NO177226B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylalkylaminer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylalkylaminer Download PDF

Info

Publication number
NO177226B
NO177226B NO913469A NO913469A NO177226B NO 177226 B NO177226 B NO 177226B NO 913469 A NO913469 A NO 913469A NO 913469 A NO913469 A NO 913469A NO 177226 B NO177226 B NO 177226B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
NO913469A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913469D0 (no
NO177226C (no
NO913469L (no
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Didier Van Broeck
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26228221&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO177226(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9011039A external-priority patent/FR2666335B1/fr
Priority claimed from FR9107824A external-priority patent/FR2678267B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO913469D0 publication Critical patent/NO913469D0/no
Publication of NO913469L publication Critical patent/NO913469L/no
Publication of NO177226B publication Critical patent/NO177226B/no
Publication of NO177226C publication Critical patent/NO177226C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye aromatiske derivater substituert med en amingruppe og med forskjellige ester-, amin- eller amidfunksjoner.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har terapeutisk anvendelse, og mer spesielt i patologiske fenomener som involverer neurokininsystemet. Det henvises til krav 1.
Endogene ligander for neurokininreseptorer er blitt beskrevet, slik som stoff P (SP), neurokinin A (NKA), (S.J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck utg., 16-17 Boole Press, Dublin) og neurokinin B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Neurokininreseptorer er blitt gjenkjent på tallrike preparater, og blir ofte klassifisert i tre typer: NK1, NK2 og NK3.
Mens de fleste preparater studert til nå har flere typer reseptorer, slik som marsvin ileum (NK,, NK2 og NK3) , viser noen av dem seg å ha bare én type, slik som arteria carotidea hos hund (NK,) , arteria pulmonalis hos kanin som mangler endotel (NK2) og vena porta fra rotte (NK3) (D. Regoli og al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
En mer nøyaktig karakterisering av de forskjellige reseptorer er gjort mulig ved den nylige syntese av selektive agonister. Således viser [Sar<9>, Met-(02) 11]SP, [Nle<10>]NKA4.10 og [Me Phe<7>]NKB seg å utøve en selektivitet henholdsvis for NK,-, NK2- og NK3-reseptorer (se D. Regoli, 1988 og 1989 nevnt ovenfor).
Det er nå blitt funnet at noen aminerte og forskjellig substituerte aromatiske derivater har fordelaktige farmakologiske egenskaper som neurokinin A-reseptorantagonister og er anvendbare spesielt til behandling av enhver neurokinin A-avhengig patologi.
NK2-reseptoren og neurokinin A er f.eks. involvert i neurogene inflammasjoner i respirasjonsveien (P.J. Barnes, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 og G.F. Joos et al., Arch.
Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132-146).
Til denne dato er bare peptidantagonister mot NK2-reseptorer blitt beskrevet. En publikasjon av CA. Maggi et al., Br.J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592, beskriver peptider som er selektive antagonister mot NK2-reseptorer.
Europeisk patentsøknad 0 347 802 beskriver peptidderivater som er neurokinin A-antagonister og er anvendbare som immuno-undertrykkende midler i behandling av artritt, astma, inflamma-sjonssmerte, gastrointestinalhypermobilitet, Huntingtons sykdom, psykoser, hypertensjon, migrene, urticaria og liknende.
Europeisk patentsøknad 0 3 36 230 beskriver også peptidderivater som er stoff P- og neurokinin A-antagonister og er anvendbare til behandling og forebyggelse av astma.
Således, i henhold til ett av sine aspekter, vedrører foreliggende oppfinnelse fremstilling av forskjellig substituerte aromatiske aminoforbindelser med formel:
hvor:
- Y representerer - enten en Cy-N-gruppe hvor
Cy representerer et fenyl, ikke-substituert eller substituert én eller flere ganger med én av substituentene valgt fra:
hydrogen, et halogenatom, et hydroksyl, et C^- C^-alkoksy, et C^-C^-alkyl, et trifluormetyl, idet de nevnte substituenter er identiske eller forskjellige; er C3-C7-cykloalkylgruppe, en pyrimidinylgruppe eller en pyridylgruppe; eller en gruppe hvor Ar representerer et fenyl, ikke-substituert eller substituert én eller flere ganger med én av substituentene valgt fra: hydrogen, et halogenatom, et hydroksyl, et C,-C4-alkoksy, et C^-C^-alkyl, et trif luormetyl, idet de nevnte substituenter er identiske eller forskjellige; en pyridylgruppe; en tienylgruppe; x er null eller 1; X representerer et hydroksy, et C^-C^-alkoksy; et hydroksyalkyl hvor alkylet er en C^-Cj-gruppe; et C,-C4-acyloksy; et fenacyloksy; et karboksyl; et C,-C4-karbalkoksy; et cyano; et aminoalkylen hvor alkylenet er en C-^- Cz-gruppe; en gruppe hvor Alk representerer et C^-Cg-alkyl; en gruppe hvor Alk-L er C^-Cj-alkylen og Alk2 er C1-C3-alkyl; et C,-C4-acyl; eller alternativt X danner en dobbeltbinding med karbonatomet som den er bundet til og det tilstøtende karbonatom i heteroringen; m er 2 eller 3; Ar<1> representerer et fenyl, ikke-substituert eller substi tuert én eller flere ganger med én av substituentene valgt fra: hydrogen, et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller fluoratom, et trifluormetyl, idet de nevnte substituenter er identiske eller forskjellige; et tienyl; et benzotienyl;
et naftyl; et indolyl; et indolyl N-substituert med et
C-Cj-alkyl;
R representerer hydrogen, et C,-C6-alkyl;
T representerer en gruppe valgt fra
idet W er et oksygen- eller svovelatom, og
Z representerer enten hydrogen eller M eller OM når T
representerer
-gruppe, eller M når T representerer en gruppe
M representerer et C,-C6-alkyl; en fenyl som eventuelt er substituert én eller flere ganger med et halogen, en C,-C4-alkylgruppe, en C,-C4-alkoksygruppe; en naftyl som eventuelt er substituert med et halogen; et fenylalkyl hvor alkylet er en C,-C3-gruppe, eventuelt substituert på den aromatiske ring med et halogen, et Cj-C^-alkyl, et C^-C^-alkoksy; et tienyl;
et furyl; et pyrolyl eller et tiadiazolyl;
eller ett av deres salter med uorganiske eller organiske syrer.
I den foreliggende beskrivelse er alkylgruppene eller alkoksygruppene rettlinjete eller forgrenete.
Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter både salter med uorganiske eller organiske syrer som tillater en passende krystallisering eller separasjon av forbindelsene med formel (I) slik som pikrinsyre eller oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandelin- eller kamfersulfonsyre, og de som dammer farmasøytisk akseptable salter slik som hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalen-sulfonatet, glykolatet, glukonatet, citratet eller isetionatet.
Spesielt i formel (I) representerer Z en mono-, di- eller tricyklisk aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, som kan bære én eller flere substituenter, hvor et karbonatom i den aromatiske karbonring eller aromatiske heteroring er bundet direkte til T-gruppen.
Mer spesielt kan radikalet Z være en fenylgruppe som kan være ikke-substituert eller eventuelt inneholde én eller flere substituenter.
