4), čím sa získalo 1,51 g látky, ktorá sa z prostredia 2-propanolu kry štalizovala ako oxalát uvedený v nadpise. Výťažok produktu bol 1,29 g, teplota topenia produktu 143 až 144 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s, 3H); 2,55 až 3,00 (m, 5H); 3,00 až 3,15 (m, 4H); 3,25 (široký s, 2H); 3,70 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1H);
7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 9,40 (s, 1H); 11,45 (s, 1H);
MS m/z (%): 420 (MH+, 11 %), 217 (87 %), 174 (100 %).
Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:
Oxalát 6-chlór-3-[ 1 -(4-acetylaminoindan-2-yl)metyl-piperidín-4-yl]-l //-indolu (zlúčenina 18b)
Zlúčenina sa pripravila z 6-chlór-3-(piperidin-4-y 1)1//-indolu a zlúčeniny 17a. Produkt mal teplotu topenia 153 až 155 °C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,80 až 2,10 (m, 7H); 2,55 až 3,15 (m, 10H); 3,40 (široký d, 2H); 6,95 až 7,05 (m, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,35 až 7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H);
MS m/z (%): 422 (MH+, 100 %), 249 (2 %), 98 (16 %).
Na prípravu ďalej uvedených zlúčenín sa príslušné w-(6-acetylamino-l-indanyl)alkánové kyseliny premenili na zodpovedajúce chloridy kyselín spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 17 a potom sa postupom podľa príkladu 18 nechali reagovať s 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolom:
Oxalát 6-chlór-3[ 1 -[2-(6-acetylaminoindan-1 -yl)ety 1J-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 18c) Teplota topenia produktu bola 153 až 155 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,60 až 1,90 (2PI,m); 2,00 (3H, s);
2,10 až 2,35 (2H, m); 2,65 až 2,90 (4H, m); 3,05 až 3,30 (3H, m); 3,30 až 3,50 (2H, m); 3,90 (2H, bs); 6,10 (1H, s); 7,05 až 7,15 (2H, m); 7,25 (2H, d); 7,45 (1H, s); 7,60 (2H, m); 9,90 (1H, s); 11,50 (1H, bs);
MS m/z (%): 434 (MH+, 3 %), 188 (100 %), 231 (14 %), 174(12%);
Oxalát 6-chlór-3 [ 1 -[3-(6-acetylaminoindan-1 -yl)propan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl]-1 //-indolu (zlúčenina 18d)
Teplota topenia produktu bola 110 až 115 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,35 až 1,50 (IH, m); 1,60 až 1,70 (3H, bs); 2,00 (3H, s); 2,20 až 2,39 (IH, m); 2,65 až 2,90 (4H, m); 3,05 až 3,20 (3H, m); 3,90 (2H, bs); 3,80 (2H, bs);
6,10 (IH, s); 7,05 až 7,10 (2H, m); 7,45 (IH, s); 7,55 (IH, d); 7,80 (IH, d); 9,90 (IH, bs); 11,50 (IH, bs);
MS m/z (%): 448 (MH+, 5 %), 245 (100 %), 214 (35 %), 246(16%);
Oxalát 6-chlór-3 [ 1 -[4-(6-acetylaminoindan-1 -y l)butan-1 -yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 18e)
Teplota topenia produktu bola 125 až 128 CC.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,25 až 1,50 (3H, m); 1,50 až 1,90 (4H, m); 2,00 (3H, s); 2,10 až 2,30 (IH, m); 2,60 až 2,90 (4H, m); 2,90 až 3,15 (3H, m); 3,40 (2H, bs); 3,80 (2H, bs);
6,10 (IH, s); 7,00 až 7,10 (2H, m); 7,25 (IH, d); 7,45 (1 H, s); 7,55 (IH, d); 7,80 (IH, d); 9,85 (IH, bs); 11,50 (IH, bs); MS m/z (%): 462 (MH+, 4 %), 259 (100 %), 186 (43 %), 228(17%).
Kyselina 2-(6-acetylaminoindan-l-yl)octová, kyselina
3-(6-acetylaminoindan-l-yl)propánová a kyselina 4-(6-acetylaminoindan-l-yl)maslová sa pripravili z 6-nitro-l-indánkarboxylovej kyseliny klasickým predĺžením reťazca s použitím KCN alebo dietylmalonátu. R. Gruber et al. (Gruber R. et al., Tetrahedron 30, 3605 až 3610 (1974)) opisujú tento spôsob na obdobnom indánovom rade. Na redukciu mdziproduktových karboxylových kyselín sa použil alán.
Oxalát 3-[l-(5-acetylaminoindan-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chiór-l//-indolu (zlúčenina 18f)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 17b. Teplota topenia produktu bola 201 až 203 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s, 3H); 2,55 až 3,20 (m, 1 IH); 3,55 (široký s, 2H); 6,15 (široký s, 1 H); 7,00 až 7,15 (m, 2H); 7,25 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,50 (široký s, 2H);
7,85 (d, lH);9,80(s, IH); 11,40 (široký· s, IH);
MS m/z (%): 420 (MH+, 5 %), 217 (12 %), 174 (100 %).
Hemifumarát 3-[l-(5-acetylaminoindan-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-6-chlór-l/7-indolu (zlúčenina 18g)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 17b. Teplota topenia produktu bola 151 až 152 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 až 2,05 (m, 7H); 2,30 (t, 2H);
2,45 až 2,90 (m, 6H); 2,90 až 3,20 (m, 4H); 6,55 (s, IH);
6,95 (dd, IH); 7,10 (d, IH); 7,15 (d, IH); 7,25 (dd, IH); 7,40 (d, IH); 7,50 (s, IH); 7,60 (d, IH); 10,95 (široký s, IH);
MS m/z (%): 424, 422 (MH+, 19 %, 54 %), 249 (13 %), 98 (100%).
Príklad 19 l-Acetyl-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-l W-indol (zlúčenina 19a) (medziprodukt)
Do roztoku kyseliny indol-3-octovej (100 g) v metanole (1 000 ml) sa pridal éter nasýtený chlorovodíkom (200 ml) a roztok sa nechal stať pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Roztok sa potom odparil vo vákuu a odparok sa rozpustil v THF (1 200 ml) a pomaly sa za chladenia a miešania pridal do suspenzie LiAlH4 (28,6 g) v THF (1 000 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladila v ľadovom kúpeli a pridala sa voda (57 ml), 15 %-ný roztok NaOH (29 ml) a voda (143 ml). Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu. Odparok (84,9 g) sa rozpustil v dioxáne (1 500 ml). Pridal sa trimetylamínový boránový komplex (200 g) a do tejto zmesi sa za miešania v priebehu jednej hodiny postupne pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (150 ml). Zmes sa potom zahrievala 30 minút na 40 °C a potom ešte pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Potom sa pridal roztok kyseliny chlorovodíkovej (cMa = 6 mol.dm'3, 460 ml) a pokračovalo sa v zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom ďalších 30 minút. Roztok sa potom skoncentroval vo vákuu, odparok sa nalial na ľad. Roztok sa premyl éterom a upravil na zásaditú reakciu koncentrovaným roztokom NaOH a potom sa extrahoval éterom. Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (680 ml) a trietylamíne (68 ml). V priebehu jednej hodiny sa pri 5 °C pridával acetylchlorid (36 ml). Po ďalšom jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom NaHCO3. Po sušení nad MgSO4 a odparení vo vákuu sa zvyšok rozpustil v metanole (500 ml) a pridal sa 30 %-ný Na-metanolát (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa odparila vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil nad MgSO4 a odparil vo vákuu. Zvyšok (75,4 g) sa opäť rozpustil v dichlórmetáne (1 000 ml) a trietylamíne (100 ml). Za chladenia na 10 °C sa pridal roztok chloridu kyseliny metánsulfónovej (27 ml) v CH2C12 (175 ml). Po 30 minútovom miešaní pri teplote 0 °C a po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes odparila vo vákuu a čistila sa na géli kyseliny kremičitej s elúciou octanom etylnatým, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (74 g) v olejovitej forme.
Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny: l-Formyl-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-l//-indol (zlúčenina 19b)
Formylácia sa vykonala zmesou kyseliny mravčej a anhydridu kyseliny octovej. Zlúčenina mala charakter oleja.
l-Acetyl-5-bróm-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-177-indol (zlúčenina 19c)
Bromácia sa vykonala pôsobením brómu na zlúčeninu 19a v prostredí kyseliny octovej a dichlórmetánu. Zlúčenina mala charakter oleja.
l-tórc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-177-indol (zlúčenina 19d) íerc-Butoxykarbonylácia sa vykonala di-terc-butyldikarbonátom. V nadpise uvedená zlúčenina mala charakter oleja.
l-/erc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[4-(metánsulfonyl)butan-l-yl]-l//-indol (zlúčenina 19e)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 4-(1/7-indol-3-yl)maslovej kyseliny.
l-Acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-3-(2-brómetyl)-177-indol (zlúčenina 19f)
5-Fluór-indol (15,0 g, 135,2 mmolov) sa rozpustil v suchom dietyléteri (450 ml). Roztok sa ochladil na 0 °C. V priebehu 15 minút sa pridával roztok oxalylchloridu v suchom dietyléteri (50 ml). Zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčené kryštály sa oddelili filtráciou a premyli dietyléterom, čím sa získalo 19,5 g tuhej látky, ktorá sa rozpustila v etanole (140 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Potom sa po kvapkách pridával trietylamín (9,6 g). Reakčná zmes sa potom udržiavala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Kryštály sa oddelili filtráciou a premyli H2O a dietyléterom, čím sa získalo 18,0 g tuhého produktu, ktorý sa po vysušení vo vákuovej sušiarni ďalej rozpustil v suchom THF(150 ml) a po kvapkách pridal do chladenej suspenzie (5 až 15 °C) LiAlH4 (16,1 g) v suchom THF (350 ml). Zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na 10 °C. Po kvapkách sa pridala voda (16 ml), vodný (15 %-ný) roztok NaOH (16 ml) a voda (80 ml); roztok sa potom filtroval a odparil takmer do sucha. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a sušil nad MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získal 2-(5-fluórindol-3-yl)etanol (15,2 g) vo forme olejovitej látky, ktorá sa spracovala postupom uvedeným v príklade 19, počínajúc trimetylamínboránovou redukciou s nasledujúcou acyláciou, čím sa získal mesylát v nadpise uvedenej zlúčeniny; posledne uvedená zlúčenina sa v prostredí acetónu (200 ml) s LiBr (8,0 g) udržiavala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila, filtrovala, odparila a čistila stĺpcovou chromatografiou s použitím octanu etylnatého s heptánom (1:2) ako elučného činidla. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (9,0 g).
-Acety l-5-metyl-2,3 -dihydro-3 -(2-brómetyl)- 1/f-indol (zlúčenina 19g)
Táto zlúčenina sa pripravila obdobne ako zlúčenina 19f.
Príklad 20
3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol (zlúčenina 20a)
Zmes 6-chlór-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1/7-indolu (1,6 g), zlúčeniny 19a (2,0 g), uhličitanu draselného (4,0 g) a metylizobutylketónu (20 ml) sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu; odparok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi octanu etylnatého, metanolu a trietylamínu (90:5:5) ako elučného činidla. Kryštalizáciou z prostredia etanolu sa získal v nadpise uvedený produkt (0,3 g) s teplotou topenia 172 až 174 °C. ‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,75 až 1,95 (m, 1H); 2,05 až 2,20 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,50 až 2,65 (m, 4H); 2,75 (t, 2H);
3,25 (široký s, 2H); 3,45 až 3,60 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H);
4,20 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,00 až 7,15 (m, 3H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,25 (d, 1H);
MS m/z (%): 420 (MH+, 7 %), 174 (100 %), 144 (55 %).
Podobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny: 3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-6-chlór-1 H-indol (zlúčenina 20b)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 6-chlór-3-(piperidin-4-yl)-l//-indolu (patentový spis EP 465 398-A1); teplota topenia produktu bola 188 až 190 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 až 1,90 (m, 3H); 1,95 až 2,20 (m, 5H); 2,25 (s, 3H); 2,40 až 2,55 (m, 2H); 2,80 (tt, 1H); 3,00 až 3,10 (m, 2H); 3,45 až 3,55 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H);
4,20 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (ddd, 1H); 7,25 (dt, 1H);
7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); MS m/z (%): 422 (MH+, 100 %), 249 (15 %), 146 (19 %);
6-Chlór-3-[ 1-[2-( 1 -formyl-2,3-dihvdro-1 /7-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/f-indol (zlúčenina 20c)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19b a 6-chlór3-( 1,2,3,6-pyridin-4-yl)-lŕf-indolu; teplota topenia produktu bola 183 až 185 °C (z acetónu).
*H NMR (DMSO-d6): (spektrum vykazovalo potlačenú rotáciu, čo sa eliminovalo zahriatím nad 100 °C); δ 1,60 až 1,80 (m, 1H); 1,95 až 2,10 (m, 1H); 2,35 až 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (s, 2H); 3,35 až 3,55 (m, 1H); 3,65 (dd, 0,76H); 3,90 (dd, 0,24H); 4,10 (t, 0,76H); 4,30 (t, 0,24H);
6,15 (s, 1H); 6,95 až 7,15 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,40 až 7,50 (m, 3H); 7,80 (d, 0,76H); 7,90 (d, 0,24H); 8,50 (d, 0,24H); 9,05 (s, 0,76H); 11,20 (s, 1H);
MS m/z (%): 406 (MH*, 100 %), 377 (5 %), 244 (15 %);
Oxalát 6-chlór-3-[l-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-177-indol-3-yl)ctyl]-piperidin-4-yl]-l //-indolu (zlúčenina 20d)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19b a 6-chlór-3-(piperidin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 143 až 145 °C.
’H NMR (DMSO-d6): (spektrum vykazovalo potlačenie); δ 1,75 až 2,30 (m, 6H); 2,65 až 3,10 (m, 5H); 3,30 až 3,55 (m, 3H); 3,65 (dd, 0,8H); 3,90 (dd, 0,2H); 4,10 (t, 0,8H);
4,25 (t, 0,2H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 až 7,40 (m, 5H); 7,45 (d, 0,8H); 7,60 (d, 1H); 7,95 (d, 0,2H); 8,50 (s, 0,2H); 9,05 (s, 0,8H); 11,10 (s, 1 H);
MS m/z (%): 410, 408 (MHý 9 %, 25 %), 146 (11 %), 98 (100%);
Oxalát 3-[ 1 -[2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro-1 //-indol-3-yl)etylj-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indolu (zlúčenina 20e)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19c a 6-chlór3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 157 až 159 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,80 až 2,00 (m, 1H); 2,10 až 2,40 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (široký s, 2H); 2,90 až 3,15 (m, 2H); 3,20 (široký s, 2H); 3,45 až 3,60 (m, 1H); 3,65 (široký s, 2H); 3,85 (dd, 1 H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 11,45 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 502, 500, 498 (MH+, 8 %, 27 %, 22 %), 297 (97%), 295 (100%);
Oxalát 3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chlór-lŕf-mdolu (zlúčenina 20f)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 7-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 171 až 173 °C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,90 až 2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);
2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,80 (široký s, 2H); 3,10 až 3,30 (m, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,50 (t, 1H); 3,80 až 3,95 (m, 3H);
4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 6,95 až 7,15 (m, 2H); 7,15 až 7,25 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,65 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 422, 420 (MH+, 3 %, 7 %), 174 (100 %), 144 (43 %);
Oxalát 3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]-l,2.3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7-dichlór-l//-indolu (zlúčenina 20g)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 6,7-dichlór-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l //-indolu; teplota topenia produktu bola 115 až 117 °C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,90 až 2,05 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);
2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,80 (široký s, 2H); 3,10 až 3,30 (m, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,50 (široký s, 2H); 3,80 až 3,95 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,90 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 456, 454 (MH*, 4 %, 6 %), 217 (36 %), 174 (100%), 144(36%);
Oxalát 3 -[ 1 -[2-( 1 -acetyl-2,3 -dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-l/7-indolu (zlúčenina 20h)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 5,6-metyléndioxy-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 182 až 183 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,90 až 2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);
2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,75 (široký s, 2H); 3,10 až 3,30 (m, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,50 (široký s, 2H); 3,80 až 3,90 (m, 3H); 4,20 (t, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,05 (široký s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 až 7,40 (m, 311); 8,05 (d, 1H); 11,15 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 430 (MH+, 6 %), 217 (26 %), 174 (100 %), 144 (62 %);
Oxalát 3-[ 1 -[2-( 1 -ŕerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)etyl]-1.2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl|-6-chlór-lH-indolu (zlúčenina 20i)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19d a 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 132 až 135 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (s, 9H); 1,90 až 2,00 (m, 1H);
2.20 až 2,30 (m, 1H); 2,80 (široký s, 2H); 3,10 až 3,25 (m, 2H); 3,40 (široký s, 3H); 3,65 (dd, 1H); 3,85 (široký s, 2H);
4,10 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H);
7.20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,60 až 7,80 (široký s, 1H); 7,85 (d, 1H);
MS m/z (%): 478 (MH+, 10 %), 219 (100 %), 144 (27 %);
Hydrochlorid 5-[4-[2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro- l/Tindol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indolu, (zlúčenina 20j)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 5-piperazinyl-l//-indolu. Produkt mal teplotu topenia 241 až 243 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,95 až 2,15 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);
2,25 až 2,35 (m, 1H); 3,15 až 3,50 (m, 6H); 3,55 (široký s, 1H); 3,70 (d, 4H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,95 až 7,10 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,25 až 7,45 (m, 4H); 8,05 (d, 1H); 11,10 (s, 1H);
MS m/z (%): 389 (MH+, 71 %), 159 (71 %), 118 (100 %);
Oxalát 3-[l-[3-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)propyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-indolu (zlúčenina 20k)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 22a; teplota topenia produktu bola 112 až 115 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,45 až 1,60 (m, 1H); 1,70 až 1,90 (m, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,80 (široký s, 2H); 3,15 (široký s, 2H); 3,15 (široký s, 2H); 3,30 až 3,50 (m, 3H); 3,70 až 3,85 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,60 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 436, 434 (MH4, 2 %, 5 %), 231 (100 %), 189 (36 %), 158 (70 %);
3-[ 1 -[2-( 1 -Acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-1 ZZ-indol-3-y l)ctyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 H-indol (zlúčenina 20 1)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19f a 6-chlór-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu; teplota topenia produktu bola 183 až 185 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 až 1,75 (m, 1H); 2,00 až 3,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40 až 2,55 (m, 4H); 2,60 až 2,75 (m, 2H); 3,05 až 3,25 (dd, 2H); 3,45 (bs 1H); 3,80 až 3,90 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,10 (bs, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (m, 1H);
11,20 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 438 (MH+, 7 %), 162 (100 %), 192 (63 %), 235 (58 %);
3-[l-[2-(l-Acetyl-5-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol (zlúčenina 20 m)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19g a 6-chlór-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 179 až 181 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,60 až 1,70 (m, 1H); 1,95 až 2,05 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,40 až 2,60 (m, 4H);
2.65 (bs, 2H); 3,05 až 3,20 (dd, 2H); 3,40 (široký s, 1H); 3,75 až 3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (bs, IH); 6,90 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,90 (d, 1H);
11,25 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 434 (MH+, 3 %), 188 (100 %), 158 (31 %), 231 (21 %).
5-{4-[2-(l-terc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl}-lH-indol (zlúčenina 20n)
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina 20i zo zlúčeniny 19d a 5-(piperazin-l-yl)-l//-indolu.
Príklad 21
Oxalát 6-chIór-3-[l-indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 21a)
Do roztoku zlúčeniny 1 la (0,51 g) v etanole (40 ml) a octovej kyseline (10 ml) sa pridal oxid platičitý (0,12 g). Zmes sa pretrepávala počas 4,5 hodiny pod tlakom 0,3 MPa vodíka. Potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a organická fáza sa pretrepávala s zriedeným roztokom hydroxidu amónneho a potom sa spracovala uvedeným základným postupom. Získalo sa tak 0,46 g surového produktu, z ktorého sa kryštalizáciou oxalátu z prostredia acetónu získala v nadpise uvedená zlúčenina s výťažkom 0,36 g. Produkt mal teplotu topenia 229 až 230 °C. ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,85 až 2,10 (m, 4H); 2,65 až 3,15 (m, 10H); 3,50 (d, 2H); 7,00 (dd, 1H);
7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,20 až 7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H);
7.65 (d, 1H); 11,05 (s, 1H); MS m/z (%): 365 (MH+, 100 %), 249 (17 %), 131 (20 %).
Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny:
3-[l-Indán-2-ylmetyl)pipcridin-4-yl]-lW-indol (zlúčenina 21b)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11b; teplota topenia produktu bola 146 až 147 °C. ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (q, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (t, 2H); 2,45 (d, 2H);
2.65 až 2,90 (m, 4H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 6,95 (s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 6H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (široký s, 1H); MS m/z (%): 331 (MH+, 11 %), 131 (11 %), 98 (íoo %);
Oxalát 7-chlór-3-[1 -indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-1 H-indolu (zlúčenina 21 c)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11c; teplota topenia produktu bola 218 až 219 °C. ‘H NMR (DMSO-ds): δ 2,00 až 2,25 (m, 4H); 2,70 až 2,85 (m, 2H); 2,85 až
3,35 (m, 8H); 3,55 (d, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,10 až 7,30 (m, 6H); 7,65 (d, 1H); 11,30 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 367, 365 (MH+, 9 %, 25 %), 131 (14 %), 98 (100%);
6,7-Dichlór-3-[ 1 - indán-2-yl mety l)p i perid i η-4-y 1] -1 J/-i ndol (zlúčenina 21 d)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11 d; teplota topenia produktu bola 141 až 142 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 1,75 až 1,90 (m, 2H); 2,00 (d, 2H);
2.15 (t, 2H); 2,45 (d, 2H); 2,65 až 2,85 (m, 4H); 3,00 až
3.15 (m, 4H); 7,00 (s, 1 H); 7,10 až 7,25 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); 8,20 (široký s, III);
MS m/z (%): 401,399 (MH+, 17 %, 26 %), 131 (19 %), 98 (100%);
3-[l-Indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5,6-metylénoxy-177-indol (zlúčenina 21 e)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny Íle; teplota topenia produktu bola 187 až 188 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 až 1,70 (m, 2H); 1,90 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,30 (d, 2H); 2,60 až 2,75 (m, 4H); 2,85 až 3,05 (m, 4H); 5,90 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 2H); 10,55 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 375 (MH+, 10 %), 131 (9 %), 98 (100 %);
6-Chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-lH-indol (zlúčenina 21 f)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11 g; teplota topenia produktu bola 155 až 156 °C.
