SK283678B6

SK283678B6 - Substituované indánové a dihydroindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK283678B6
Application number: SK813-99A
Authority: SK
Inventors: Jens Kristian Perregaard; Benny Bang-Andersen; Henrik Pedersen; Ivan Mikkelsen; Robert Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 2003-11-04
Also published as: US20010020095A1; AU5310998A; BG63968B1; CN1146556C; NO318978B1; PL188418B1; KR100432297B1; US6262087B1; US6352988B2; IL130133A; SK81399A3; CZ297416B6; CN1244558C; ATE225784T1; DE69716296T2; BG103561A; ZA9711376B; HUP0000079A3; BR9714039A; EP0946542A1

Abstract

Opisujú sa substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A je indol. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s vysokou afinitou k D4 receptorom a tiež aj použitie na liečenie pozitívnych alebo negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne stavy, depresie, závislosti od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, stavov agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, ischemických stavov, migrény, senilnej demencie, srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku. ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka skupiny substituovaných indánových alebo dihydroindolových zlúčenín, ktoré ovplyvňujú dopamínové D₄ receptory. Tieto zlúčeniny sú selektívne dopamínové D₄ ligandy, alebo majú skupinový účinok na dopamínové D₄ receptory, 5-HT receptory a/alebo 5-HT transportéry a sú preto užitočné v liečbe určitých psychiatrických a neurologických porúch vrátane psychóz, depresií a anxióznych stavov.

Doterajší stav techniky

Podobné zlúčeniny, ako sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, sú známe z patentovej prihlášky DE 4 414 113, v ktorej sa opisujú určité 4-(indol-3-yl)-l-(indol-3-yl-alkylén)-piperidíny. Uvedené zlúčeniny sa nárokované ako látky, ktoré prejavujú serotonínové antagonistické a agonistické aktivity a ako látky, ktoré majú vplyv na DOPAakumuláciu v striatum. Neuvádzajú sa nijaké biologické údaje.

Patentová prihláška GB 2 044 254 opisuje určité 1-(indol-3-yl-alkylén)-piperidínové deriváty, ktoré sú v polohe 3 alebo 4 piperidínového kruhu substituované izoindolovým alebo izochinolínovým kruhom. Tieto zlúčeniny sú nárokované ako látky, ktoré majú inhibičný 5-HT reabsorpčný účinok a sú užitočné ako antidepresanty.

Ďalej sa v zverejnených patentových spisoch WO 94 21627, WO 94 21630 a WO 94 2126 opisujú rôzne skupiny derivátov indolyl- alebo indazolylmetylpiperidínu alebo piperazínu ako selektívne D₄ dopamínové antagonisty. Neuvádzajú sa však nijaké číselné údaje. O týchto zlúčeninách sa iba uvádza, že poskytujú K, hodnoty menšie ako 1,5 μΜ pri skúške náhrady ³H spiperónu z ľudského dopamínového D₄ receptorového subtypu v klonových bunkových líniách.

WO patentový spis číslo 95/33 721 sa týka l-(indánmetyl, dihydrobenzofuranylmetyl, alebo dihydrobenzotiofenylmetylj-piperidínových, -tetrahydropyridínových, alebo piperazínových derivátov. V spise uvedené 1-indánmetylové zlúčeniny sú substituované v polohe 6 skupinou, obsahujúcou aminoskupinu. Uvedené zlúčeniny vstupujú do interakcie s centrálnymi 5-HT receptormi, najmä s 5-HT_IAa 5-HT_2A receptormi. Pri niektorých z týchto zlúčenín sa uvádza, že majú 5-HT reabsorpčný inhibičný účinok.

Dopamínové D₄ receptory patria k skupine dopamínových D₂ receptorov, ktoré sa považujú za zodpovedné za antipsychotické účinky neuroleptík. Dopamínové D₄ receptory sa primárne nachádzajú v iných oblastiach mozgu ako striatum (Van Tol, et al., Náture 350. 610 (1991)). Nízka hladina D₄ receptorov v striate predpokladá, aby zlúčeniny, ktoré sú selektívne k dopamínovým D₄ receptorom, nemali extrapyramídovú aktivitu; príkladom môže byť antipsychotická látka klozapín (clozapine), ktorý má vysokú afinitu k dopamínovým D₄ receptorom bez extrapramídových vedľajších účinkov (Van Tol, et al., Náture 350, 610 (1991)). Uvádza sa tiež, že zvýšené dopamínové D₄ receptorové hladiny sa zisťujú u schizofrénnych pacientov (Seeman etal., Náture 365, 441 (1993)).

Pri zlúčeninách, ktoré sú ligandy v rôznych subtypoch serotonínových receptorov, sú známe rôzne účinky. Pokiaľ ide o 5-HT_2A receptor, ktorý sa skôr označoval ako 5-HT₂receptor, zaznamenali sa napríklad ďalej uvedené účinky: protidepresívny účinok a zlepšenie kvality spánku (Meert, T. F., Jansen, P. A.: J. Drug. Dev. Res. 18. 119 (1989)), zníženie negatívnych príznakov schizofrénie a extrapyra mídových vedľajších účinkov pri liečbe tradičnými neuroleptikami u schizofrenických pacientov (Gélders, Y. G.: British J. Psychiatry 155, (suppl.5, 33) (1989)). Selektívne

5-HT_2A antagonisty môžu byť účinné v profylaxii a liečbe migrény (Scrip Report; „Migraine - Current trends in research and treatment“; PJB Publications, Ltd, máj 1991).

Pri klinických štúdiách sa ukázalo, že čiastkové antagonisty 5-HTia sú užitočné v liečbe úzkostných stavov (anxiozity), ako je všeobecný stav úzkosti, panická úzkosť a obsedantné kompulzívne poruchy (Glitz, D. A., Pohl, R.: Drugs H, 41 (1991)). Preklinické štúdie ukazujú, že úplné antagonisty sú užitočné v liečbe spomínaných anxióznych stavov (Schipper, Human Psychopharmacol. 6, S53 (1991)).

Sú známe údaje, klinické aj preklinické, na podporu prospešného účinku čiastočného antagonistu 5-HT_IÄ v liečbe depresie, porúch ovládania vzruchov a návyku na alkohol (van Hest, Psychopharmacol. 107.474 (1992); Schipper et al., Human Psychopharmacol. 6, S53 (1991); Cervo et al., Eur. J. Pharm. 158, 53 (1988); Glitz a Poh, Drugs 41., 11 (1991); Gróf et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 8, 167 až 172 (1993); Ansseau et al., Huma Psychopharmacol. 8, 279 až 283 (1993)).

Antagonisty a čiastočné antagonisty 5-HT_IA inhibujú izoláciou vyvolanú agresívnosť samčekov myší, čo poukazuje na to, že uvedené zlúčeniny môžu byť užitočné v liečbe stavov agresie (Sanchéz et al., Psychopharmacology 110, 53 až 59 (1993)). Ďalej sa uvádza, že 5-HT_1A ligandy majú na živočíšnom modeli protipsychotické účinky (Wandenberg a Ahlenius, J. Neural. Transm. 83, 43 (1991); Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol. 64, 3 (1989); Lowe et al., J. Med. Chem. 34, 1860 (1991); New et al., J. Med. Chem. 32, 1147 (1989); a Martin et al., J. Med. Chem. 32, 1052 (1989)).

Nedávne štúdiá ukázali, že 5-HT_iA receptory sú dôležité v serotonergickej modulácii haloperidolovo vyvolanej katalepsie (Hicks, Life Science 47, 1609 (1990); Wandenberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behav. 47, 509 až 513 (1994)), čo naznačuje, že 5-HT_1A antagonisty sú užitočné v liečbe extrapyramídových vedľajších účinkov, vyvolaných bežnými protipsychotickými látkami, ako je napríklad peridol.

Na modeli fokálnej a globálnej mozgovej ischémie hlodavcov mali agonisty 5-HT_IA neuroochranné vlastnosti a môžu byť preto užitočné v liečbe stavov ischemických ochorení (Prehn, Eur. J. Pharm. 203.213 (1991)).

Boli zverejnené výsledky farmakologických štúdií, ktoré poukazujú na užitočnosť 5-HT_]A antagonistov v liečbe senilnej demencie (Bowen et al., Trends Neur. Sci. 15. 84 (1992)).

Inhibítory 5-HT reabsorpcie sú dobre známe ako protidepresívne liečivá.

Podľa uvedeného sú dopamínové D₄ receptorové ligandy potenciálnymi liečivami na liečbu psychóz a pozitívnych symptómov schizofrénie a zlúčeniny so združenými (kombinovanými) účinkami dopaminových D₄ a 5-HT receptorov a/alebo 5-HT transportérov môžu byť ďalej prospešné na zlepšenie účinku pri ďalších psychiatrických symptómoch u schizofrenických pacientov, ako sú napríklad symptómy depresie a anxiózne stavy. Receptorové ligandy 5-HT_1A a 5-HT_2Aa 5-HT reabsorpčné inibítory majú pri očakávaných anxiolytických a antiagresívnych účinkoch rôznu účinnosť, ak sa použijú v rôznych živočíšnych modeloch (Perregard et al., Recent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents 1, 101 až 128 (1993)) a/alebo v modeloch s očakávanými účinkami ďal ších psychických porúch; považujú sa za vysoko prospešné, pretože majú uvedené kombinované serotonergické účinky.

Zlúčeniny s dopamínovou D₄ receptorovou aktivitou, spojené s účinkom v 5-HT receptoroch a zlúčeniny s dopamínovou D₄ receptorovou aktivitou spojené s 5-HT reabsorpčným inhibičným účinkom sa považujú za nový terapeutický prístup v liečbe neurologických a psychiatrických porúch, osobitne najmä psychóz.

Teraz sa zistilo, že určité substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny majú vplyv na dopamínové D₄receptory. Navyše, mnohé z týchto zlúčenín vstupujú do interakcie s centrálnymi serotonergickými receptormi, najmä s 5-HT]_A a/alebo 5-HT_2A receptormi, a/alebo pôsobia ako 5-HT reabsorpčné inibítory.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny s dopamínovými D₄ aktivitami, alebo s kombinovanými účinkami na dopamínové D₄ receptory, 5-HT receptory a/alebo 5-HT transportér, všeobecného vzorca (I)

Y je uhľovodíková skupina, doplňujúca indánový kruh, skupina NR¹ dopĺňajúca dihydroindolový kruh, alebo skupina N, doplňujúca dihydroindolový kruh viazaný cez polohu 1;

W je väzba, a n + m je 1, 2, 3, 4, 5, alebo 6;

W je CO, SO alebo SO₂, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6; alebo W je O, S, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6, a ak Y je N, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 1, potom m je 2, alebo 3;

a ak Y je NR¹, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 2, potom m je 1,2, alebo 3;

prerušovaná čiara, vychádzajúca z X znamená voliteľnú väzbu; ak neznamená väzbu, potom X je N, CH alebo COH; a ak znamená väzbu, potom X je C;

R¹ znamená vodík, C, ₆-alk(en/in)yl, C₃.₈-cykloalk(en)yl, C₃._s-cykloalk(en)yl-C₁.₍,-alk(en/in)yl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, fenyl-C₁.₆-alkyl alebo naftyl-C^-alkyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substituované s metylom, C|.₆-alkyl raz substituovaný s mono- alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou, acyl, tioacyl, C ._Ďalkylsulfonyl, tri-fluórmetylsulfonyl, fenylsulfonyl alebo naftylsulfonyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substitu ované s metylom, alebo sulfonyl raz substituovaný s monoalebo bicyklickou heterocyklickou skupinou,

R^I5VCO-, v ktorom V je O alebo S a R¹⁵ je C1.6-alk(en'^zin)yl, C3._s-cykloalk(en)yl, C₃._s-cykloalk(en)yl-C_w-alk(en/in)yl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl alebo mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina; alebo skupina R^I6R¹⁷NCO- alebo R^,6R¹⁷NCS-, v ktorej R¹⁶ a R¹⁷sú nezávisle od seba vodík, Cj^-al^en/injyl, C₃.₈-cykloalk(en)yl, C₃._s-cykloalk(en)yl-C₁.₆-alk(en/in)yl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, voliteľne metylom substitovaný fenyl alebo naftyl, alebo R¹⁶ a R¹⁷ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu; a

R² až R⁵ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C^-alkjen/injyl, Cb6-alkoxy, Cb6-alkyltio, hydroxy, C3.s-cykloalk(en)yl, C3.8-cykloalk(en)yl-C1.,.-alk(en/in)yl, C^-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl-oxy a Ci,6-alkylsulfonyl, jeden z R² až R⁵môže byť voliteľne skupina -NR¹³R¹⁴, v ktorej R¹³ je určené pre R¹ a R¹⁴ je vodík, Ci.6-alk(en/in)yl, C₃.₈-cykloalk(en)yl, C₃.₈-cyklo-alk(en)yl-C₁.₆-alk(en/in)yl;

alebo dve susedné skupiny z R² až R⁵ môžu byť spojené a znamenajú -(CH₂)3-, alebo -CH=CH-NH- čím tvoria pričlenený 5 členný kruh;

R⁶ až R⁹ a R¹¹ až R¹² sú nezávisle od seba vodík, halogén, kyano, nitro, C i_₆-alk(en/in)yl, Ci.6-alkoxy, C|.₆-alkyltio, hydroxy, C₃.₈-cykloalk(en)yl, C₃.₈-cykloalk(en)yl-C_I.₆-alk(en/in)yl, trifluórmetyl, alebo

C^-alkylsulfonyl, alebo dve susedné skupiny, vybrané z R⁶ až R⁹ môžu spolu tvoriť skupinu metyléndioxy;

R¹⁰ je určený pre R¹;

s výhradou, že substituent R³ alebo R⁴ v polohe 6 nemôže byť -NR^I3R¹⁴ keď Y je CH₂, W je väzba n + m je 1 a uvedený kruh je spojený cez polohu 1;

alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Zistilo sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú látky s vysokou afinitou pre dopamínové D₄ receptory a zistilo sa tiež, že niektoré z uvedených zlúčenín majú aj afinitu k serotonergickým receptorom vrátane 5-HT_1A receptorov a/alebo 5-HT_2A receptorov. Dôležitá skupina zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú účinok na dopamínové D₄ receptory spojený s inhibičným účinkom 5-HT reabsorpcie.

Ako už bolo uvedené, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa považujú za užitočné v liečbe pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, úzkostných stavov (anxiozity), ako je stav všeobecnej úzkosti, panická úzkosť, obsedantné kompulzívne poruchy, depresia, závislosť od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými proti-psychózovými látkami, stavy ischemických ochorení, migrény, senilnej demencie, srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku.

Z iného hľadiska sa tento vynález vzťahuje na farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu najmenej jednu zlúčeninu, ktorá má vzorec (I), ako bola určená, alebo jej farmaceutický prípustnú adičnú soľ, v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prípustnými nosičmi alebo riedidlami.

Ešte z iného hľadiska sa tento vynález vzťahuje na použitie zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), ako bola určená, alebo jej adičnej soli na prípravu farmaceutického prípravku na liečbu uvedených ochorení.

Niektoré zo zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I) jestvujú ako optické izoméry; také optické izoméry sú zahrnuté do tohto vynálezu.

Výraz Ci_₆-alk(en/in)yl znamená C₁.₆-alkylovú, C₂.₆-alkenylovú alebo C₂.₆-alkinylovú skupinu.

Výraz C₃.₈-cykloalk(en)yl znamená C₃.₈-cykloalkylovú, alebo C₃.₈-cyklo-alkenylovú skupinu.

Výraz C₁.₆-alkyl sa vzťahuje na rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má od jedného do šesť (vrátane) uhlíkových atómov, ako sú metyl, etyl, 1-propyl,

2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-l-propyl.

Podobne C₂.₆-alkenyl alebo C₂.₆-alkinyl označujú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich uhlíkových atómov vrátane jednej dvojitej alebo trojitej väzby, ako sú etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl, butinyl.

Výrazy C^-alkoxy, C_bí,-alkyltio, C₁.₆-alkylsulfonyl, C|__f)-alkylamino, Ci.₅-alkyl-karbonyl a podobné, vyznačujú také skupiny, v ktorých je alkylová skupina C_b6-alkyl, ako už bola opísaná.

Výraz C₃.₈-cykloalkenyl znamená monocyklický alebo bicyklický uhlíkový kruh, ktorý má tri až osem uhlíkových atómov a ktorý obsahuje jednu dvojitú väzbu.

Výraz aryl sa vzťahuje na uhlíkovú kruhovú aromatickú skupinu, ako je fenyl, naftyl, najmä však fenylovú skupinu vrátane metylovou skupinou substituovaného naftylu alebo fenylu.

Výraz mono- alebo bi-cyklická heterocyklická skupina označuje napríklad indolyl, tienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoazolyl, tioazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl a furanyl, najmä však pyrimidyl, indolyl a tienyl.

Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

V ďalšom texte sa používa výraz acyl, ktorý sa vzťahuje na formylovú, C_b6-alk(en/in)ylkarbonylovú, arylkarbonylovú, aryl-C|._e-alk(cn/in)ylkarbonylovú, C₃.₈-cykloalk(en)ylkarbonylovú, alebo C₃.₈-cykloalk(en)yl-C_w-alk(en/in)ylkarbonylovú skupinu a výraz tioacyl je zodpovedajúca acylová skupina, v ktorej je karbonylovú skupina nahradená skupinou tiokarbonylovou.

Jednou skupinou zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y dopĺňa indánový kruh.

Ďalšie skupiny zlúčenín podľa tohto vynálezu sú skupiny zlúčenín, v ktorých Y je NR¹ alebo N, dopĺňajúci dihydroindolový kruh.

Potom jedna skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých

Y je CH₂ a A je skupina a), viazaná na X cez polohu 2 alebo 3, alebo b), najmä však skupina a).

Iná skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých Y je CH₂a A je skupina c), viazaná na X cez polohu 4, 5, 6, alebo 7.

Tretia a štvrtá skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých

Y je NR¹ alebo N a A je skupina a), viazaná na X cez polohu 2 alebo 3, alebo skupina b), najmä však skupina a).

Piata a šiesta skupina zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých

Y je NR¹ alebo N a A je skupina c), viazaná na X polohou 4, 5, 6, alebo 7.

Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y je uhľovodíková skupina, dopĺňajúca indánový kruh a viazaná polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;

viazaná polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;

viazaná polohou 2 a A je skupina b);

viazaná polohou 2 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7;

viazaná polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;

viazaná polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;

viazaná polohou I a A je skupina b); alebo viazaná polohou 1 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4,5,6, alebo 7.

Ďalšie výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y je skupina NR¹, dopĺňajúca dihydroindolový kruh, ktorý'je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;

viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;

viazaný polohou 2 a A je skupina b);

viazaný polohou 2 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 3, 6, alebo 7;

viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;

viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;

viazaný polohou 1 a A je skupina b); alebo viazaný polohou 1 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.

Ďalšími výhodnými uskutočneniami tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y je N, dopĺňajúci dihydroindol a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3;

A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2;

A je skupina b); alebo

A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.

V jednej skupine zlúčenín je W väzba, n + m je 1 až 4, alebo n + m sa vyberie z 1 a/alebo 2.

Ďalšie skupiny zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých W je väzba, n + m je 2 až 6, 2 až 5, 2 až 4, 3 až 6, 3 až 5, alebo 3 až 4.

Ak W nie je väzba, potom W znamená O, alebo CO.

Tri ďalšie skupiny zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeninami, v ktorých X je CH, alebo X je C, a alebo X je N.

R¹ je vo výhodnom uskutočnení vybrané spomedzi vodíka, Cj-6-alkylu, formylu, C].₆-alkylkarbonylu, Cj.₆-alkoxykarbonylu alebo Ci_₆-alkylaminokarbonylu.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú R² až R⁵ vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C!.6-alkyl, Ci.6-alkoxy, Cb6-alkyltio, hydroxy, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Cb6-alkyl, Cb6-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxy a Ct^-alkylsulfonyl, jedno z R² až R⁵ voliteľne môže byť skupina -NR¹³R¹⁴, v ktorej R¹³ je vodík, Cw-alkyl, acyl, C|.₂-alkylsulfonyl, alebo skupina-R¹⁶R¹⁷NCO, v ktorej R¹⁶je vodík, C|.6-alkyl, C3.8-cykloalkyl, alebo C3.8-cykloalkyl-Cj-e-alkyl, a R¹⁷ je vodík, alebo Cb6-alkyl, alebo R¹⁶ a R¹⁷spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú, alebo perhydroazepinovú skupinu, a R¹⁴ je vodík alebo Ch^alkyl, alebo R¹³ a R¹⁴ sú viazané spolu a vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú, perhyderoazepinovú skupinu alebo 5 až 7 členný nesubstituovaný laktámový kruh; R² až R⁵ sa vyberie najmä z vodíka, halogénu kyano skupiny, nitroskupiny, C|.₆-alkylovej skupiny, C_b6-alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny a skupiny trifluórmetylsulfonyloxy.

V jednej skupine zlúčenín podľa tohto vynálezu žiadna zo skupín R² až R⁵ nie je skupina NR^I3R¹⁴, a v inej skupine zlúčenín podľa tohto vynálezu najmenej jedna skupina zo skupín R² až R⁵ je skupina NR¹³R¹⁴, v ktorej R¹³ sa výhodne vyberie zo skupín metyl, formyl, acetyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, metylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, pyrolidinylkarbonyl, alebo 4-fluórfenylaminokarbonyl a R¹⁴ sa výhodne vyberie spomedzi vodíka a Cj.₆-alkylovej skupiny.