Når Z er en fenylgruppe, kan den sistnevnte fortrinnsvis være mono- eller disubstituert, spesielt 2,4-disubstituert, men også f.eks. 2,3-, 4,5-, 3,4- eller 3,5-disubstituert; den kan også være trisubstituert, spesielt 2,4,6-trisubstituert, men også f.eks. 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- eller 3,4,5-trisubstituert; tetrasubstituert, f.eks. 2,3,4,5-tetrasubstituert; eller penta-substituert. Substituentene i fenylgruppen kan være: F; Cl; Br; I, CN; OH; NH2; NH-CO-NH2; N02; CONH2; CF3; idet C,-<C>10 og fortrinnsvis q-C^-alkyl, metyl eller etyl er foretrukket, såvel som f.eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl eller n-pentyl, heksyl eller n-heksyl, heptyl eller n-heptyl, oktyl eller n-oktyl, nonyl eller n-nonyl, såvel som decyl eller n-decyl; alkenyl som inneholder 2-10 og fortrinnsvis 2-4 karbonatomer, f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, butenyl eller 1-buten-l-, -2-, -3- eller -4-yl, 2-buten-l-yl, 2- buten-2-yl, pentenyl, heksenyl eller decenyl; alkynyl som inneholder 2-10 og fortrinnsvis 2-4 karbonatomer, f.eks. etynyl, 1- propyn-l-yl, propargyl, butynyl eller 2-butyn-l-yl, pentynyl, decynyl; cykloalkyl som inneholder fra 3 til 8 og fortrinnsvis .5 eller 6 karbonatomer, idet cyklopentyl eller cykloheksyl er foretrukne, såvel som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, 1-, 2- eller 3- metylcyklopentyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylcykloheksyl, cyklo-heptyl eller cyklooktyl, bicykloalkyl som inneholder 4-11 og fortrinnsvis 7 karbonatomer, idet ekso- eller endo-2-norbornyl er foretrukne, såvel som f.eks. 2-isobornyl eller 5-kamfyl; hydroksyalkyl som inneholder 1-5 og fortrinnsvis 1-2 karbonatomer, idet hydroksymetyl og 1- eller 2-hydroksyetyl er foretrukne, såvel som f.eks. 1-hydroksy-l-propyl, 2-hydroksy-l-propyl, 3-hydroksy-l-propyl, l-hydroksy-2-propyl, 1-hydroksy-l-butyl, 1-hydroksy-l-pentyl; alkoksy som inneholder 1-10 og fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, idet metoksy eller etoksy er foretrukne, såvel som f.eks. n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy, nonyloksy eller decyloksy; alkoksyalkyl som inneholder 2-10 og fortrinnsvis fra 2 til 6 karbonatomer, f.eks. alkoksymetyl eller alkoksyetyl slik som metoksymetyl eller 1- eller 2-metoksyetyl, 1- eller 2- n-butoksyetyl, 1- eller 2-n-oktyloksyetyl; alkoksyalkoksyalkyl som inneholder opptil 10 og fortrinnsvis fra 4 til 7 karbonatomer, f.eks. alkoksyalkoksymetyl, f.eks. 2-metoksyetoksymety1, 2-etoksy-etoksymetyl eller 2-isopropoksyetoksymetyl, alkoksyalkoksyetyl, f.eks. 2-(2-metoksyetoksy)etyl eller 2-(2-etoksyetoksy)etyl; alkoksyalkoksy som inneholder fra 2 til 10 og fortrinnsvis fra 3 til 6 karbonatomer, f.eks. 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy eller 2-n-butoksyetoksy; alkenyloksy som inneholder fra 2 til 10 og fortrinnsvis 2-4 karbonatomer, idet allyloksy er foretrukket, såvel som f.eks. vinyloksy, propenyloksy, isopropenyloksy, butenyloksy slik som 1-buten-l-, -2-, -3- eller -4-yloksy, 2-buten-l-yloksy, 2-buten-2-yloksy, pentenyloksy, heksenyloksy eller decenyloksy; alkenyloksyalkyl med opptil 10 og fortrinnsvis
3-6 karbonatomer, f.eks. allyloksymetyl; alkynyloksy som inneholder fra 2 til 10 og fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer, idet propargyloksy er foretrukket, såvel som f.eks. etynyloksy, l-propyn-l-yloksy, butynyloksy eller 2-butyn-l-yloksy, pentynyl-oksy eller decynyloksy; alkynyloksyalkyl som inneholder fra 3 til 10 og fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, f.eks. etynyloksymetyl, propargyloksymetyl eller 2-(2-butyn-l-yloksy)etyl; cykloalkoksy som inneholder 3-8 og fortrinnsvis 5 eller 6 karbonatomer, idet cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy er foretrukket, såvel som f.eks. cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, 1-, 2- eller 3-metylcyklo-pentyloksy, 1-, 2-, 3- eller 4-metylcykloheksyloksy, cykloheptyl-oksy eller cyklooktyloksy; alkyltio som inneholder fra 1 til 10 og fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, idet metyltio eller etyltio er foretrukne, såvel som f.eks. n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, pentyltio, heksyl-tio, oktyltio, nonyltio, eller decyltio; alkyltioalkyl som inneholder fra 2 til 10 og fortrinnsvis 2-6 karbonatomer, f.eks. metyltiometyl, 2-metyltioetyl eller 2-n-butyltioetyl; acylamino, nemlig alkanoylamino som inneholder fra 1 til 7 og fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, idet formylamino og acetylamino er foretrukne, såvel som propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valeryl-amino, kaproylamino, heptanoylamino, såvel som aroyl-amino eller benzoylamino; acylaminoalkyl, fortrinnsvis alkanoylaminoalkyl som inneholder fra 2 til 8 og fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, slik som formylaminoetyl, acetylaminoetyl, propionylaminoetyl, n-butyryl-aminoetyl, formylaminopropyl, acetylaminopropyl, propionylamino-propyl, formylaminobutyl, acetylaminobutyl, såvel som propionyl-aminobutyl, butyryl-aminobutyl, acyloksy som inneholder fra 1 til 6 og fortrinnsvis 2-4 karbonatomer, idet acetyloksy, propionyloksy eller butyryloksy er foretrukne, såvel som f.eks. formyloksy, valeryloksy, kaproyloksy; alkoksykarbonyl som inneholder fra 2 til 5 og fortrinnsvis 2 og 3 karbonatomer, idet metoksy-karbonyl og etoksykarbonyl er foretrukne, såvel som f.eks. n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl; cykloalkoksykarbonyl som inneholder fra 4 til 8 og fortrinnsvis 6 eller 7 karbonatomer, idet cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl er foretrukne, såvel som cyklopropyloksykarbonyl, cyklobutyloksykarbonyl eller cykloheptyloksykarbonyl; alkylaminokarbonylami.no som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, slik som metylaminokarbonylamino, etylaminokarbonylamino, propylaminokarbonylamino; dialkylamino-karbonylamino som inneholder fra 3 til 7 og fortrinnsvis 3-5 karbonatomer, fortrinnsvis dimetylamino-karbonylamino, såvel som di-n-propylaminokarbonylamino, diisopropylaminokarbonylamino; pyrrolidinkarbonylamino; piperidinkarbonylamino; cykloalkyl-aminokarbonylamino som inneholder fra 4 til 8 og fortrinnsvis 6 eller 7 karbonatomer, idet cyklopentylaminokarbonylamino, cyklo-heksylamino-karbonylamino er foretrukne, såvel som cyklopropyl-aminokarbonylamino, cyklobutylaminokarbonylamino, cykloheptyl-aminokarbonylamino; alkylaminokarbonylaminoalkyl som inneholder fra 3 til 9 og fortrinnsvis 4-7 karbonatomer, idet metylamino-karbonylaminoetyl, etylaminokarbonylaminoetyl, etylamino-karbonylaminopropyl, etylaminokarbonylaminobutyl er foretrukne, såvel som f.eks. metylaminokarbonylaminometyl, n-propylamino-karbonylaminobutyl, n-butylaminokarbonyl-aminobutyl; dialkylamino-karbonylaminoalkyl som inneholder fra 4 til 11 karbonatomer, f.eks. dimetylaminokarbonylaminometyl, dietylaminokarbonylamino-etyl, dietylaminokarbonylaminopropyl, dietylaminokarbonylamino-butyl, pyrrolidinkarbonylaminoetyl, piperidinkarbonylaminoetyl; cykloalkylaminokarbonylaminoalkyl som inneholder fra 5 til 12 og fortrinnsvis 8-11 karbonatomer, idet cyklopentylaminokarbonyl-aminoetyl, cyklopentylamino-karbonylaminopropyl, cyklopentylamino-karbonylaminobutyl, cykloheksylaminokarbonylaminoetyl, cyklo-heksylaminokarbonyl-aminopropyl og cykloheksylaminokarbonyl-aminobutyl er foretrukne, såvel som f.eks. cyklopropylaminokarbonyl-aminometyl, cykloheptylaminokarbonylaminoetyl; alkoksykarbonyl-aminoalkyl som inneholder fra 3 til 12 og fortrinnsvis 4-9 karbonatomer, idet metoksykarbonylaminoetyl, etoksykarbonylaminoetyl, n-propoksykarbonylaminoetyl, isopropoksykarbonylaminoetyl, n-butoksykarbonylaminoetyl, isobutoksykarbonylaminoetyl, sek-butoksykarbonylaminoetyl, tert-butoksykarbonylaminoetyl, etoksykarbonylaminopropyl, n-butoksykarbonylaminopropyl, etoksy-karbonylaminobutyl, n-butoksykarbonylaminobutyl er foretrukne, såvel som f.eks. n-propoksykarbonylaminopropyl, n-propoksy-karbonylaminobutyl, isopropoksykarbonylaminobutyl; cykloalkoksy-karbonylaminoalkyl som inneholder fra 5 til 12 og fortrinnsvis 8-11 karbonatomer, idet cyklopentyloksy-karbonylaminoetyl, cyklopentyloksykarbonylaminopropyl, cyklopentyloksykarbonyl-aminobutyl, cykloheksyloksykarbonylaminoetyl, cykloheksyloksy-karbonylaminopropyl, cykloheksyloksykarbonylaminobutyl er foretrukne, såvel som f.eks. cyklopropyloksykarbonylaminometyl, cykloheptyloksykarbonylaminoetyl; karbamoylalkyl som inneholder fra 2 til 5 og fortrinnsvis 2 karbonatomer, fortrinnsvis karba-moylmetyl, såvel som karbamoyletyl, karbamoylpropyl, karbamoyl-butyl; alkylaminokarbonylalkyl som inneholder fra 3 til 9 og fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, idet metylaminokarbonyletyl, etylaminokarbonylmetyl, n-propylaminokarbonylmetyl, isopropyl-aminokarbonylmetyl, n-butylaminokarbonylmetyl, isobutylamino-karbonylmetyl, sek-butylaminokarbonylmetyl, tert-butylaminokarbonyl er foretrukne, såvel som f.eks. etylamino-karbonyletyl, etylaminokarbonylpropyl, etylaminokarbonylbutyl, n-propylamino-karbonylbutyl, n-butylaminokarbonylbutyl; dialkylaminokarbonyl-alkyl som inneholder fra 4 til 11 og fortrinnsvis 4-8 karbonatomer, idet dimetylaminokarbonylmetyl, dietylaminokarbonylmetyl, di-n-propylaminokarbonylmetyl, pyrrolidinkarbonylmetyl, piperidin-karbonylmetyl er foretrukne, såvel som f.eks. dietylaminokarbonyl-etyl, piperidinkarbonyletyl, dietylaminokarbonylpropyl, dietyl-aminokarbonylbutyl; cykloalkylaminokarbonylalkyl som inneholder fra 5 til 12 og fortrinnsvis 7 eller 8 karbonatomer, idet cyklopentylaminokarbonylmetyl og cykloheksylaminokarbonylmetyl er foretrukne, såvel som f.eks. cyklopropylaminokarbonylmetyl, cyklobutylaminokarbonylmetyl, cykloheptylaminokarbonylmetyl, cykloheksylaminokarbonyletyl, cykloheksylaminokarbonylpropyl, cykloheksylaminokarbonylbutyl; alkylaminokarbonylalkoksy som inneholder fra 3 til 10 og fortrinnsvis 3-5 karbonatomer, idet metylaminokarbonylmetoksy er foretrukket, såvel som f.eks. metylaminokarbonyletoksy, metylaminokarbonylpropoksy; dialkylaminokarbonylalkoksy som inneholder fra 4 til 10 og fortrinnsvis 4-7 karbonatomer, slik som dimetylamino-karbonylmetoksy, dietylaminokarbonyletoksy, (l-piperidyl)karbonylmetoksy; cykloalkylaminokarbonylalkoksy som inneholder fra 5 til 11 og fortrinnsvis 7 eller 8 karbonatomer, slik som cyklopentylamino-karbonylmetoksy, cykloheksylaminokarbonylmetoksy.