‘H NMR (DMSO-dé): δ 1,60 až 1,75 (m, 4H); 1,90 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 až 2,45 (m, 3H); 2,45 až 2,60 (m, 2H); 2,70 (t, 1H); 2,90 až 3,05 (m, 4H); 6,95 (d, 1H); 7,05 až
7,20 (m, 5H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 381, 379 (MH+, 33 %, 89 %), 228 (48 %), 145 (44 %), 98 (100 %);
6-Chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl]-1 //-indol (zlúčenina 21 g)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11 h; teplota topenia produktu bola 134 až 135 °C.
'H NMR (CDClj): δ 1,45 až 1,60 (m, 2H); 1,60 až 1,75 (m, 2H); 1,75 až 1,90 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,35 až 2,55 (m, 3H); 2,55 až 2,65 (m, 2H); 2,80 (t, 1H); 2,95 až 3,15 (m, 4H); 6,95 (s, 1H); 7,00 až 7,25 (m, 5H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 395, 393 (MH+, 8 %, 21 %), 242 (53 %), 117 (52 %), 98 (100 %);
6-Chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl]-l H-indol (zlúčenina 21h)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11i; teplota topenia produktu bola 139 až 140 °C.
Ή NMR (CDC13): δ 1,30 až 1,70 (m, 6H); 1,70 až 1,95 (m, 2H); 1,95 až 2,20 (m, 4H); 2,35 až 2,65 (m, 5H); 2,70 až 2,90 (m, 1H); 2,95 až 3,15 (m, 4H); 6,95 (d, 1H); 7,00 až
7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 409, 407 (MH+, 32 %, 90 %), 256 (96 %), 98 (100%).
Príklad 22 l-Acetyl-3-(3-brómpropan-l-vl)-2,3-dihydro-l//-indol (zlúčenina 22a) (medziprodukt)
Zmes kyseliny 3-(l//-indol-3-yl)propiónovej (10 g), metanolu (200 ml) a nasýteného roztoku HC1 v éteri (75 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 dní. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, zvyšok sa spracoval uvedcným základným postupom s použitím zriedeného hydroxidu amónneho a octanu etylnatého; výťažok bol 10,6 g olejovitej látky. Olejovitý produkt sa rozpustil v kyseline octovej (200 ml) a po 1 gramových dávkach sa postupne pridal NaCNBH4 (spolu 12 g). Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 48 hodín a následne sa naliala do ľadom chladenej vody. Pomocou 25 %-ného roztoku hydroxidu amónneho sa pH roztoku nastavilo na hodnotu 8 a vodná sa fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické fázy sa extrahovali roztokom HC1 (cHci = 1 mol.dm'3). Hydroxidom amónnym sa pH roztoku opäť nastavilo na hodnotu 8 a roztok sa extrahoval octanom etylnatým. Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:1) ako elučného činidla, čím sa získal olejovitý produkt (6,1 g). Produkt sa rozpustil v THF (50 ml) a pridal sa do suspenzie LiAlH4 (2,0 g) v THF (100 ml) pri približne 30 °C. Reakčná zmes sa miešala 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa ochladila na 5 °C. Do zmesi sa po kvapkách pridala voda (4 ml), 15 %-ný roztok NaOH (2,0 ml) a voda (10 ml). Zmes sa sušila nad MgSO4 a skoncentrovala vo vákuu. Olejovitý odparok sa rozpustil v THF (200 ml), pridal sa trietylamín (11 ml) a ochladil sa na -20 °C. Do tejto zmesi sa pridal roztok acetylchloridu (2,1 ml) v THF (50 ml) a zmes sa nechala ohriať na 5 °C. K tejto zmesi sa potom pridal roztok metánsulfonylchloridu (2,1 ml) v THF (50 ml). Potom sa pridal éter (200 ml) a zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (4:1) ako elučného činidla, čim sa získala kryštalická zlúčenina (7,3 g). Získaná zlúčenina sa rozpustila v acetóne (500 ml), pridal sa bromid lítny (10,3 g) a zmes sa varila pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Potom sa zmes ochladila, filtrovala a odparila vo vákuu do sucha, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Obdobným spôsobom sa pripravila zlúčenina: l-Acetyl-2,3-dihydro-3-(2-jódetyl)-lŕ/-indol (zlúčenina 22b)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 3.
Príklad 23
7-Metoxy-l-indánkarboxylová kyselina (zlúčenina 23a) (medziprodukt)
Do zmesi 7-metoxy-l-indanónu (25 g), pripraveného podľa J. Am. Chem. Soc. 70, 1386 (1948), v toluéne (300 ml) sa pridal trimetylsilylkyanid (25 ml a ďalších 15 ml po 3 hodinách) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 5 hodín. Potom sa do zmesi pridala voda a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Fázy sa nechali oddeliť, organická fáza sa sušila (MgSO4) a odparila do sucha vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu (25 ml) ako elučného činidla. Zvyšok sa rozpustil v kyseline octovej (100 ml) a roztoku kyseliny chlorovodíkovej (cHC| = 6 mol.dm3, 100 ml) a zmes sa 7 hodín zahrievala pri 100 °C. Kyselina octová sa odstránila vo vákuu a vodná fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické podiely sa sušili (MgSO4), odparili do sucha vo vákuu a čistili na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu (5 g) ako elučného činidla. Zvyšok sa rozpustil v etanole (200 ml), k roztoku sa pridalo 5 %-né paládium na uhlíku (2 g) a zmes sa pod tlakom (0,3 MPa) vodíka pretrepávala počas 3 hodín. Potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu. Získalo sa 5 g medziproduktu. Tento sa rozpustil v kyseline octovej (10 ml), koncentrovanej kyseline sírovej (5 ml) a vode (5 ml) a zmes sa zahrievala počas 3 hodín pri teplote 110 °C. Zmes sa potom ochladila a extrahovala octanom etylnatým. Organické fázy sa premyli vodou, pridal sa éter a extrahovali roztokom NaOH (cNa0H = 2 mol.dm'3). Pomocou kyseliny chlorovodíkovej sa pH roztoku nastavilo na hodnotu 1 a roztok sa extrahoval éterom. Spojené organické fázy sa sušili (MgSO4) a odparili do sucha vo vákuu, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2 g).
Obdobným spôsobom sa získala ďalej uvedená zlúčenina:
Kyselina 6-metoxy-1 -indánkarboxylová (zlúčenina 23b)
Táto zlúčenina sa pripravila z 6-metoxy-1-indanónu.
Príklad 24
2-(2-Jódetyl)indán (zlúčenina 24a) (medziprodukt)
Zmes 2-(indán-2-yl)etanolu (19,3 g), imidazolu (12,1 g), trifenylfosfínu (34,3 g) a toluénu (250 ml) sa zahriala na 90 °C. K tejto zmesi sa pridal jodid (33,2 g) a reakčná zmes sa miešala 20 minút pri 90 °C. Potom sa zmes nechala vychladnúť na teplotu miestnosti, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:4) ako elučného činidla, čím sa získal olejovitý produkt (28,4 g, 87 %).
Príklad 25
4-[4-[2-(Indán-2-yl)etyl]piperazin-1 -y 1 ]-1 H-indol (zlúčenina 25a)
Zmes 4-piperazin-l-yl]-l//-indolu (1,5 g), 2-(2-jódetyl)indánu (2,0 g), uhličitanu draselného, metylizobutylketónu (150 ml) a iV-metylpyrolidónu (10 ml) sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa potom nechala vychladnúť na teplotu miestnosti, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1 : 2) ako elučného činidla, čím sa získala kryštalická zlúčenina, ktorá sa «kryštalizovala (z prostredia octanu etylnatého) na zlúčeninu, uvedenú v nadpise (1,2 g, 47 %) s teplotou topenia 146 až 147 °C.
’H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,85 (m, 2H); 2,40 až 2,70 (m, 5H); 2,75 (široký s, 4H); 3,00 až 3,15 (m, 2H); 3,30 (široký s, 4H); 6,55 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,00 až 7,30 (m, 7H);
8,20 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 346 (MH+, 34 %), 159 (88 %), 145 (100 %).
Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:
Hydrochlorid 5-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l/f-indolu (zlúčenina 25b)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 24a a 5-(piperazin-lyl)-l//-indolu. Teplota topenia produktu bola 251 až 253 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,90 až 2,05 (m, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,70 (m, 2H); 3,00 až 3,15 (m, 2H); 3,25 (široký s, 2H); 3,50 (široký s, 2H); 3,75 (široký s, 6H); 6,45 (s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (široký s, 1H); 11,30 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 346 (MH\ 44 %), 159 (87 %), 145 (100 %). Príklad 26
5-Chlór-l-(pyridin-4-yl)-l/7-indol (zlúčenina 26a) (medziprodukt)
Zmes 5-chlór-l/7-indolu (20 g), hydrochloridu 4-brómpyridínu (45 g), uhličitanu draselného (55 g), CuBr (5 g) a Cu (2 g) sa zahrievala na teplotu 150 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila, naliala do vody (700 ml) a surový produkt sa oddelil filtráciou. Surový produkt sa rozpustil v octane etylnatom (1 000 ml) a organická fáza sa premyla zriedeným hydoxidom amónnym a potom nasýteným roztokom NaCI. Organická fáza sa potom sušila (MgSO4) a skoncentrovala vo vákuu (150 ml). Kryštalický 5-chlór-l-(pyridin-4-yl)-l//-indol sa oddelil filtráciou (výťažok bol 18,0 g, 60 % teoretického výťažku).
Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:
1- (pyridin-4-yl)-17/-indol (zlúčenina 26b).
Príklad 27
2- (Pyridin-4-yl)-17/-indol (zlúčenina 27a) (medziprodukt)
Zmes kyseliny izonikotínovej (7,1 g) a tionylchloridu (150 ml) sa varila pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa vo vákuu odparila do sucha . Zvyšok sa rozpustil v DMF (100 ml) a pridal sa do suspenzie 2-aminobenzyltrifenylfosfóniumbromidu (Capuano L., et al., Chem. Ber. 119. 2069 až 2074 (1986)) v dichlórmetáne. Výsledný číry roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti a skoncentroval so vo vákuu. Surový produkt sa «kryštalizoval (z etanolu), čím sa získalo 21,3 g kryštalickej látky. Zlúčenina zodpovedajúca 1,0 g sa suspendovala v toluéne (25 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa v jednej dávke naraz pridal terc-butoxid draselný (0,44 g) a reakčná zmes sa varila 15 minút pod spätným chladičom, filtrovala za horúca a následne skoncentrovala s použitím vákua. Čistením na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu - TEA (80 : 20 : 5) ako elučného činidla sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Príklad 28
5-Chlór-1 - [ 1 - [2(indán-2-y l)etyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 177-indol (zlúčenina 28a)
Zmes 5-chlór-l-(pyridin-4-yl)-lH-indol (26a) (4,0 g), 2-(2-jódetyl)indánu (24a) (4,8 g) a metylizobutylketónu (100 ml) sa varila pod spätným chladičom počas 20 hodín. Potom sa zmes ochladila a kryštalická zlúčenina sa oddelila filtráciou (6,5 g). Zlúčenina, zodpovedajúca 5,5 g, sa suspendovala v metanole (100 ml) a po častiach (po 0,5 g) sa pridával NaBH4 (spolu 1,5 g). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Zmes sa spracovala uvedeným základným postupom s použitím octanu etylnatého a vody; nasledovalo čistenie na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1 : 1) ako elučného činidla, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prekryštalizoval (z prostredia octanu etylnatého) a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (1,1 g, 28 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 93 až 94 °C.
’H NMR (CDCls): δ 1,75 až 1,90 (m, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,70 (m, 6H); 2,75 až 2,90 (m, 2H); 3,05 až
3,15 (m, 2H); 3,25 (d, 2H); 5,90 (široký s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 6H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (s, 1H);
MS m/z (%): 377 (MH+, 6 %), 143 (100 %), 128 (50 %).
Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny:
Oxalát l-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-
4-ylJ-l /ť-indolu (zlúčenina 28b)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 24a a 26b. Produkt mal teplotu topenia 176 až 178 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,85 až 1,95 (m, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,70 (m, 2H); 2,85 (široký s, 2H); 3,00 až
3,10 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,85 (široký s, 2H); 5,95 (široký s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 6H); 7,55 (d, 1H); 7,60 až 7,70 (m, 2H);
MS m/z (%)·. 343 (ΜΗ*), 143 (100 %), 128 (80 %).
-[ 1 - [2-(Indán-2-y l)ety 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (zlúčenina 28c)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 27a a 24a. Produkt mal teplotu topenia 175 až 176 °C.
Ή NMR (CDClj): δ 1,75 až 1,85 (m, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,60 (m, 2H); 2,60 až 2,70 (m, 4H); 2,70 až 2,80 (m, 2H); 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,25 (široký s, 2H); 6,05 (široký s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,10 až 7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 343 (MH+, 8 %), 174 (32 %), 143 (80 %).
2-[ 1 -(Indán-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol (zlúčenina 28d)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 22c a 27a. ’H NMR (CDClj): δ 2,50 až 2,55 (m, 2H); 2,65 (široký s, 2H); 2,70 až 2,85 (m, 5H); 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,25 (d,2H); 6,05 (široký s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 až 7,25 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 329 (MH+, 5 %), 160 (4 %), 131 (4 %), 91 (6 %), 44 (100 %).
2-[ 1 -[2-(l -Acetyl-2,3-dihydro-1 //-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropvridin-4-yl]-l/7-indol (zlúčenina 28e)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 22b a 27 a.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 až 1,80 (m, 1H); 1,95 až 2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,45 až 2,60 (m, 4H); 2,65 (široký s, 2H); 3,10 až 3,20 (m, 2H); 3,40 až 3,50 (m, 1H); 3,75 až 3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,30 ( s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 6,95 až 7,10 (m, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,25 až 7,30 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,05 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 386 (MH+,13 %), 217 (20 %), 174 (10 %), 144 (87 %), 132 (45 %), 44 (100 %).
Príklad 29
5-Chlór-l-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-l/f-indol (zlúčenina 29a)
Zmes 5-chlór-1 -[ 1 -[2(indán-2-yl)etyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-17/-indolu (zlúčenina 28a) (1,9 g), octovej kyseliny (50 ml) a oxidu platičitého (0,1 g) sa pretrepávala 3 hodiny pod tlakom 0,3 MPa vodíka. Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a organická fáza sa pretrepávala so zriedeným roztokom hydroxidu amónneho a spracovala uvedeným základným postupom. Ďalšie čistenie sa vykonalo na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:1) ako elučného činidla, čím sa získali 2,0 g surového produktu. Surový produkt sa prekryštalizoval (z prostredia octanu etylnatého) a v nadpise uvedená zlúčenina sa oddelila filtráciou (výťažok 1,1 g, 58 % teoretického výťažku). ‘H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,80 (m, 2H);, 2,00 až 2,10 (m, 4H); 2,10 až 2,25 (m, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 3H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 4,10 až 4,25 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,05 až
7,35 (m, 7H); 7,60 (s,lH);
MS m/z (%): 379 (MH+, 3 %), 228 (13 %), 145 (29 %), 143 (28 %), 98 (100 %).
Obdobným spôsobom sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
-| 1 -[2-(Indán-2-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-1 /7-indol (zlúčenina 29b)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 28b. Produkt mal teplotu topenia 80 až 81 °C.
'H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,85 (m, 2H);, 2,00 až 2,25 (m, 6H); 2,40 až 2,55 (m, 3H); 2,55 až 2,70 (m, 2H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 4,15 až 4,30 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 7H); 7,40 (d,lH); 7,65 (d, 1H);
MS m/z (%): 345 (MH+, 4 %), 228 (9 %), 145 (30 %), 143 (34 %), 98 (100 %).
Príklad 30
Oxalát 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 30a)
Zmes oxalátu 3-[l-[2-(l-terc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 ZZ-indol-3-yljetyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indolu (zlúčenina 20 i) vo forme voľnej bázy (4,0 g), dichlórmetánu (50 ml)a THF (25 ml) sa chladila v ľadovom kúpeli a k zmesi sa pridala kyselina trifluóroctová (40 ml). Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín, naliala sa do ľadom chladeného zriedeného roztoku hydroxidu amónneho. Uvedeným základným spracovaním s octanom etylnatým sa z reakčnej zmesi získal surový produkt. Surový produkt, zodpovedajúci 1,4 g, sa premenil na oxalát, ktorý sa rekryštalizoval (z prostredia metanolu - éteru - heptánu), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,5 g) s teplotou topenia 109 až 111 °C.
'H NMR (DMSO-ds): δ 1,80 až 2,00 (m, 1H); 2,10 až 2,30 (m, 1H); 2,80 (široký s, 1H); 3,05 až 3,35 (m, 3H); 3,35 až
3,65 (m, 3H); 3,90 (široký s, 2H); 6,15 (široký s, 1H); 6,45 až 6,65 (m, 2H), 6,95 (t, 1H); 7,00 až 7,15 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,55 (d, 1H);
MS m/z (%): 378 (MH+, 4 %), 169 (19 %), 168 (38 %), 144 (100%).
Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:
6-Chlór-3-[l-[4-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol (zlúčenina 30b) Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19e.
5-{4-[2-(2,3-Dihydro-lZ/-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl{- 1/7-indol (zlúčenina 30c)
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina 30a z 5-{4-[2-(l-/erc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 //-indol-3 -yl)etyl]piperazin-1 -yl} -177-indolu.
Príklad 31
Oxalát 6-chlór-3-[ 1 -[2-(2,3-dihydro-1 -metylaminokarbonyl -177-i ndol-3 -y I) ety 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylJ-1II-indolu (zlúčenina 31a)
K zmesi oxalátu 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-mdo 1 -3-yljetyl] -1,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl]-1 /7- indolu (zlúčenina 30a) vo forme voľnej bázy (3,6 g) a dichlórmetánu (100 ml) sa pridal metylizokyanát (1,4 g) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín; po skončení miešania sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu - heptánu (90 : : 10 : 5) ako elučného činidla, čím sa získal surový produkt, ktorý sa rekryštalizoval ( z prostredia metanolu - octanu etylnatého - éteru). Získalo sa 1,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,60 až 1,70 (m, 1H); 1,95 až 2,05 (m, 1H); 2,40 až 2,60 (m, 4H); 2,60 až 2,75 (m, 5H); 3,15 (q, 2H); 3,35 až 3,50 (m, 1H); 3,55 až 3,65 (m, 1H); 4,00 (t,
1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 437, 435 (MH+, 2 %, 6 %), 201 (54 %), 189 (100 %), 144 (64 %).
Príklad 32 (+/-)-Metyl (1 -íerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)acetát (zlúčenina 32a) (medziprodukt)
Zmes (l/f-indol-3-yl)octovej kyseliny (62 g), metanolu (800 ml) a nasýteného roztoku HC1 v éteri (200 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 dní. Rozpúšťadla sa potom odstránili vo vákuu a zvyšok sa spracoval uvedeným základným postupom s použitím zriedeného roztoku hydroxidu amónneho a octanu etylnatého, čím sa získala olejovitá látka (64 g). Olejová látka sa rozpustila v kyseline octovej (600 ml), a po 1 gramových dávkach sa pridával NaCNBH4 (27,6 g). Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 48 hodín. Po skončení miešania sa zmes naliala do vody, chladenej ľadom. Pomocou hydroxidu amónneho (25 %-ný roztok) sa upravilo pH roztoku na hodnotu 8 a vodná fáza sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 1 000 ml). Spojené organické fázy sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok (73 g) sa potom rozpustil v THF (500 ml) a k tejto zmesi sa pridal roztok di-lerc-butyldikarbonátu (89 g) v THF (500 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 24 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:4) ako elučného činidla, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitej látky (92 g).
Príklad 23 (+)-(1 -terc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 //-i ndol-3-y 1 )octová kyselina (zlúčenina 33a) (medziprodukt)
Lipáza Candida Antarctica (CAL, SP-435, Novo-Nordisk, Dánsko) (2,5 g) sa suspendovala v (+/-)-metyl(l-íerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lŕf-indol-3-yl)acetáte (zlúčenina 32a) (50 g) a táto zmes sa ďalej za intenzívneho miešania suspendovala do fosforečnanového tlmivého roztoku (cfosfatu= 0,1 mol.dm'3, pH = 7,0). Reakčná zmes sa udržiavala na teplote 25 °C a pH 7 sa udržiavalo pridávaním roztoku NaOH (cNa0H = 0,5 mol.dm’3). Priebeh reakcie bolo možné sledovať pomocou pridávaného objemu roztoku NaOH a pridávanie sa zastavilo po pridaní približne 0,45 ekvivalentu zásady (asi po 120 hodinách). Enzým sa odfiltroval a premyl éterom (1 000 ml). Reakcia vodnej fázy sa nastavila na hodnotu pH 8. Vodná fáza sa potom extrahovala éterom (2 x 1 000 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4) a odparili do sucha vo vákuu, čím sa získal obohatený enantiomér východiskového esteru. Vodná fáza sa ochladila ľadom a pH sa upravilo na hodnotu 1,5 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa potom extrahovala éterom (3 x 1 000 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme 80 až 85 %-ného enantioméru. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získala v nadpise uvedená zlúčenina v
96,5 %-nej enantiomémej čistote. [a]D = +12,8° (c = 0,45, metanol). Teplota topenia produktu bola 137 až 138 °C.
(-)-(1 -íerc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)octová kyselina (zlúčenina 33b)
Obohatený ester zo syntézy zlúčeniny 33a sa ďalej spracoval obdobne ako racemát 32a; reakčná zmes sa potom spracovala podobne ako v prípade zlúčeniny 33 a. Es ter, obohatený jedným enantiomérom, v množstve zodpovedajúcom 33,7 g sa rozpustil v etanole (500 ml) a pridal sa roztok NaOH (cNa0H = 1 mol.dm’3; 500 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút, etanol sa odstránil vo vákuu. Vodná fáza sa premyla éterom, ochladila pridaním ľadu a pH sa upravilo na hodnotu 1. Vodná fáza sa extrahovala éterom (3 x 400 ml) a spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok (31 g, enantiomérna čistota
94,6 %) sa kryštalizoval z prostredia diizopropyléteru (50 ml), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina s enantiomémou čistotou 97,7 % (26 g). [a]D = -12,6° (c = 0,47, metanol). Teplota topenia produktu bola 136 až 137 °C. Chirálna HPLC analýza sa vykonala na zariadení, vybavenom UV detektorom (nastavený na 230 nm). Podmienky analýzy: LJltron ES OVM 150 x 4,6 mm, prietok 1,0 ml.min.'1, eluentom bol fosforečnanový tlmivý roztok (cfosľoreínanu = = 25 mmolov.dm’3, pH približne 4,6/metanol/izopropanol/THF = 90/5/5/0,5), teplota 30 °C. Enantiomérna čistota (v ďalšom texte: ee, enantiomeric excess) sa počítala z plochy píkov.