Iná výhodná skupina zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých dve susedné skupiny, vybrané zo skupín R² až R⁵ sú spojené a znamenajú -CH=CH-NH, pričom tvoria pričlenený 5 členný kruh.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú R⁶ až R⁹ vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny: vodík, halogén, kyano, nitro, C^-alkyl, C^-alkoxy, C, 6-aikyltio, hydroxy, Cj.g-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C1.6-alkyl, trifluórmetyl, a C|.6-alkyl-sulfonyl, alebo dve susedné skupiny, vybrané zo skupín R⁶ až R⁹ môžu byť spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy, bližšie, R⁶ až R⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny vodík, halogén, Cw-alkyl, Ci.₆-alkoxy, alebo dve susedné skupiny zo skupín R⁶ až R⁹ môžu byť spolu spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy.

Podskupinou zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých najmenej jedna zo skupín R⁸ a R⁹ je vodík a R⁶ až R⁷ sú nezávisle od seba vodík alebo halogén, bližšie, chlór.

Jednotlivé príklady na R¹¹ a R¹² sú vodík alebo Cj.6-alkyl, a R¹⁰ je vodík, C|.6-alkyl, alebo acyl.

Výhodné zlúčeniny sú vybrané z nasledujúcich zlúčenín:

6-chlór-3-[ 1 -(6-bróm-1 -indanylmcty 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,

3-[ 1 -(1-indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

3-(1-(1 -indanylmetyl)-piperidin-4-yl] -1 //-indol, 6-chlór-3-[l-(7-metoxyindan-4-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol, oxalát 3-[l-(6-metoxyindan-l-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu,

6-chlór-3-[ 1 -(6-kyano-l -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,

6-chlór-3-[l-(6-ky ano-l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

6-chlór-3-[ 1 -(6-kyano- l-indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-\H-indol,

6-chlór-3-[ 1 -(4-acetylamino-1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, 6-chlór-3-[l-(5-acetylamino-l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

6-chlór-3-[l-(6-bróm-1-indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,

6-chlór-3 -[ 1 -[2-(indán-1 -y ljetylj-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-fluór-3-[l-[2-(indán-l-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-fluór-3-[l-[2-(indán-l-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-l//-indol, 6- fl uó r- 3 - [ 1 -[4-(indán-1 -yl)butan-1 -y 1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol, 6-fluór-3-[l-[4-(indán-l-yl)butan-l-yl]-piperidin-4-yl]-l//-indol,

6-chlór-3 -[ 1 -[4-(indán-1 -y ljbutan-1 -yl] -p iperid in-4-y 1] - 1H-indol, 6-chlór-3-[l-[3-(indán-l-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 W-mdol,

6-chlór-3-[ 1 -[4-(indán-1 -yljbutan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] - 1//-indol,

6- chlór-3-[ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

3-[ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-\H-indol,

7- chlór-3-[l-(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6,7-dichlór-3-[l-(indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,

3-[l-(indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-1//-indol,

5- (4-( indán-2-yl)metylpiperazin-l-yl]-lJ/-indol,

6- chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l //-indol,

6-chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,

6-chlór-3 - [ 1 -[4-(indán-2-yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,

3- [l-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl)metyl]-piperidin-4-yl]-6-chlór-1//-indol,

4- [4-(6-chlór-///-indol-3 -yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -y Imetyl]-1,4,5,6-tetrahydro-cyklopent[e]indol, 6-chlór-3-(l-(4-acetylaminoindan-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,

6-chlór-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-l//-indol,

6-chlór-3 -[ 1 -[2-(6-acety laminoindan-1 -yl)ety 1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,

6-dúór-3-[l-[3-(6-acety laminoindan-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,

6-chlór-3-[l-[4-(6-acetylaminoindan-2-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,

3-[ 1 -(5-acetylaminoindan-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- l//-indol,

3-|1 -(5-acetylaminoindan-2-yl)metylpiperid-4-yl]-6-chlór-1//-indol,

3-|l -(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l, 2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-6-chlór-l//-indol,

3-(1 -(2-(1 -acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-y 1] -6-chlór-1 //-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyI]piperidin-4-yl]-1 //-indol,

3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-5-bróm-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- l//-indol,

3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chlór-l//-indol,

3-[ 1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7-dichlór-l//-indol,

3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro-1 Z/-indol-3-yl)etyI] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-l//-indol,

3-[ 1 -(2-(1 -íerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,

5- [4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,

3-[ I -(3-(1 -acetyl-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,

3-(1-(2-( l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-indol,

3-[ 1 -(2-( 1 -acetyl-5-metyl-2,3-dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,

6- chlór-3-[ 1 -(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-1 //-indol,

3-[ 1 -(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]- l/Z-indol,

7- chlór-3-[l-(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-l//-indol,

6,7-dichlór-3-[l-(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-l//-indol,

3- [l-(indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-l//-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-l/f-indol, 6-chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-3-yl]piperidin-4-yl]-1/f-indol,

6-chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)butan-4-yl]piperidin-4-yl]-l//-indol,

4- [4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,

5- [4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol, 5-chlór-l-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

1- [ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-

- 1/7-indol,

2- [l -[2-(indán-2-yl)etyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1//-indol,

5- chlór-1 -[ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-1 H-indol, l-[ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]piperidm-4-yl]- 1/7-indol,

6- chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-/íf-indol-3-yl)etyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, 6-chlór-3-[l-[4-(2,3-dihydro-///-indol-3-yl)butyl]l,2,3,6-tctrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l-metylaminokarbonyl-//7-indol-3-yl)etyl] 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl]-l//-indol, (+)-3-[ 1 -[2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro-77/-indol-3-yl)etyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y!]-6-chlór-l//-indol, (-)-3-[ 1 -[2-(l -acctyl-2,3 -dihydro-///-indol-3 -yl)etyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-indol,

3- [l-[4-(l-acetyl-2,3-dihydro-J/ŕ-indol-3-yl)butyl]l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol.

6-chlór-3-[ 1 -[6-chlór-1 -indany lmetyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,

6-chlór-3-[ 1 -[6-nitro-1 -indanylmetyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-i ndol,

6-chl ó r-3-[ 1 -[6-fluór-1 -indanylmetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-17/-indol,

6-chlór-3-[l-[5-chlór-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1/7-indol,

6-chlór-3-[l-[6-metyl-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 /7-indo!,

6-chlór-3-[l-(l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 -metyl-1 //- i n dol,

6-chlór-3-[ 1 -(1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l -(2-propyl)-1/7-indol,

5-fluór-3-[l-[6-(trifluórmetyl)-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol.

5- fluór-3-[l-[5-(trifluórmetylsulfonyloxy)-l-indanylmetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

6- chlór-3-[l-[l-indanylmetyloxyetyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,

5- fluór-3-[l-[6-(indán-l-yl)hexan-l-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin -4-y 1]-1 H- indo 1,

3-[l-[2-(l-acetyl-5-lluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-1 H-i ndol,

6- chlór-3-[l-[2-(l-formyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-yl] -1 //-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahvdropyndin-4-yl]-l//-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l-metylaminokarbonyl-1 //-indol-3 -yl)etyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l-mesylaminokarbonyl-l/7-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l-mesylaminokarbony I -177- i n d ol-3 -yl)ety 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol,

3-(1-(1 -acetyl-2,3-dihydro- 17/-indol-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-177-indol,

3-[ 1 -(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-177-indol-2-yl)metyl]-l,2,3,6-tctrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,

3-[ 1 -[(1 -acetyl-2,3-dihydro- 177-indol-2-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,

3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-177-indol,

-[ 1 -[2-( 1 -acety l-5-fluór-2,3 -dihydro-177-indol-2-y 1) etyl] -l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-177-indol, 3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-177-indol-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-177-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-177-indol-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-2-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1//-indol, 6-chlór-2-[4-(indán-2-yl)metyl]piperazin-1 -yl]-1 //-indol, 6-chlór-2-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,

2-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]-6-chlór-1 H- indol,

2- [4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]píperazin-1 -yl]-6-chlór- 1/7-indol, 6-chlór-3-[4-(indán-2-yl)metyl]piperazin-l-yl]-1/7-indol,

6- chlór-3-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l/7-indol,

3- [4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -y 1] -6-chlór-1 //-indol,

3- [4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]-6-chlór-17/-indo),

4- [4-[(indán-2-yl)metyl]piperazin-l-yl]-17/-indol,

4-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihyďro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -y l]-6-chlór-1 //-indol,

4- [4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl]-6-chlór-l//-indol,

7- [4-[(indán-2-yl)metyl]piperazin-l-yl]-l//-indol, 7-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indol, 7-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]-l//-indol, 7-[4-[2-(l-acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl]- 1/7-indol, 2-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin -4-yl]-1 //-indol,

2-[l-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-chlór-1/7-indol,

2-(1-(2-( 1 -acetyl-2,3 -dihydro- l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-yl]-1/7-indol,

2-[l-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-y 1] -5-chlór-1/7-indol,

2-[ l-(indán-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1//-indol,

5- ch lór-2-[ 1 -(indán-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1/7-indol,

5-chlór-2-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,

2-[l-(indán-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-l//-indol,

5- chlór-2-[l-(indán-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-l//-indol,

2- [l-[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-l//-indol,

6- chlór-2-[ 1 -[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]- 1/7-indol,

7- [4-[(6-chlór- 177-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl]metyl]-3,6,7,8-tetrahydro-cyklopent[e]indol,

7-[4- [(6-chlór-1 H-indol-3 -yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yljmetyl] -1,5,6,7-tetrahydro-cyklopent[/]indol,

6- [4-[(6-chlór-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]metyl]-l,6,7,8-tetrahydro-cyklopent[g]indol,

7- [4-[(6-chlór-1 ŕ/-indol-3 -yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl]metyl] -1,6,7,8-tetrahydro-cyklopent[g]indol, (+)-6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ctyl]-l,2,3,6-tetrahydropyrídin-4-yl]- 1/7-indol,

6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)etyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)etyl]piperidin-4-yl]- 1/7-indol,

6-ch lór-3 - [ 1 -[3 -(2,3-dihydro-177-i ndol -1 -yl)propan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,

6-ch lór-3 - [ 1 -[4-(2,3-dihydro-1 //-indol-1 -yl)butan-1 -yl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1 //-indol,

6-chl ór-3 - [ 1 - [3-(2,3 -dihydro-1 //-indol-1 -yl)oxopropan-1 -yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-1 //-indol,

3- [ 1 -[(5-(2-propyl)oxymdan-2-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-1/7-indol,

3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l//-indol, 3-[l-[(5-(2-propyl)oxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l/Z-indol, 3-[l-[(7-metoxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yl]-6-chlór-l/y-indol, 3-[l-[(5,6-dimetoxyindan-l-yl)metyl]piperidin-4-yI]-6-chlór-lff-indol,

3-[ 1 -[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yI)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-6-chlór-lH-indol,

3-[ 1 -[(5-(2-propyl)oxyindan-2-yl)metyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- l//-indol,

3-[l-[(5,6-dimetoxyindan-2-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y l]-6-chlór-1 /Z- indol, 3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-l-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol,

3-[ 1 -[(5-(2-propyl)oxyindan-1 -yl)metyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-lŕ/-indol, 3-[l-[(7-metoxyindan-l-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1] -6-chlór-1 //-indol,

3-( 1-((5,6-dimetoxyindan-l-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór- 177-indol, alebo

3-(4-((5,6-dimetoxyindan-l-yl)metyl]piperazin-l-yl]-6-chlór-1 H-indol, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Adičné soli kyselín so zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú farmaceutický prípustné soli s netoxickými kyselinami. Príklady organických solí sú soli s kyselinami maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, ctándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, 2-hydroxy-2-fenylaoctovou, škoricovou, citrakónovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako aj s 8-haloteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príklady soli s anorganickými kyselinami sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a kyselinou dusičnou.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú také prostriedky, ktoré sú pripravované v zhode s týmto vynálezom a môžu byť podávané ktorýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov a ďalších, alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekcie. Na prípravu týchto prostriedkov možno použiť spôsoby, ktoré sú v tomto odbore dobre známe, a môžu sa použiť akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, pomocné látky a prísady, ktoré sa v tomto odbore bežne používajú.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa zvyčajne podávajú v jednotkových dávkach, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny v množstve približne od 0,01 do 100 mg.

Celková denná dávka je zvyčajne v rozmedzí približne 0,05 až 500 mg, najvýhodnejšie od 0,1 do 50 mg účinnej zlúčeniny z tohto vynálezu.

Uvedené zlúčeniny z tohto vynálezu môžu sa pripraviť nasledovne:

1. Alkyláciou piperazínu, piperidínu, alebo tetrahydropyridínu vzorca (II) s alkylačným derivátom vzorca (III)

v ktorých R² až R⁵, X, Y, A, n, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a L je vymeniteľná skupina, ako je napríklad halogén, mesylát alebo tosylát.

2. Redukciou amidového karbonylu v zlúčenine, ktorá má nasledujúci vzorec (IV)

(IV) v ktorom R² až R⁵, X, Y, A, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a r je n-1 a n je určené skôr.

3. Vložením substituentov R², R³, R⁴, alebo R⁵ reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (V)

v ktorom jedna zo skupín R² až R⁵ je vodík a ostatné zodpovedajú skupinám R², R³, R⁴, alebo R⁵, určeným už v predchádzajúcom texte, a X, Y, A, m, n, W a prerušovaná čiara sú určené skôr, použitím reaktívneho činidla, ako je halogén alebo halogenačné činidlo, sulfonačné činidlo, nitračné činidlo alebo reaktívneho činidla, generujúceho karbóniové ióny (RCO⁺, R⁺), kde R je alkyl alkinyl, aryl cykloalkyl, alebo cykloalk(en/in)yl.

4. Redukciou dvojitej väzby v indolovej zlúčenine, ktorá má nasledujúci vzorec (VI)

(VI) v ktorom R² až R⁵, R¹, X, n, m, W a A sú určené v predchádzajúcom texte.

5. Redukciou tetrahydropyridinylovej dvojitej väzby v derivátoch, ktoré majú nasledujúci vzorec (VII)

v ktorom R² až R⁵, Y, n, m, W a A sú určené v predchádzajúcom texte.

6. Reakciou dihydroindolových derivátov, ktoré majú vzorec (VIII)

(VIII)

v ktorom R² až R⁵, X, A, n, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte, s činidlom, ktoré má vzorec R¹ - L, kde L je vymeniteľná skupina, ako je halogén, mesylát alebo tosylát a R¹ je určené skôr, alebo s činidlom, ktoré má vzorec R¹ - hal alebo R¹ -OCOR, v ktorých hal vo vzorcoch znamená halogén, R¹ znamená acyl, tioacyl, skupinu R¹⁵VCO-, alebo skupinu R¹⁶R¹⁷NCOalebo R¹⁶R¹⁷NCS-, kde R¹⁵, V, R¹⁶, a R¹⁷ sú určené v predchádzajúcom texte s výnimkou, že ani R¹⁶, ani R¹⁷ nemôžu byť vodík, alebo s nižším alkylsulfonylhalogenidom, trífluórmetylsulfonylhalogenidom, alebo izokyanátom alebo tioizokyanátom so vzorcom R¹⁶-N=C=O alebo R¹⁶-N=C=S, kde R¹⁶ je určené rovnako ako skôr.

7. Reakciou anilínového derivátu, ktorý má vzorec (IX)

v ktorom R² až R⁵ je NHR¹⁴ a R¹⁴ je určené, ďalšie skupiny R² až R⁵, X, Y, A, n, m, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte, s činidlom, ktoré má vzorec R¹³-L, kde L je vymeniteľná skupina, ako je halogén, nesylát alebo tosylát a R¹³ je určené skôr, alebo s činidlom, ktoré má vzorec R¹³ - hal alebo R¹³ - OCOR, v ktorých hal znamená halogén, R¹³ je acyl, tioacyl, skupinu R¹⁵VCO-, alebo skupinu R¹⁶R¹⁷NCO- alebo R¹⁶R^I7NCS-, kde R¹⁵, V, R¹⁶, a R¹⁷ sú určené v predchádzajúcom texte s výnimkou, že ani R¹⁶ ani R¹⁷ nemôžu byť vodík, alebo s nižším alkylsulfonylhalogenidom, trifluórmetylsulfonylhalogenidom, alebo izokyanátom alebo tioizokyanátom so vzorcom R¹⁶-N=C=O alebo R^I6-N=C=S, kde R¹⁶ je určené skôr.

8. Alkyláciou dihydroindolového derivátu, ktorý má vzorec (X), s alkylačným derivátom, ktorý má vzorec (XI)

(XI) v ktorom R² až R⁵, X, A, n, m, a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a L je vymeniteľná skupina, ako je napríklad halogén, mesylát alebo tosylát; alebo v ktorom R² až R³, X, A, n, W a prerušovaná čiara sú určené v predchádzajúcom texte a s je m-1 a m je určené skôr; potom sa zlúčenina so vzorcom (1) izoluje ako voľná zásada alebo ako jej farmaceutický prijateľná soľ s kyselinou.

Reakcie uvedené v spôsoboch prípravy 6. a 7. sa bežne uskutočnia pri nízkych teplotách (napríklad pod teplotou miestnosti) v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je acetón, dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán s použitím reaktívnych chloridov karboxylových kyselín, izokyanátov, alebo izotiokyanátov. Formylované amíny sa pripravia z príslušných amínov reakciou v kyseline mravčej, s estermi kyseliny mravčej, alebo reakciou so zmiešaným anhydridom kyseliny mravčej, pripravenom in situ. Reakčné teploty sú vo všeobecnosti v rozmedzí medzi 0 °C a teplotou varu formylových prekurzorových zlúčenín.

Alkylácie podľa spôsobov 1. a 8. sa všeobecne uskutočnia pri teplote varu pod spätným chladičom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, metylizobutylketón, tetrahydrofurán, dioxán, etanol alebo 2-propanol za prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín alebo uhličitan draselný.

Redukcie dvojitých väzieb podľa spôsobov 4. a 5. sa všeobecne uskutočnia katalytickou hydrogenáciou pri nízkom tlaku (< 0,3 MPa) v zariadení podľa Parra, alebo použitím redukčných činidiel, ako je napríklad diborán alebo bórhydridové deriváty, vytvorené in situ z NaBH₄ v prostredí trifluóroctovej kyseliny a inertných rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter.

Redukčné spôsoby podľa 2. a 9. sa vo všeobecnosti uskutočnia použitím LiAlH₄, A1H₃, alebo diboránu, v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, alebo dietyléter, pri teplote miestnosti, alebo pri mierne zvýšenej teplote.

Halogenácia spôsobom podľa 3. sa všeobecne uskutoční použitím chlóru, brómu, alebo n-chlórsukcinylimidu, N-brómsukcinylimidu alebo iných halogenovaných prekurzorových molekúl, zvyčajne za prítomnosti katalyzátora, ako sú napríklad ióny železa alebo minerálnej kyseliny.

Uvedené indoly, 7-chlór-lH-indol a 6,7-dichlór-1 W-indol sa pripravili spôsobom podľa Bartiliho (G. Bartoli et al., Tetrahedron Lett. 30. 2129 až 2132 (1989)). Uvedené dva piperazinylindoly, 4-(pipcrazin-l-yl)-l//-indol a 5-(piperazin-1-yl)- 1 //-indol sú opísané v literatúre, v patentovom spise WO 95/33 743 a v patente USA 5 576 319.

Syntézy 3-(piperidin-4-yl)-l//-indolov a 3-(l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l W-indolov sú opísané v EP-A1 -465 398.

Hlavné medziprodukty, ako je 1-indánkarboxylová kyselina (V. Asham a W.H. Linnell, J. Chem. Soc. str. 4691 až 4693 (1954), Hansen et al., Helv. Chim. Acta 33, 325 až 343 (1982)) a 6-nitro-1-indánkarboxylová kyselina (G. Kirsch et al., Just. Lieb. Ann. Chem. 10, 1914 (1976)) sa pripravili spôsobmi, dobre známymi z literatúry. (Indán-2-yl)octová kyselina, 3-(indán-2-yl)propiónová kyselina, 4-(indán-2-yl)maslová kyselina a 2-(indán-2-yl)etanol sú opísané v literatúre (Y. Tanaka et al., J. Med. Chem. 37, 2071 až 2078 (1994)).

9. redukciou amidového karbonylu zlúčenín, ktoré majú vzorec (XII)

Príklady uskutočnenia vynálezu

Experimentálna časť

Teploty topenia sa stanovovali zariadením SMP-20 firmy Buchi a udávané hodnoty nie sú korigované. Hmotnostné spektrá sa zaznamenali systémom Quattro MS-MS firmy VG Biotech, Fisons Inštrument. Uvedený systém MS-MS bol pripojený na HPLC modulámy systém HP 1050. Objem 20 až 50 μΐ vzorky (10 pg/ml), rozpustenej v zmesi 1 %-nej kyseliny octovej v acetonitrile/vode 1 : 1 sa privádzal automatickým podávačom vzoriek s prietokom 30 pl.min.’¹ do elektrorozprašovacieho zdroja (Electrospray Source). Spektrá sa zaznamenávali vždy pri dvoch rôznych podmienkach nastavenia zariadenia. Jeden súbor údajov slúžil na zistenie informácie o molekulovej hmotnosti (MH⁺) (21 eV) a druhý súbor na vyvolanie fragmentácie (70 eV). Pozadie sa odpočítavalo. Pomerné intenzity pre ióny sa získavali z fragmentačného záznamu. Ak sa pre molekulový ión (MH⁺) neuvádza nijaká intenzita, bol tento ión prítomný iba v prvom súbore podmienok merania. Spektrá ’H NMR všetkých nových zlúčenín sa zaznamenávali pri 250 MHz na prístroji Bruker AC 250 alebo pri 500 MHz na prístroji Brucker Avance DRX 500. Ako rozpúšťadlo sa použil deuterovaný chloroform (99,8 % D) alebo deuterovaný dimetylsulfoxid (99,9 % D). Ako vnútorný štandard sa použil TMS. Chemický posun sa vyjadril v jednotkách ppm. Pri násobných NMR signáloch sa používajú nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = = kvaret, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet. NMR signály, prislúchajúce kyselinovým protónom sa vo všeobecnosti vynechali. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa stanovoval tŕtračne spôsobom podľa K. Fischera. Základné spracovanie v postupoch znamená extrakciu s udaným organickým rozpúšťadlom z príslušného vodného roztoku, sušenie spojených organických extraktov (bezvodým MgSO₄ alebo Na₂SO₄), filtráciu a odparenie rozpúšťadla vo vákuu. Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgél 60, zrnitosti 38 až 40 pm (230 až 400 mesh, ASTM).