Radikal Z kan også representere en bicyklisk aromatisk gruppe slik som 1- eller 2-naftyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenyl; hvor én eller flere bindinger kan være hydrogenert, idet det er mulig for de nevnte grupper å være ikke-substituert eller eventuelt å inneholde én eller flere substituenter, slik som alkyl, fenyl, cyano, hydroksyalkyl, hydroksyl, okso, alkylkarbonylamino, alkoksykarbonyl og tioalkylgrupper, og i disse grupper er alkyl Cj-C^-grupper.
Radikal Z kan også være et pyridyl, tiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzo-furanyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksazinyl, benzodioksinyl eller pyridinyl, isoksazolyl, benzopyranol, tiazolyl, tienyl, furyl, pyranyl, kromenyl, isobenzofuranyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, akridinyl, isotiazolyl, isokromanyl, kromanyl eller karboksyarylgruppe, hvor én eller flere dobbeltbindinger kan være hydrogenert, idet det er mulig for de nevnte grupper å være ikke-substituerte eller eventuelt å innholde én eller flere substituenter slik som alkyl, fenyl, cyano, hydroksyalkyl, hydrokyl, alkylkarbonylamino, alkoksy-karbonyl og tioalkylgrupper, og i disse grupper er alkyl C.,-C4-grupper.
Gruppen Z er fortrinnsvis en fenylgruppe eventuelt disubstituert med et halogen slik som klor eller en tienylgruppe; gruppen T er fortrinnsvis -C=0 og gruppen R er fortrinnsvis et metyl.
En gruppe av foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen består av forbindelsene med formel (I) hvor Ar<1>, R, T, Z og m er som definert foran og Y er en gruppe med formel: hvor Ar og x er som definert foran og X er et hydroksyl, et acetoksy eller en gruppe med formel:
hvor Alk representerer et C,-C6-alkyl, likesom deres salter med organiske eller uorganiske syrer.
Gruppen Ar<1> er fortrinnsvis gruppen 3,4-diklorfenyl.
En spesielt foretrukket forbindelse er N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylamino-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-benzamid i den racemiske form eller i form av enantiomerene (+) eller (-) såvel som dens salter med organiske eller uorganiske syrer, se krav 2 og 3.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres salter er karakterisert ved at
- a) et fritt amin med formel:
hvor m, Ar<1> og R er som definert ovenfor og E representerer en 0-beskyttende gruppe slik som f.eks. tetrahydro-2-pyranyl-oksy eller en gruppe hvor Y er definert som ovenfor med den forståelse at når Y representerer en gruppe hvor X er et hydroksyl, er dette hydroksyl beskyttet; eller et amin med formel
hvor m, Ar' og R er slik som definert foran, idet det nevnte
amin med formel (II'<11>) eventuelt er i optisk ren form, blir
behandlet
enten med et funksjonelt derivat av en syre med formel:
hvor Z er som definert ovenfor, når en forbindelse med formel (I) hvor T er -CO-, skal fremstilles,
eller med et iso(tio)cyanat med formel:
hvor W og Z er som definert ovenfor, når en forbindelse med formel (I) hvor T er -C(W)-NH- skal fremstilles, for å danne forbindelsen med formel: - b) så, når E representerer tetrahydropyranyloksy, blir tetrahydropyranylgruppen fjernet ved virkning av en syre, - c) det derved oppnådde N-substituerte alkanolamin med formel:
behandles med metansulfonylklorid
- d) det derved oppnådde mesylat med formel: omsettes med et sekundært amin med formel:
hvor Y er som definert ovenfor; og
- e) etter deproteksjon, når passende, av hydroksylet representert ved X, blir det derved oppnådde produkt eventuelt omdannet til et av sine salter.
Som et funksjonelt derivat av syren (III) blir selve syren anvendt, passende aktivert, f.eks. med cykloheksylkarbodiimid eller med benzotriazolyl-N-oksytris(dimetylamino)fosfoniumheksa-fluorfosfat (BOP) eller alternativt med ett av de funksjonelle derivater som reagerer med aminer, f.eks. blir et anhydrid, et blandet anhydrid, syrekloridet eller en aktivert ester anvendt. Når Z er en gruppe OM, er syren det dreier seg om, karbonsyre, og monokloridet, nemlig et klorformat C1-C0-0M, anvendes som et funksjonelt derivat.
Når en forbindelse med formel (II) hvor E representerer en gruppe
anvendes som startmateriale, kan fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse representeres og illustreres i detalj ved reaksjonsskjema 1 nedenfor:
I formel (Illa) ovenfor, er syrekloridet ansett å være det reaktive funksjonelle derivat av syren (III). Det er imidlertid mulig å anvende et annet funksjonelt derivat eller å starte fra den frie syre (III) ved å utføre en binding av (II') med BOP (benzotriazolyl-N-oksytris(dimetylamino)-fosfoniumheksafluor-fosfat) og så tilsette syren (III) i nærvær av en organisk base slik som f.eks. trietylamin i et løsningsmiddel slik som diklormetan eller dimetylformamid ved romtemperatur; forbindelsene (I) som oppnås isoleres og renses i henhold til de vanlige fremgangsmåter slik som f.eks. kromatografering eller omkrystallisering.
Det er også mulig å la (II1) reagere med et iso(tio)cyanat W=C=N-Z (III<1>) i et vannfritt, inert løsningsmiddel slik som f.eks. benzen, over natten ved romtemperatur, og så å behandle reaksjonsblandingen i henhold til vanlige fremgangsmåter for å oppnå forbindelsene (I<11>).
Når en forbindelse med formel (II) hvor E representerer en tetrahydropyranyloksygruppe anvendes som startmateriale, kan fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse representeres og illustreres ved å anvende reaksjonsskjema 2.
Reaksjonene mellom forbindelse (II<11>) og reagensene (Illa) og (III<1>) går som beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema 1, idet det er mulig å erstatte syrekloridet (Illa) med et annet funksjonelt derivat eller med den frie syre, aktivert f.eks. med BOP.
Intermediatet (IV<1>) oppnådd på denne måte blir deprotektert ved mild syrehydrolyse for å gi den frie hydroksylforbindelse (V). Deproteksjon ved hydrolyse av tetrahydropyranyloksygruppen kan også utføres direkte på forbindelsen med formel (II<*>'). Så oppnås den hydroksylerte forbindelse med formel (II<**>'), og den blir direkte omsatt med reagensene (Illa) eller (III<*>) som vist i følgende reaksjonsskjema 2, for å gi forbindelsen med formel (V).
Ut fra forbindelsen med formel (V) fremstilles mesylatet (VI), idet det sistnevnte er byttet ut med et sekundært amin med formel (VII), for til slutt å oppnå forbindelsene (I).
Produktene med formel (I) oppnådd på denne måte isoleres i form av fri base eller salt, i henhold til konvensjonelle teknikker.
Når forbindelsen med formel (I) er oppnådd i form av en fri base, utføres saltdannelse ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie base løst f.eks. i en alkohol slik som isopropanol, med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel, oppnås det tilsvarende salt, og dette salt isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker. Således fremstilles f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, meylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet eller 2-naftalen-sulfonatet.
På slutten av reaksjonen kan forbindelsene med formel (I) isoleres i form av ett av sine salter, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet; i dette tilfelle, om nødvendig, kan den frie base fremstilles ved nøytralisering av det nevnte salt med en uorganisk eller organisk base slik som natriumhydroksyd eller trietylamin, eller med et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat slik som natrium- eller kaliumkarbonat eller-bikarbonat.
Resolusjon av de racemiske blandinger og, hvor passende, blandinger av diastereoisomerer (I), muliggjør isolering av enantiomerene eller diastereoisomerene, som angitt i krav 3.
Resolusjonen kan utføres på forbindelsene med formel (II<1>') eller (II'<1>') i reaksjonsskjema 2 ovenfor, idet de følgende reaksjoner i dette skjema ikke frembringer noen racemisering. Fordelaktig blir resolusjonen utført på en forbindelse med formel (II<11>') hvor R er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen. Separasjonen utføres i henhold til kjente fremgangsmåter ved dannelse av et salt med en optisk aktiv syre, slik som f.eks. D-(-) vinsyre eller D-(+) vinsyre, ved separasjon av diastereo-isomersaltene og hydrolyse. En forbindelse spesielt passende til resolusjonen er forbindelsen med formel (II'<1>') hvor R er hydrogen og Ar' er 2,4- eller 3,4-diklorfenylgruppen.