Príklad 34 (+)-3-[ 1 -[2-( 1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 //-i ndol-3 -yl )etyl] -1,2,3,6.tetrahydropyridin-4-yI]-6-chlór-l//-indol, (zlúčenina 34a)
Zmes (+)-(1 -terc-butoxykarbonyl-2,3 -dihydro-1 /7-indol-3-yl)octovej kyseliny (zlúčenina 33a) (5,0 g), metanolu (200 ml) a nasýteného roztoku HC1 v éteri (50 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode, chladenej ľadom. Vodná fáza sa premyla éterom a pH sa upravilo na hodnotu 8 nasýteným roztokom NaHCO3. Vodná fáza sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 150 ml) a spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili nad síranom horečnatým a odparili do sucha vo vákuu. Zvyšok (3,4 g) sa rozpustil v THF (50 ml) a pri teplote približne 30 °C pridal do suspenzie LiAlH4 v THF (150 ml). Reakčná zmes sa miešala 30 minút a potom sa ochladila na 5 °C. Po kvapkách sa pridala voda (3,2 ml), roztok NaOH (15 %-ný; 1,6 ml) a voda ( 8 ml). Zmes sa sušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu (200:5) ako elučného činidla. Získal sa olejovitý produkt (2,6 g), ktorý sa rozpustil v dichlórmetáne (80 ml), pridal sa trietylamín (2,7 ml) a ochladil sa na -30 °C. Do tejto zmesi sa pridal roztok acetylchloridu (1,1 ml) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes sa nechala zohriať na 5 °C. Pridal sa trietylamín (2,7 ml) a do tejto zmesi sa pridal roztok metánsulfonylchloridu (1,3 ml) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa čistila na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (4 : 1) ako elučného činidla, čím sa získala olejovitá látka (4,5 g). Táto látka sa rozpustila v metylizobutylketóne (100 ml) a pridala k zmesi 6-chlór-3-(l,2,3,6-tctrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu (5,5 g), K2CO3 (4,4 g), metylizobutylketónu (100 ml) a N-metylpyrolidónu (10 ml) za varu pod spätným chladičom. Zmes sa varila pod spätným chladičom počas 6 hodín a potom odparila do sucha. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu (10 : 1) ako elučného činidla, čím sa získal surový produkt, ktorý sa rekryštalizoval (z prostredia octanu etylnatého) a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (2,9 g) s enantiomérnou čistotou 98,4 %. [a]D = +35,9° (c = 0,25, metanol). Teplota topenia produktu bola 169 až 170 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 až 1,80 (m, 1H); 2,00 až 2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,45 až 2,60 (m, 4H); 2,65 (široký s, 2H); 3,05 až 3,20 (m, 2H); 3,40 až 3,50 (m, 1H); 3,80 (dd,
1H); 4,00 (t, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až 7,05 (m, 2H);
7,15 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 až 7,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 422, 420 (MH+, 3 %, 8 %), 217 (30 %), 174 (100 %), 144 (41 %).
Obdobným spôsobom sa zo zlúčeniny 33b pripravila zlúčenina:
(-)-3-( 1-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol, (zlúčenina 34b)
Produkt mal enantiomému čistotu 98,4 %, [a]D = = -34,9° (c = 0,27, metanol); teplota topenia produktu bola 168 až 169 °C. Chirálna HPLC analýza sa vykonala na zariadení, vybavenom UV detektorom (nastavený na 230 nm). Podmienky analýzy: Chiral AGP 100 x 4 mm, prietok 0,8 ml.min.'1, eluentom bol fosforečnanový tlmivý roztok (cfosforečnanu = 25 mmolov.dm'3, pH 6/metanol/izopropanol/THF = 90/5/5/1) , teplota 25 °C. Enantioméma čistota sa počítala z plochy píkov.
Príklad 35
3-[ 1 -[4-(l -Acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-in dol, (zlúčenina 35)
Zmes 6-chlór-3-[l-[4-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/ŕ-indolu (zlúčenina 30b) (4,9 g), trietylamínu (3,7 g) a THF (200 ml) sa ochladila (5 °C) a k zmesi sa pridal roztok acetylchloridu (1,0 g) v THF (50 ml). Potom sa reakčná zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu - trietylamínu (90 : 10 : 5), čím sa získal surový produkt, ktorý sa «kryštalizoval (z prostredia etanol - octan etylnatý) a tak sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,7 g).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,30 až 1,45 (m, 2H); 1,45 až 1,60 (m, 3H); 1,75 až 1,85 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 2H); 3,10 (široký s, 1H); 3,70 až 3,80 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H);
11,20 (široký s, 1H);
MS m/z (%): 448 (MH+, 3 %), 245 (17 %), 172 (100 %).
Príklad 36
2.3- Dimetyl-l-(2-propyl)oxybenzén (zlúčenina 36a) (medziprodukt)
Do roztoku/suspenzie 2,3-dimetylfenolu (10 g) a uhličitanu draselného (6,8 g) v acetóne (150 ml) sa za miešania a varu pod spätným chladičom po kvapkách počas 30 minút pridával 2-brómpropán (46 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 dní. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa rozpustil v zmesi éteru a vody. Éterová fáza sa oddelila a spracovala uvedeným základným postupom. Pomocou stĺpcovej chromatografie (gél kyseliny kremičitej, elučné činidlo: octan etylnatý - heptán, 1 : 19) sa napokon získal čistý 2,3-dimctyl-l-(2-propyl)oxybenzén (13,2 g) vo forme málo viskóznej hnedej olejovitej kvapaliny, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Príklad 37
2.3- Di(brómmetyl)-l-(2-propyl)oxybenzén (zlúčenina 37a) (medziprodukt)
Do roztoku 2,3-dimetyl-l-(2-propyl)oxybenzénu (10 g) v chloride uhličitom (150 ml) sa za miešania pridal N-brómsukcínimid (22g) a dibenzoylperoxid (370 mg); zmes sa zahrievala 1,5 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na teplotu miestnosti a filtroval. Zvyšok sa premyl ďalším podielom chloridu uhličitého (100 ml) a spojené filtráty sa odparili, čím sa získal
2,3-di(brómmetyl)-l-(2-propyl)oxybenzén (21,0 g)vo forme žltooranžovej olejovitej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
1.2- Dimetoxy-4,5-bis(chlórmetyl)benzén (zlúčenina 37b)
Roztok/suspenzia veratrolu (20 g), chloridu zinočnatého (3,2 g) a chloridu sodného (420 mg) v éteri (400 ml) sa za miešania ochladila pod 20 °C použitím vodného kúpeľa s ľadom. Zmesou sa 10 minút prebublával plynný HC1. Prebublávanie pokračovalo a v priebehu 20 minút sa po kvapkách pridával roztok formaldehydu (26 ml, cCH20= = 12,3 ml.dm'3 vo vode). V miešaní a prebublávaní sa pokračovalo počas ďalších 4 hodín až sa prestala zvyšovať teplota reakčnej zmesi. V priebehu miešania sa teplota udržiavala v rozmedzí 20 až 30 °C pridávaním ľadu do vodného kúpeľa. Potom sa zastavil prívod plynného HC1, nádoba sa zazátkovala a zmes sa miešala cez noc. Potom sa roztok odparil a zvyšok sa rozmiešal v zmesi octanu etylnatého a vody a extrahoval octanom etylnatým. Organické extrakty sa postupne premyli roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušili nad síranom horečnatým a odparili, čím sa získala biela až žltá tuhá látka. Táto sa čistila stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (elučné činidlo: octan etylnatý - heptán, 1 : 9 až 1 : 4), čím sa získal
1.2- dimetoxy-4,5-bis(chlórmetyl)-benzén (19,98 g) vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použila v ďalšej práci bez ďal šieho čistenia.
Príklad 38
Dietyl-4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylát (zlúčenina 38a) (medziprodukt)
Hydrid sodný (7,7 g, 50 až 60 %-ná disperzia v oleji) sa zbavila oleja dvojnásobným premytím heptánom. Hydrid sa potom pridal do roztoku 2,3-di-(brómmetyl)-l-(2-propyl)oxybenzénu (21 g) v THF (600 ml) a roztok sa zahrial na teplotu varu pod spätným chaldičom. V priebehu 1 hodiny sa po kvapkách pridával roztok dietylmalonátu (10,4 g) v THF (150 ml). Po ďalšej hodine sa roztok ochladil na teplotu miestnosti, na rozloženie nadbytku hydridu sodného sa po kvapkách pridala voda (200 ml). Zmes sa naliala do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (cHC|= 3 mol.dm'3, 500 ml) a extrahovala octanom etylnatým (3 x 300 ml). Uvedeným základným spracovaním sa potom získala tmavá olejovitá látka, ktorá sa čistila stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (elučné činidlo: octan etylnatý s heptánom, 1 : 9), čím sa získal dietyl-4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylát (11,5 g) vo forme číreho oleja, ktoiý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príklad 39
4-(2-Propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylová kyselina (zlúčenina 39a) (medziprodukt)
Roztok/suspenzia dietyl-4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylátu (11,5 g) v roztoku hydroxidu draselného (50 ml, cK0H = 3 mol.dm'3) sa zahrieval 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa roztok ochladil na teplotu miestnosti a extrahoval éterom. Vodný podiel sa okysilil na pH < 1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 mol.dm'3) a extrahoval octanom etylnatým. Uvedeným základným postupom sa potom získala 4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylová kyselina (8,5 g) vo forme hnedej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Príklad 40
4-(2-Propyl)oxyindán-2-karboxylová kyselina (zlúčenina 40a) (medziprodukt)
Roztok 4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylovej kyseliny (zlúčenina 39a) (11,5 g) v NMP (20 ml) sa zahrial na 150 °C. Po 15 minútach sa roztok nechal vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa nalial do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1 mol.dm'3, 1 500 ml). Zmes sa extrahovala octanom etylnatým (2 x 500 ml) a uvedeným základným postupom sa získala 4-(2-propyl)oxyindán-2-karboxylová kyselina (3,98 g) vo forme tmavohnedej tuhej látky, ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.
S použitím zlúčeniny 37b ako východiskovej látky sa postupmi, uvedenými v príkladoch 38, 39 a 40 pripravila ďalej uvedená zlúčenina: 5,6-dimetoxyindán-2-karboxylová kyselina (zlúčenina 40b).
Príklad 41
6-Chlór-3-[l-[3-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)-3-oxopropan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yI]-l//-indoi (zlúčenina 41a)
Do roztoku indolínu (6,0 g) a trietylamínu (15,8 g) v THF (200 ml) sa pri teplote 5 až 9 °C pridala zmes 3-chlórpropionylchloridu (6,6 g) a THF (100 ml). Potom sa zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti, odparila so do sucha vo vákuu a čistila sa na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:2) ako elučného činidla, čím sa získala kryštalická látka (5,6 g). Kryštalická látka sa rozpustila v butanóne (200 ml) a pridala sa do vriacej zmesi 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lŕT -indolu (5,8 g), trietylamínu (18,6 ml) a butanónu (400 ml). Výsledná zmes sa varila pod spätným chladičom, odparila vo vákuu a zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím THF - trietylamínu (95:5) ako elučného činidla, čím sa získala kryštalická látka (5,4 g). Po rekryštalizácii tejto kryštalickej látky z prostredia THF - octanu etylnatého - heptánu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
'H NMR (DMSO-dč): δ 2,50 (široký s, 3H); 2,65 až 2,85 (m, 5H); 3,05 až 3,20 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (široký s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H).
Obdobným postupom sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
6-chlór-3-[l -[4-(2,3-dihydro- l//-indol-1 -yl)-4-oxobutan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 41b)
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,85 (t, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 6H);
2,65 (t, 2H); 3,10 (široký s, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 až 7,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H).
Príklad 42
6-Chlór-3 -[ 1 -[3-(2,3 -dihydro- 1 //-indol-1 -yl)-propan-1 - y 1 ]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/Aindol (zlúčenina42a)
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 41a obdobným postupom, aký sa opisuje v príklade 11, s tým rozdielom, že sa na redukciu použil alán miesto LiAlH4.