Príklad 1

1-Indanylmetanol, (zlúčeninala) (medziprodukt)

Do suspenzie LiAlH₄ (4,7 g) v dietyléteri (200 ml) sa po kvapkách pridal roztok A1C1₃ v dietyléteri (200 ml). Po kvapkách sa ďalej pri 10 až 15 °C pridával roztok 1-indánkarboxylovej kyseliny (10 g) (pripravenej spôsobom podľa Hansena et al., Helv. Chim. Acta 33, 325 až 343 (1982)) v tetrahydrofuráne (200 ml). Zmes sa nakoniec miešala 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Nadbytok A1H₃sa odstránil prídavkom koncentrovaného roztoku NaOH (25 ml) pri 0 °C. Vylúčené anorganické soli sa odfiltrovali, rozpúšťadla sa odparili vo vákuu, čím sa získalo 6,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny la vo forme viskózneho oleja, ktorý sa použil ďalej bez ďalšieho čistenia.

Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce 1-indanylmetanoly:

6-Bróm-l-indanylmetanol (zlúčenina lb) sa pripravil alánovou redukciou príslušného metyl-esteru 6-bróm-l-indánkarboxylovej kyseliny; produkt sa izoloval vo forme viskózneho oleja.

Príklad 2

6-Kyano-l-inadanylmetanol (zlúčenina 2a) (medziprodukt)

Do roztoku 6-bróm-l-indanylmetanolu (20 g) v N-metyl-2-pyrolidóne (NMP) (380 ml) sa pridal CuCN (79 g). Zmes sa zahrievala pri 160 °C počas 6 hodín. Po ochladení na 80 až 90 °C sa zmes naliala do vodného roztoku (500 ml) NaCN (4 g). Po 20 minútovom miešaní sa nadbytok CuCN odfiltroval. Pridal sa octan etylnatý (300 ml), organická fáza sa oddelila a spracovala základným postupom. Získaný olejový produkt sa rozpustil v dietyléteri (300 ml), roztok sa premyl roztokom soli (2 x 100 ml). Organická fáza sa oddelila a opäť spracovala uvedeným základným postupom, čím sa získalo 14,6 g surového produktu v nadpise uvedenej zlúčeniny 2a vo forme viskóznej olej ovitej látky. Stĺpcovou chromatografíou (elučné činidlo: octan etylnatý/heptán 6 : 4) sa získala čistá zlúčenina 2a (8,7 g), ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 3

Metánsulfonát 6-kyano-l-indanylmetanolu (zlúčenina 3a) (medziprodukt)

Do roztoku 6-kyano-l-indanylmetanolu 2a a trietylamínu (2,8 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridával roztok metánsulfonylchloridu (1,5 ml) v dichlórmetáne (25 ml). Zmes sa potom miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridala sa voda (200 ml) a organická fáza sa oddelila a potom spracovala uvedeným základným spôsobom. Získal sa kryštalický produkt, ktorý sa rozmiešal s dietyléterom a odfiltroval. Získalo sa 2,7 g produktu s teplotou topenia 62 až 63 °C.

Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce metánsulfonáty:

metánsulfonát 1-indanylmetanolu, zlúčenina 3b, izolovaný vo forme viskózneho oleja, metánsulfonát 6-bróm-l-indanylmetanolu, zlúčenina 3c, metánsulfonát 6-nitro-1-indanylmetanolu, zlúčenina 3d, metánsulfonát 6-chlór-1-indanylmetanolu, zlúčenina 3e.

Príklad 4 3-[l-(l-Indanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol (zlúčenina 4a)

Podľa opisu prípravy' v patentovej prihláške WO 95/33 271 sa pripravil chlorid 1-indánkarboxylovej kyseliny; roztok (4,5 g chloridu 1-indánkarboxylovej kyseliny v 25 ml dichlórmetáne) sa pri teplote 0 až 5 °C po kvapkách pridal k zmesi 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-lŕf-indolu (5 g) (pozri všeobecný spôsob na prípravu v Guillaume et al., Eur. J. Med. Chem. 22, 33 až 43 (1987)) a trietylamínu (3,8 ml) v THF (50 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes naliala do zriedeného vodného roztoku NH₄OH (500 ml) a niekoľkokrát extrahovala dichlórmetánom (4 x 100 ml). Spojené organické fázy sa spracovali uvedeným základným postupom. Stĺpcovou chromatografíou (elúcia s octanom etylnatým/heptá-nom 70/30) surového produktu sa získala čistá, v nadpise uvedená zlúčenina 4a vo forme viskóznej olejovitej látky (4,7 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce amidy: 3-[ 1 -(1 -indanylkarbonyl)-piperidin-4-yl] -1 H-indol, zlúčenina 4b, izolovaný vo forme olejovitej látky

6-chlór-3-[ 1 -(7-metoxy-1 -indanylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/7-indol, zlúčenina 4c,

3-[ 1 -(6-metoxy-1 -indanylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lí/-indol, zlúčenina 4d. Príprava zo zlúčeniny 23b a 3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lŕf-indolu.

Príklad 5

3-[ 1 -(1 -Indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indol (zlúčenina 5a)

Do roztoku LiAlH₄ (1,6 g) v suchom THF (100 ml), udržiavanom pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridal roztok 3-[l-(l-mdanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]9

-1 //-indolu, (zlúčenina 4a, 4,7 g), v suchom THF (200 ml). Zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Nadbytok LiAlH₄ sa odstránil opatrným pridaním 10 % vody v THF. Vylúčené anorganické soli sa odfiltrovali. Rozpúšťadla sa odparili, čím sa získal surový produkt v nadpise uvedenej zlúčeniny (5,2 g). Rekryštalizáciou z prostredia 2-propanolu sa získalo 2,8 g čistej zlúčeniny 5a s teplotou topenia 168 až 170 °C.

’H NMR (CDCIj): δ 1,85 až 2,00 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,60 až 2,70 (m, 2H); 2,70 až 3,00 (m, 5H); 3,30 (široký t, 2H); 3,45 (quin., 1H); 6,25 (široký t, 1H); 7,10 až 7,25 (m, 6H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,10 (široký' s, 1H).

MS m/z (%): 329 (MH⁺, 2 %), 160 (10 %), 131 (100 %), 91 (19 %).

Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce indánmetylamíny:

fumarát 3 -[ 1 -(1 -indanylmetyl)-piperidín-4-yl] -1 /7-i nd o 1 u, zlúčenina 5b; zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 4b. Teplota topenia produktu bola 216 až 218 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,70 až 2,00 (m, 5H); 2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,40 až 2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,80 až 3,00 (m, 4H); 3,20 (široký t, 2H); 3,45 (quin., 1H); 6,60 (s, 2H);

6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1 H); 7,15 až 7,30 (m, 4H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 10,80 (s, 1H);

MS m/z (%): 331 (MH⁺, 15 %), 214 (18 %), 131 (100 %);

6-chlór-3-[l-(7-metoxyindan-l-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol, zlúčenina 5c; zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 4c; teplota topenia produktu bola 177 až 178 °C. Ή NMR (CDCIj): δ 2,15 až 2,30 (m, 2H); 2,45 (t, 1H);

2,55 (široký s, 2H); 2,65 až 2,70 (m, 1H); 2,75 až 2,90 (m, 2H); 2,90 až 3,00 (m, 1H); 3,00 až 3,10 (m, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,60 až 3,65 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,20 (široký s, 1H); 6,70 (d, 1H)“ 6,85 (d, 1H); 7,05 až 7,20 (m, 3H); 7,30 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,25 (široký s, 1H); MS m/z (%): 393 (MH⁺) 190 (25 %), 161 (100 %);

oxalát 3-[ 1 -(6-metoxyindan-1 -yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu, zlúčenina 5d; zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 4d; teplota topenia produktu bola 118 až 120 °C;

’H NMR (DMSO-de): δ 1,90 až 2,00 (m, 1H); 2,35 až 2,45 (m, 1H); 2,70 až 2,95 (m, 4H); 3,15 (t, 1H); 3,45 (široký s, 2H); 3,50 až 3,65 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (široký s, 2H); 6,20 (široký s, 1H) 6,75 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,35 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 359 (MH⁺, 6 %), 190 (15 %), 161 (100 %), 147 (74 %).

Príklad 6 6-Chlór-3-[l-(6-kyano-l-indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol (zlúčenina 6a)

Zmes etánsulfonátu 6-kyano-l-indanylmetanolu (zlúčenina 3a, 1,3 g), 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl) 1//-indolu (2,5 g) a uhličitanu draselného (1,9 g) v NMP (50 ml) sa zahrievala na 50 °C počas 5 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naliala do vody (500 ml) a pridal sa octan etylnatý (100 ml). Zmes sa spracovala uvedeným základným spôsobom, čím sa získalo

4,7 g znečisteného produktu. Stĺpcovou chromatografiou (elúcia octanom etylnatým/heptánom/etanolom/trietylamínom 30/60/10/4) poskytla 1,5 g čistej zlúčeniny. Kryštalic ký produkt sa rozmiešal s dietyléterom a potom odfiltroval. Teplota topenia produktu bola 175 až 177 °C.

’H NMR (CDCIj): δ 1,85 až 2,00 (m, 1H); 2,35 až 2,45 (m, 1H); 2,50 až 3,00 (m, 8H); 3,30 (široký t, 2H); 3,45 (quin., 1H); 6,15 (široký t, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,20 až 7,50 (m, 4H); 7,70 až 7,85 (m, 2H); 10,60 (široký s, 1H).

MS m/z (%): 388 (MH*, 4 %), 185 (40 %), 156 (100 %), 129(53 %).

Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené indánmetylamíny:

hemifúmarát 6-chlór-3-[l-(6-kyano-l-indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-l//-indolu, zlúčenina 6b; táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3a. Teplota topenia produktu bola 175 až 177 °C;

’H NMR (DMSO-dí): δ 1,65 až 2,00 (m, 5H); 2,20 až 2,30 (m, 3H); 2,40 až 2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,70 až 3,15 (m, 4H); 3,45 (quin., 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 až 7,65 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 392 (17 %), 390 (MH⁺, 47 %), 239 (100 %), 156 (69 %);

6-chlór-3-[ 1 -(4-acetylamino-l -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 6c);

Produkt mal teplotu topenia 189 až 190 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,65 až 1,90 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,10 až 2,30 (m, 1H); 2,40 až 2,95 (m, 8H); 3,20 (široký s, 2H); 3,45 (quin, 1H); 6,15 (široký t, 1H); 7,00 až 7,15 (m, 3H); 7,40 až 7,50 (m, 3H); 7,85 (d, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,25 (s, 1H). MS m/z (%): 420 (MH⁺, 16 %), 217 (65 %), 188 (100 %), 146 (57 %).

Posledne uvedená zlúčenina sa pripravila z metánsulfonátu 4-acetylamino-l-indánmetanolu, ktorý sa zasa pripravil z 4-amino-l-indánmetanolu ďalej uvedeným spôsobom:

4-Amino-1 -indánmetanol

Nitráciou 1-índánkarboxylovej kyseliny spôsobom podľa G. Kirscha et al., Just. Lieb. Ann. Chem. H), 1914 (1976) sa získali 4-nitro-l-indánkarboxylová kyselina a 6-nitro-indánkarboxylová kyselina. Táto zmes sa redukovala alánom postupom, uvedeným v príklade 1. Zmes (21,9 g) týmto spôsobom získaného 4-nitro- a 6-nitro-indán-l-metanolu sa rozpustila v ľadovej kyseline octovej (600 ml) a pridalo sa 5 %-né Pd na aktívnom uhlí (11 g). Zmes sa hydrogenovala v zariadení podľa Parra pod tlakom 0,2 MPa počas 2,5 hodiny. Katalyzátor sa potom odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Pri teplote 0 °C sa pridala voda (500 ml) a octan etylnatý (200 ml). Pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného sa upravilo pH zmesi na hodnotu vyššiu ako 10. Organická fáza sa oddelila a spracovala uvedeným základným postupom. Uvedené 4- a 6- anilínoizoméry sa oddelili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia octanom etylnatým/heptánom 60/40). Výťažok 4-amino-l-indánmetanolu vo forme viskózneho oleja bol 3,6 g.

Metánsulfonát 4-acetylamino-l-indánmetanolu

K zmesi 4-amino-l-indánmetanolu (3,4 g), a trietylamínu (8,1 ml) v dichlórmetáne (150 ml) sa po kvapkách pri teplote -30 °C pridal acetylchlorid (1,4 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Zmes sa potom miešala hodinu a potom sa teplota nechala vystúpiť na 0 °C. Pri teplote pod 0 °C sa pomaly pridával roztok metánsulfonylchloridu (1,7 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Nakoniec sa reakčná zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti. Pridala sa voda (200 ml) a dichlórmetán (50 ml), organická fáza sa oddelila a spracovala uvedeným základným postupom, čím sa získal v nadpise uvedený metánsulfonát vo forme olejovitej kvapaliny (6,7 g surového produktu).

Hemifumarát 6-chlór-3 -[1 -(5-acetylamino-1 -indanylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indolu (zlúčenina6d); Teplota topenia produktu bola 241 až 242 °C;

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,70 až 1,90 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 2,11 až 2,30 (m, 1H); 2,40 až 2,60 (211, m); 2,60 až 2,95 (5H, m); 3,20 (2H, bs); 3,25 až 3,40 (2H, m); 6,10 (1H, s); 7,05 (1H, d); 7,40 (1H, s); 7,45 (1H, d); 7,55 (1H, s); 7,85 (2H, D); 9,80 (1H, bs); 11,25 (1H, bs);

MS m/z (%)·. 420 (MH⁺, 5 %), 188 (100 %), 146 (100 %), 217(31 %), 147(27%).

Posledne uvedená zlúčenina sa pripravila z metánsulfonátu 5-acetylamino-l-indánmetanolu, ktorý sa zasa pripravil z 6-chlór-5-nitro-l-indánkarboxylovej kyseliny (G. Kirscha ct al., Just. Lieb. Ann. Chem. 10. 1914 (1976)) podobným spôsobom, aký je opísaný na syntézu metánsulfonátu

4- aminoacety 1-1 -indánmetanolu.

6-Chlór-3-[ 1 -(6-bróm-1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 ZZ-indol (zlúčenina 6e)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3c. Produkt mal teplotu topenia 153 až 155 °C.

’H NMR (CDClj): δ 1,85 až 1,95 (m, 1H); 2,30 až 2,40 (m,lH); 2,50 až 2,65 (m, 3H); 2,65 až 2,90 (m, 5H); 3,25 (široký s, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,20 (široký s, 1H); 7,00 až

7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 443 (MH⁺, 7 %), 441 (MH⁺, 7 %), 240 (50 %), 238 (49 %), 211 (59 %), 209 (62 %), 130 (100 %).

Hemifumarát 5-fluór-3-[ 1 -(6-nitro-1 -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 6f)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3d. Produkt mal teplotu topenia vyššiu ako 300 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,85 až 1,95 (m, 1H); 2,30 až 2,40 (m,lH); 2,50 až 2,60 (m, 3H); 2,70 až 3,05 (m, 5H); 3,25 (široký s, 2H); 3,50 (p, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 až 7,50 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,25 (s, 1H);

MS m/z (%): 392 (MH⁺, 5 %), 205 (29 %), 176 (46 %), 130 (100 %).

5- Fluór-3-[l-(6-nitro-l-indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 6g)

Produkt mal teplotu topenia vyššiu ako 300 °C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,75 až 1,95 (m, 3H); 2,00 až 2,10 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,25 až 2,40 (m,lH); 2,45 až 2,65 (m, 2H); 2,75 (tt, 1H); 2,85 až 3,15 (m, 4H); 3,45 (p, 1H); 6,95 (dt, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 až 7,30 (m, 3H); 7,95 (široký dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H);

MS m/z (%): 394 (MH⁺, 58 %), 259 (95 %), 176 (58 %), 130 (57 %), 98 (51 %), 84 (100 %).

Hemifumarát 3 - [ 1 -(6-chlór-l -indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-fluór-lH-indolu (zlúčenina 6h)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 3e. Produkt mal teplotu topenia 211 až 213 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,75 až 1,85 (m, 1H); 2,20 až 2,30 (m,lH); 2,55 až 2,65 (m, 3H); 2,75 až 2,90 (m, 5H); 3,25 (široký s, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,60 (s,

1H); 6,95 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,25 (s, 1H);

MS m/z (%): 381 (MH⁺, 5 %), 167 (32 %), 165 (100 %), 130 (53 %).

Fumarát 3-[ 1 -(6-chlór-1 -indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-5-fluór-l/7-indolu (zlúčenina 6i)

Produkt mal teplotu topenia 214 až 216 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,75 až 1,85 (m, 3H); 2,00 (d, 2H);

2,25 až 2,30 (m,lH); 2,40 (t, 2H); 2,60 (t, 1H); 2,75 až 2,90 (m, 4H); 3,20 (široký t, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,60 (s, 2H);

6,90 (t, 1H); 7,15 až 7,25 (m, 3H); 7,30 až 7,35 (m, 2H);

7,45 (s, 1H); 10,90 (s, 1H);

MS m/z (%): 383 (MH⁺, 16 %), 248 (19 %), 167 (31 %), 165(100%).

Príklad 7

6-Chlór-3-[l -[2-(indán-1 -yl)metylkarbonyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 /Z-indol (zlúčenina 7a)

Roztok indán-1-octovej kyseliny (Anderson, A. G. et al., J. Org. Chem. 38(8), 1439 až 1444 (1989)) (7,0 g,

39,7 mmolov), DMF (3 ml), a SOC1₂ (17,5 g, 147 mmolov) v CH₂C1₂ (250 ml) sa zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa odparila a znova odparila z prostredia toluénu, čím sa získal príslušný chlorid kyseliny. Do roztoku 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l/7-indolu ( patentový spis EP 465 398-A1) (9,2 g, 39,7 mmolov) a TEA (10 ml) v THF (120 ml) sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridal roztok uvedeného chloridu kyseliny v THF (120 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 1,5 hodiny a odparila. K zvyšku sa pridala voda (50 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x x 150 ml). Po premytí vodou (20 ml) a roztokom soli (20 ml) sa spojené organické extrakty sušili bezvodým síranom horečnatým a odparili. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografíou (EtOAc : heptán = 1:1), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 7a (7,8 g, 50 % teoretického výťažku).

Ή NMR (DMSO-d₆): δ 1,55 až 1,72 (1H, m); 2,20 až 2,60 (3H, m); 2,69 až 2,95 (4H, m); 3,48 až 3,58 (1H, m); 3,61 až 3,81 (2H, m); 4,18 (2H, bs); 6,12 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 7,08 až 7,19 (2H, m); 7,17 až 7,31 (2H, m); 7,42 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,81 (1H, dd); 11,31 (1H, bs).

Príklad 8 6-Chlór-3-[l-[2-(indán-l-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1/ŕ-indol (zlúčenina 8a)

Do suspenzie LiAlH₄ (2,3 g, 60,0 mmolov) v THF (150 ml) sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridal roztok 6-chlór-3-[l-[2-(indán-l-yl)metylkarbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lŕí-indolu (zlúčenina 7a) (7,8 g, 20,0 mmolov) v THF (150 ml). Zmes sa potom zahrievala pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny a potom sa ochladila na 10 až 15 “C. Potom sa po kvapkách pridala voda (3 ml), vodný roztok (15 %-ný) NaOH (3 ml) a opäť voda (12 ml); roztok sa filtroval a odparil takmer do sucha. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a po vysušení síranom horečnatým sa roztok odparil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 8a (5,7 g, 77 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 181 až 183 °C.

’H NMR (DMSO-d_s): δ 1,45 až 1,70 (2H, m); 1,95 až 2,15 (1 H, m); 2,20 až 2,35 (1H, m); 2,60 až 2,95 (4H, m); 3,00 až 3,20 (3H, m); 6,10 až 6,15 (1H, m); 7,00 (1H, dd); 7,10 až 7,25 (2H, d); 7,40 (2H, d); 7,80 (1H, d); 11,25 (1H, bs). MS m/z (%): 377 (MH⁺, 38 %), 131 (100 %).

Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili obdobnými postupmi, ako sú postupy prípravy zlúčenín uvedené v príkladoch 7 a 8:

-Fluór-3-[ 1 -[2-(indán-1 -yljetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, (zlúčenina 8b)

Teplota topenia produktu bola 172 až 176 °C.

‘H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,80 (m, 2H); 2,15 až 2,25 (m, 1H); 2,30 až 2,40 (m,lH); 2,60 až 2,70 (m, 4H); 2,75 až

2,85 (m, 2H); 2,85 až 2,90 (m, 1H); 2,90 až 3,00 (m, 111);

3,20 až 3,30 (m, 3H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,15 až 7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 361 (MH⁺, 67 %), 174 (74 %), 131 (100 %);

Hydrogenáciou zlúčeniny 8b pri tlaku 0,3 MPa v kyseline octovej s použitím oxidu platičitého ako katalyzátora v Pátrovej tlakovej nádobe sa získal oxalát 5-fluór-3-[l-[2-(indán-l-yl)ctyl|-piperidin-4-yI]-l//-indolu (zlúčenina 8c) s teplotou topenia 107 až 115 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,55 až 1,85 (2H, m); 1,90 až 2,00 (2H, m); 2,10 (2H, široký d); 2,20 až 2,30 (2H, m); 2,75 až

2,85 (1H, m); 2,85 až 2,95 (1H, m); 3,00 až 3,20 (6H, m);

3,55 (2H, široký s); 6,90 (1H, t); 7,15 až 7,20 (2H, m); 7,20 až 7,25 (2H, m); 7,25 (1H, d); 7,30 až 7,40 (1H, m); 7,35 (lH,d); 11,00 (1H, s).