Startforbindelsene med formel (II) fremstilles fra nitriler med formel hvor m, E og Ar<1> er som definert ovenfor, ved reduksjon av nitrilet.
For fremstilling av forbindelsene med formel (II) hvor R er hydrogen, blir startnitrilene med formel (VIII) underkastet en hydrogenering i en alkanol slik som etanol, i nærvær av en katalysator slik som Raney-nikkel, og det frie, primære amin kan isoleres i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter.
Når det er ønsket å fremstille forbindelsene med formel (II) hvor R er en metylgruppe, blir det frie amin, oppnådd ved hydrogenering av nitrilet (VIII) som beskrevet ovenfor, behandlet med et klorformiat, f.eks. med klorformiatet med formel C1-C0-0R,, hvor R, er et Cj-C^-alkyl, for å oppnå karbamatene med formel:
som så reduseres på kjente måter slik som virkningen av et reduksjonsmiddel, f.eks. et metallhydrid slik som natrium-aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid eller med et borhydrid slik som borandimetylsulfid. Reduksjonen utføres i et løsnings-middel slik som eter, toluen eller tetrahydro-furan, ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°C. Det derved oppnådde amin med formel: isoleres i henhold til vanlige fremgangsmåter. Det er også mulig å behandle forbindelsen med formel:
hvor m, E, Ar<1>, T og Z er som definert ovenfor, med et alkyl-halogenid i nærvær av en sterk base slik som f.eks. et metallhydrid, f.eks. natriumhydrid, i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran oppvarmet til tilbakeløp for å fremstille forbindelsene (IV) hvor R er forskjellig fra hydrogen.
Nitrilene med formel (VIII) fremstilles fra nitriler med formel:
som ved alkylering med en forbindelse med formel hvor m og E er som definert ovenfor og G er et halogenatom, f.eks. et bromatom eller en beskyttet hydroksylgruppe, gir de ønskete forbindelser (VIII). Syntese av nitrilene med formel (VIII) hvor E er en tetrahydropyranyloksygruppe utføres fra et tetrahydropyranyloksy (THP-O-)-derivat oppnådd ved reaksjon mellom en arkanol med formel Br-(CH2)m-OH, hvor m er som definert ovenfor, og dihydropyran, for å gi forbindelsen
(XII, E = THP-O, G = Br)
som så tilsettes i nærvær av et alkalimetallhydrid, til aceto-nitrilderivatet (XI) for å fremstille intermediatet
(VIII, E = THP-O-)
Syntese av nitrilene med formel (VIII) hvor E representerer en gruppe
hvor Y er som definert ovenfor, utføres i henhold til kjente fremgangsmåter ved tilsetning til klorerte derivater med formel: av et nitrilderivat med formel:
i nærvær av natriumamid i et løsningsmiddel slik som toluen ved temperaturer på mellom 30 og 80°C.
Det klorerte derivat (XIII) fremstilles ved virkning av et kloreringsmiddel slik som tionylklorid på hydroksylderivatet med formel: som i seg selv er fremstilt fra aminet med formel (VII) hvor, hvis X = OH, hydroksylgruppen så eventuelt blir beskyttet med en O-beskyttende gruppe, i henhold til vanlige fremgangsmåter,
hvis amin omsettes med etylenoksyd hvis m = 2 og med et 3-halogen-propanol hvis m = 3.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble underkastet biokjemiske og farmakologiske tester.
Antagonistegenskapene med henblikk på binding til NK2-reseptorer ble demonstrert ved forsøk utført på rotte-duodenum-membraner i henhold til L. Bergstrøm et al., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Forsøk ble også utført på en arteria pulmonaris fra kanin som manglet endotel, som har NK2-reseptorer hvis aktivering fører til muskelkontraksjon. Forsøkene på forskjellig isolerte organer ble utført i henhold til D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15.
Forsøk på bronkospasme i marsvin indusert av en NK2-agonist ble utført i henhold til H. Konzett et al., Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71-4.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen for-
125 ....
skyver [[2- I]histidyl]neurokinin A fra reseptoren med en Ki av størrelsesorden 3 til 0,50 nM.
De samme forbindelser i forsøkene utført på arteria pulmonalis fra kanin viste en pA2 på 10,4 til 9.
De samme forbindelser i forsøkene utført på bronkospasme i marsvin viste en antagonistaktivitet med henblikk på [Nle<10>]-neurokinin A når de ble administrert i.v. i en dose på 200 /xg/kg.
I lys av antagonistegenskapene med henblikk på neurokinin A som forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er utstyrt med, kan de være anvendbare i en hvilken som helst neurokinin A-avhengig patologi, og mer spesielt i neurogene inflammasjoner i respirasjonsveiene, slik som f.eks. astma eller bronko-konstriksjon.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har lav toksisitet; spesielt er deres akutte toksisitet forenlig med deres anvendelse som medisinsk produkt. Til en slik anvendelse blir en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter administrert til pattedyr.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen blir hovedsakelig administrert i form av doseringsenheter. De nevnte doseringsenheter blir fortrinnsvis utformet i farmasøytiske blandinger hvor den aktive bestanddel blandes med et farmasøytisk tilsetningsstoff.
I slike farmasøytiske blandinger til oral, sublingual, subkutan, intra-muskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrering, kan de aktive bestanddeler administreres i enkeltdoseadministreringsformer, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og til mennesker. Egnete enkeltdoseadministreringsformer omfatter orale former slik som tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas via munnen, former for sublingual og buccal administrering, former for subkutan, intramuskulær, intravenøs, intranasal eller intraokular administrering, former for rektal administrering og former for administrering ved inhalering eller ved påføring til de mukøse membraner slik som membraner i nese, hals eller bronkier, f.eks. ved å anvende en aerosol som inneholder den aktive bestanddel i form av en spray eller et tørt pulver.
For å oppnå den ønskete virkning kan dosen av aktiv bestanddel variere mellom 0,25 og 1000 mg pr. dag, og fortrinnsvis mellom 2 og 250 mg.
Hver enkelt dose kan inneholde fra 0,25 til 250 mg aktiv bestanddel, og fortrinnsvis fra 1 til 125 mg, i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enkelte dose kan administreres 1-4 ganger om dagen.
Når en fast blanding fremstilles i form av tabletter, blir den aktive bestanddel blandet med en farmasøytisk bærer slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller liknende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre egnete stoffer, eller alternativt behandles på en slik måte at de har forlenget eller forsinket aktivitet og kontinuerlig avgivelse av en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel.
Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding i bløte eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, som fortrinnsvis har null energiinnhold, og metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, såvel som et middel som gir aroma, og et egnet fargestoff.
De vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispersjonsmidler eller fuktemidler eller suspensjonsmidler slik som polyvinyl-pyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller aroma-korrigerende midler.
Til rektal administrering anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Til parenteral, intranasal eller intraokular administrering anvendes vandige suspensjoner, isotone saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder farmakologisk forenlige dispersjonsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
Til administrering ved inhalering anvendes en aerosol som inneholder f.eks. sorbitantrioleat eller oleinsyre, såvel som triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretan eller en hvilken som helst annen biologisk forenlig drivgass.
Den aktive bestanddel kan også utformes i form av mikro-kapsler, hvor passende med én eller flere bærere eller tilset-ningsstoffer.
De foran nevnte blandinger kan også inneholde andre aktive produkter slik som f.eks. bronkodilatorer, antihostemidler eller antihistaminer.
Eksemplene i det følgende illustrerer oppfinnelsen.
I eksemplene er følgende forkortelser blitt anvendt:
NMR-spektrene ble frembragt ved 200 MHz i deuterert dimetyl-sulfoksyd.
Eksempel 1
N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl) butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid
a) a-(tetrahydro-2-pyranyloksyetyl)-3,4-diklorbenzenacetonitril. 16,5 g 80% natriumhydrid i olje suspenderes i 200 ml tørr
tetrahydrofuran. En løsning av 100 g 3,4-diklorbenzen-acetonitril i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 20°C i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblandingen blir så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen avkjøles til -20°C, og en løsning av 118 g l-bromtetrahydro-2-pyranyl-oksyetan i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes, blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur og etter 2 timer tilsettes en løsning av 50 g ammoniumklorid i 3 liter vann. Blandingen ekstraheres med 1,5 liter eter, og den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: diklormetan, så 95:5 (volum) diklormetan/etylacetat. Fraksjonene av rent produkt konsentreres under vakuum for å gi 118 g av en olje.
b) ( 3-(tetrahydro-2-pyranyloksyetyl) -3 ,4-diklorbenzen-etanamin. 118 g av nitrilet oppnådd ovenfor løses i 700 ml absolutt
etanol. 300 ml konsentrert ammoniumløsning tilsettes, og så under en strøm av nitrogen tilsettes Raney-nikkel (10% av startmengden av nitril). Blandingen blir så hydrogenert under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og atmosfærisk trykk.