'H NMR (DMSO-de): δ 1,75 (q, 2H); 2,40 až 2,60 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 3,25 až 3,40 (m, 2H);
6,10 (široký s, 1H); 6,40 až 6,60 (m, 2H); 6,90 až 7,10 (m, 3H); 7,40 až 7,50 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H).
Farmakologické skúšky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa skúšali známymi a spoľahlivými skúšobnými postupmi. Použité postupy:
Väzba 3H-YM-09151-2
Týmto spôsobom sa stanovuje in vitro inhibícia liečivami väzby dopamínového antagonistu 3H-YM-09151-2 na dopamínové D4 receptory u ľudských dopaminových receptorových (subtyp 4,2) membrán. Podľa toho ide o skúšku afinity k dopaminovým D4 receptorom. Táto skúška sa vykoná s použitím preparátov klonovaných dopaminových D4 bunkových membrán CRM-016® (Dupharma A/S, Dánsko) postupom, ktorý uvádza dodávateľ výrobku. Získané výsledky sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke 1 vo forme hodnôt IC50.
Tabuľka 1
Väzbové hodnoty (IC50 hodnoty v nM alebo v % inhibície väzby pri 50 nM (*- znamená, že ide o predbežný výsledok)
Zlúčenina číslo | D<väzba | Zlúčenina číslo | D<väzba | Zlúčenina číslo | D< väzba | Zlúčenina číslo | D<väzba |
5a | 3,5 | 11b | 3,0 | 20d | 3.0 | 25a | 2,7 |
5b | 5,0 | 11c | 3,8 | 20e | 21 % | 25b | 5,3 |
5c | 32,0 | 11 | 27,0 | 20f | 3,2 | 28a | 160, |
5d | 20,0 | 11e | 16,0 | 20g | 16.0 | 28b | 14,0 |
6a | 6,8 | 11f | 1,6 | 20h | 30,0 | 28c | 13,0 |
6b | 3.3 | 119 | 12,0 | 20i | 2,9* | 29a | 6,9 |
6c | 1Ž.Ô | 11h | 24,0 | 20j | 6.9 | 29b | 2,2 |
6e | 84,0 | 11i | 37,0 % | 20k | 10,0 | 30a | 9,9 |
6d | 30,0 | 11j | nestanovené | 20! | nestanovené | 30b | nestanovené |
8a | 3,5 | 16a | 6,2 | 20m | 8,4 | 31a | nestanovené |
8b | 2,8 | 18a | 7,5 | 21a | 0,48 | 34a | 4,0 |
8c | 2,3 | 18b | 4,3 | 21b | 2,1 | 34b | 24,0 |
8d | 20,0* | 18c | 41,0 | 21c | 1.8 | 35 | nestanovené |
8e | 8,3 | 18d | 7,3 | 21d | 3.9 | ||
8f | 12,0 | 18e | 66,0 | 21e | 23,0 | ||
89 | 14,0 | 20,a | 3,1 | 21f | 3,2 | ||
8h | 34,0 | 20b | 6.7 | 2ig | 7,2 | ||
11a | 2,8 | 20c | 2,4 | 21h | 14,0 |
Väzba 3H-8-OH-DPAT
Týmto spôsobom sa stanovuje in vitro inhibícia liečivami väzby 5-HTia agonistu 3H-8-OH-DPAT (1 nM) k 5-HT1A receptorom v membránach mozgu (mínus cerebellum) krysy . Podľa toho ide o skúšku afinity k 5-HT,A receptoru. Skúška sa vykonala postupom, opísaným Hyttelom et al., Drug. Dev. Res. 15, 389 až 404 (1988).
3H-Ketánserínová väzba
Týmto spôsobom sa stanovuje in vitro inhibícia liečivami väzby 3H-ketánserínu (0,5 nM) k 5-HT2A receptorom v membránach z krysy. Skúška sa vykonala spôsobom, opísaným Hyttelom v Pharmacology & Toxicology, 61.126 až 129(1987).
Spolu s uvedenými skúškami sa zlúčeniny z tohto vynálezu skúšali vzhľadom na afinitu k dopamínovému D2 receptoru stanovením ich schopnosti inhibovať väzbu 3Hspiroperidolu k D2 receptorom postupom podľa Hyttela et al., J. Neurochem. 44, 1615 (1985). Zlúčeniny z tohto vynálezu sa ďalej hodnotili podľa ich inhibičného účinku na
5-HT spätnú absorpciu meraním ich schopnosti inhibovať absorpciu 3H-serotonínu in vitro do synaptozómov celého mozgu krysy. Skúška sa vykonala postupom tak, ako ho opísal Hyttel v J. Psychopharmacology, 60, 13 (1978).
Všeobecne sa zistilo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinnými inhibítormi väzby triciovaného YM-09151-2 k dopamínovým D4 receptorom. Pri mnohých zlúčenín sa navyše preukázalo, že sú účinnými inhibítormi 5-HT spätnej absorpcie a pri mnohých z uvedených zlúčeninách sa zistilo, že inhibujú väzbu triciovaného 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralínu (8-OH-DPAT) k 5-HTjA receptorom a/alebo väzbu 3H ketánserínu k 5-HT2A receptorom in vitro. Niektoré zlúčeniny sa viažu iba k jednému z dvoch serotonínových receptorových subtypov, k 5-HTiÄ alebo k 5-HT2A. Zlúčeniny nemajú významnú alebo majú iba slabú afinitu k dopamínovému D2 receptoru.
Na hodnotenie účinkov na spontáne aktívne DA neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (ventral tegmental area, VTA) sa použil model VTA pri opakovanej orálnej liečbe. Zistená inhibícia značného podielu aktívnych DA neurónov vo VTA poukazuje na antipsychotický účinok zlúčeniny. Uvedený model VTA sa podrobnejšie opisuje v EP-A2-392 959 na strane 4.
Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré sa skúšali, účinne znižovali podiel aktívnych DA neurónov vo VTA.
Podľa uvedeného sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu považujú za užitočné na liečbu pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne symptómy, depresie, závislosť od alkoholu, poruchy ovládania vzruchov, vedľajšie účinky vyvolané bežnými antipsychotickými látkami, ischemické stavy, migréna, senilná demencia a srdcovocievne poruchy a na zlepšenie spánku. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa považujú za užitočné najmä v liečbe pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie bez vyvolávania extrapyramídovych vedľajších účinkov.
Príklady farmaceutických formulácií
Farmaceutické formulácie podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú zaužívané v odbore.
Napríklad: tablety sa môžu pripraviť miešaním účinnej zložky s bežnými prísadami a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežnom tabletovacom strojnom zariadení. Príklady prísad alebo riedidiel zahŕňajú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť ďalej akúkoľvek prísadu alebo pomocnú látku na farbenie, úpravu chuti, konzerváciu za predpokladu, že sú tieto látky zlučiteľné s účinnou zložkou.
Injekčné roztoky sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a vhodných pomocných látok v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode a úpravou na vyžadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Možno pridávať akékoľvek bežné prísady, bežne používané v danej oblasti, ako sú napríklad Ionizujúce prísady, konzervačné látky, antioxidanty a podobné.
Typické príklady zloženia prostriedkov podľa tohto vynálezu:
1. Tablety, obsahujúce 5,0 mg zlúčeniny 4a (ako voľnej zásady)
Látka | množstvo |
zlúčenina 4a | 5,0 mg |
laktóza | 60 mg |
kukuričný škrob | 30 mg |
hydroxypropylcelulóza | 2,4 mg |
mikrokryštalická celulóza | 19,2 mg |
sodná soľ sieťovanej karboxymetylcelulózy, typ A | 2,4 mg |
stearan horečnatý | 0,84 mg |
2. Tablety, obsahujúce 0,5 mg zlúčeniny 21 (počítané na voľnú zásadu)
Látka | množstvo |
zlúčenina 21 | 0,5 mg |
laktóza | 46,9 mg |
kukuričný škrob | 23,5 mg |
povidón | 1,8 mg |
mikrokryštalická celulóza | 14,4 mg |
sodná soľ sieťovanej karboxymetylcelulózy, typ A | 1,8 mg |
stearan horečnatý | 0,63 mg |
3. Sirup, obsahujúci v 1 ml
Látka | množstvo |
zlúčenina 21 | 25 mg |
sorbitol | 500 mg |
hydroxypropylcelulóza | 15 mg |
glycerol | 50 mg |
metylparabén | 1 mg |
propylparabén | 0,1 mg |
etanol | 0,005 ml |
príchuť | 0,05 mg |
sacharín, sodná soľ | 0,5 mg |
voda | do 1 ml |
4. Injekčný roztok, obsahujúci v 1 ml
Látka | množstvo |
zlúčenina 4a | 0,5 mg |
sorbitol | 5,1 mg |
kyselina octová | 0,05 mg |
sacharín, sodná soľ | 0,5 mg |
voda | do 1 ml |
Príklad 43
Hydrochlorid 5- {4-[2-( 1 -metánsulfonyl-2,3-dihydro-1 H-iadol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl [-l//-indolu (zlúčenina 43a)
Zmes 5-{4-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl} -1//-indolu (0,4 g), trietylamínu (0,5 ml) a tetrahydrofuránu (40 ml) sa ochladila v ľadovom kúpeli (5 °C) a následne sa pridal roztok metánsulfonylchloridu v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 5 °C 5 minút a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zvyšok sa purifikoval bleskovou chromatografíou na silikagéli (eluent: etylacetát/etanol/trietylamín 100 : 4 : 4), čím vznikol surový produkt, ktorý sa izoloval vo forme hydrochloridovej soli z acetónu (0,28 g).
'H NMR (DMSO-Ô6): 2,00-2,10 (m, 1H); 2,25-2,40 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,65 (d, 3H); 3,75 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,40 (d, 1H); 11,00 (s, 1H); 11,05 (bs, 1H). MS m/z: 425 (MH+), 198.
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom.
Oxalát 5-(4-{2-[l-(tiofén-2-sulfonyl)-2,3-dihydro-l//-indoI-3-yI]ctyl)piperazín- l-yl)-l//-indolu (zlúčenina43 b)
Táto zlúčenina sa pripravila z 5-{4-[2-(2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl}-1 //-indolu a tiofén-2-sulfonyl chloridu.
'H NMR (DMSO-56): 1,55-1,70 (m, 1H); 2,00-2,15 (m, 1H); 3,10-3,20 (m, 1H); 3,30 (b s, 10H); 3,65 (dd, 1H),
4,10 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,20-7,25 (m, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,50 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z: 493 (MH+).
Príklad 44
Príprava 4-nitrofenyloxykarbonyloxyetyl polystyrénu
Dvojlitrová fľaša s guľatým dnom sa naplnila s hydroxyetyl polystyrénom (62,9 g, 83 mmol, komerčne dostupným od Rapp Polymere, kat. č. HA 140000), V-metylmorfolínom (20 ml, 183 mmol) a suchým dichlórmetánom (900 ml). Suspenzia sa ochladila v ľadovom kúpeli a nasledovalo pridávanie 4-nitrofenylchlórformiátu rozpusteného v suchom dichlórmetáne (400 ml) v priebehu 5 minút. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Živica sa odfiltrovala a premyla so suchým dichlórmetánom (5 x 200 ml). Živica sa vysušila in vacuo (20 °C, 72 hodín), čím sa získala živica uvedená v názve príkladu (79,6 g).