MS m/z (%): 363 (MH⁺, 9 %), 117 (10 %), 98 (100 %);

5- Fluór-3 - [ 1 -[4-(indán-1 -yl)butan- ly 1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, (zlúčenina 8d)

Teplota topenia produktu bola 172 až 176 °C.

’HNMR (CDClj): δ 1,40 až 1,70 (m, 6H); 1,85 až 1,95 (m, 1H); 2,25 až 2,35 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,60 (široký s, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,80 až 2,90 (m, 1H); 2,90 až 3,00 (m, 1H); 3,05 až 3,15 (m, 1H); 3,25 (široký s, 2H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 až 7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 389 (MH⁺, 9 %), 202 (100 %), 171 (44 %), 129 (73 %);

Hydrogenáciou zlúčeniny 8d pri tlaku vodíka 0,3 MPa s použitím oxidu platičitého ako katalyzátora v Parrovej tlakovej nádobe sa získal 5-fluór-3-[l-[4-(indán-l-yl)butan-l-yl]-piperidin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 8e) s teplotou topenia 83 až 86 °C.

’H NMR (CDClj): δ 1,25 až 1,90 (9H, m); 1,95 až 2,10 (4H, m); 2,20 až 2,30 (1H, m); 2,35 až 2,45 (2H, m); 2,70 až 2,90 (3H, m); 3,05 až 3,15 (3H, m); 6,90 (1H, t); 6,95 (1H, s); 7,10 až 7,30 (6H, m); 8,15(1H, s);

MS m/z (%): 391 (MH⁺, 61 %), 256 (78 %), 98 (100 %);

Oxalát 6-chlór-3 -[ 1 -[4-(indán-1 -yl)butan-1 -yl]-piperidin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 8í) produkt mal teplotu topenia 83 až 86 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,40 až 1,50 (m, 3H); 1,60 až 1,65 (m, 1H); 1,65 až 1,70 (m, 2H); 1,80 až 1,90 (m, 1H); 1,95 až 2,10 (m, 4H); 2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,70 až 2,80 (m, 1H); 2,80 až 2,90 (m, 1H); 2,95 až 3,10 (m, 6H); 3,55 (široký d, 2H); 7,10 až 7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,10 (s, 1H);

MS m/z (%): 407 (MH⁺, 69 %), 256 (100 %), 117 (39 %), 98(51 %);

6- Chlór-3 -[ 1 - [3 -(indán-1 -yl)propan-1 y lj-1,2,3,6-tetrahy dropyridin-4-yl]-l//-indol, (zlúčenina 8g)

Teplota topenia produktu bola 198 až 200 °C.

’H NMR (CHClj): δ 1,40 až 1,55 (1H, m); 1,60 až 1,80 (3H, m); 1,75 až 1,95 (1H, m); 2,20 až 2,40 (1H, m); 2,45 až 2,60 (4H, m); 2,70 (2H, m); 2,80 až 3,00 (2H, m); 3,10 až 3,15 (1H, m); 3,20 až 3,25 (2H, m); 6,15 (1H, s); 7,05 až 7,30 (6H, m); 7,30 (1H, d); 7,80 (1H, d); 8,25 (1H, bs);

MS m/z (%): 391 (MH⁺, 5 %), 157 (100 %), 129 (76 %), 188(56%);

Oxalát 6-chlór-3 -[ 1 -[4-(indán-1 -y 1) bután-1 -y 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indo-lu (zlúčenina 8h) Produkt mal teplotu topenia 191 až 192 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,40 až 1,50 (m, 3H); 1,60 až 1,65 (m, 1H); 1,70 až 1,80 (m, 2H); 1,80 až 1,90 (m, 1H); 2,20 až 2,25 (m, 1H); 2,25 až 2,30 (m, 3H); 2,30 až 2,90 (m, 1H); 3,05 až 3,20 (m, 3H); 3,35 (bs, 2H); 3,80 (bs, 2H);

6,10 (1 H, s); 7,10 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,20 ( m, 2H);

7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H);

MS m/z (%): 405 (MH⁺, 6 %), 202 (100 %), 129 (54 %), 171 (36%).

Syntézu 3-(indán-l-yl)propánovej a kyseliny 4-(indán-l-yl)butánovej opisuje A. Mukhopadhyay et al., J. Indián Chem. Soc. 62(9), 690 až 692 (1985).

Príklad 9

Kyselina indán-2-karboxylová (zlúčenina 9a) (medziprodukt)

Roztok indán-2,2-dikarboxylovej kyseliny (17 g, Baeyer and Perkin, Ber. 17, 122 (1884)) v NMP (200 ml) sa zahrieval na 150 °C počas jednej hodiny. Po ochladení na 20 °C sa roztok nalial do vody (300 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až sa dosiahlo pH 1. Základným spracovaním s éterom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,7 g) s teplotou topenia 132 až 133 °C (z éteru).

Príklad 10

6- Chlór-3-[l -[(indán-2-yl)karbonyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 10a)

Do roztoku zlúčeniny 9a (2,1 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal tionylchlorid (1,4 ml) a DMF (2 ml). Po 2,5 hodinovom zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa zmes skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v DMF (50 ml). Roztok sa po kvapkách pridával do ľadom chladeného roztoku 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu (patentový spis EP 465 398) (3,0 g) v DMF (200 ml) a trietylamínu (9 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa naliala do nasýteného roztoku chloridu sodného (500 ml). Základným spracovaním s octanom etylnatým sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,7 g), ktorá mala dostatočnú čistotu na použitie v ďalšej reakcii.

Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

-[ 1 -[(indán-2-y ljkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-ylJ-1/ŕ-indol (zlúčenina 10b); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu;

7- chlór-3 -[ 1 -[(indán-2-yl)karbonylj-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 10c); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 7-chlór-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu;

6,7-dichlór-3-[l-[(indán-2-yl)karbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-l//-indol (zlúčenina lOd); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 6,7-dichlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- l//-indolu;

SK 283678 Β6

3-( 1 -[(indán-2-yl)karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-5,6-metyléndioxy-IH-indol (zlúčenina lOe); zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 5,6-metyléndioxy-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu;

5- [4-[(indán-2-yl)karbonyl]piperazin-l-yl]-l//-indol (zlúčenina 1 Of)j zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a a 5-(piperazinyl)-l//-indolu;

6- chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)metylkarbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-lW-indol (zlúčenina lOg); zlúčenina sa pripravila z kyseliny 2-(indán-2-yl)octovej a 6-chlór-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 //-indolu;

6-chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)etylkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-1 /7-indol (zlúčenina lOh); zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-(indán-2-yl)propiónovej a 6-chlór-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- l//-indolu;

6-chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)propylkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-lH-indol (zlúčenina 10i); zlúčenina sa pripravila z kyseliny 4-(indán-2-yl)maslovej a 6-chlór-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 //-indolu.

Príklad 11

Oxalát 6-chlór-3-[ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 1 la)

Roztok zlúčeniny 10a (3,2 g) v THF (100 ml) sa pridal do chladenej suspenzie LiAlH₄ (0,9 g) v THF (150 ml) pri 5 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa potom chladila ľadom, po kvapkách sa pridala voda (1,5 ml), 15 %-ný NaOH (1 ml) a voda (3,5 ml), potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a spracoval uvedeným základným postupom, čím sa získala žltá kryštalická látka, ktorá po prekryštalizovaní z prostredia acetónu poskytla 1,1 g produktu s teplotou topenia 161 až 163 °C. V nadpise uvedený oxalát sa kryštalizoval z acetónu. Výťažok bol 0,45 g a teplota topenia produktu 203 až 205 °C.

'H NMR (DMSO-d_s): δ 2,65 až 2,80 (m, 5H); 2,80 až 2,95 (m, 1H); 2,95 až 3,30 (m, 5H); 3,65 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1 H); 7,10 až 7,15 (m, 2H); 7,15 až 7,25 (m, 2H);

7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,45 (s, 1H); MS m/z (%): 363 (MH⁺, 100 %), 245 (17 %), 230 (20 %).

Podobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny: 3-[l-(Indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 1 lb).

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 10b. Teplota produktu bola 156 až 157 °C.

Ή NMR (DMSO-d_s): δ 2,40 (d, 2H); 2,45 až 2,85 (m, 7H);

2,90 až 3,10 (m, 2H); 3,15 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,95 až

7,25 (m, 6H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,80 ( d, 1 H); 11,10 (s, 1H);

MS m/z (%): 329 (MH⁺, 84 %), 160 (87 %), 131 (100 %);

Oxalát 7-chlór-3 - [ 1 -(indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 11c).

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 10c. Teplota topenia produktu bola 135 až 136 °C.

*H NMR (DMSO-d₆): δ 2,70 až 3,05 (m, 5H); 3,05 až 3,20 (m, 2H); 3,30 (d, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 6,20 (s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 6H); 7,60 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,75 (s, 1H);

MS m/z (%): 365, 363 (MH⁺, 46 %, 81 %), 160 (100 %), 131 (53%) 98 (81%);

6,7-Dichlór-3-[l-(indán-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 11 d).

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 1 Od. Teplota topenia produktu bola 151 až 152 °C.

'H NMR (CDClj): δ 2,45 až 2,65 (m, 4H); 2,65 až 3,90 (m, 5H); 3,00 až 3,20 (m, 2H); 3,20 až 3,30 (m, 2H); 6,15 (široký s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 6H); 7,70 (d, 1H); 8,35 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 399, 397 (MH⁺, 33 %, 53 %), 160 (100 %), 131 (24%);

-[ 1 -(Indán-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1] -5,6-metyléndioxy-l//-indol (zlúčenina Íle).

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOe. Teplota topenia produktu bola 192 až 193 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 2,40 (d, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 2H);

2,55 až 2,80 (m, 5H); 2,95 až 3,05 (m, 2H); 3,15 (s, 2H);

5,95 (s, 2H); 6,00 (s, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 2H); 7,15 až

7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 11,90 (s, 1H);

MS m/z (%): 373 (MH⁺, 100 %), 160 (100 %), 131 (73 %), 114 (80 %);

Dihydrochlorid [4-(indán-2-yl)metylpiperazin-l-yl]-l//-indolu (zlúčenina 11 f);

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOf. Teplota topenia produktu bola 263 až 265 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 2,80 až 2,90 (m, 2H); 2,90 až 3,05 (m, 1H); 3,05 až 3,25 (m, 2H); 3,45 až 3,95 (m, 8H); 6,45 (s, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 5H); 11,25 (s, 1H);

MS m/z (%): 332 (MH⁺, 31 %), 159 (100 %), 131 (72 %);

6-Chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylj-l/f-indol (zlúčenina llg).

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOg. Teplota topenia produktu bola 217 až 218 °C.

Ή NMR (DMSO-d₆): δ 1,70 (q, 2H); 2,35 až 2,70 (m, 9H);

2,90 až 3,20 (m, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až 7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 379, 377 (MH⁺, 7 %, 16 %), 174 (93 %), 143 (100 %);

6-Chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 1 lh).

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny lOh. Teplota topenia produktu bola 176 až 177 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,40 až 1,70 (m, 4H); 2,30 až 2,70 (m, 9H); 2,90 až 3,15 (m, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až

7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 391 (MH\ 6 %), 188 (100 %), 129 (47 %);

6-Chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 11i).

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 10i. Teplota topenia produktu bola 211 až 214 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,30 až 1,65 (m, 6H); 2,25 až 2,70 (m, 9H); 2,90 až 3,15 (m, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až

7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 407, 405 (MH⁺, 4 %, 10 %), 202 (100 %), 129 (93 %).

Vychádzajúc zo zlúčeniny 40a ako východiskovej látky sa postupmi, uvedenými v príkladoch 10 a 11, pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Oxalát 6-chlór-3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl]metyl]piperidin-4-yl]- 1/ŕ-indolu (zlúčenina 1 lj).

Teplota topenia produktu bola 119 až 126 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,26 (3H, d); 1,27 (3H, d); 1,95 až 2,2 (4H, m); 2,60 (1H, dd); 2,74 (1H, dd); 2,91 (1H, quin.); 3,0 až 3,2 (5H, m); 3,2 až 3,3 (2H, m); 3,5 až 3,7 (2H, m); 4,57 (1H, h); 6,77 (2H, t); 7,0 (1H, dd); 7,09 (1H, t); 7,20 (1H, s); 7,41 (1H, s); 7,66 (1H, d);

MS m/z (%): 423 (MH⁺, 59 %), 147 (20 %), 98 (100 %).

Oxalát 5-fluór-3-[l-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl]metyl]piperid-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 1 lk).

Teplota topenia produktu bola 181 až 189 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,26 (3H, d); 1,26 (3H, d); 2,61 (1H, dd); 2,74 (1H, dd); 2,7 až 2,8 (2H,m); 2,92 (1H, h); 3,0 až 3,2 (2H, m); 3,15 až 3,3 (2H, m); 3,3 až 3,45 (2H, m); 3,7 až 3,9 (2H, m); 4,57 (1H, h); 6,11 (1H, s); 6,76 (1H, t); 6,79 (1H, d); 6,99 (1H, dt); 7,42 (1H, dd); 7,5 až 7,65 (2H, m);

MS m/z (%): 405 (MH⁺, 7 %), 231 (4 %), 147 (5 %), 98 (9 %), 44 (100 %).

Vychádzajúc zo zlúčeniny 40b ako východiskovej látky sa postupmi, uvedenými v príkladoch 10 a 11, pripravila nasledujúca zlúčenina:

6-Chlór-3-[l-[(5,6-dimetoxyindan-2-yl]metyl]piperid-4-yl]-l/7-indol (zlúčenina 111).

Teplota topenia produktu bola 68 až 79 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,68 (2H, dq); 1,91 (2H, ddd); 2,06 (2H, dt); 2,31 (2H, d); 2,58 (2H, dd); 2,65 až 2,77 (2H, m);

2,91 (1 H,dd); 3,70 (6H, s); 6,80 (2H, s); 6,96 (1H, dd); 7,15 (lH,d); 7,36 (1H, d); 10,91 (1H, s);

MS m/z (%): 425 (MH⁺, 7 %), 249 (11 %), 191 (16 %), 98 (100%).

Príklad 12

4-Metyl-l-indanón-3-karboxylová kyselina (zlúčenina 12a) (medziprodukt)

Do zmesi o-toluylaldehydu (500 g), kyanooctanu etylnatého (445 g) a etanolu (500 ml) sa pridal piperidín (16 ml). Azeotrópne sa oddestilovalo 200 ml a pridal sa ďalší etanol (200 ml) a zmes sa dve hodiny zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na 40 °C a v priebehu 20 minút sa postupne pridal roztok NaCN (225 g) vo vode (300 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa nechala 16 hodín pri teplote miestnosti. Pomaly sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 dm³) a potom sa oddestilovala voda a etanol až do dosiahnutí teploty 100 °C. Zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa pri teplote miestnosti miešala ešte 16 hodín. Zmes sa sfiltrovala, kryštály sa premyli vodou. Získané kryštály sa rozpustili v roztoku NaOH (cNaoH = 4 mol.dm’³, 3 dm³) a roztok sa sfiltroval. Potom sa nastavilo pH roztoku koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1 a kryštalický podiel sa odfdtroval a sušil, čím sa získalo 610 g produktu, ktorý sa rozpustil v tionylchloride (2 dm³). Pridal sa DMF (10 ml) a roztok sa varil pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny a odparil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (1,2 dm³) a počas 1 hodiny sa postupne pridal do chladenej zmesi A1C13 (600 g) v dichlórmetáne (4 dm³) pri 0 až 5 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa naliala do zmesi ľadu a vody (5 dm³) a kyseliny chlorovodíkovej (500 ml). Základným spracovaním sa potom získal surový, v nadpise uvedený produkt (605 g), ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s elúciou s CH₂Cl₂-éter-kyselina octová (50 : 50 : 2), čím sa získalo 236 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Príklad 13

7- Metyl-indán-1 -karboxylová kyselina (zlúčenina 13a) (medziprodukt)

Do roztoku zlúčeniny 12a (100 g) v kyseline trifluóroctovej sa pridal trietylsilán (141 g). Reakčná zmes sa miešala počas 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparila vo vákuu. Odparok sa rozpustil v octane etylnatom a extrahoval sa zriedeným roztokom NaOH. Vodná fáza sa premyla octanom etylnatým a potom sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Základným spracovaním s octanom etylnatým sa získalo 80,4 g surového produktu. Čistením na silikagéli a elúciou zmesou octanu etylnatého, heptánu a kyseliny octovej sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (76,6 g).

Príklad 14 3,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[e]indol-8-karboxylová kyselina (zlúčenina 14a) (medziprodukt)

Roztok zlúčeniny 13a v dichlórmetáne (100 ml) sa v priebehu 20 minút pridával pri -50 °C do zmesi koncentrovanej kyseliny dusičnej (150 ml) a dichlórmetánu (40 ml). Zmes sa miešala 30 minút pri teplote -52 °C a potom sa naliala na zmes ľadu a nasýteného roztoku chloridu sodného. Zmes sa potom spracovala opísaným základným postupom s použitím octanu etylnatého a získalo sa 58,2 g surového produktu. Surový produkt sa čistil na géli kyseliny kremičitej a eluoval zmesou heptánu s octanom etylnatým (2 : 1), čím sa získalo 45,6 g produktu, ktorý obsahoval 32 % 5-nitrozlúčeniny spolu s ďalšími nitrozlúčeninami. Tento produkt sa rozpustil v DMF (200 ml) a zahrial sa na 88 °C. Pridal sa tris(dimetylamino)metán (34,5 g) a teplota reakčnej zmesi sa zvýšila na 123 °C a zmes sa miešala počas 2 hodín. Potom sa zmes ochladila na 27 °C a v priebehu 8 minút sa pridával roztok semikarbazidu, HC1 (19 g) vo vode (200 ml). Zmes sa potom miešala 70 minút pri teplote miestnosti. Pridal sa etanol (500 ml) a práškové železo (30 g) a po dávkach pri 50 °C kyselina octová (120 ml). Po 45 minútovom vare pod spätným chladičom sa zmes filtrovala a spracovala uvedeným základným postupom s použitím octanu etylnatého. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej a eluoval octanom etylnatým, čím sa získalo

5,7 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 166 až 167 °C.

Príklad 15

8- [4-(6-Chlór-1 //- i ndo I-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -ylkarbonyl]-3,6,7,8-tetra-hydrocyklopent[e]indol, (zlúčenina 15a)

Roztok zlúčeniny 14a (1,4 g), 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-l/7-indolu (1,6 g), dicyklohexylkarbodiimidu (1,9 g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,1 g) v THF (100 ml) sa miešal pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej a eluoval zmesou octanu etylnatého a heptánu (3 : 2), čím sa získalo 1,1 g v nadpise uvedeného produktu vo forme amorfného prášku.

Príklad 16

Oxalát 8-[4-(6-chlór-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -ylmetyl]-3,6,7,8-tetra-hydrocyklopent[e]indol, (zlúčenina 16a)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 15a (1,05 g) postupom uvedeným v príklade 3. Výťažok produktu bol 0,59 g a produkt mal teplotu topenia 155 až 157 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 2,10 až 2,40 (m, 2H); 2,75 až 2,95 (m, 3H); 2,95 až 3,25 (m, 2H); 3,35 až 3,65 (m, 3H); 3,85 až 4,10 (m, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H);

7,25 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d,1H); 11,15 (s, 1H); 11,55 (s, 1H);

MS m/z (%): 402 (MH⁺, 6 %), 170 (96 %), 156 (100 %).

Príklad 17

Chlorid kyseliny 4-nitroindán-2-karboxylovej (zlúčenina 17a) (medziprodukt)

Zmes 3-nitro-o-xylcnu (100 g), N-brómsukcínimidu a dibenzoylperoxidu (2 g) sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom počas 14 hodín. Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu, čím sa získala olejovitá látka (202 g), ktorá sa čistila na géli kyseliny kremičitej elúciou s heptánom-éterom (10 : 1), čím sa získalo 86,4 g brómovanej zlúčeniny. Táto zlúčenina sa rozpustila v NMP (850 ml) a pridala do zmesi dietylmalonátu (38 g) 30 %-ného Nametanolátu v metanole (105 ml) v NMP (1 000 ml) pri 53 až 60 °C. Po 30 minútovom miešaní pri 60 °C sa zmes ochladila, naliala do studenej vody a spracovala uvedeným základným spôsobom s použitím zmesi éteru a octanu etylnatého. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej elúciou s toluénom-octanom etylnatým (6 : 1). Produkt (25,1 g) sa rozpustil v etanole (250 ml) a THF (50 ml). Pridal sa KOH (27 g) vo forme vodného roztoku (150 ml vody) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Potom sa zmes skoncentrovala vo vákuu na 100 ml a filtrovala s aktívnym uhlím. Filtrát sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a spracoval sa so zmesou éteru a octanu etylnatého uvedeným základným postupom. Zvyšok (16,46 g) sa rozpustil v NMP (150 ml) a zahrieval sa 10 minút pri teplote 145 °C. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a nalial sa do nasýteného roztoku chloridu sodného. Zmes sa spracovala uvedeným základným postupom s éteromoctanom etylnatým, čím sa získalo 10,7 g tuhej látky, z ktorej sa 6,0 g rozpustilo v dichlórmetáne (100 ml) a DMF (1 ml). Pridal sa tionylchlorid (8,4 ml) a roztok sa zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Odparením vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme semikryštalickej látky (8,4 g).