16 liter hydrogen absorberes i løpet av 4 timer. Katalysatoren separeres ved filtrering på celitt, filtratet konsentreres under vakuum og resten tas opp i mettet natriumkloridløsning. Etter ekstrahering med eter og tørking over MgS04, oppnås 112 g av en olje. c) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydro-2-pyranyloksy)butyl]-2,4-diklorbenzamid. 80 g av aminet oppnådd ovenfor løses i 800 ml diklormetan. Løsningen avkjøles til 0°C og 38,4 ml trietylamin og så tilsettes 55 g 2,4-diklorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen røres så ved romtemperatur i 1 time og vaskes deretter med vann. Den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum for å gi 120 g av en olje. d) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-2,4-diklor-benzamid. 120 g av produktet oppnådd ovenfor løses i 1 liter metanol i nærvær av 12 g paratoluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved romtemperatur og konsentreres så under vakuum. Resten tas opp i diklormetan og vaskes med 10% natriumkarbonatløsning. Den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted, og tørkes over MgS04 for å gi 106 g av en olje. e) N-[4-(metansulfonyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-di-klorbenzamid.
106 g av alkoholen oppnådd ovenfor løses i 1 liter diklormetan, og 44 ml trietylamin og 24,2 ml metansulfonylklorid tilsettes så til løsningen avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 45 minutter, vaskes tre ganger med iskaldt vann, separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Resten omkrystalliseres fra isopropyleter.
m = 95 g
sm.p. 9 3 ° C
f) Forbindelse 1
En blanding av 1 g av produktet oppnådd ovenfor, 0,8 g
4-hydroksy-4-fenylpiperidin og 1 ml dimetylformamid varmes til 60"C i 2 timer. Etter avkjøling fortynnes den med eter og vaskes med fortynnet natriumhydroksydløsning og så med vann. Etter tørking over MgS04 avdampes løsningsmidlene, og resten kromatograferes på 40 g silisiumdioksyd; eluering: diklormetan, så 90:10 (volum) diklormetan/metanol. Konsentrasjon av de rene fraksjoner gir 0,9 g av produktet, hydrokloridet som lages til diklormetan ved tilsetning av saltsyreeter til pH 1. Presipitatet separeres ved filtrering og gjøres så fast i eter.
m = 0,95 g
NMR: 8,75 (t, 1H); 7,7-7 (up, 11H); 5,4 (s, 1H), 3,6-2,6 (up, 9H); 2,6-1,6 (up, 6H).
Eksempel 2
N-[2-(3,4-diklor)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)butyl]-acetamidhydroklorid.
N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutyl]acetamid fremstilles ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 trinn a), b), c), d) og e), ved å erstatte 2,4-diklorbenzoylklorid i trinn c) med acetylklorid.
Forbindelse 2
En blanding av 6,5 g av produktet fremstilt ovenfor, 6,8 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin og 10 ml dimetylformamid oppvarmes til 60°C.
Etter 1 time helles reaksjonsblandingen i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografering på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: 10/90 (volum) metanol/diklormetan. Konsentrasjon av fraksjonene av rent produkt gir en rest som saltdannes med saltsyreeter, og 6 g saltsyre oppsamles.
NMR: 7,95 (t, 1H) ; 7,7-7,0 (up, 8H) , 3,6-2,6 (up, 9H) ; 2,6-1,3 (up, 9H).
Eksempel 3
N-etyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidyl)butyl]-2-tiofenkarboksamidhydroklorid.
a) N-etyl-/3-[ (4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)etyl]-3,4-diklor-benzenetanaminhydroklorid.
En løsning av 5,5 g av forbindelse 2 oppnådd ovenfor i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes til en suspensjon av 0,96 g litiumaluminiumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjøles så og hydrolyseres med 4 ml 4N natriumhydroksydløsning, aluminiumdioksydet filtreres bort og skylles med tetrahydrofuran, og filtratet avdampes. Etter saltdannelse med saltsyreeterløsning blir saltsyren gjort fast i en isopropanol/isopropyleterblanding;
4,7 g oppsamles.
b) Forbindelse 3.
2,75 ml trietylamin og så 0,8 g 2-tenoylklorid tilsettes til
en løsning av 2,45 g av produktet oppnådd ovenfor i diklormetan ved 0°C. Etter hydrolyse med 0,1N natriumhydroksydløsning og ekstrahering med diklormetan, renses produktet ved kromatografering på silisiumdioksyd H; elueringsmiddel: 2,5:97,5 (volum) metanol/diklormetan. Det rene produkt saltdannes med hydrogen-klorideterløsning, og 1,0 g hydroklorid blir til slutt oppsamlet.
NMR: 7,75-6,9 (up, 11H); 5,35 (s, 1H); 3,9-2,55 (up, 11H); 2,55-1,5 (up, 6H); 0,95 (t, 3H).
Eksempel 4
N-etyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidyl) butyl] -4 -metoksybenzamidhydroklorid.
Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 3 trinn b), ved å starte fra forbindelsen oppnådd i trinn a) og erstatte 2-tenoylklorid med 4-metoksybenzoylklorid oppnås forbindelse 4.
Sm.p. 165°C.
Eksempel 5
N-{4-[4-hydroksy-4-(2-pyridylmetyl)piperidyl]-2-(3,4-diklorfenyl) butyl}-2,4-diklorbenzamiddihydroklorid. a) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4,4-etylendioksypiperidyl)butyl]-2,4-diklorbenzamid.
En blanding av 12,1 g av metylatet oppnådd i eksempel 1 e) og 8,6 g 4,4-etylendioksypiperidin oppvarmes til 100°C i 15 minutter. Blandingen avkjøles, tas opp i diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: 2:98 (volum) metanol/diklormetan.
Konsentrasjon av de rene fraksjoner gir 12,15 g forventet produkt. b) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-oksopiperidy1)butyl]-2,4-diklor-benzamid.
Produktet oppnådd ovenfor løses i 100 ml aceton, og 100 ml 6N saltsyre blir så tilsatt. Etter 2 timer tilsettes 1 liter vann og 1 liter eter, og den vandige fase utvinnes. Den sistnevnte tas så opp til pH 10 ved å tilsette natriumhydroksyd og ekstraheres deretter med 1 liter eter. Etter tørking av avdampning av den organiske fase oppnås 9,7 g rent produkt.
c) Forbindelse 5
En 2,15M løsning av 2-picolyllitium i tetrahydrofuran tilsettes til en løsning av 1 g av produktet oppnådd ovenfor i 5 ml tetrahydrofuran ved 25°C under nitrogen inntil den røde farge vedvarer (se Synthesis side 43, 1974). Etter hydrolyse og ekstrahering med eter kromatograferes resten på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: 15:85 (volum) metanol/diklormetan. Etter avdampning av de rene fraksjoner og saltdannelse av resten med hydrogenklorideterløsning oppnås 400 mg av et hvitt skum.
NMR: 8,8-7,15 (up, 11H); 5,3 (bred s, 1H); 4-2,55 (up, 11H) ; 2,35-1,4 (up, 6H).
Eksempel 6
N-[4-(4-benzyl-4-hydroksypiperidyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyl]-N•-(1-nafty1)ureahydroklorid.
a) N-[4-(tetrahydro-2-pyranyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N'-(1-naftyl)urea. 12 g /3-(tetrahydro-2-pyranyloksyetyl)-3,4-diklorbenzenetan-amin i 50 ml toluen tilsettes til en løsning av 7,6 g 1-naftyl-isocyanat i 50 ml toluen. Etter at reaksjonsblandingen er blitt rørt i 10 minutter, tilsettes 50 ml metanol, og blandingen konsentreres under vakuum.
b) N-[4-hydroksy-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N'-(1-naftyl)urea.
2 g p-toluensulfonsyre tilsettes til en løsning av produktet
oppnådd ovenfor, og blandingen varmes under tilbakeløp i 10 minutter. Løsningen vaskes med natriumbikarbonat og konsentreres til tørrhet. Etter rensing av resten ved kromatografering på silisiumdioksydgel, eluering med etylacetat, oppnås 13,1 g av en fargeløs olje.
c) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutyl]-N<1->(1-naftyl)urea. 5,37 ml trietylamin og så 2,77 ml mesylklorid tilsettes ved
0°C til en løsning av 13,1 g av produktet oppnådd ovenfor i 100 ml diklormetan. Løsningen vaskes så med 3 ganger 100 ml iskaldt vann, og den organiske fasé blir deretter tørket og avdampet. Resten blir så omkrystallisert i isopropanol og deretter filtrert og skyllet med isopropyleter.
m = 8 g
sm.p. 120°C
d) Forbindelse 6
En blanding av 4 g av produktet oppnådd ovenfor, 4 g
4-hydroksy-4-benzylpiperidin og 4 ml dimetylformamid oppvarmes til 100°C i 20 minutter. Det hele blir så helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Resten blir så renset ved kromatografering på silisiumdioksydgel, eluering med en 4:96 (volum) metanol/diklormetan-blanding. Etter saltdannelse med hydrogenklorideterløsning blir 1,0 g rent hydroklorid oppsamlet.
NMR: 8,7 (s, 1H); 8,2-6,8 (up, 16H); 3,5-2,5 (up, 11H); 2,3-1,3 (up, 6H).
Forbindelsene beskrevet i tabell 1, 2 og 3 nedenfor ble syntetisert på samme måte som eksempler 1-5. Disse forbindelser er alle hydroklorider.