Príprava 5-fluór-3-(l-{3-[l-(metylfenylkarbamoyl)-2,3-dihydro-lf7-indol-3-yl]propyl(-piperidin-4-yl)-l//-indolu (zlúčenina 44a)
100 ml fľaša s guľatým dnom sa naplnila so 4-nitrofenyloxykarbonyloxyetyl polystyrénom (6,6 g, 7,1 mmol), 5-fluór-3-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-lj7-indolom (2,7 g, 8,1 mmol), diizopropyletylamínom (6,2 ml,
35,6 mmol), 4-dimetylaminopyridínom (0,87 g, 7,1 mmol) a suchým dimetylformamidom (85 ml). Zmes sa miešala pri 90 °C 20 hodín. Po ochladení pri laboratórnej teplote sa živica prefíltrovala a premyla s dimetylformamidom (3 x x 25 ml). Živica sa preniesla do 250 ml odmemého valca s fritou a trojsmemou spojkou na dne. Na živicu sa potom 20 minút pôsobilo 80 ml zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej (1:1) obsahujúcej anizol (2 % hmotn.) a metionín (0,2 % hmotn.) použitím prúdu dusíka na pretrepávanie živice (upozornenie: generuje sa oxid uhoľnatý). Živica sa odfiltrovala a premyla so suchým dichlórmetánom (25 ml), zmesou dichlórmetánu a trietylamínu v pomere 1 : 1 (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa preniesla do 250 ml fľašky s okrúhlym dnom. Pridali sa acetonitril (70 ml), diizopropyletylamín (5,2 ml, 30 mmol) a íerc-butylester kyseliny 3-(3-bróm-propyl)-2,3-dihydro-indol-1-karboxylovej (5,01 g, 14 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 70 °C 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa živica prefíltrovala a premyla so suchým acetonitrilom (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa preniesla do 250 ml odmemého valca s fritou a trojsmemou spojkou na dne. Na živicu sa potom 20 minút pôsobilo 80 ml zmesi (1 : 1) dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej obsahujúcou anizol (2 % hmotn.) a metionín (0,2 % hmotn.) použitím prúdu dusíka na pretrepávanie živice (upozornenie: generuje sa oxid uhoľnatý). Živica sa prefíltrovala a premyla so suchým dichlórmetánom (25 ml), zmesou (1:1) dichlórmetánu a trietylamínu (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml).
3- {1 -[3-(2,3-Dihydro-1 Z/-indo 1 -3 -yl )propyl] piperidin -4-yl}-5-fluór-l//-indol naviazaný na polymér (100 mg,
100 pmol), trietylamín (90 μΐ) a dimetylaminopyridín (0,50 ml 0,2M roztoku v suchom acetonitrile) sa zmiešali v reaktorovej skúmavke. Zmes sa ochladila na 0 °C a pôsobilo sa na ňu metylfenylkarbamoyl chloridom (0,50 ml IM roztoku v suchom acetonitrile). Reakčná zmes sa nechala pri 0 °C 2 hodiny. Živica sa prefíltrovala a premyla so suchým acetonitrilom (3 x 1 ml). Na živicu sa pôsobilo 1 hodinu 1 ml zmesi metoxidu sodného (2 ml, 5N metoxid sodný v metanole), metanolu (50 ml) a tetrahydrofuránu (50 ml). Po filtrácii sa živica premyla s metanolom (1 ml). Spojené filtráty sa naniesli na vopred pripravenú ionexovú kolónu (500 mg, SCX kolóna, komerčne dostupná od Analytical Instruments, č. 1210 - 2040), premyli sa s acetonitrilom (1 ml) a metanolom (1 ml). Produkt sa eluoval so 4M amoniakom v metanole.
Evaporáciou prchavých rozpúšťadiel sa získala zlúčenina uvedená v názve príkladu vo forme žltého oleja (6 mg, 12 pmol). LC/MS (m/z) 512 (MH+), RT = 6,28, čistota: 79 %.
Farmakologické testovanie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali uznávaným a spoľahlivým testom. Test bol nasledovný.
Inhibícia viazania [3H]YM-09151-2 na ľudské dopamínové D4 receptory
Týmto spôsobom sa in vitro determinuje inhibícia viazania [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) na membrány humánnych klonovaných dopamínových D4 2 receptorov exprimovaných v CHO bunkách prostredníctvom liečiv. Spôsob je modifikovaným spôsobom podľa NEN Life Science Products, Inc., technický informačný certifikát PC2533-10/96. V tabuľke 1, neskôr sú uvedené výsledky testu:
Zlúčenina č. | IC50(nM) |
43a | 4,0 |
43b | 83 (% inhibície pri 50 nM) |
44a | 8,0 |
Tabuľka 1: Väzobné údaje (IC50 hodnota je vyjadrená v nM alebo ako % inhibície pri 50 nM)
Claims (65)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)Y je uhľovodíková skupina, doplňujúca indánový kruh, skupina NR1 dopĺňajúca dihydroindolový kruh, alebo skupina N, doplňujúca dihydroindolový kruh viazaný cez polohu 1;W je väzba, a n + m je 1, 2, 3, 4, 5, alebo 6;W je CO, SO alebo SO2, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6; alebo W je O, S, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6, a ak Y je N, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 1, potom m je 2, alebo 3;a ak Y je NR1, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 2, potom m je 1,2, alebo 3;prerušovaná čiara, vychádzajúca z X znamená voliteľnú väzbu; ak neznamená väzbu, potom X je N, CH alebo COH; a ak znamená väzbu, potom X je C;R1 znamená vodík, Cw-alk(en/in)yl, Cj.8-cykloalk(en)yl, C3.g-cykloalkfenjyl-C^-alkfen/mjyl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, fenyl-C|.ó-alkyl alebo naftyl-C1.6-alkyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substituované s metylom, C].6-alkyl raz substituovaný s mono- alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou, acyl, tioacyl, C|.6alkylsulfonyl, tri-fluórmetylsulfonyl, fenylsulfonyl alebo naftylsulfonyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substituované s metylom, alebo sulfonyl raz substituovaný s monoalebo bicyklickou heterocyklickou skupinou,Rl5VCO-, v ktorom V je O alebo S a R15 je Ci_6-alk(en/in)yl, C3.8-cykloalk(en)yl, C3 8-cykloalk('eri)yl-Cj_s-alk(en/in)yl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl alebo mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina; alebo skupina R16R17NCO- alebo R16R17NCS-, v ktorej R16 a R17 sú nezávisle od seba vodík, C1.6-alk(en/in)yl, C3.8-cykloalk(en)yl, C3.s-cykloalk(en)yl-C1.6-alk(en/in)yl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, voliteľne metylom substitovaný fenyl alebo naftyl, alebo R16 a R17 spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu; aR2 až R5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C1.6-alk(en/in)yl, C1.6-alkoxy, C,.6-alkyltio, hydroxy, C3 8-cykloalk(en)yl, C3.8-cykloalk(en)yl-C|ó-alk(en/in)yl, Ci.6-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl-oxy a C1.č-alkyl-sulfonyl, jeden z R2 až R5 môže byť voliteľne skupina -NR13R14, v ktorej R13 je určené pre R1 a R14 je vodík, Cl fi-alk(cn/in)yl. C3.8-cykloalk(en)yl, C3.3-cyklo-alk(en)yl-C1_6-alk(en/in)yl;alebo dve susedné skupiny z R2 až R5 môžu byť spojené a znamenajú -(CH2)3-, alebo -CH=CH-NH- čím tvoria pričlenený 5 členný kruh;R6 až R9 a R11 až R12 sú nezávisle od seba vodík, halogén, kyano, nitro, C|.6-alk(en/in)yl, C|.6-alkoxy, C1.6-alkyltio, hydroxy, C3.8-cykloalk(en)yl, C3.8-cyklo-alk(en)yl-C].6-alk(en/in)yl, trifluórmetyl, aleboCi_6-alkylsulfonyl, alebo dve susedné skupiny, vybrané z R6 až R9 môžu spolu tvoriť skupinu metyléndioxy;R10 je určený pre R1;s výhradou, že substituent R3 alebo R4 v polohe 6 nemôže byť -NR13R14 keď Y je CH2, W je väzba n + m je 1 a uvedený kruh je spojený cez polohu 1;alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
- 2. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y znamená CH2.
- 3. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu NR1 alebo N, doplňujúcu dihydroindolový kruh.
- 4. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 3, kde Y znamená skupinu NR1 a tým, že dihydroindolový kruh je pripojený k skupine (CH2)n-W-(CH2)m polohou 2 alebo 3.
- 5. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 3, kde Y znamená N a tým, že dihydroindolový kruh je viazaný k skupine (CH2)n-W-(CH2)ra polohou 1.
- 6. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3, alebo skupina b).
- 7. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 6, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3.
- 8. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde A je skupina c) viazaná k X polohou 4, 5, 6, alebo 7.
- 9. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 2 až 5, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3, alebo skupina b).
- 10. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 9, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3.
- 11. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 3 až 5, kde A je skupina c) viazaná k X polohou 4, 5, 6, alebo 7.
- 12. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 11, kde X je CH.
- 13. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 11, kde X je C.
- 14. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 11, kde X je N.
- 15. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 13, kde Y je skupina NR1 alebo N, doplňujúca dihydroindolový kruh a A je skupina a) viazaná na X polohou 2 alebo 3.
- 16. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 3.
- 17. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 2.
- 18. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina b).
- 19. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina c), viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
- 20. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 3.
- 21. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 2.
- 22. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina b).
- 23. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina c), viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
- 24. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 3.
- 25. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 2.
- 26. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina b).
- 27. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
- 28. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3.
- 29. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2.
- 30. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina b).
- 31. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
- 32. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3.
- 33. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2.
- 34. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina b).
- 35. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
- 36. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 1 až 4.
- 37. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 1 až 2.
- 38. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 1.
- 39. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m+n je 2.
- 40. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 2 až 6.
- 41. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 2 až 5.
- 42. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 2 až 4.
- 43. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 3 až 6.
- 44. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 3 až 5.
- 45. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 3 až 4.
- 46. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je O.
- 47. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je CO.
- 48. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 15 až 47, kde X je CH.
- 49. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 15 až 47, kde X je C.
- 50. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 15 až 47, kde X je N.
- 51. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 50, kdeR1 je vodík, C|.6-alkyl, formyl, Cj.6-alkylkarbonyl, C^-alkoxykarbonyl alebo Ci.6-alkylaminokarbonyl aR2 až R5 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C^s-alkyl, C|.6-alkoxy, Ci.6-alkyltio, hydroxy, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C|.ô-alkyl, C1.6-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxy a C].6-alkyl-sulfonyl, jedno z R2 až R5 voliteľne môže byť skupina -NR13R14, v ktorej R13 je vodík, C}.6-alkyl, acyl, Ci.2-alkylsulfonyl, alebo skupina-R16R17NCO, v ktorej R16 je vodík, Cb6-alkyl, C3_8-cykloalkyl, alebo C3_s-cykloalkyl-Cj.6-alkyl, a R17 je vodík, alebo C|.6-alkyl, alebo R16 a R17 spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú,alebo perhydroazepínovú skupinu, a R14 je vodík alebo Cj.ô-alkyl.
- 52. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 51, kde R2 až R5 sa vyberie z vodíka, halogénu, kyano skupiny, nitroskupiny, C! 6-alkylovej skupiny, C|.6-alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny a skupiny trifluórmetylsulfonyloxy.
- 53. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 51, kde žiadna zo skupín R2 až R5 nie je skupina NR,3R14.
- 54. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 49, kde najmenej jedna zo skupín R2 až R5 je skupina NR13R14.