Chlorid kyseliny 5-nitroindán-2-karboxylovej (zlúčenina 17b)

Roztok indán-2-karboxylovej kyseliny, 9a, (18,8 g) v éteri (250 ml) sa pridal do koncentrovanej kyseliny sírovej (300 ml) (teplota 3 až 13 °C). K tejto zmesi sa pridal roztok koncentrovanej kyseliny dusičnej (4,4 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (100 ml) (teplota -1 °C). Zmes sa potom miešala pri teplote 2 až 8 °C počas 1 hodiny, naliala na ľad a vodná fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO₄) a odparili do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval z prostredia éteru, čím sa získala 5-nitroindán-2-karboxylová kyselina (6,0 g). Táto tuhá látka sa rozpustila v dichlórmetáne (100 ml) a DMF (1 ml). Pridal sa tionylchlorid (8,4 ml) a roztok sa varil pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Odparením vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (8,6 g).

Príklad 18

Oxalát 6-chlór-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)metyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l W-indolu (zlúčenina 18a)

Do roztoku 6-chlór-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l-//-indolu (6,4 g) v DMF (250 ml) a trietylamíne (14 g) sa v priebehu 25 minút a pri teplote 3 až 5 °C pridal roztok zlúčeniny 17a (8,4 g) v DMF (50 ml). Zmes sa potom 45 minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa vliala do vody. Vylúčený podiel sa odfiltroval, premyl vodou a sušil, čím sa získalo 9,11 g tuhej látky, ktorá sa rozmiešala do 90 %-ného etanolu (450 ml) pri teplote varu pod spätným chladičom. V priebehu 15 minút sa po dávkach pridalo práškové železo (9 g) a kyselina chlorovodíková (1,8 ml); zm es sa potom varila pod spätným chladičom ďalšiu hodinu. Potom sa zmes skoncentrovala vo vákuu, a k zvyšku sa pridal ľad a koncentrovaný roztok hydroxidu amónneho. Zmes sa spracovala uvedeným základným postupom s použitím octanu etylnatého, čím sa získalo 4,67 g; tento produkt sa nechal reagovať s LiAlH₄ rovnakým postupom, aký sa uvádza v príklade 11. Získalo sa tak 3,2 g tuhej látky, z ktorej sa 2 g rozpustili v THF (50 ml) a trietylamíne (3,5 ml). Roztok sa chladil ľadom a pri teplote 1 až 4 °C sa pridal acetylchlorid (0,43 g) v THF (15 ml). Po ohriatí na teplotu miestnosti sa zmes sfiltrovala a odparila vo vákuu. Potom sa čistila na géli kyseliny kremičitej a eluovala octanom etylnatým-etanolom-trietylamínom (100 : 4 : 4), čím sa získalo 1,51 g látky, ktorá sa z prostredia 2-propanolu kry štalizovala ako oxalát uvedený v nadpise. Výťažok produktu bol 1,29 g, teplota topenia produktu 143 až 144 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 2,00 (s, 3H); 2,55 až 3,00 (m, 5H); 3,00 až 3,15 (m, 4H); 3,25 (široký s, 2H); 3,70 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1H);

7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 9,40 (s, 1H); 11,45 (s, 1H);

MS m/z (%): 420 (MH⁺, 11 %), 217 (87 %), 174 (100 %).

Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:

Oxalát 6-chlór-3-[ 1 -(4-acetylaminoindan-2-yl)metyl-piperidín-4-yl]-l //-indolu (zlúčenina 18b)

Zlúčenina sa pripravila z 6-chlór-3-(piperidin-4-y 1)1//-indolu a zlúčeniny 17a. Produkt mal teplotu topenia 153 až 155 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,80 až 2,10 (m, 7H); 2,55 až 3,15 (m, 10H); 3,40 (široký d, 2H); 6,95 až 7,05 (m, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,35 až 7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H);

MS m/z (%): 422 (MH⁺, 100 %), 249 (2 %), 98 (16 %).

Na prípravu ďalej uvedených zlúčenín sa príslušné w-(6-acetylamino-l-indanyl)alkánové kyseliny premenili na zodpovedajúce chloridy kyselín spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 17 a potom sa postupom podľa príkladu 18 nechali reagovať s 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolom:

Oxalát 6-chlór-3[ 1 -[2-(6-acetylaminoindan-1 -yl)ety 1J-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 18c) Teplota topenia produktu bola 153 až 155 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,60 až 1,90 (2PI,m); 2,00 (3H, s);

2,10 až 2,35 (2H, m); 2,65 až 2,90 (4H, m); 3,05 až 3,30 (3H, m); 3,30 až 3,50 (2H, m); 3,90 (2H, bs); 6,10 (1H, s); 7,05 až 7,15 (2H, m); 7,25 (2H, d); 7,45 (1H, s); 7,60 (2H, m); 9,90 (1H, s); 11,50 (1H, bs);

MS m/z (%): 434 (MH⁺, 3 %), 188 (100 %), 231 (14 %), 174(12%);

Oxalát 6-chlór-3 [ 1 -[3-(6-acetylaminoindan-1 -yl)propan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl]-1 //-indolu (zlúčenina 18d)

Teplota topenia produktu bola 110 až 115 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,35 až 1,50 (IH, m); 1,60 až 1,70 (3H, bs); 2,00 (3H, s); 2,20 až 2,39 (IH, m); 2,65 až 2,90 (4H, m); 3,05 až 3,20 (3H, m); 3,90 (2H, bs); 3,80 (2H, bs);

6,10 (IH, s); 7,05 až 7,10 (2H, m); 7,45 (IH, s); 7,55 (IH, d); 7,80 (IH, d); 9,90 (IH, bs); 11,50 (IH, bs);

MS m/z (%): 448 (MH⁺, 5 %), 245 (100 %), 214 (35 %), 246(16%);

Oxalát 6-chlór-3 [ 1 -[4-(6-acetylaminoindan-1 -y l)butan-1 -yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 18e)

Teplota topenia produktu bola 125 až 128 ^CC.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 až 1,50 (3H, m); 1,50 až 1,90 (4H, m); 2,00 (3H, s); 2,10 až 2,30 (IH, m); 2,60 až 2,90 (4H, m); 2,90 až 3,15 (3H, m); 3,40 (2H, bs); 3,80 (2H, bs);

6,10 (IH, s); 7,00 až 7,10 (2H, m); 7,25 (IH, d); 7,45 (1 H, s); 7,55 (IH, d); 7,80 (IH, d); 9,85 (IH, bs); 11,50 (IH, bs); MS m/z (%): 462 (MH⁺, 4 %), 259 (100 %), 186 (43 %), 228(17%).

Kyselina 2-(6-acetylaminoindan-l-yl)octová, kyselina

3-(6-acetylaminoindan-l-yl)propánová a kyselina 4-(6-acetylaminoindan-l-yl)maslová sa pripravili z 6-nitro-l-indánkarboxylovej kyseliny klasickým predĺžením reťazca s použitím KCN alebo dietylmalonátu. R. Gruber et al. (Gruber R. et al., Tetrahedron 30, 3605 až 3610 (1974)) opisujú tento spôsob na obdobnom indánovom rade. Na redukciu mdziproduktových karboxylových kyselín sa použil alán.

Oxalát 3-[l-(5-acetylaminoindan-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chiór-l//-indolu (zlúčenina 18f)

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 17b. Teplota topenia produktu bola 201 až 203 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 2,00 (s, 3H); 2,55 až 3,20 (m, 1 IH); 3,55 (široký s, 2H); 6,15 (široký s, 1 H); 7,00 až 7,15 (m, 2H); 7,25 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,50 (široký s, 2H);

7,85 (d, lH);9,80(s, IH); 11,40 (široký· s, IH);

MS m/z (%): 420 (MH⁺, 5 %), 217 (12 %), 174 (100 %).

Hemifumarát 3-[l-(5-acetylaminoindan-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-6-chlór-l/7-indolu (zlúčenina 18g)

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 17b. Teplota topenia produktu bola 151 až 152 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,65 až 2,05 (m, 7H); 2,30 (t, 2H);

2,45 až 2,90 (m, 6H); 2,90 až 3,20 (m, 4H); 6,55 (s, IH);

6,95 (dd, IH); 7,10 (d, IH); 7,15 (d, IH); 7,25 (dd, IH); 7,40 (d, IH); 7,50 (s, IH); 7,60 (d, IH); 10,95 (široký s, IH);

MS m/z (%): 424, 422 (MH⁺, 19 %, 54 %), 249 (13 %), 98 (100%).

Príklad 19 l-Acetyl-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-l W-indol (zlúčenina 19a) (medziprodukt)

Do roztoku kyseliny indol-3-octovej (100 g) v metanole (1 000 ml) sa pridal éter nasýtený chlorovodíkom (200 ml) a roztok sa nechal stať pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Roztok sa potom odparil vo vákuu a odparok sa rozpustil v THF (1 200 ml) a pomaly sa za chladenia a miešania pridal do suspenzie LiAlH₄ (28,6 g) v THF (1 000 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladila v ľadovom kúpeli a pridala sa voda (57 ml), 15 %-ný roztok NaOH (29 ml) a voda (143 ml). Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu. Odparok (84,9 g) sa rozpustil v dioxáne (1 500 ml). Pridal sa trimetylamínový boránový komplex (200 g) a do tejto zmesi sa za miešania v priebehu jednej hodiny postupne pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (150 ml). Zmes sa potom zahrievala 30 minút na 40 °C a potom ešte pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Potom sa pridal roztok kyseliny chlorovodíkovej (c_Ma = 6 mol.dm'³, 460 ml) a pokračovalo sa v zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom ďalších 30 minút. Roztok sa potom skoncentroval vo vákuu, odparok sa nalial na ľad. Roztok sa premyl éterom a upravil na zásaditú reakciu koncentrovaným roztokom NaOH a potom sa extrahoval éterom. Organická fáza sa sušila nad MgSO₄ a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (680 ml) a trietylamíne (68 ml). V priebehu jednej hodiny sa pri 5 °C pridával acetylchlorid (36 ml). Po ďalšom jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom NaHCO₃. Po sušení nad MgSO₄ a odparení vo vákuu sa zvyšok rozpustil v metanole (500 ml) a pridal sa 30 %-ný Na-metanolát (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa odparila vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil nad MgSO₄ a odparil vo vákuu. Zvyšok (75,4 g) sa opäť rozpustil v dichlórmetáne (1 000 ml) a trietylamíne (100 ml). Za chladenia na 10 °C sa pridal roztok chloridu kyseliny metánsulfónovej (27 ml) v CH₂C1₂ (175 ml). Po 30 minútovom miešaní pri teplote 0 °C a po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes odparila vo vákuu a čistila sa na géli kyseliny kremičitej s elúciou octanom etylnatým, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (74 g) v olejovitej forme.

Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny: l-Formyl-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-l//-indol (zlúčenina 19b)

Formylácia sa vykonala zmesou kyseliny mravčej a anhydridu kyseliny octovej. Zlúčenina mala charakter oleja.

l-Acetyl-5-bróm-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-177-indol (zlúčenina 19c)

Bromácia sa vykonala pôsobením brómu na zlúčeninu 19a v prostredí kyseliny octovej a dichlórmetánu. Zlúčenina mala charakter oleja.

l-tórc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[2-(metánsulfonyl)etyl]-177-indol (zlúčenina 19d) íerc-Butoxykarbonylácia sa vykonala di-terc-butyldikarbonátom. V nadpise uvedená zlúčenina mala charakter oleja.

l-/erc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[4-(metánsulfonyl)butan-l-yl]-l//-indol (zlúčenina 19e)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 4-(1/7-indol-3-yl)maslovej kyseliny.

l-Acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-3-(2-brómetyl)-177-indol (zlúčenina 19f)

5-Fluór-indol (15,0 g, 135,2 mmolov) sa rozpustil v suchom dietyléteri (450 ml). Roztok sa ochladil na 0 °C. V priebehu 15 minút sa pridával roztok oxalylchloridu v suchom dietyléteri (50 ml). Zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčené kryštály sa oddelili filtráciou a premyli dietyléterom, čím sa získalo 19,5 g tuhej látky, ktorá sa rozpustila v etanole (140 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Potom sa po kvapkách pridával trietylamín (9,6 g). Reakčná zmes sa potom udržiavala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Kryštály sa oddelili filtráciou a premyli H₂O a dietyléterom, čím sa získalo 18,0 g tuhého produktu, ktorý sa po vysušení vo vákuovej sušiarni ďalej rozpustil v suchom THF(150 ml) a po kvapkách pridal do chladenej suspenzie (5 až 15 °C) LiAlH₄ (16,1 g) v suchom THF (350 ml). Zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na 10 °C. Po kvapkách sa pridala voda (16 ml), vodný (15 %-ný) roztok NaOH (16 ml) a voda (80 ml); roztok sa potom filtroval a odparil takmer do sucha. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a sušil nad MgSO₄. Odparením rozpúšťadla sa získal 2-(5-fluórindol-3-yl)etanol (15,2 g) vo forme olejovitej látky, ktorá sa spracovala postupom uvedeným v príklade 19, počínajúc trimetylamínboránovou redukciou s nasledujúcou acyláciou, čím sa získal mesylát v nadpise uvedenej zlúčeniny; posledne uvedená zlúčenina sa v prostredí acetónu (200 ml) s LiBr (8,0 g) udržiavala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila, filtrovala, odparila a čistila stĺpcovou chromatografiou s použitím octanu etylnatého s heptánom (1:2) ako elučného činidla. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (9,0 g).

-Acety l-5-metyl-2,3 -dihydro-3 -(2-brómetyl)- 1/f-indol (zlúčenina 19g)

Táto zlúčenina sa pripravila obdobne ako zlúčenina 19f.

Príklad 20

3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol (zlúčenina 20a)

Zmes 6-chlór-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1/7-indolu (1,6 g), zlúčeniny 19a (2,0 g), uhličitanu draselného (4,0 g) a metylizobutylketónu (20 ml) sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu; odparok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi octanu etylnatého, metanolu a trietylamínu (90:5:5) ako elučného činidla. Kryštalizáciou z prostredia etanolu sa získal v nadpise uvedený produkt (0,3 g) s teplotou topenia 172 až 174 °C. ‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,75 až 1,95 (m, 1H); 2,05 až 2,20 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,50 až 2,65 (m, 4H); 2,75 (t, 2H);

3,25 (široký s, 2H); 3,45 až 3,60 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H);

4,20 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,00 až 7,15 (m, 3H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,25 (d, 1H);

MS m/z (%): 420 (MH⁺, 7 %), 174 (100 %), 144 (55 %).

Podobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny: 3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-6-chlór-1 H-indol (zlúčenina 20b)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 6-chlór-3-(piperidin-4-yl)-l//-indolu (patentový spis EP 465 398-A1); teplota topenia produktu bola 188 až 190 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,70 až 1,90 (m, 3H); 1,95 až 2,20 (m, 5H); 2,25 (s, 3H); 2,40 až 2,55 (m, 2H); 2,80 (tt, 1H); 3,00 až 3,10 (m, 2H); 3,45 až 3,55 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H);

4,20 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (ddd, 1H); 7,25 (dt, 1H);

7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); MS m/z (%): 422 (MH⁺, 100 %), 249 (15 %), 146 (19 %);

6-Chlór-3-[ 1-[2-( 1 -formyl-2,3-dihvdro-1 /7-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/f-indol (zlúčenina 20c)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19b a 6-chlór3-( 1,2,3,6-pyridin-4-yl)-lŕf-indolu; teplota topenia produktu bola 183 až 185 °C (z acetónu).

*H NMR (DMSO-d₆): (spektrum vykazovalo potlačenú rotáciu, čo sa eliminovalo zahriatím nad 100 °C); δ 1,60 až 1,80 (m, 1H); 1,95 až 2,10 (m, 1H); 2,35 až 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (s, 2H); 3,35 až 3,55 (m, 1H); 3,65 (dd, 0,76H); 3,90 (dd, 0,24H); 4,10 (t, 0,76H); 4,30 (t, 0,24H);

6,15 (s, 1H); 6,95 až 7,15 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,40 až 7,50 (m, 3H); 7,80 (d, 0,76H); 7,90 (d, 0,24H); 8,50 (d, 0,24H); 9,05 (s, 0,76H); 11,20 (s, 1H);

MS m/z (%): 406 (MH*, 100 %), 377 (5 %), 244 (15 %);

Oxalát 6-chlór-3-[l-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-177-indol-3-yl)ctyl]-piperidin-4-yl]-l //-indolu (zlúčenina 20d)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19b a 6-chlór-3-(piperidin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 143 až 145 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): (spektrum vykazovalo potlačenie); δ 1,75 až 2,30 (m, 6H); 2,65 až 3,10 (m, 5H); 3,30 až 3,55 (m, 3H); 3,65 (dd, 0,8H); 3,90 (dd, 0,2H); 4,10 (t, 0,8H);

4,25 (t, 0,2H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 až 7,40 (m, 5H); 7,45 (d, 0,8H); 7,60 (d, 1H); 7,95 (d, 0,2H); 8,50 (s, 0,2H); 9,05 (s, 0,8H); 11,10 (s, 1 H);

MS m/z (%): 410, 408 (MHý 9 %, 25 %), 146 (11 %), 98 (100%);

Oxalát 3-[ 1 -[2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro-1 //-indol-3-yl)etylj-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indolu (zlúčenina 20e)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19c a 6-chlór3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 157 až 159 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,80 až 2,00 (m, 1H); 2,10 až 2,40 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (široký s, 2H); 2,90 až 3,15 (m, 2H); 3,20 (široký s, 2H); 3,45 až 3,60 (m, 1H); 3,65 (široký s, 2H); 3,85 (dd, 1 H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 11,45 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 502, 500, 498 (MH⁺, 8 %, 27 %, 22 %), 297 (97%), 295 (100%);

Oxalát 3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chlór-lŕf-mdolu (zlúčenina 20f)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 7-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 171 až 173 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,90 až 2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);

2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,80 (široký s, 2H); 3,10 až 3,30 (m, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,50 (t, 1H); 3,80 až 3,95 (m, 3H);

4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 6,95 až 7,15 (m, 2H); 7,15 až 7,25 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,65 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 422, 420 (MH⁺, 3 %, 7 %), 174 (100 %), 144 (43 %);

Oxalát 3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]-l,2.3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7-dichlór-l//-indolu (zlúčenina 20g)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 6,7-dichlór-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l //-indolu; teplota topenia produktu bola 115 až 117 °C.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,90 až 2,05 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);

2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,80 (široký s, 2H); 3,10 až 3,30 (m, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,50 (široký s, 2H); 3,80 až 3,95 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,90 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 456, 454 (MH*, 4 %, 6 %), 217 (36 %), 174 (100%), 144(36%);

Oxalát 3 -[ 1 -[2-( 1 -acetyl-2,3 -dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-metyléndioxy-l/7-indolu (zlúčenina 20h)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 5,6-metyléndioxy-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 182 až 183 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,90 až 2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);

2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,75 (široký s, 2H); 3,10 až 3,30 (m, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,50 (široký s, 2H); 3,80 až 3,90 (m, 3H); 4,20 (t, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,05 (široký s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 až 7,40 (m, 311); 8,05 (d, 1H); 11,15 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 430 (MH⁺, 6 %), 217 (26 %), 174 (100 %), 144 (62 %);

Oxalát 3-[ 1 -[2-( 1 -ŕerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)etyl]-1.2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl|-6-chlór-lH-indolu (zlúčenina 20i)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19d a 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 132 až 135 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,55 (s, 9H); 1,90 až 2,00 (m, 1H);

2.20 až 2,30 (m, 1H); 2,80 (široký s, 2H); 3,10 až 3,25 (m, 2H); 3,40 (široký s, 3H); 3,65 (dd, 1H); 3,85 (široký s, 2H);

4,10 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H);

7.20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,60 až 7,80 (široký s, 1H); 7,85 (d, 1H);

MS m/z (%): 478 (MH⁺, 10 %), 219 (100 %), 144 (27 %);

Hydrochlorid 5-[4-[2-( 1 -acetyl-2,3-dihydro- l/Tindol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l//-indolu, (zlúčenina 20j)

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19a a 5-piperazinyl-l//-indolu. Produkt mal teplotu topenia 241 až 243 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,95 až 2,15 (m, 1H); 2,20 (s, 3H);

2,25 až 2,35 (m, 1H); 3,15 až 3,50 (m, 6H); 3,55 (široký s, 1H); 3,70 (d, 4H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,40 (s, 1H);

6,95 až 7,10 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,25 až 7,45 (m, 4H); 8,05 (d, 1H); 11,10 (s, 1H);

MS m/z (%): 389 (MH⁺, 71 %), 159 (71 %), 118 (100 %);

Oxalát 3-[l-[3-(l-acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)propyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-indolu (zlúčenina 20k)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 22a; teplota topenia produktu bola 112 až 115 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,45 až 1,60 (m, 1H); 1,70 až 1,90 (m, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,80 (široký s, 2H); 3,15 (široký s, 2H); 3,15 (široký s, 2H); 3,30 až 3,50 (m, 3H); 3,70 až 3,85 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (široký s, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,60 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 436, 434 (MH⁴, 2 %, 5 %), 231 (100 %), 189 (36 %), 158 (70 %);

3-[ 1 -[2-( 1 -Acetyl-5-fluór-2,3-dihydro-1 ZZ-indol-3-y l)ctyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 H-indol (zlúčenina 20 1)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19f a 6-chlór-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu; teplota topenia produktu bola 183 až 185 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,65 až 1,75 (m, 1H); 2,00 až 3,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40 až 2,55 (m, 4H); 2,60 až 2,75 (m, 2H); 3,05 až 3,25 (dd, 2H); 3,45 (bs 1H); 3,80 až 3,90 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,10 (bs, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (m, 1H);

11,20 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 438 (MH⁺, 7 %), 162 (100 %), 192 (63 %), 235 (58 %);

3-[l-[2-(l-Acetyl-5-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol (zlúčenina 20 m)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19g a 6-chlór-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu; teplota topenia produktu bola 179 až 181 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,60 až 1,70 (m, 1H); 1,95 až 2,05 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,40 až 2,60 (m, 4H);

2.65 (bs, 2H); 3,05 až 3,20 (dd, 2H); 3,40 (široký s, 1H); 3,75 až 3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (bs, IH); 6,90 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,90 (d, 1H);

11,25 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 434 (MH⁺, 3 %), 188 (100 %), 158 (31 %), 231 (21 %).