Eksempel 14
N-metyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpipe-ridyl)butyl]benzamidhydroklorid.
a) Etyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydro-2-pyranyloksy)-butyl]karbamat. 26,4 ml etylklorformat tilsettes dråpevis til en løsning, avkjølt til -20°C, av 80 g amin oppnådd i eksempel lb) og 39 ml trietylamin i 800 ml diklormetan. Etter 30 minutter vaskes blandingen 2 ganger med vann og så med en pH 2 bufferløsning. Den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted og tørkes over MgS04, konsentreres så under vakuum for å få 98 g produkt i form av en olje. b) N-metyl-/3 [ (tetrahydro-2-pyranyloksy) etyl ] -3,4-diklorbenzen-etanamin. 20 g litiumaluminiumhydrid, suspendert i 200 ml tetrahydro-furan, tilføres til en 2-liters 3-halset kolbe gjennomblåst med nitrogen. En løsning av 98 g av karbamatet oppnådd ovenfor i 800 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 2 0°C.
Blandingen oppvarmes forsiktig under tilbakeløp og sistnevnte opprettholdes i 18 timer.
Blandingen avkjøles til 0°C og hydrolyseres med 35 ml vann og så med en blanding av 17 ml konsentrert natriumhydroksydløsning og 150 ml vann. Det uorganiske materialet separeres ved filtrering, og filtratet blir så konsentrert under vakuum for å få 80,5 g produkt i form av en olje. c) N-metyl-j3-hydroksyetyl-3,4-diklorbenzenetanaminhydroklorid. 2 0 ml konsentrert saltsyre tilsettes til 50 g beskyttet aminoalkohol oppnådd ovenfor, løst i 500 ml etanol. Etter 2 timer og 30 minutter konsentreres blandingen under vakuum, resten løses i 200 ml acetonitril, og 350 ml eter blir så tilsatt langsomt. Blandingen røres i 1 time, og krystallene filtreres av og skylles med eter.
m = 32,8 g
sm.p. 152°C
d) tert-butyl-N-metyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-karbamat. 20 ml trietylamin tilsettes til 32,8 g hydroklorid av produktet ovenfor, løst i 300 ml dioksan og 30 ml vann. 27 g Boc20 (di-tert-butyldikarbonat) blir så tilsatt, og blandingen røres deretter ved romtemperatur i 15 minutter. Den varmes til 60°C i 30 minutter. Etter konsentrasjon til tørrhet tas resten opp med eter, og den organiske fase vaskes med vann, så med en pH 2 bufferløsning og så igjen med vann. Den tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum for å få 40 g olje. e) tert-butyl-N-metyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-metansulfonyl-oksybutyl]karbamat. 17 ml trietylamin tilsettes til 40 g av alkoholen oppnådd ovenfor, løses i 400 ml diklormetan. Blandingen avkjøles til 0°C, og 9,3 ml mesylklorid tilsettes dråpevis. Etter 15 minutter vaskes blandingen to ganger med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres til tørrhet for å få 49 g olje. f) tert-butyl-N-metyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)butyl]karbamathydroklorid.
En blanding av 20 g av produktet oppnådd ovenfor og 18 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin i 40 ml dimetylformamid varmes til 70°C i 1 time og 30 minutter. Løsningen blir så helt i 300 ml iskaldt vann, og presipitatet filtreres av og skylles med vann. Det faste stoff blir så tatt opp i eter, og den organiske fase tørkes over MgS04 og avdampes. Råproduktet renses ved kromatografering på silisiumdioksydgel idet man eluerer med en gradient av metanol i diklormetan (opptil 5%). 22 g rent produkt oppnås. g) N-metyl-0-[(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)etyl]-3,4-diklor-benzenmetanamindihydroklorid.
100 ml konsentrert saltsyre og 20 ml vann tilsettes til en løsning av 22 g av derivatet oppnådd ovenfor i 100 ml metanol. Etter 1 time konsentreres reaksjonsblandingen under vakuum. Det oppnås et skum, som males i eter og så tørkes,
m = 20,7 g
h) Forbindelse 14
0,51 ml benzoylklorid tilsettes til en løsning av 2 g av
produktet oppnådd ovenfor og 2 ml trietylamin i 20 ml diklormetan ved -78°C under nitrogen, og blandingen etterlates under røring i 10 minutter. Etter hydrolyse med 0,1N natriumhydroksydløsning og ekstrahering med diklormetan, renses produktet ved kromatografering; elueringsmiddel: 10:90 (volum) metanol/diklormetan. 1,37 g rent produkt blir derved utvunnet, hydrokloridet av dette produkt lages ved å tilsette hydrogenklorideter til pH 1. 1,40 g hydroklorid blir til slutt oppnådd i form av et skum.
NMR: 7,7-6,6 (up, 13H) ; 5,35 (s, 1H) ; 3,8-2,5 (up, 12H) ; 2,5-1,5 (up, 6H).
Eksempel 15
N-metyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidyl )butyl]-N'-benzylureahydroklorid.
0,60 ml benzylisocyanat tilsettes til en løsning av 2 g av produktet oppnådd i henhold til eksempel 14 g) og 1,2 ml trietylamin i 20 ml diklormetan ved 0°C under nitrogen, og blandingen etterlates under røring i 1 time. Etter vasking med 0,1N natrium-hydroksydløsning renses produktet ved kromatografering på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: 6:94 (volum) metanol/diklormetan. Produktet blir så saltdannet med hydrogenklorideterløsning, og 1,8 g hydrogenklorid oppnås.
NMR: 7,7-6,9 (up, 13H); 6,75 (t, 1H); 5,4 (bred s, 1H);
4,1 (up, 2H); 3,7-2,5 (up, 12H); 2,5-1,4 (up, 6H).
Eksempel 16
Etyl-N-metyl-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)butyl]karbamathydroklorid.
0,44 ml etylklorformat tilsettes til en løsning av 2 g produkt oppnådd ovenfor i henhold til eksempel 14 g) og 2 ml trietylamin i 20 ml diklormetan ved -78°C under nitrogen. Etter 5 minutter hydrolyseres blandingen med 0,IN natriumhydroksyd-løsning og ekstraheres med diklormetan. Produktet blir så renset ved kromatografering på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: 8:92 (volum) metanol/diklormetan. De rene fraksjoner konsentreres under vakuum, og tilsetning av hydrogenklorideter muliggjør av 1,1 g hydroklorid oppnås i form av et hvitt skum.
NMR: 7,7-7,1 (up, 8H); 5,45 (s, 1H); 4,1-2,6 (up, 14H) ; 2,6-1,6 (up, 6H); 1,1 (t, 3H).
Forbindelsene beskrevet i tabeller 4 og 5 ble syntetisert i henhold til eksempel 14-16. Disse forbindelser er hydroklorider.
Eksempel 33
N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)-butyl]-N-metyl-2-tiofenkarboksamidhydroklorid. a) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydro-2-pyranyloksy)butyl]-2-tiofenkarboksamid.
En blanding av 4,77 g amin oppnådd i henhold til eksempel lb) og 1,7 g trietylamin i 50 ml diklormetan røres ved romtemperatur. 2,19 g 2-tenoylklorid, løst i 20 ml diklormetan, blir så tilsatt dråpevis ved romtemperatur, og blandingen etterlates ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet konsentreres under vakuum, resten vaskes med vann, og den organiske fase ekstraheres med eter og vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning og så med mettet natriumklorid-løsning; den separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: 98:2 (volum) metanol/diklormetan. De rene fraksjoner oppsamles og konsentreres under vakuum. Resten vaskes med 5% natrium-hydroksydløsning, ekstraheres med eter og tørkes.
4,6 g fargeløs olje oppnås.
b) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydro-2-pyranyloksy)butyl]-N-metyl-2-tiofenkarboksamid.
En blanding av 3,4 g av amidet oppnådd ovenfor og 0,45 g 55% natriumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran røres ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir klar og oransje i fargen. 1,23 g jodmetan i 10 ml tetrahydrofuran blir så tilsatt, og blandingen blir så rørt i 1 time ved romtemperatur og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Tetrahydrofuranet konsentreres, resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, og den organiske fase vaskes én gang til med vann og med natriumkloridløsning og konsentreres under vakuum,
m = 3,4 g
c) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metyl-2-tiofen-karboksamid.
3,5 g av produktet oppnådd ovenfor løses i 30 ml metanol i nærvær av 0,35 g harpiks (Amberlyst H-15, Aldrich, sulfonsyre-harpiks, tørr) og blandingen varmes under tilbakeløp i 1 time og 30 minutter.
Blandingen filtreres på celitt, filtratet konsentreres under vakuum og resten vaskes med heksan og tas så opp i eter/heksan-blanding. 2,6 g hvite krystaller oppnås.
Sm.p. 107-109°C. d) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-metansulfonyloksybutyl]-N-metyl-2-tiofenkarboksamid. 2 g alkohol oppnådd ovenfor og 0,65 g trietylamin i 30 ml diklormetan røres ved romtemperatur. En løsning av 0,69 g mesylklorid i 10 ml diklormetan tilsettes så dråpevis. Når tilsetningen er fullstendig, oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 30 minutter. Diklormetanet avdampes i vakuum, resten tas opp med vann og ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning og så med mettet natriumkloridløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes.
m = 1,2 g
e) Forbindelse 33.
En blanding av 1 g av produktet oppnådd ovenfor, 1 g
4-hydroksy-4-fenylpiperidin og 2 ml dimetylformamid varmes til 60°C i 2 timer. Etter avkjøling fortynnes blandingen med eter og vaskes med vann og så med fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Den tørkes over MgS04, og løsningsmidlene blir så avdampet. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: diklormetan på diklormetan med tilsetning av 2,5% metanol. 0,7 g produkt oppnås, hydrokloridet av dette produkt lages; etter oppløsning i diklormetan tilsettes hydrogenklorideter til pH 1, og blandingen blir så konsentrert under vakuum. Hydrokloridet gjøres fast i eter.
m = 0,74 g
NMR: 7,8-6,8 (up, 11H); 5,3 (s, 1H); 3,8-2,5 (up, 12H) ; 2,5-1,4 (up, 6H).