- 55. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 54, v ktorých R13 je metyl, formyl, acetyl, metylaminokarbonyl, dimetylamino-karbonyl, metylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, pyrolidinylkarbonyl, alebo 4-fluórfenylaminokarboyl a R14 je vodík alebo Ci_6-alkylová skupina.
- 56. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 50, kde dve susedné skupiny vybrané z R* až R5 sú spojené a znamenajú -CH=CH-NH-, pričom vytvárajú pričlenený 5 členný kruh.
- 57. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 51 až 56, kde R6 až R9 sú vzájomne nezávisle od seba vodík, halogén, kyano, nitro, C|.6-alkyl, C|.6-alkoxy, C1.6-alkvltio, hydroxy, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C1.6-alkyl, trifluórmetyl, alebo C^-alkylsulfonyl, alebo dve susedné skupiny vybrané zo skupín R6 až R9 môžu byť spolu spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy; R11 a R12 sú vodík, alebo C|.6-alkyl, a R10 je vodík, C,. .6-alkyl, alebo acyl.
- 58. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 57, v ktorých R6 až R9 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, Cj^-alkyl, C^-alkoxy, alebo dve susedné skupiny z R6 až R9 môžu byť spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy.
- 59. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 58, v ktorých R9 je vodík.
- 60. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 59, v ktorých R8 je vodík.
- 61. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 60, v ktorých R6 až R7 sú nezávisle od seba vodík alebo halogén.
- 62. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 61, v ktorých R6 až R7 sú nezávisle od seba vodík alebo chlór.
- 63. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje substituovanú indánovú alebo dihydroindolovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 62 v terapeuticky účinnom množstve spolu s jedným a28 lebo viacerými farmaceutický prípustnými nosičmi alebo riedidlami.
- 64. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 62 na použitie na liečbu pozitívnych alebo negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne symptómy, depresie, závislosti od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, stavov agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, ischemických stavov, migrény, senilnej demencie a srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku.
- 65. Použitie substituovaných indánových alebo dihydroindolových zlúčenín podľa nárokov 1 až 62 na výrobu liečiva na liečbu pozitívnych alebo negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne stavy, depresie, závislosti od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, stavov agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, ischemických stavov, migrény, senilnej demencie a srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK151496 | 1996-12-20 | ||
PCT/DK1997/000587 WO1998028293A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Indane or dihydroindole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK81399A3 SK81399A3 (en) | 1999-12-10 |
SK283678B6 true SK283678B6 (sk) | 2003-11-04 |
Family
ID=8105631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK813-99A SK283678B6 (sk) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Substituované indánové a dihydroindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6262087B1 (sk) |
EP (1) | EP0946542B1 (sk) |
JP (1) | JP3251300B2 (sk) |
KR (1) | KR100432297B1 (sk) |
CN (3) | CN1146556C (sk) |
AR (1) | AR008545A1 (sk) |
AT (1) | ATE225784T1 (sk) |
AU (1) | AU731243B2 (sk) |
BG (1) | BG63968B1 (sk) |
BR (1) | BR9714039A (sk) |
CZ (1) | CZ297416B6 (sk) |
DE (1) | DE69716296T2 (sk) |
DK (1) | DK0946542T3 (sk) |
EA (1) | EA002158B1 (sk) |
ES (1) | ES2185058T3 (sk) |
HK (1) | HK1025775A1 (sk) |
HU (1) | HUP0000079A3 (sk) |
IL (1) | IL130133A (sk) |
IS (1) | IS2018B (sk) |
NO (2) | NO318978B1 (sk) |
NZ (1) | NZ335973A (sk) |
PL (1) | PL188418B1 (sk) |
PT (1) | PT946542E (sk) |
SK (1) | SK283678B6 (sk) |
TR (1) | TR199901407T2 (sk) |
UA (1) | UA66778C2 (sk) |
WO (1) | WO1998028293A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9711376B (sk) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
TWI242011B (en) * | 1997-03-31 | 2005-10-21 | Eisai Co Ltd | 1,4-substituted cyclic amine derivatives |
CA2327513A1 (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-14 | James Albert Nelson | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
US6150533A (en) * | 1998-04-08 | 2000-11-21 | American Home Products Corp. | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
TW528754B (en) * | 1998-04-29 | 2003-04-21 | Wyeth Corp | Indolyl derivatibes as serotonergic agents |
US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
US6541669B1 (en) * | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
EP1083918A1 (en) * | 1998-06-08 | 2001-03-21 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
CA2318806A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding agents that modulate the 5-ht transporter |
IL139962A0 (en) * | 1998-06-19 | 2002-02-10 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
WO1999067237A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
AR020773A1 (es) * | 1998-10-16 | 2002-05-29 | Duphar Int Res | Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto |
PL203275B1 (pl) | 1998-12-23 | 2009-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu |
AU759716B2 (en) | 1999-04-14 | 2003-04-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
AU4552200A (en) * | 1999-05-12 | 2000-12-05 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Method of treating psychotic disorders |
AU5487300A (en) * | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Neurogen Corporation | Benzylpiperazinyl-indolinylethanones |
US6355644B1 (en) | 1999-06-14 | 2002-03-12 | Neurogen Corporation | Benzylpiperazinyl-indolinylethanones |
CA2341542A1 (en) * | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Toray Industries, Inc. | .alpha.1b-adrenergic receptor antagonists |
TR200200460T2 (tr) | 1999-08-23 | 2002-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Yeni fenilpiperazinler |
CA2394548A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic heterocycle compounds |
SK402003A3 (en) * | 2000-06-14 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use |
SI1294710T1 (en) * | 2000-06-14 | 2005-10-31 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders |
AR028685A1 (es) | 2000-06-14 | 2003-05-21 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol |
EA200300084A1 (ru) * | 2000-06-29 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс |
IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
AR032712A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
AR033287A1 (es) * | 2001-05-09 | 2003-12-10 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento del adhd |
WO2003080050A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-02 | H. Lundbeck A/S | The use of 3-[1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole or its enantiomers for the treatment of diseases and disorders responsive to 5-ht (serotonin) re-uptake inhibition |
AU2003236207A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | H. Lundbeck A/S | The hydrochloride of (s)-(+)-3-(1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-chloro-1h-indole |
AU2003243930A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-23 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition comprising (s)-(+)-3-(1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-chloro-1h-indole |
AU2003257407A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | H. Lundbeck A/S | S-(+)-3-{1-(2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof |
WO2004080407A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Predix Pharmaceuticals Holdings, Inc. | New serotonin modulating compounds and uses therefor |
US20070265300A1 (en) * | 2004-05-11 | 2007-11-15 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Pyridine Derivatives of Alkyl Oxindoles as 5-Ht7 Receptor Active Agents |
EP1794133B1 (en) * | 2004-09-09 | 2011-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists |
CN101084225B (zh) * | 2004-11-26 | 2011-03-02 | 詹森药业有限公司 | 具有改良的抗精神病和抗焦虑活性的异噁唑啉-吲哚衍生物 |
US7544685B2 (en) | 2005-08-17 | 2009-06-09 | H. Lundbeck A/S | 2,3-dihydroindole compounds |
AR057748A1 (es) * | 2005-08-17 | 2007-12-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2,3 dihidroindol. composiciones farmaceuticas |
US20080015214A1 (en) * | 2005-10-24 | 2008-01-17 | Bignan Gilles C | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
WO2008015516A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Pfizer Products Inc. | Fused tricyclic heterocycles for the treatment of schizophrenia |
WO2008066900A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
PL395469A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
US9963458B2 (en) | 2012-12-27 | 2018-05-08 | Purdue Pharma L.P. | Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof |
US9951038B2 (en) | 2012-12-27 | 2018-04-24 | Purdue Pharma L.P. | Quinazolin-4(3H)-one-type piperidine compounds and uses thereof |
EP3866927A4 (en) * | 2018-10-17 | 2022-07-27 | Nikang Therapeutics, Inc. | INDANE DERIVATIVES USED AS HYPOXIA INDUCTIBLE (ALPHA) FACTOR 2 INHIBITORS |
GB201919213D0 (en) | 2019-12-23 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2052675T3 (es) * | 1987-11-20 | 1994-07-16 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
FR2654104B1 (fr) | 1989-11-07 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
IE68675B1 (en) | 1990-11-01 | 1996-07-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminocoumaran derivatives their production and use |
FR2670491B1 (fr) | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
WO1994021627A1 (en) * | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole derivatives as dopamine d4 antagonists |
GB9305641D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE4414113A1 (de) | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
EP0757686A1 (en) | 1994-04-28 | 1997-02-12 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Benzofuran derivatives as d 4? receptor antagonists |
ZA954689B (en) * | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
WO1999067237A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
-
1997
- 1997-12-18 ZA ZA9711376A patent/ZA9711376B/xx unknown
- 1997-12-19 EA EA199900581A patent/EA002158B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 PL PL97334011A patent/PL188418B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 CN CNB971818134A patent/CN1146556C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 AT AT97949998T patent/ATE225784T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 DK DK97949998T patent/DK0946542T3/da active
- 1997-12-19 NZ NZ335973A patent/NZ335973A/xx unknown
- 1997-12-19 CN CNB031088511A patent/CN1244558C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 CZ CZ0222799A patent/CZ297416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 IL IL13013397A patent/IL130133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 ES ES97949998T patent/ES2185058T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 UA UA99074138A patent/UA66778C2/uk unknown
- 1997-12-19 HU HU0000079A patent/HUP0000079A3/hu unknown
- 1997-12-19 KR KR10-1999-7005622A patent/KR100432297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 DE DE69716296T patent/DE69716296T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 CN CNB031088503A patent/CN1282644C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 BR BR9714039-2A patent/BR9714039A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 EP EP97949998A patent/EP0946542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 AU AU53109/98A patent/AU731243B2/en not_active Ceased
- 1997-12-19 SK SK813-99A patent/SK283678B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 TR TR1999/01407T patent/TR199901407T2/xx unknown
- 1997-12-19 WO PCT/DK1997/000587 patent/WO1998028293A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-19 AR ARP970106065A patent/AR008545A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-19 JP JP52826298A patent/JP3251300B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 PT PT97949998T patent/PT946542E/pt unknown
- 1997-12-19 US US09/331,560 patent/US6262087B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-28 IS IS5061A patent/IS2018B/is unknown
- 1999-06-14 NO NO19992895A patent/NO318978B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 BG BG103561A patent/BG63968B1/bg unknown
-
2000
- 2000-08-11 HK HK00105032A patent/HK1025775A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-21 US US09/814,037 patent/US6352988B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-21 US US09/813,480 patent/US6552044B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-21 NO NO20044514A patent/NO20044514L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283678B6 (sk) | Substituované indánové a dihydroindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
US5393761A (en) | 3-arylindole compounds | |
AU765317C (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
NZ265055A (en) | 3-(tetra(or hexa)hydro-pyridin-3-yl-methyl)-1h-indole derivatives, compounds, preparative process and medicaments | |
US7544685B2 (en) | 2,3-dihydroindole compounds | |
US6066637A (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
JP2006506346A (ja) | p38キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体 | |
JP2004503550A (ja) | Cns障害の治療に有用なインドール誘導体 | |
JP2009504691A (ja) | 新規2,3−ジヒドロインドール化合物 | |
SK19412000A3 (sk) | Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
MXPA99005532A (en) | Indane or dihydroindole derivatives | |
JP2003509509A (ja) | 5−アミノアルキル及び5−アミノカルボニル置換されたインドール類 | |
NO318610B1 (no) | Indol og 2,3-dihydroindolderivater, deres fremstilling og anvendelse | |
SK402003A3 (en) | Indole derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091219 |