5-{4-[2-(l-terc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl}-lH-indol (zlúčenina 20n)

Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina 20i zo zlúčeniny 19d a 5-(piperazin-l-yl)-l//-indolu.

Príklad 21

Oxalát 6-chIór-3-[l-indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 21a)

Do roztoku zlúčeniny 1 la (0,51 g) v etanole (40 ml) a octovej kyseline (10 ml) sa pridal oxid platičitý (0,12 g). Zmes sa pretrepávala počas 4,5 hodiny pod tlakom 0,3 MPa vodíka. Potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a organická fáza sa pretrepávala s zriedeným roztokom hydroxidu amónneho a potom sa spracovala uvedeným základným postupom. Získalo sa tak 0,46 g surového produktu, z ktorého sa kryštalizáciou oxalátu z prostredia acetónu získala v nadpise uvedená zlúčenina s výťažkom 0,36 g. Produkt mal teplotu topenia 229 až 230 °C. ’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,85 až 2,10 (m, 4H); 2,65 až 3,15 (m, 10H); 3,50 (d, 2H); 7,00 (dd, 1H);

7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,20 až 7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H);

7.65 (d, 1H); 11,05 (s, 1H); MS m/z (%): 365 (MH⁺, 100 %), 249 (17 %), 131 (20 %).

Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny:

3-[l-Indán-2-ylmetyl)pipcridin-4-yl]-lW-indol (zlúčenina 21b)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11b; teplota topenia produktu bola 146 až 147 °C. ’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,5 (q, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (t, 2H); 2,45 (d, 2H);

2.65 až 2,90 (m, 4H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 6,95 (s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 6H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (široký s, 1H); MS m/z (%): 331 (MH⁺, 11 %), 131 (11 %), 98 (íoo %);

Oxalát 7-chlór-3-[1 -indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-1 H-indolu (zlúčenina 21 c)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11c; teplota topenia produktu bola 218 až 219 °C. ‘H NMR (DMSO-d_s): δ 2,00 až 2,25 (m, 4H); 2,70 až 2,85 (m, 2H); 2,85 až

3,35 (m, 8H); 3,55 (d, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,10 až 7,30 (m, 6H); 7,65 (d, 1H); 11,30 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 367, 365 (MH⁺, 9 %, 25 %), 131 (14 %), 98 (100%);

6,7-Dichlór-3-[ 1 - indán-2-yl mety l)p i perid i η-4-y 1] -1 J/-i ndol (zlúčenina 21 d)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11 d; teplota topenia produktu bola 141 až 142 °C.

‘H NMR (CDC1₃): δ 1,75 až 1,90 (m, 2H); 2,00 (d, 2H);

2.15 (t, 2H); 2,45 (d, 2H); 2,65 až 2,85 (m, 4H); 3,00 až

3.15 (m, 4H); 7,00 (s, 1 H); 7,10 až 7,25 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); 8,20 (široký s, III);

MS m/z (%): 401,399 (MH⁺, 17 %, 26 %), 131 (19 %), 98 (100%);

3-[l-Indán-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5,6-metylénoxy-177-indol (zlúčenina 21 e)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny Íle; teplota topenia produktu bola 187 až 188 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,55 až 1,70 (m, 2H); 1,90 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,30 (d, 2H); 2,60 až 2,75 (m, 4H); 2,85 až 3,05 (m, 4H); 5,90 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 2H); 10,55 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 375 (MH⁺, 10 %), 131 (9 %), 98 (100 %);

6-Chlór-3-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-lH-indol (zlúčenina 21 f)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11 g; teplota topenia produktu bola 155 až 156 °C.

‘H NMR (DMSO-dé): δ 1,60 až 1,75 (m, 4H); 1,90 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 až 2,45 (m, 3H); 2,45 až 2,60 (m, 2H); 2,70 (t, 1H); 2,90 až 3,05 (m, 4H); 6,95 (d, 1H); 7,05 až

7,20 (m, 5H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 381, 379 (MH⁺, 33 %, 89 %), 228 (48 %), 145 (44 %), 98 (100 %);

6-Chlór-3-[l-[3-(indán-2-yl)propan-l-yl]piperidin-4-yl]-1 //-indol (zlúčenina 21 g)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11 h; teplota topenia produktu bola 134 až 135 °C.

'H NMR (CDClj): δ 1,45 až 1,60 (m, 2H); 1,60 až 1,75 (m, 2H); 1,75 až 1,90 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,35 až 2,55 (m, 3H); 2,55 až 2,65 (m, 2H); 2,80 (t, 1H); 2,95 až 3,15 (m, 4H); 6,95 (s, 1H); 7,00 až 7,25 (m, 5H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 395, 393 (MH⁺, 8 %, 21 %), 242 (53 %), 117 (52 %), 98 (100 %);

6-Chlór-3-[l-[4-(indán-2-yl)butan-l-yl]piperidin-4-yl]-l H-indol (zlúčenina 21h)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 11i; teplota topenia produktu bola 139 až 140 °C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,30 až 1,70 (m, 6H); 1,70 až 1,95 (m, 2H); 1,95 až 2,20 (m, 4H); 2,35 až 2,65 (m, 5H); 2,70 až 2,90 (m, 1H); 2,95 až 3,15 (m, 4H); 6,95 (d, 1H); 7,00 až

7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 409, 407 (MH⁺, 32 %, 90 %), 256 (96 %), 98 (100%).

Príklad 22 l-Acetyl-3-(3-brómpropan-l-vl)-2,3-dihydro-l//-indol (zlúčenina 22a) (medziprodukt)

Zmes kyseliny 3-(l//-indol-3-yl)propiónovej (10 g), metanolu (200 ml) a nasýteného roztoku HC1 v éteri (75 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 dní. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, zvyšok sa spracoval uvedcným základným postupom s použitím zriedeného hydroxidu amónneho a octanu etylnatého; výťažok bol 10,6 g olejovitej látky. Olejovitý produkt sa rozpustil v kyseline octovej (200 ml) a po 1 gramových dávkach sa postupne pridal NaCNBH₄ (spolu 12 g). Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 48 hodín a následne sa naliala do ľadom chladenej vody. Pomocou 25 %-ného roztoku hydroxidu amónneho sa pH roztoku nastavilo na hodnotu 8 a vodná sa fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické fázy sa extrahovali roztokom HC1 (c_Hci = 1 mol.dm'³). Hydroxidom amónnym sa pH roztoku opäť nastavilo na hodnotu 8 a roztok sa extrahoval octanom etylnatým. Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:1) ako elučného činidla, čím sa získal olejovitý produkt (6,1 g). Produkt sa rozpustil v THF (50 ml) a pridal sa do suspenzie LiAlH₄ (2,0 g) v THF (100 ml) pri približne 30 °C. Reakčná zmes sa miešala 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa ochladila na 5 °C. Do zmesi sa po kvapkách pridala voda (4 ml), 15 %-ný roztok NaOH (2,0 ml) a voda (10 ml). Zmes sa sušila nad MgSO₄ a skoncentrovala vo vákuu. Olejovitý odparok sa rozpustil v THF (200 ml), pridal sa trietylamín (11 ml) a ochladil sa na -20 °C. Do tejto zmesi sa pridal roztok acetylchloridu (2,1 ml) v THF (50 ml) a zmes sa nechala ohriať na 5 °C. K tejto zmesi sa potom pridal roztok metánsulfonylchloridu (2,1 ml) v THF (50 ml). Potom sa pridal éter (200 ml) a zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (4:1) ako elučného činidla, čim sa získala kryštalická zlúčenina (7,3 g). Získaná zlúčenina sa rozpustila v acetóne (500 ml), pridal sa bromid lítny (10,3 g) a zmes sa varila pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Potom sa zmes ochladila, filtrovala a odparila vo vákuu do sucha, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.

Obdobným spôsobom sa pripravila zlúčenina: l-Acetyl-2,3-dihydro-3-(2-jódetyl)-lŕ/-indol (zlúčenina 22b)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 9a spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 3.

Príklad 23

7-Metoxy-l-indánkarboxylová kyselina (zlúčenina 23a) (medziprodukt)

Do zmesi 7-metoxy-l-indanónu (25 g), pripraveného podľa J. Am. Chem. Soc. 70, 1386 (1948), v toluéne (300 ml) sa pridal trimetylsilylkyanid (25 ml a ďalších 15 ml po 3 hodinách) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 5 hodín. Potom sa do zmesi pridala voda a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Fázy sa nechali oddeliť, organická fáza sa sušila (MgSO₄) a odparila do sucha vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu (25 ml) ako elučného činidla. Zvyšok sa rozpustil v kyseline octovej (100 ml) a roztoku kyseliny chlorovodíkovej (c_HC| = 6 mol.dm³, 100 ml) a zmes sa 7 hodín zahrievala pri 100 °C. Kyselina octová sa odstránila vo vákuu a vodná fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické podiely sa sušili (MgSO₄), odparili do sucha vo vákuu a čistili na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu (5 g) ako elučného činidla. Zvyšok sa rozpustil v etanole (200 ml), k roztoku sa pridalo 5 %-né paládium na uhlíku (2 g) a zmes sa pod tlakom (0,3 MPa) vodíka pretrepávala počas 3 hodín. Potom sa zmes filtrovala a odparila vo vákuu. Získalo sa 5 g medziproduktu. Tento sa rozpustil v kyseline octovej (10 ml), koncentrovanej kyseline sírovej (5 ml) a vode (5 ml) a zmes sa zahrievala počas 3 hodín pri teplote 110 °C. Zmes sa potom ochladila a extrahovala octanom etylnatým. Organické fázy sa premyli vodou, pridal sa éter a extrahovali roztokom NaOH (c_Na0H = 2 mol.dm'³). Pomocou kyseliny chlorovodíkovej sa pH roztoku nastavilo na hodnotu 1 a roztok sa extrahoval éterom. Spojené organické fázy sa sušili (MgSO₄) a odparili do sucha vo vákuu, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2 g).

Obdobným spôsobom sa získala ďalej uvedená zlúčenina:

Kyselina 6-metoxy-1 -indánkarboxylová (zlúčenina 23b)

Táto zlúčenina sa pripravila z 6-metoxy-1-indanónu.

Príklad 24

2-(2-Jódetyl)indán (zlúčenina 24a) (medziprodukt)

Zmes 2-(indán-2-yl)etanolu (19,3 g), imidazolu (12,1 g), trifenylfosfínu (34,3 g) a toluénu (250 ml) sa zahriala na 90 °C. K tejto zmesi sa pridal jodid (33,2 g) a reakčná zmes sa miešala 20 minút pri 90 °C. Potom sa zmes nechala vychladnúť na teplotu miestnosti, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:4) ako elučného činidla, čím sa získal olejovitý produkt (28,4 g, 87 %).

Príklad 25

4-[4-[2-(Indán-2-yl)etyl]piperazin-1 -y 1 ]-1 H-indol (zlúčenina 25a)

Zmes 4-piperazin-l-yl]-l//-indolu (1,5 g), 2-(2-jódetyl)indánu (2,0 g), uhličitanu draselného, metylizobutylketónu (150 ml) a iV-metylpyrolidónu (10 ml) sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa potom nechala vychladnúť na teplotu miestnosti, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1 : 2) ako elučného činidla, čím sa získala kryštalická zlúčenina, ktorá sa «kryštalizovala (z prostredia octanu etylnatého) na zlúčeninu, uvedenú v nadpise (1,2 g, 47 %) s teplotou topenia 146 až 147 °C.

’H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,85 (m, 2H); 2,40 až 2,70 (m, 5H); 2,75 (široký s, 4H); 3,00 až 3,15 (m, 2H); 3,30 (široký s, 4H); 6,55 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,00 až 7,30 (m, 7H);

8,20 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 346 (MH⁺, 34 %), 159 (88 %), 145 (100 %).

Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:

Hydrochlorid 5-[4-[2-(indán-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-l/f-indolu (zlúčenina 25b)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 24a a 5-(piperazin-lyl)-l//-indolu. Teplota topenia produktu bola 251 až 253 °C.

’H NMR (DMSO-d₆): δ 1,90 až 2,05 (m, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,70 (m, 2H); 3,00 až 3,15 (m, 2H); 3,25 (široký s, 2H); 3,50 (široký s, 2H); 3,75 (široký s, 6H); 6,45 (s, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (široký s, 1H); 11,30 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 346 (MH\ 44 %), 159 (87 %), 145 (100 %). Príklad 26

5-Chlór-l-(pyridin-4-yl)-l/7-indol (zlúčenina 26a) (medziprodukt)

Zmes 5-chlór-l/7-indolu (20 g), hydrochloridu 4-brómpyridínu (45 g), uhličitanu draselného (55 g), CuBr (5 g) a Cu (2 g) sa zahrievala na teplotu 150 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila, naliala do vody (700 ml) a surový produkt sa oddelil filtráciou. Surový produkt sa rozpustil v octane etylnatom (1 000 ml) a organická fáza sa premyla zriedeným hydoxidom amónnym a potom nasýteným roztokom NaCI. Organická fáza sa potom sušila (MgSO₄) a skoncentrovala vo vákuu (150 ml). Kryštalický 5-chlór-l-(pyridin-4-yl)-l//-indol sa oddelil filtráciou (výťažok bol 18,0 g, 60 % teoretického výťažku).

Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:

1- (pyridin-4-yl)-17/-indol (zlúčenina 26b).

Príklad 27

2- (Pyridin-4-yl)-17/-indol (zlúčenina 27a) (medziprodukt)

Zmes kyseliny izonikotínovej (7,1 g) a tionylchloridu (150 ml) sa varila pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa vo vákuu odparila do sucha . Zvyšok sa rozpustil v DMF (100 ml) a pridal sa do suspenzie 2-aminobenzyltrifenylfosfóniumbromidu (Capuano L., et al., Chem. Ber. 119. 2069 až 2074 (1986)) v dichlórmetáne. Výsledný číry roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti a skoncentroval so vo vákuu. Surový produkt sa «kryštalizoval (z etanolu), čím sa získalo 21,3 g kryštalickej látky. Zlúčenina zodpovedajúca 1,0 g sa suspendovala v toluéne (25 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa v jednej dávke naraz pridal terc-butoxid draselný (0,44 g) a reakčná zmes sa varila 15 minút pod spätným chladičom, filtrovala za horúca a následne skoncentrovala s použitím vákua. Čistením na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu - TEA (80 : 20 : 5) ako elučného činidla sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 28

5-Chlór-1 - [ 1 - [2(indán-2-y l)etyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 177-indol (zlúčenina 28a)

Zmes 5-chlór-l-(pyridin-4-yl)-lH-indol (26a) (4,0 g), 2-(2-jódetyl)indánu (24a) (4,8 g) a metylizobutylketónu (100 ml) sa varila pod spätným chladičom počas 20 hodín. Potom sa zmes ochladila a kryštalická zlúčenina sa oddelila filtráciou (6,5 g). Zlúčenina, zodpovedajúca 5,5 g, sa suspendovala v metanole (100 ml) a po častiach (po 0,5 g) sa pridával NaBH₄ (spolu 1,5 g). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Zmes sa spracovala uvedeným základným postupom s použitím octanu etylnatého a vody; nasledovalo čistenie na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1 : 1) ako elučného činidla, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prekryštalizoval (z prostredia octanu etylnatého) a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (1,1 g, 28 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 93 až 94 °C.

’H NMR (CDCls): δ 1,75 až 1,90 (m, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,70 (m, 6H); 2,75 až 2,90 (m, 2H); 3,05 až

3,15 (m, 2H); 3,25 (d, 2H); 5,90 (široký s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 6H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (s, 1H);

MS m/z (%): 377 (MH⁺, 6 %), 143 (100 %), 128 (50 %).

Obdobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny:

Oxalát l-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-

4-ylJ-l /ť-indolu (zlúčenina 28b)

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 24a a 26b. Produkt mal teplotu topenia 176 až 178 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,85 až 1,95 (m, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,70 (m, 2H); 2,85 (široký s, 2H); 3,00 až

3,10 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,40 (široký s, 2H); 3,85 (široký s, 2H); 5,95 (široký s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 6H); 7,55 (d, 1H); 7,60 až 7,70 (m, 2H);

MS m/z (%)·. 343 (ΜΗ*), 143 (100 %), 128 (80 %).

-[ 1 - [2-(Indán-2-y l)ety 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (zlúčenina 28c)

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 27a a 24a. Produkt mal teplotu topenia 175 až 176 °C.

Ή NMR (CDClj): δ 1,75 až 1,85 (m, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 1H); 2,55 až 2,60 (m, 2H); 2,60 až 2,70 (m, 4H); 2,70 až 2,80 (m, 2H); 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,25 (široký s, 2H); 6,05 (široký s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,10 až 7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 343 (MH⁺, 8 %), 174 (32 %), 143 (80 %).

2-[ 1 -(Indán-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol (zlúčenina 28d)

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 22c a 27a. ’H NMR (CDClj): δ 2,50 až 2,55 (m, 2H); 2,65 (široký s, 2H); 2,70 až 2,85 (m, 5H); 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,25 (d,2H); 6,05 (široký s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 až 7,25 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 329 (MH⁺, 5 %), 160 (4 %), 131 (4 %), 91 (6 %), 44 (100 %).

2-[ 1 -[2-(l -Acetyl-2,3-dihydro-1 //-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropvridin-4-yl]-l/7-indol (zlúčenina 28e)

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčenín 22b a 27 a.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,65 až 1,80 (m, 1H); 1,95 až 2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,45 až 2,60 (m, 4H); 2,65 (široký s, 2H); 3,10 až 3,20 (m, 2H); 3,40 až 3,50 (m, 1H); 3,75 až 3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,30 ( s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 6,95 až 7,10 (m, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,25 až 7,30 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,05 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 386 (MH⁺,13 %), 217 (20 %), 174 (10 %), 144 (87 %), 132 (45 %), 44 (100 %).

Príklad 29

5-Chlór-l-[l-[2-(indán-2-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-l/f-indol (zlúčenina 29a)

Zmes 5-chlór-1 -[ 1 -[2(indán-2-yl)etyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-17/-indolu (zlúčenina 28a) (1,9 g), octovej kyseliny (50 ml) a oxidu platičitého (0,1 g) sa pretrepávala 3 hodiny pod tlakom 0,3 MPa vodíka. Zmes sa potom filtrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a organická fáza sa pretrepávala so zriedeným roztokom hydroxidu amónneho a spracovala uvedeným základným postupom. Ďalšie čistenie sa vykonalo na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:1) ako elučného činidla, čím sa získali 2,0 g surového produktu. Surový produkt sa prekryštalizoval (z prostredia octanu etylnatého) a v nadpise uvedená zlúčenina sa oddelila filtráciou (výťažok 1,1 g, 58 % teoretického výťažku). ‘H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,80 (m, 2H);, 2,00 až 2,10 (m, 4H); 2,10 až 2,25 (m, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 3H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 4,10 až 4,25 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,05 až

7,35 (m, 7H); 7,60 (s,lH);

MS m/z (%): 379 (MH⁺, 3 %), 228 (13 %), 145 (29 %), 143 (28 %), 98 (100 %).

Obdobným spôsobom sa pripravila nasledujúca zlúčenina:

-| 1 -[2-(Indán-2-yl)etyl]-piperidin-4-yl]-1 /7-indol (zlúčenina 29b)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 28b. Produkt mal teplotu topenia 80 až 81 °C.

'H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,85 (m, 2H);, 2,00 až 2,25 (m, 6H); 2,40 až 2,55 (m, 3H); 2,55 až 2,70 (m, 2H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 4,15 až 4,30 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,05 až 7,30 (m, 7H); 7,40 (d,lH); 7,65 (d, 1H);

MS m/z (%): 345 (MH⁺, 4 %), 228 (9 %), 145 (30 %), 143 (34 %), 98 (100 %).

Príklad 30

Oxalát 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indolu (zlúčenina 30a)

Zmes oxalátu 3-[l-[2-(l-terc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 ZZ-indol-3-yljetyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indolu (zlúčenina 20 i) vo forme voľnej bázy (4,0 g), dichlórmetánu (50 ml)a THF (25 ml) sa chladila v ľadovom kúpeli a k zmesi sa pridala kyselina trifluóroctová (40 ml). Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín, naliala sa do ľadom chladeného zriedeného roztoku hydroxidu amónneho. Uvedeným základným spracovaním s octanom etylnatým sa z reakčnej zmesi získal surový produkt. Surový produkt, zodpovedajúci 1,4 g, sa premenil na oxalát, ktorý sa rekryštalizoval (z prostredia metanolu - éteru - heptánu), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,5 g) s teplotou topenia 109 až 111 °C.

'H NMR (DMSO-d_s): δ 1,80 až 2,00 (m, 1H); 2,10 až 2,30 (m, 1H); 2,80 (široký s, 1H); 3,05 až 3,35 (m, 3H); 3,35 až

3,65 (m, 3H); 3,90 (široký s, 2H); 6,15 (široký s, 1H); 6,45 až 6,65 (m, 2H), 6,95 (t, 1H); 7,00 až 7,15 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,55 (d, 1H);

MS m/z (%): 378 (MH⁺, 4 %), 169 (19 %), 168 (38 %), 144 (100%).

Obdobným spôsobom sa pripravila ďalej uvedená zlúčenina:

6-Chlór-3-[l-[4-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-177-indol (zlúčenina 30b) Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 19e.

5-{4-[2-(2,3-Dihydro-lZ/-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl{- 1/7-indol (zlúčenina 30c)

Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina 30a z 5-{4-[2-(l-/erc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 //-indol-3 -yl)etyl]piperazin-1 -yl} -177-indolu.