Forbindelsene beskrevet i tabell 6 ble fremstilt i henhold til eksempel 33. Disse forbindelser er alle hydroklorider.
Eksempel 34
N-metyl-N-{2-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenyl)piperidyl]butyl}-2-tiofenkarboksamidhydroklorid.
a) Fremstilling av aminet: 4-hydroksy—4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin.
Trinn 1
4-(benzyloksy)brombenzen.
32,6 g 4-bromfenol, 34,2 g benzylbromid og 42 g kaliumkarbonat i 150 ml dimetylformamid røres ved 40"C i 2 timer.
Løsningen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og ekstraheres så med eter, og den organiske fase vaskes med vann, separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Resten omkrystalliseres i isopropanol.
m = 30 g
Sm.p. 61°C.
Trinn 2
1-benzyl-4-(4-benzyloksyfenyl)-4-hydroksypiperidin.
14 g av produktet fremstilt ovenfor løses i 100 ml tetrahydrofuran og tilsettes til 1,2 g magnesium utvunnet med 20 ml tetrahydrofuran ved 60°C. Når tilsetningen er fullstendig, blir temperaturen opprettholdt ved 60"C i 2 timer, og blandingen blir så avkjølt til -10°C. En løsning av 10 g 4-benzylpiperidin blir så tilsatt dråpevis, og blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur. Blandingen helles i mettet ammoniumkloridløsning, den resulterende blanding ekstraheres med eter, og den organiske fase vaskes med vann, separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: 97,5:2,5 (volum) diklor-metan/metanol. Konsentrasjon av de rene fraksjoner gir 9 g av det forventete produkt.
Sm.p. = 104-107°C.
Trinn 3
4-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)piperidin.
6 g av produktet oppnådd ovenfor, løst i 200 ml etanol, hydrogeneres ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av palladium på trekull (10% Pd). Når det teoretiske volum av hydrogen er absorbert, blir katalysatoren filtrert av, filtratet konsentreres under vakuum, resten tas opp med eter, og krystallene filtreres av.
m = 1,1 g
Sm.p. 232-235°C.
b) Forbindelse 34
2,1 g av produktet oppnådd ovenfor i henhold til eksempel
33 d), 1 g av aminet oppnådd i trinn 3 ovenfor og 1,1 g trietylamin løses i 5 ml dimetylformamid og varmes til 80°C i 2 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og surgjøres til pH 3 med 6N saltsyreløsning, blandingen ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Resten tas opp i aceton og gjøres fast i eter.
m = 0,7 g
NMR: 9,3 (s, 1H); 6,6-8 (up, 10H); 5,2 (s, 1H); 2,6-4 (up, 12H); 1,6-2,4 (up, 6H).
Eksempel 42
N-[4-(4-benzyl-4-acetyloksypiperidyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid.
0,12 g acetylklorid tilsettes til 0,4 g N-[4-(4-benzyl-4-hydroksypiperidyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamid-hydroklorid (forbindelse 7), oppnådd i henhold til eksempel 1, løst i 10 ml diklormetan i nærvær av 2 ekvivalenter trietylamin.
Etter 1 times røring ved romtemperatur vaskes blandingen med vann, og den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: diklormetan, så 95:5 (volum) diklormetan/metanol. Fraksjonene av rent produkt konsentreres under vakuum, hydrogenklorideter tilsettes så til pH 1, og eteren konsentreres under vakuum. Hydrokloridet gjøres fast i eter.
m = 0,26 g
NMR: 8,5 (t, 1H) ; 7,7-6,98 (up, 11H); 3,6-2,6 (up, 11H) ; 2,4-1,8 (up, 9H).
Forbindelsene beskrevet i tabell 7 ble fremstilt i henhold til eksempler 1-42.
Eksempel 71
N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidyl)-2-(3,4-diklorfenyl )butyl]benzamidhydroklorid. A) Fremstilling av aminet:
4-acetamido-4-fenylpiperidinhydroklorid.
a) 4-acetamido-4-fenyl-l-benzylpiperidinhydroklorid.
260 ml 95% svovelsyre tilsettes dråpevis til 69 g l-benzyl-4-hydroksy-4-fenylpiperidin suspendert i 300 ml acetonitril mens temperaturen opprettholdes ved mellom 25 og 30°C. Reaksjonsblandingen røres så ved romtemperatur i 4 timer og helles deretter suksessivt i is og nøytraliseres med 3 0% natriumhydroksydløsning.
Presipitatet separeres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes så i aceton.
m = 58 g
Sm.p. 180,6-182°C.
b) 4-acetamid-4-fenylpiperidinhydroklorid.
Eter mettet med saltsyre tilsettes til 58 g av produktet
fremstilt ovenfor, løst i 600 ml metanol, til pH 1. Blandingen blir så hydrogenert ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i nærvær av 6 g palladium på trekull (10% Pd). Når det teoretiske volum av hydrogen er absorbert, blir katalysatoren separert ved filtrering, filtratet konsentreres under vakuum og resten omkrystalliseres i etanol.
m = 45 g
Sm.p. 286,5-288°C.
B) Fremstilling av forbindelse 71
a) N-[4-(metansulfonyloksy-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N-metyl-benzamid.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til eksempel 1, trinn e).
Sm.p. 100-102°C
b) Forbindelse 71
1,4 g 4-acetamido-4-fenylpiperidin og 1,4 g av mesylatet
ovenfor oppvarmes til 80°C i 3 ml DMF i 2 timer. Is tilsettes og blandingen ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase separeres etter at avsetning har funnet sted og vaskes suksessivt med vann og så med mettet NaCl-løsning og tørkes over MgS04. Den konsentreres under vakuum, og resten kromatograferes på silisiumdioksydgel; elueringsmiddel: diklormetan/metanol (97:3, volum).
Konsentrasjon av fraksjonene av det rene produkt gir en rest som tas opp i metanol. Tilsetning av eter mettet med saltsyre gir hydrokloridet.
m = 0,8 g
NMR: 3H ved 2
; 18H mellom 2,10 og 3,90 (up, N-CH3, alle CH2, CH-C6H5; 13H mellom 7,00 og 7,80 (up, aromatisk H); 1H ved 8,20 Eksempel 72 (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]benzamidhydroklorid.
Trinn 1
a-(tetrahydro-2-pyranyloksyetyl)-3,4-diklorbenzenacetonitril. Denne forbindelse er fremstilt i henhold til eksempel 1 a).
Trinn 2
f3-(tetrahydro-2-pyranyloksyetyl)-3,4-diklorbenzenetanamin. Denne forbindelse er fremstilt i henhold til eksempel 1 b).
Trinn 3
/3-hydroksyetyl-3,4-diklorbenzenetanamin.
81 g av produktet oppnådd ovenfor i henhold til trinn 2 løses i 38 ml metanol. 80 ml mettet hydrogenklorideterløsning tilsettes mens temperaturen opprettholdes på mellom 20 og 25°C. Blandingen røres i 30 minutter ved romtemperatur og konsentreres så til tørrhet. Resten løses i 250 ml vann, og løsningen vaskes to ganger med eter, gjøres alkalisk med NaOH-løsning og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over MgS04 konsentreres den organiske fase til tørrhet, resten tas opp i 800 ml isopropyleter, noe uløselig materiale separeres ved filtrering gjennom celitt, og filtratet konsentreres under vakuum til omtrent 3 00 ml, såes ut med krystaller av aminoalkohol og røres over natten.
Produktet filtreres av og skylles med isopropyleter og så med pentan. 30,2 g av det forventete produkt oppnås.
Sm.p. 90-91°C.
Trinn 4
(+) -jS-hydroksyetyl-3,4-diklorbenzenetanamin.
En løsning av 44,7 g produkt oppnådd i henhold til trinn 3 ovenfor i 300 ml metanol tilsettes til en kokende løsning av 29 g D-(-)-vinsyre i 800 ml metanol.
Blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur og røres i 4 timer. Den filtreres, og resten skylles med etanol og så med eter. 34,1 g tartrat oppnås.
Produktet omkrystalliseres i 1,75 liter metanol for å få 26,6 g tartrat.
[a]D<25> = -4,2 (c = 1, H20)
Tartratet tas opp i 120 ml vann. Blandingen gjøres alkalisk med NaOH-løsning og ekstraheres to ganger med diklormetan, og den organiske fase tørkes over MgS04 og konsentreres til tørrhet. Resten tas opp i litt isopropyleter, pentan tilsettes og blandingen filtreres for å få 15,4 g produkt.
Sm.p. 79-80°C.
[a]<25> = D+9,4 (c = 1, MeOH)
Trinn 5
Etyl-N-[4-hydroksyl-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]karbamat.
15 g produkt oppnådd i henhold til trinn 4 ovenfor løses i 200 ml diklormetan. 9,9 ml trietylamin tilsettes.
Blandingen avkjøles til 0°C, og en løsning av 6,3 ml etylklorformat i 30 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved denne temperatur. Etter 15 minutter vaskes blandingen med vann, så med fortynnet HC1 og så med mettet vandig NaHC03-løsning. Etter tørking over MgS04 konsentreres den til tørrhet for å 20 g produkt i form av en olje.
Trinn 6
(+) -N-metyl-/3-hydroksyetyl-3,4-diklorbenzenetanaminhydro-klorid.