Príklad 31

Oxalát 6-chlór-3-[ 1 -[2-(2,3-dihydro-1 -metylaminokarbonyl -177-i ndol-3 -y I) ety 1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylJ-1II-indolu (zlúčenina 31a)

K zmesi oxalátu 6-chlór-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-mdo 1 -3-yljetyl] -1,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl]-1 /7- indolu (zlúčenina 30a) vo forme voľnej bázy (3,6 g) a dichlórmetánu (100 ml) sa pridal metylizokyanát (1,4 g) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín; po skončení miešania sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu - heptánu (90 : : 10 : 5) ako elučného činidla, čím sa získal surový produkt, ktorý sa rekryštalizoval ( z prostredia metanolu - octanu etylnatého - éteru). Získalo sa 1,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.

‘H NMR (DMSO-d₆): δ 1,60 až 1,70 (m, 1H); 1,95 až 2,05 (m, 1H); 2,40 až 2,60 (m, 4H); 2,60 až 2,75 (m, 5H); 3,15 (q, 2H); 3,35 až 3,50 (m, 1H); 3,55 až 3,65 (m, 1H); 4,00 (t,

1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,25 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 437, 435 (MH⁺, 2 %, 6 %), 201 (54 %), 189 (100 %), 144 (64 %).

Príklad 32 (+/-)-Metyl (1 -íerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)acetát (zlúčenina 32a) (medziprodukt)

Zmes (l/f-indol-3-yl)octovej kyseliny (62 g), metanolu (800 ml) a nasýteného roztoku HC1 v éteri (200 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 dní. Rozpúšťadla sa potom odstránili vo vákuu a zvyšok sa spracoval uvedeným základným postupom s použitím zriedeného roztoku hydroxidu amónneho a octanu etylnatého, čím sa získala olejovitá látka (64 g). Olejová látka sa rozpustila v kyseline octovej (600 ml), a po 1 gramových dávkach sa pridával NaCNBH₄ (27,6 g). Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 48 hodín. Po skončení miešania sa zmes naliala do vody, chladenej ľadom. Pomocou hydroxidu amónneho (25 %-ný roztok) sa upravilo pH roztoku na hodnotu 8 a vodná fáza sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 1 000 ml). Spojené organické fázy sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok (73 g) sa potom rozpustil v THF (500 ml) a k tejto zmesi sa pridal roztok di-lerc-butyldikarbonátu (89 g) v THF (500 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 24 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:4) ako elučného činidla, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitej látky (92 g).

Príklad 23 (+)-(1 -terc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 //-i ndol-3-y 1 )octová kyselina (zlúčenina 33a) (medziprodukt)

Lipáza Candida Antarctica (CAL, SP-435, Novo-Nordisk, Dánsko) (2,5 g) sa suspendovala v (+/-)-metyl(l-íerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lŕf-indol-3-yl)acetáte (zlúčenina 32a) (50 g) a táto zmes sa ďalej za intenzívneho miešania suspendovala do fosforečnanového tlmivého roztoku (c_fosfatu= 0,1 mol.dm'³, pH = 7,0). Reakčná zmes sa udržiavala na teplote 25 °C a pH 7 sa udržiavalo pridávaním roztoku NaOH (cNa0H = 0,5 mol.dm’³). Priebeh reakcie bolo možné sledovať pomocou pridávaného objemu roztoku NaOH a pridávanie sa zastavilo po pridaní približne 0,45 ekvivalentu zásady (asi po 120 hodinách). Enzým sa odfiltroval a premyl éterom (1 000 ml). Reakcia vodnej fázy sa nastavila na hodnotu pH 8. Vodná fáza sa potom extrahovala éterom (2 x 1 000 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4) a odparili do sucha vo vákuu, čím sa získal obohatený enantiomér východiskového esteru. Vodná fáza sa ochladila ľadom a pH sa upravilo na hodnotu 1,5 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa potom extrahovala éterom (3 x 1 000 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme 80 až 85 %-ného enantioméru. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získala v nadpise uvedená zlúčenina v

96,5 %-nej enantiomémej čistote. [a]_D = +12,8° (c = 0,45, metanol). Teplota topenia produktu bola 137 až 138 °C.

(-)-(1 -íerc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)octová kyselina (zlúčenina 33b)

Obohatený ester zo syntézy zlúčeniny 33a sa ďalej spracoval obdobne ako racemát 32a; reakčná zmes sa potom spracovala podobne ako v prípade zlúčeniny 33 a. Es ter, obohatený jedným enantiomérom, v množstve zodpovedajúcom 33,7 g sa rozpustil v etanole (500 ml) a pridal sa roztok NaOH (c_Na0H = 1 mol.dm’³; 500 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút, etanol sa odstránil vo vákuu. Vodná fáza sa premyla éterom, ochladila pridaním ľadu a pH sa upravilo na hodnotu 1. Vodná fáza sa extrahovala éterom (3 x 400 ml) a spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok (31 g, enantiomérna čistota

94,6 %) sa kryštalizoval z prostredia diizopropyléteru (50 ml), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina s enantiomémou čistotou 97,7 % (26 g). [a]_D = -12,6° (c = 0,47, metanol). Teplota topenia produktu bola 136 až 137 °C. Chirálna HPLC analýza sa vykonala na zariadení, vybavenom UV detektorom (nastavený na 230 nm). Podmienky analýzy: LJltron ES OVM 150 x 4,6 mm, prietok 1,0 ml.min.'¹, eluentom bol fosforečnanový tlmivý roztok (c_{fosľoreínanu} = = 25 mmolov.dm’³, pH približne 4,6/metanol/izopropanol/THF = 90/5/5/0,5), teplota 30 °C. Enantiomérna čistota (v ďalšom texte: ee, enantiomeric excess) sa počítala z plochy píkov.

Príklad 34 (+)-3-[ 1 -[2-( 1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 //-i ndol-3 -yl )etyl] -1,2,3,6.tetrahydropyridin-4-yI]-6-chlór-l//-indol, (zlúčenina 34a)

Zmes (+)-(1 -terc-butoxykarbonyl-2,3 -dihydro-1 /7-indol-3-yl)octovej kyseliny (zlúčenina 33a) (5,0 g), metanolu (200 ml) a nasýteného roztoku HC1 v éteri (50 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode, chladenej ľadom. Vodná fáza sa premyla éterom a pH sa upravilo na hodnotu 8 nasýteným roztokom NaHCO₃. Vodná fáza sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 150 ml) a spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili nad síranom horečnatým a odparili do sucha vo vákuu. Zvyšok (3,4 g) sa rozpustil v THF (50 ml) a pri teplote približne 30 °C pridal do suspenzie LiAlH₄ v THF (150 ml). Reakčná zmes sa miešala 30 minút a potom sa ochladila na 5 °C. Po kvapkách sa pridala voda (3,2 ml), roztok NaOH (15 %-ný; 1,6 ml) a voda ( 8 ml). Zmes sa sušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu (200:5) ako elučného činidla. Získal sa olejovitý produkt (2,6 g), ktorý sa rozpustil v dichlórmetáne (80 ml), pridal sa trietylamín (2,7 ml) a ochladil sa na -30 °C. Do tejto zmesi sa pridal roztok acetylchloridu (1,1 ml) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes sa nechala zohriať na 5 °C. Pridal sa trietylamín (2,7 ml) a do tejto zmesi sa pridal roztok metánsulfonylchloridu (1,3 ml) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa čistila na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (4 : 1) ako elučného činidla, čím sa získala olejovitá látka (4,5 g). Táto látka sa rozpustila v metylizobutylketóne (100 ml) a pridala k zmesi 6-chlór-3-(l,2,3,6-tctrahydropyridin-4-yl)-l//-indolu (5,5 g), K₂CO₃ (4,4 g), metylizobutylketónu (100 ml) a N-metylpyrolidónu (10 ml) za varu pod spätným chladičom. Zmes sa varila pod spätným chladičom počas 6 hodín a potom odparila do sucha. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu (10 : 1) ako elučného činidla, čím sa získal surový produkt, ktorý sa rekryštalizoval (z prostredia octanu etylnatého) a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (2,9 g) s enantiomérnou čistotou 98,4 %. [a]_D = +35,9° (c = 0,25, metanol). Teplota topenia produktu bola 169 až 170 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,65 až 1,80 (m, 1H); 2,00 až 2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,45 až 2,60 (m, 4H); 2,65 (široký s, 2H); 3,05 až 3,20 (m, 2H); 3,40 až 3,50 (m, 1H); 3,80 (dd,

1H); 4,00 (t, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 až 7,05 (m, 2H);

7,15 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 až 7,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 422, 420 (MH⁺, 3 %, 8 %), 217 (30 %), 174 (100 %), 144 (41 %).

Obdobným spôsobom sa zo zlúčeniny 33b pripravila zlúčenina:

(-)-3-( 1-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-l//-indol, (zlúčenina 34b)

Produkt mal enantiomému čistotu 98,4 %, [a]_D = = -34,9° (c = 0,27, metanol); teplota topenia produktu bola 168 až 169 °C. Chirálna HPLC analýza sa vykonala na zariadení, vybavenom UV detektorom (nastavený na 230 nm). Podmienky analýzy: Chiral AGP 100 x 4 mm, prietok 0,8 ml.min.'¹, eluentom bol fosforečnanový tlmivý roztok (^cfosforečnanu ⁼ 25 mmolov.dm'³, pH 6/metanol/izopropanol/THF = 90/5/5/1) , teplota 25 °C. Enantioméma čistota sa počítala z plochy píkov.

Príklad 35

3-[ 1 -[4-(l -Acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 //-in dol, (zlúčenina 35)

Zmes 6-chlór-3-[l-[4-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/ŕ-indolu (zlúčenina 30b) (4,9 g), trietylamínu (3,7 g) a THF (200 ml) sa ochladila (5 °C) a k zmesi sa pridal roztok acetylchloridu (1,0 g) v THF (50 ml). Potom sa reakčná zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - etanolu - trietylamínu (90 : 10 : 5), čím sa získal surový produkt, ktorý sa «kryštalizoval (z prostredia etanol - octan etylnatý) a tak sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,7 g).

'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,30 až 1,45 (m, 2H); 1,45 až 1,60 (m, 3H); 1,75 až 1,85 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 2,45 až 2,55 (m, 2H); 3,10 (široký s, 1H); 3,70 až 3,80 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (široký s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H);

11,20 (široký s, 1H);

MS m/z (%): 448 (MH⁺, 3 %), 245 (17 %), 172 (100 %).

Príklad 36

2.3- Dimetyl-l-(2-propyl)oxybenzén (zlúčenina 36a) (medziprodukt)

Do roztoku/suspenzie 2,3-dimetylfenolu (10 g) a uhličitanu draselného (6,8 g) v acetóne (150 ml) sa za miešania a varu pod spätným chladičom po kvapkách počas 30 minút pridával 2-brómpropán (46 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 dní. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa rozpustil v zmesi éteru a vody. Éterová fáza sa oddelila a spracovala uvedeným základným postupom. Pomocou stĺpcovej chromatografie (gél kyseliny kremičitej, elučné činidlo: octan etylnatý - heptán, 1 : 19) sa napokon získal čistý 2,3-dimctyl-l-(2-propyl)oxybenzén (13,2 g) vo forme málo viskóznej hnedej olejovitej kvapaliny, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

Príklad 37

2.3- Di(brómmetyl)-l-(2-propyl)oxybenzén (zlúčenina 37a) (medziprodukt)

Do roztoku 2,3-dimetyl-l-(2-propyl)oxybenzénu (10 g) v chloride uhličitom (150 ml) sa za miešania pridal N-brómsukcínimid (22g) a dibenzoylperoxid (370 mg); zmes sa zahrievala 1,5 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na teplotu miestnosti a filtroval. Zvyšok sa premyl ďalším podielom chloridu uhličitého (100 ml) a spojené filtráty sa odparili, čím sa získal

2,3-di(brómmetyl)-l-(2-propyl)oxybenzén (21,0 g)vo forme žltooranžovej olejovitej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

1.2- Dimetoxy-4,5-bis(chlórmetyl)benzén (zlúčenina 37b)

Roztok/suspenzia veratrolu (20 g), chloridu zinočnatého (3,2 g) a chloridu sodného (420 mg) v éteri (400 ml) sa za miešania ochladila pod 20 °C použitím vodného kúpeľa s ľadom. Zmesou sa 10 minút prebublával plynný HC1. Prebublávanie pokračovalo a v priebehu 20 minút sa po kvapkách pridával roztok formaldehydu (26 ml, c_CH20= = 12,3 ml.dm'³ vo vode). V miešaní a prebublávaní sa pokračovalo počas ďalších 4 hodín až sa prestala zvyšovať teplota reakčnej zmesi. V priebehu miešania sa teplota udržiavala v rozmedzí 20 až 30 °C pridávaním ľadu do vodného kúpeľa. Potom sa zastavil prívod plynného HC1, nádoba sa zazátkovala a zmes sa miešala cez noc. Potom sa roztok odparil a zvyšok sa rozmiešal v zmesi octanu etylnatého a vody a extrahoval octanom etylnatým. Organické extrakty sa postupne premyli roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušili nad síranom horečnatým a odparili, čím sa získala biela až žltá tuhá látka. Táto sa čistila stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (elučné činidlo: octan etylnatý - heptán, 1 : 9 až 1 : 4), čím sa získal

1.2- dimetoxy-4,5-bis(chlórmetyl)-benzén (19,98 g) vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použila v ďalšej práci bez ďal šieho čistenia.

Príklad 38

Dietyl-4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylát (zlúčenina 38a) (medziprodukt)

Hydrid sodný (7,7 g, 50 až 60 %-ná disperzia v oleji) sa zbavila oleja dvojnásobným premytím heptánom. Hydrid sa potom pridal do roztoku 2,3-di-(brómmetyl)-l-(2-propyl)oxybenzénu (21 g) v THF (600 ml) a roztok sa zahrial na teplotu varu pod spätným chaldičom. V priebehu 1 hodiny sa po kvapkách pridával roztok dietylmalonátu (10,4 g) v THF (150 ml). Po ďalšej hodine sa roztok ochladil na teplotu miestnosti, na rozloženie nadbytku hydridu sodného sa po kvapkách pridala voda (200 ml). Zmes sa naliala do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (c_HC|= 3 mol.dm'³, 500 ml) a extrahovala octanom etylnatým (3 x 300 ml). Uvedeným základným spracovaním sa potom získala tmavá olejovitá látka, ktorá sa čistila stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (elučné činidlo: octan etylnatý s heptánom, 1 : 9), čím sa získal dietyl-4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylát (11,5 g) vo forme číreho oleja, ktoiý sa použil bez ďalšieho čistenia.

Príklad 39

4-(2-Propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylová kyselina (zlúčenina 39a) (medziprodukt)

Roztok/suspenzia dietyl-4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylátu (11,5 g) v roztoku hydroxidu draselného (50 ml, c_K0H = 3 mol.dm'³) sa zahrieval 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa roztok ochladil na teplotu miestnosti a extrahoval éterom. Vodný podiel sa okysilil na pH < 1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 mol.dm'³) a extrahoval octanom etylnatým. Uvedeným základným postupom sa potom získala 4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylová kyselina (8,5 g) vo forme hnedej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

Príklad 40

4-(2-Propyl)oxyindán-2-karboxylová kyselina (zlúčenina 40a) (medziprodukt)

Roztok 4-(2-propyl)oxyindán-2,2-dikarboxylovej kyseliny (zlúčenina 39a) (11,5 g) v NMP (20 ml) sa zahrial na 150 °C. Po 15 minútach sa roztok nechal vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa nalial do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci = 1 mol.dm'³, 1 500 ml). Zmes sa extrahovala octanom etylnatým (2 x 500 ml) a uvedeným základným postupom sa získala 4-(2-propyl)oxyindán-2-karboxylová kyselina (3,98 g) vo forme tmavohnedej tuhej látky, ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

S použitím zlúčeniny 37b ako východiskovej látky sa postupmi, uvedenými v príkladoch 38, 39 a 40 pripravila ďalej uvedená zlúčenina: 5,6-dimetoxyindán-2-karboxylová kyselina (zlúčenina 40b).

Príklad 41

6-Chlór-3-[l-[3-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)-3-oxopropan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yI]-l//-indoi (zlúčenina 41a)

Do roztoku indolínu (6,0 g) a trietylamínu (15,8 g) v THF (200 ml) sa pri teplote 5 až 9 °C pridala zmes 3-chlórpropionylchloridu (6,6 g) a THF (100 ml). Potom sa zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti, odparila so do sucha vo vákuu a čistila sa na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého - heptánu (1:2) ako elučného činidla, čím sa získala kryštalická látka (5,6 g). Kryštalická látka sa rozpustila v butanóne (200 ml) a pridala sa do vriacej zmesi 6-chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lŕT -indolu (5,8 g), trietylamínu (18,6 ml) a butanónu (400 ml). Výsledná zmes sa varila pod spätným chladičom, odparila vo vákuu a zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím THF - trietylamínu (95:5) ako elučného činidla, čím sa získala kryštalická látka (5,4 g). Po rekryštalizácii tejto kryštalickej látky z prostredia THF - octanu etylnatého - heptánu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

'H NMR (DMSO-d_č): δ 2,50 (široký s, 3H); 2,65 až 2,85 (m, 5H); 3,05 až 3,20 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (široký s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H).

Obdobným postupom sa pripravila nasledujúca zlúčenina:

6-chlór-3-[l -[4-(2,3-dihydro- l//-indol-1 -yl)-4-oxobutan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol (zlúčenina 41b)

Ή NMR (DMSO-d₆): δ 1,85 (t, 2H); 2,40 až 2,55 (m, 6H);

2,65 (t, 2H); 3,10 (široký s, 4H); 6,10 (široký s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 až 7,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H).

Príklad 42

6-Chlór-3 -[ 1 -[3-(2,3 -dihydro- 1 //-indol-1 -yl)-propan-1 - y 1 ]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/Aindol (zlúčenina42a)

Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 41a obdobným postupom, aký sa opisuje v príklade 11, s tým rozdielom, že sa na redukciu použil alán miesto LiAlH₄.

'H NMR (DMSO-de): δ 1,75 (q, 2H); 2,40 až 2,60 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 3,25 až 3,40 (m, 2H);

6,10 (široký s, 1H); 6,40 až 6,60 (m, 2H); 6,90 až 7,10 (m, 3H); 7,40 až 7,50 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (široký s, 1H).

Farmakologické skúšky

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa skúšali známymi a spoľahlivými skúšobnými postupmi. Použité postupy:

Väzba ³H-YM-09151-2

Týmto spôsobom sa stanovuje in vitro inhibícia liečivami väzby dopamínového antagonistu ³H-YM-09151-2 na dopamínové D₄ receptory u ľudských dopaminových receptorových (subtyp 4,2) membrán. Podľa toho ide o skúšku afinity k dopaminovým D₄ receptorom. Táto skúška sa vykoná s použitím preparátov klonovaných dopaminových D₄ bunkových membrán CRM-016® (Dupharma A/S, Dánsko) postupom, ktorý uvádza dodávateľ výrobku. Získané výsledky sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke 1 vo forme hodnôt IC₅₀.

Tabuľka 1

Väzbové hodnoty (IC₅₀ hodnoty v nM alebo v % inhibície väzby pri 50 nM (*- znamená, že ide o predbežný výsledok)

Zlúčenina číslo	D<väzba	Zlúčenina číslo	D<väzba	Zlúčenina číslo	D< väzba	Zlúčenina číslo	D<väzba
5a	3,5	11b	3,0	20d	3.0	25a	2,7
5b	5,0	11c	3,8	20e	21 %	25b	5,3
5c	32,0	11	27,0	20f	3,2	28a	160,
5d	20,0	11e	16,0	20g	16.0	28b	14,0
6a	6,8	11f	1,6	20h	30,0	28c	13,0
6b	3.3	119	12,0	20i	2,9*	29a	6,9
6c	1Ž.Ô	11h	24,0	20j	6.9	29b	2,2
6e	84,0	11i	37,0 %	20k	10,0	30a	9,9
6d	30,0	11j	nestanovené	20!	nestanovené	30b	nestanovené
8a	3,5	16a	6,2	20m	8,4	31a	nestanovené
8b	2,8	18a	7,5	21a	0,48	34a	4,0
8c	2,3	18b	4,3	21b	2,1	34b	24,0
8d	20,0*	18c	41,0	21c	1.8	35	nestanovené
8e	8,3	18d	7,3	21d	3.9
8f	12,0	18e	66,0	21e	23,0
89	14,0	20,a	3,1	21f	3,2
8h	34,0	20b	6.7	2ig	7,2
11a	2,8	20c	2,4	21h	14,0

Väzba ³H-8-OH-DPAT

Týmto spôsobom sa stanovuje in vitro inhibícia liečivami väzby 5-HTia agonistu ³H-8-OH-DPAT (1 nM) k 5-HT_1A receptorom v membránach mozgu (mínus cerebellum) krysy . Podľa toho ide o skúšku afinity k 5-HT,_A receptoru. Skúška sa vykonala postupom, opísaným Hyttelom et al., Drug. Dev. Res. 15, 389 až 404 (1988).

³H-Ketánserínová väzba

Týmto spôsobom sa stanovuje in vitro inhibícia liečivami väzby ³H-ketánserínu (0,5 nM) k 5-HT_2A receptorom v membránach z krysy. Skúška sa vykonala spôsobom, opísaným Hyttelom v Pharmacology & Toxicology, 61.126 až 129(1987).

Spolu s uvedenými skúškami sa zlúčeniny z tohto vynálezu skúšali vzhľadom na afinitu k dopamínovému D₂ receptoru stanovením ich schopnosti inhibovať väzbu ³Hspiroperidolu k D₂ receptorom postupom podľa Hyttela et al., J. Neurochem. 44, 1615 (1985). Zlúčeniny z tohto vynálezu sa ďalej hodnotili podľa ich inhibičného účinku na

5-HT spätnú absorpciu meraním ich schopnosti inhibovať absorpciu ³H-serotonínu in vitro do synaptozómov celého mozgu krysy. Skúška sa vykonala postupom tak, ako ho opísal Hyttel v J. Psychopharmacology, 60, 13 (1978).

Všeobecne sa zistilo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinnými inhibítormi väzby triciovaného YM-09151-2 k dopamínovým D₄ receptorom. Pri mnohých zlúčenín sa navyše preukázalo, že sú účinnými inhibítormi 5-HT spätnej absorpcie a pri mnohých z uvedených zlúčeninách sa zistilo, že inhibujú väzbu triciovaného 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralínu (8-OH-DPAT) k 5-HTj_A receptorom a/alebo väzbu ³H ketánserínu k 5-HT_2A receptorom in vitro. Niektoré zlúčeniny sa viažu iba k jednému z dvoch serotonínových receptorových subtypov, k 5-HTi_Ä alebo k 5-HT_2A. Zlúčeniny nemajú významnú alebo majú iba slabú afinitu k dopamínovému D₂ receptoru.

Na hodnotenie účinkov na spontáne aktívne DA neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (ventral tegmental area, VTA) sa použil model VTA pri opakovanej orálnej liečbe. Zistená inhibícia značného podielu aktívnych DA neurónov vo VTA poukazuje na antipsychotický účinok zlúčeniny. Uvedený model VTA sa podrobnejšie opisuje v EP-A2-392 959 na strane 4.

Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré sa skúšali, účinne znižovali podiel aktívnych DA neurónov vo VTA.

Podľa uvedeného sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu považujú za užitočné na liečbu pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne symptómy, depresie, závislosť od alkoholu, poruchy ovládania vzruchov, vedľajšie účinky vyvolané bežnými antipsychotickými látkami, ischemické stavy, migréna, senilná demencia a srdcovocievne poruchy a na zlepšenie spánku. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa považujú za užitočné najmä v liečbe pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie bez vyvolávania extrapyramídovych vedľajších účinkov.

Príklady farmaceutických formulácií

Farmaceutické formulácie podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú zaužívané v odbore.

Napríklad: tablety sa môžu pripraviť miešaním účinnej zložky s bežnými prísadami a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežnom tabletovacom strojnom zariadení. Príklady prísad alebo riedidiel zahŕňajú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť ďalej akúkoľvek prísadu alebo pomocnú látku na farbenie, úpravu chuti, konzerváciu za predpokladu, že sú tieto látky zlučiteľné s účinnou zložkou.

Injekčné roztoky sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a vhodných pomocných látok v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode a úpravou na vyžadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Možno pridávať akékoľvek bežné prísady, bežne používané v danej oblasti, ako sú napríklad Ionizujúce prísady, konzervačné látky, antioxidanty a podobné.

Typické príklady zloženia prostriedkov podľa tohto vynálezu:

1. Tablety, obsahujúce 5,0 mg zlúčeniny 4a (ako voľnej zásady)

Látka	množstvo
zlúčenina 4a	5,0 mg
laktóza	60 mg
kukuričný škrob	30 mg
hydroxypropylcelulóza	2,4 mg
mikrokryštalická celulóza	19,2 mg
sodná soľ sieťovanej karboxymetylcelulózy, typ A	2,4 mg
stearan horečnatý	0,84 mg

2. Tablety, obsahujúce 0,5 mg zlúčeniny 21 (počítané na voľnú zásadu)

Látka	množstvo
zlúčenina 21	0,5 mg
laktóza	46,9 mg
kukuričný škrob	23,5 mg
povidón	1,8 mg
mikrokryštalická celulóza	14,4 mg
sodná soľ sieťovanej karboxymetylcelulózy, typ A	1,8 mg
stearan horečnatý	0,63 mg

3. Sirup, obsahujúci v 1 ml

Látka	množstvo
zlúčenina 21	25 mg
sorbitol	500 mg
hydroxypropylcelulóza	15 mg
glycerol	50 mg
metylparabén	1 mg
propylparabén	0,1 mg
etanol	0,005 ml
príchuť	0,05 mg
sacharín, sodná soľ	0,5 mg
voda	do 1 ml

4. Injekčný roztok, obsahujúci v 1 ml

Látka	množstvo
zlúčenina 4a	0,5 mg
sorbitol	5,1 mg
kyselina octová	0,05 mg
sacharín, sodná soľ	0,5 mg
voda	do 1 ml

Príklad 43

Hydrochlorid 5- {4-[2-( 1 -metánsulfonyl-2,3-dihydro-1 H-iadol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl [-l//-indolu (zlúčenina 43a)

Zmes 5-{4-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)etyl]piperazin-1 -yl} -1//-indolu (0,4 g), trietylamínu (0,5 ml) a tetrahydrofuránu (40 ml) sa ochladila v ľadovom kúpeli (5 °C) a následne sa pridal roztok metánsulfonylchloridu v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 5 °C 5 minút a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zvyšok sa purifikoval bleskovou chromatografíou na silikagéli (eluent: etylacetát/etanol/trietylamín 100 : 4 : 4), čím vznikol surový produkt, ktorý sa izoloval vo forme hydrochloridovej soli z acetónu (0,28 g).

'H NMR (DMSO-Ô₆): 2,00-2,10 (m, 1H); 2,25-2,40 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,65 (d, 3H); 3,75 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,40 (d, 1H); 11,00 (s, 1H); 11,05 (bs, 1H). MS m/z: 425 (MH+), 198.

Nasledujúca zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom.

Oxalát 5-(4-{2-[l-(tiofén-2-sulfonyl)-2,3-dihydro-l//-indoI-3-yI]ctyl)piperazín- l-yl)-l//-indolu (zlúčenina43 b)

Táto zlúčenina sa pripravila z 5-{4-[2-(2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)etyl]piperazin-l-yl}-1 //-indolu a tiofén-2-sulfonyl chloridu.

'H NMR (DMSO-5₆): 1,55-1,70 (m, 1H); 2,00-2,15 (m, 1H); 3,10-3,20 (m, 1H); 3,30 (b s, 10H); 3,65 (dd, 1H),

4,10 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,20-7,25 (m, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,50 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z: 493 (MH+).

Príklad 44

Príprava 4-nitrofenyloxykarbonyloxyetyl polystyrénu

Dvojlitrová fľaša s guľatým dnom sa naplnila s hydroxyetyl polystyrénom (62,9 g, 83 mmol, komerčne dostupným od Rapp Polymere, kat. č. HA 140000), V-metylmorfolínom (20 ml, 183 mmol) a suchým dichlórmetánom (900 ml). Suspenzia sa ochladila v ľadovom kúpeli a nasledovalo pridávanie 4-nitrofenylchlórformiátu rozpusteného v suchom dichlórmetáne (400 ml) v priebehu 5 minút. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Živica sa odfiltrovala a premyla so suchým dichlórmetánom (5 x 200 ml). Živica sa vysušila in vacuo (20 °C, 72 hodín), čím sa získala živica uvedená v názve príkladu (79,6 g).

Príprava 5-fluór-3-(l-{3-[l-(metylfenylkarbamoyl)-2,3-dihydro-lf7-indol-3-yl]propyl(-piperidin-4-yl)-l//-indolu (zlúčenina 44a)

100 ml fľaša s guľatým dnom sa naplnila so 4-nitrofenyloxykarbonyloxyetyl polystyrénom (6,6 g, 7,1 mmol), 5-fluór-3-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-lj7-indolom (2,7 g, 8,1 mmol), diizopropyletylamínom (6,2 ml,

35,6 mmol), 4-dimetylaminopyridínom (0,87 g, 7,1 mmol) a suchým dimetylformamidom (85 ml). Zmes sa miešala pri 90 °C 20 hodín. Po ochladení pri laboratórnej teplote sa živica prefíltrovala a premyla s dimetylformamidom (3 x x 25 ml). Živica sa preniesla do 250 ml odmemého valca s fritou a trojsmemou spojkou na dne. Na živicu sa potom 20 minút pôsobilo 80 ml zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej (1:1) obsahujúcej anizol (2 % hmotn.) a metionín (0,2 % hmotn.) použitím prúdu dusíka na pretrepávanie živice (upozornenie: generuje sa oxid uhoľnatý). Živica sa odfiltrovala a premyla so suchým dichlórmetánom (25 ml), zmesou dichlórmetánu a trietylamínu v pomere 1 : 1 (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa preniesla do 250 ml fľašky s okrúhlym dnom. Pridali sa acetonitril (70 ml), diizopropyletylamín (5,2 ml, 30 mmol) a íerc-butylester kyseliny 3-(3-bróm-propyl)-2,3-dihydro-indol-1-karboxylovej (5,01 g, 14 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 70 °C 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa živica prefíltrovala a premyla so suchým acetonitrilom (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa preniesla do 250 ml odmemého valca s fritou a trojsmemou spojkou na dne. Na živicu sa potom 20 minút pôsobilo 80 ml zmesi (1 : 1) dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej obsahujúcou anizol (2 % hmotn.) a metionín (0,2 % hmotn.) použitím prúdu dusíka na pretrepávanie živice (upozornenie: generuje sa oxid uhoľnatý). Živica sa prefíltrovala a premyla so suchým dichlórmetánom (25 ml), zmesou (1:1) dichlórmetánu a trietylamínu (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml).

3- {1 -[3-(2,3-Dihydro-1 Z/-indo 1 -3 -yl )propyl] piperidin -4-yl}-5-fluór-l//-indol naviazaný na polymér (100 mg,

100 pmol), trietylamín (90 μΐ) a dimetylaminopyridín (0,50 ml 0,2M roztoku v suchom acetonitrile) sa zmiešali v reaktorovej skúmavke. Zmes sa ochladila na 0 °C a pôsobilo sa na ňu metylfenylkarbamoyl chloridom (0,50 ml IM roztoku v suchom acetonitrile). Reakčná zmes sa nechala pri 0 °C 2 hodiny. Živica sa prefíltrovala a premyla so suchým acetonitrilom (3 x 1 ml). Na živicu sa pôsobilo 1 hodinu 1 ml zmesi metoxidu sodného (2 ml, 5N metoxid sodný v metanole), metanolu (50 ml) a tetrahydrofuránu (50 ml). Po filtrácii sa živica premyla s metanolom (1 ml). Spojené filtráty sa naniesli na vopred pripravenú ionexovú kolónu (500 mg, SCX kolóna, komerčne dostupná od Analytical Instruments, č. 1210 - 2040), premyli sa s acetonitrilom (1 ml) a metanolom (1 ml). Produkt sa eluoval so 4M amoniakom v metanole.

Evaporáciou prchavých rozpúšťadiel sa získala zlúčenina uvedená v názve príkladu vo forme žltého oleja (6 mg, 12 pmol). LC/MS (m/z) 512 (MH+), RT = 6,28, čistota: 79 %.

Farmakologické testovanie

Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali uznávaným a spoľahlivým testom. Test bol nasledovný.

Inhibícia viazania [³H]YM-09151-2 na ľudské dopamínové D₄ receptory

Týmto spôsobom sa in vitro determinuje inhibícia viazania [³H]YM-09151-2 (0,06 nM) na membrány humánnych klonovaných dopamínových D_{4 2} receptorov exprimovaných v CHO bunkách prostredníctvom liečiv. Spôsob je modifikovaným spôsobom podľa NEN Life Science Products, Inc., technický informačný certifikát PC2533-10/96. V tabuľke 1, neskôr sú uvedené výsledky testu:

Zlúčenina č.	IC₅₀(nM)
43a	4,0
43b	83 (% inhibície pri 50 nM)
44a	8,0

Tabuľka 1: Väzobné údaje (IC₅₀ hodnota je vyjadrená v nM alebo ako % inhibície pri 50 nM)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

Y je uhľovodíková skupina, doplňujúca indánový kruh, skupina NR¹ dopĺňajúca dihydroindolový kruh, alebo skupina N, doplňujúca dihydroindolový kruh viazaný cez polohu 1;

W je väzba, a n + m je 1, 2, 3, 4, 5, alebo 6;

W je CO, SO alebo SO₂, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6; alebo W je O, S, n je 2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, alebo 3, za predpokladu, že n + m nie je viac ako 6, a ak Y je N, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 1, potom m je 2, alebo 3;

a ak Y je NR¹, doplňujúci dihydroindolový kruh pripojený cez polohu 2, potom m je 1,2, alebo 3;

prerušovaná čiara, vychádzajúca z X znamená voliteľnú väzbu; ak neznamená väzbu, potom X je N, CH alebo COH; a ak znamená väzbu, potom X je C;

R¹ znamená vodík, C_w-alk(en/in)yl, Cj.₈-cykloalk(en)yl, C₃._g-cykloalkfenjyl-C^-alkfen/mjyl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, fenyl-C|._ó-alkyl alebo naftyl-C₁.₆-alkyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substituované s metylom, C].₆-alkyl raz substituovaný s mono- alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou, acyl, tioacyl, C|.₆alkylsulfonyl, tri-fluórmetylsulfonyl, fenylsulfonyl alebo naftylsulfonyl, kde fenylová a naftylová skupina môžu byť substituované s metylom, alebo sulfonyl raz substituovaný s monoalebo bicyklickou heterocyklickou skupinou,

R^l5VCO-, v ktorom V je O alebo S a R¹⁵ je Ci_₆-alk(en/in)yl, C₃.₈-cykloalk(en)yl, C_{3 8}-cykloalk('eri)yl-Cj__s-alk(en/in)yl, voliteľne metylom substituovaný fenyl alebo naftyl alebo mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina; alebo skupina R¹⁶R¹⁷NCO- alebo R¹⁶R¹⁷NCS-, v ktorej R¹⁶ a R¹⁷sú nezávisle od seba vodík, C₁.₆-alk(en/in)yl, C₃.₈-cykloalk(en)yl, C₃._s-cykloalk(en)yl-C₁.₆-alk(en/in)yl, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, voliteľne metylom substitovaný fenyl alebo naftyl, alebo R¹⁶ a R¹⁷ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu; a

R² až R⁵ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C1.6-alk(en/in)yl, C1.6-alkoxy, C,.6-alkyltio, hydroxy, C3 8-cykloalk(en)yl, C3.8-cykloalk(en)yl-C|ó-alk(en/in)yl, Ci.6-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl-oxy a C1.č-alkyl-sulfonyl, jeden z R² až R⁵môže byť voliteľne skupina -NR¹³R¹⁴, v ktorej R¹³ je určené pre R¹ a R¹⁴ je vodík, Cl fi-alk(cn/in)yl. C₃.₈-cykloalk(en)yl, C₃.₃-cyklo-alk(en)yl-C₁_₆-alk(en/in)yl;

alebo dve susedné skupiny z R² až R⁵ môžu byť spojené a znamenajú -(CH₂)₃-, alebo -CH=CH-NH- čím tvoria pričlenený 5 členný kruh;

R⁶ až R⁹ a R¹¹ až R¹² sú nezávisle od seba vodík, halogén, kyano, nitro, C|.₆-alk(en/in)yl, C|.₆-alkoxy, C₁.₆-alkyltio, hydroxy, C₃.₈-cykloalk(en)yl, C₃.₈-cyklo-alk(en)yl-C_].₆-alk(en/in)yl, trifluórmetyl, alebo

Ci_₆-alkylsulfonyl, alebo dve susedné skupiny, vybrané z R⁶ až R⁹ môžu spolu tvoriť skupinu metyléndioxy;

R¹⁰ je určený pre R¹;

s výhradou, že substituent R³ alebo R⁴ v polohe 6 nemôže byť -NR¹³R¹⁴ keď Y je CH₂, W je väzba n + m je 1 a uvedený kruh je spojený cez polohu 1;

alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
2. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y znamená CH₂.
3. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu NR¹ alebo N, doplňujúcu dihydroindolový kruh.
4. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 3, kde Y znamená skupinu NR¹ a tým, že dihydroindolový kruh je pripojený k skupine (CH₂)_n-W-(CH₂)_m polohou 2 alebo 3.
5. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 3, kde Y znamená N a tým, že dihydroindolový kruh je viazaný k skupine (CH₂)_n-W-(CH₂)_rapolohou 1.
6. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3, alebo skupina b).
7. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 6, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3.
8. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde A je skupina c) viazaná k X polohou 4, 5, 6, alebo 7.
9. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 2 až 5, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3, alebo skupina b).
10. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 9, kde A je skupina a) viazaná k X polohou 2 alebo 3.
11. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 3 až 5, kde A je skupina c) viazaná k X polohou 4, 5, 6, alebo 7.
12. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 11, kde X je CH.
13. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 11, kde X je C.
14. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 11, kde X je N.
15. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 13, kde Y je skupina NR¹ alebo N, doplňujúca dihydroindolový kruh a A je skupina a) viazaná na X polohou 2 alebo 3.
16. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 3.
17. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 2.
18. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina b).
19. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 2 a A je skupina c), viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
20. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 3.
21. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 2.
22. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina b).
23. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde indán je viazaný polohou 1 a A je skupina c), viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
24. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 3.
25. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina a), ktoráje viazaná polohou 2.
26. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina b).
27. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 3 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
28. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3.
29. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2.
30. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina b).
31. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 4, kde dihydroindolový kruh je viazaný polohou 2 a A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
32. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 3.
33. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina a), ktorá je viazaná polohou 2.
34. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina b).
35. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde A je skupina c), ktorá je viazaná polohou 4, 5, 6, alebo 7.
36. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 1 až 4.
37. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 1 až 2.
38. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 1.
39. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m+n je 2.
40. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 2 až 6.
41. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 2 až 5.
42. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 2 až 4.
43. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 3 až 6.
44. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 3 až 5.
45. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je väzba a m + n je 3 až 4.
46. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je O.
47. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 35, kde W je CO.
48. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 15 až 47, kde X je CH.
49. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 15 až 47, kde X je C.
50. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 15 až 47, kde X je N.
51. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 50, kde

R¹ je vodík, C|.₆-alkyl, formyl, Cj.₆-alkylkarbonyl, C^-alkoxykarbonyl alebo Ci.₆-alkylaminokarbonyl a

R² až R⁵ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, halogén, kyano, nitro, C^s-alkyl, C|.6-alkoxy, Ci.6-alkyltio, hydroxy, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C|.ô-alkyl, C1.6-alkylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxy a C].6-alkyl-sulfonyl, jedno z R² až R⁵ voliteľne môže byť skupina -NR¹³R¹⁴, v ktorej R¹³ je vodík, C}.₆-alkyl, acyl, Ci.2-alkylsulfonyl, alebo skupina-R¹⁶R¹⁷NCO, v ktorej R¹⁶ je vodík, Cb6-alkyl, C3_8-cykloalkyl, alebo C3_s-cykloalkyl-Cj.6-alkyl, a R¹⁷ je vodík, alebo C|.6-alkyl, alebo R¹⁶ a R¹⁷ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú,alebo perhydroazepínovú skupinu, a R¹⁴ je vodík alebo Cj.ô-alkyl.
52. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 51, kde R² až R⁵ sa vyberie z vodíka, halogénu, kyano skupiny, nitroskupiny, C_{! 6}-alkylovej skupiny, C|.₆-alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny a skupiny trifluórmetylsulfonyloxy.
53. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 51, kde žiadna zo skupín R² až R⁵ nie je skupina NR^,3R¹⁴.
54. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 49, kde najmenej jedna zo skupín R² až R⁵ je skupina NR¹³R¹⁴.
55. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 54, v ktorých R¹³ je metyl, formyl, acetyl, metylaminokarbonyl, dimetylamino-karbonyl, metylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, pyrolidinylkarbonyl, alebo 4-fluórfenylaminokarboyl a R¹⁴ je vodík alebo Ci_₆-alkylová skupina.
56. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 50, kde dve susedné skupiny vybrané z R* až R⁵ sú spojené a znamenajú -CH=CH-NH-, pričom vytvárajú pričlenený 5 členný kruh.
57. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 51 až 56, kde R⁶ až R⁹ sú vzájomne nezávisle od seba vodík, halogén, kyano, nitro, C|.6-alkyl, C|.6-alkoxy, C1.6-alkvltio, hydroxy, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C1.6-alkyl, trifluórmetyl, alebo C^-alkylsulfonyl, alebo dve susedné skupiny vybrané zo skupín R⁶ až R⁹môžu byť spolu spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy; R¹¹ a R¹² sú vodík, alebo C|.6-alkyl, a R¹⁰ je vodík, C,. .6-alkyl, alebo acyl.
58. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 57, v ktorých R⁶ až R⁹ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, Cj^-alkyl, C^-alkoxy, alebo dve susedné skupiny z R⁶ až R⁹ môžu byť spojené a znamenajú skupinu metyléndioxy.
59. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 58, v ktorých R⁹ je vodík.
60. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 59, v ktorých R⁸ je vodík.
61. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 60, v ktorých R⁶ až R⁷ sú nezávisle od seba vodík alebo halogén.
62. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nároku 61, v ktorých R⁶ až R⁷ sú nezávisle od seba vodík alebo chlór.
63. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje substituovanú indánovú alebo dihydroindolovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 62 v terapeuticky účinnom množstve spolu s jedným a28 lebo viacerými farmaceutický prípustnými nosičmi alebo riedidlami.
64. Substituované indánové alebo dihydroindolové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 62 na použitie na liečbu pozitívnych alebo negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne symptómy, depresie, závislosti od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, stavov agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, ischemických stavov, migrény, senilnej demencie a srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku.
65. Použitie substituovaných indánových alebo dihydroindolových zlúčenín podľa nárokov 1 až 62 na výrobu liečiva na liečbu pozitívnych alebo negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, anxióznych stavov, ako je všeobecne úzkosť, panické stavy a obsedantné kompulzívne stavy, depresie, závislosti od alkoholu, porúch ovládania vzruchov, stavov agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, ischemických stavov, migrény, senilnej demencie a srdcovocievnych porúch a na zlepšenie spánku.