En løsning av 20 g produkt oppnådd i henhold til trinn 5 ovenfor i 150 ml vannfri THF tilsettes til 5,1 g litiumaluminiumhydrid suspendert i 60 ml vannfri THF. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Den hydrolyseres med 20 ml vann, det uorganiske materialet filtreres av, og filtratet konsentreres til tørrhet. Den oppnådde olje løses i 100 ml aceton. Eter mettet med saltsyre tilsettes til pH 1, fulgt av eter inntil blandingen forblir uklar. Blandingen røres i 1 time, og krystallene filtreres av og skylles med litt aceton og så med litt eter for å få 11 g av det forventete produkt.
Sm.p. 129°C
[a]D<25> = +8,4 (c = 1, MeOH).
Trinn 7 (-)-N-[4-hydroksy-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N-metylbenzamin.
8,4 ml trietylamin tilsettes til 8,1 g produkt oppnådd i henhold til trinn 6 ovenfor, suspendert i 120 ml diklormetan. Blandingen avkjøles til 0°C, og en løsning av 3,4 ml benzoylklorid i 35 ml diklormetan tilsettes dråpevis. Etter 15 minutter vaskes blandingen med vann, så med fortynnet HC1 og så med vandig NaHC03-løsning. Den tørkes over MgS04 og konsentreres til tørrhet. Det oppnås et fast stoff som tas opp i eter og filtreres av.
m = 9,0 g.
Sm.p. 129°C.
[a]D2<5> = +19 (c = 1, MeOH).
Trinn 8
(-)-N-[4-metansulfonyloksy-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N-metylbenzamid.
4,8 ml trietylamin tilsettes til 10,5 g produkt oppnådd i henhold til trinn 7 ovenfor, løst i 120 ml diklormetan. Blandingen avkjøles til 0°C,og 2,7 ml metansulfonylklorid tilsettes dråpevis. Etter 15 minutter vaskes blandingen to ganger med vann og så med mettet vandig natriumkloridløsning. Den tørkes over MgS04 og konsentreres til tørrhet for å få et skum.
[a]D<25> = -2,3 (c = 1, CHC13)
Trinn 9
Forbindelse 72
22,7 g 4-fenyl-4-acetylaminopiperidinhydroklorid løses i
20 ml vann. 10 ml konsentrert natriumhydroksydløsning tilsettes. Blandingen ekstraheres to ganger med diklormetan, og den organiske fasé tørkes over MgS04. Den oppnådde løsning tilsettes til produktet oppnådd i trinn 8. Blandingen konsentreres til tørrhet, 3 0 ml DMF tilsettes og blandingen oppvarmes til 7 0°C i 1 time og 30 minutter. Løsningen helles veldig langsomt på 30 ml vann + is. Presipitatet filtreres av, tas opp flere ganger i vann og avrennes. Det renses ved kromatografering på silisiumdioksyd; eluering: ren diklormetan, så diklormetan ved tilsetning av metanol opptil 10%.
Hvdroklorid: Basen løses i aceton. Eter mettet med saltsyre tilsettes til pH 1. Løsningen helles i isopropyleter, blandingen filtreres og produktet tørkes.
m = 11 g
[a] = <25> -29,5 (c = 1, MeOH)
NMR: 3H ved 1,85 (s, CH3~C-);
mellom 2,0 og 3,75 (up, N-CH3, alle CH2, CH-C6H5) ; 13H mellom 6,80 og 7,70 (up, aromatisk H); 1H ved 8,10
Eksempel 73
(+)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]benzamidhydroklorid.
(+)-enantiomeren fremstilles i henhold til samme fremgangsmåte som for (-)-enantiomeren beskrevet i eksempel 41 ovenfor, idet man erstatter D-(-)-vinsyre i trinn 4 med L-(+)-vinsyre.
[a]D<25> = +30,6 (c = 1, MeOH)
NMR: 3H ved 1,85
18H mellom 2,00 og 3,75 (up, N-CH3, alle CH2, CH-C6H5) ; 13H mellom 6,80 og 7,70 (up, aromatisk H); 1H ved 8,10 Eksempel 74 (-)-N-[2-(2,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)-butyl]-N-metyl-2-tiofenkarboksamidhydroklorid.
Denne forbindelse fremstilles ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 72 ovenfor.
[a]D<25> = -51,0 (c = 1, MeOH)
Eksempel 75
(+)-N-[2-(2,4-diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidyl)-butyl]-N-metyl-2-tiofenkarboksamidhydroklorid.
Denne forbindelse fremstilles ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 72 og 73 ovenfor.
[a]D<25> = -51,0 (c = 1, MeOH)
Alkoholene syntetisert i henhold til eksempel 1 d) ovenfor eller i henhold til eksempel 42 c) er nøkkelintermediater for fremstilling av forbindelsene (I).
Tabell A nedenfor beskriver forskjellige alkoholer som er anvendbare til fremstilling av forbindelser (I)
Eksempel 76 Fremstilling av forbindelse A 1-[4-(benzoylmetylamino)-3-(3,4-diklorfenyl)butyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyrehydroklorid.
3,02 g av paratoluensulfonsyresaltet av 4-fenylpiperidino-4-karboksylsyre agiteres i nærvær av 1,8 g (2 ekvivalenter) av kalium-tert.-butanoat i 50 ml DMF ved 80°C i 15 minutter.
Så tilsettes 1,72 g av N-[4-metansulfonyloksy-3-(3,4-diklorfenyl) butyl]N-metylbenzamid fremstilt i henhold til eksempel 1, trinn e), og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 4 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, inndampningsresten tas opp i vann, puffer pH = 7 tilsettes, vannfasen separeres fra, den resterende gummi tas opp i etylacetat og vaskes suksessivt med en puffer-løsning pH = 7, vann, en mettet løsning av NaCl, den organiske fase dekanteres, og tørking foretas over Na2S04, det blir filtrert og konsentrert under vakuum. Det oppnås 1,8 g av en olje som blir renset ved kromatografi på silikagel, med følgende elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 95/5 til 80/20 (vol./vol.).
Konsentrasjonen av fraksjonene av rent produkt gir 1 g olje av hvilken det fremstilles hydroklorid ved tilsetning av en eter-løsning mettet med gassformig hydrogenklorid.
M = 0,9 g
F = 131°C

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel: R Y \-CCH2)ia-CH-CH2-N-T-Z (<I>) hvor: Y representerer - enten en Cy-N-gruppe hvor Cy representerer et fenyl, ikke-substituert eller substituert én eller flere ganger med én av substituentene valgt fra: hydrogen, et halogenatom, et hydroksyl, et C,-C4-alkoksy, et Cj-C^-alkyl, et trif luormetyl, idet de nevnte substituenter er identiske eller forskjellige; en C3-C7-cykloalkylgruppe, en pyrimidinylgruppe eller en pyridylgruppe; X I eller en gruppe Ar-(CH2)x-C, hvor Ar representerer et fenyl, ikke-substituert eller substituert én eller flere ganger med én av substituentene valgt fra: hydrogen, et halogenatom, et hydroksyl, et C,-C4-alkoksy, idet de nevnte substituenter er identiske eller forskjellige, et trif luormetyl, et C,-C4-alkyl idet de nevnte substituenter er identiske eller forskjellige; en pyridylgruppe; en tienylgruppe; x er null eller 1; X representerer et hydroksyl, et C^-q-alkoksy; et hydroksyalkyl hvor alkylet er en C^-Cj-gruppe; et C,-C4-acyloksy; et fenacyloksy; et karboksy; et C,-C4-karbal-koksy; et cyano; et aminoalkylen hvor alkylenet er en C,-C3-gruppe; en gruppe -NH-C-Alk, hvor Alk representerer et C,-C6-alkyl; en gruppe hvor Alk-L er C^-Cj-alkylen og Alk2 er Ci~ C3 -alkyl; et C.,-C4-acyl; eller alternativt X danner en dobbeltbinding med karbonatomet som den er bundet til og det tilstøtende karbonatom i heteroringen; m er 2 eller 3; - Ar<*> representerer et fenyl, ikke-substituert eller substituert én eller flere ganger med én av substituentene valgt fra: hydrogen, et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller fluoratom, et trifluormetyl, idet de nevnte substituenter er identiske eller forskjellige; et tienyl; et benzotienyl; et naftyl; et indolyl; et indolyl N-substituert med et q-Cj-alkyl; R representerer hydrogen, et 0,-C^-alkyl; T representerer en gruppe valgt fra idet W er et oksygen- eller svovelatom, og Z representerer enten hydrogen eller M eller OM når T representerer en -gruppe, eller M når T representerer en gruppe M representerer et C,-C6-alkyl; en fenyl som eventuelt er substituert én eller flere ganger med et halogen, en C,-C4-alkylgruppe, en C.,-C4-alkoksygruppe; en naftyl som eventuelt er substituert med et halogen; et fenylalkyl hvor alkylet er en q-C^-gruppe, eventuelt substituert på den aromatiske ring med et halogen, et Cj-C^alkyl, et q-C^-alkoksy; et tienyl; et furyl; et pyrolyl eller et tiadiazolyl; eller ett av deres salter med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert ved at a) man behandler et fritt amin med formel: hvor m, Ar<1> og R er som definert ovenfor og E representerer en O-beskyttende gruppe slik som f.eks. tetrahydro-2-pyranyl-oksy eller en gruppe hvor Y er slik som definert foran idet det er forstått at når Y representerer en gruppe hvor X er et hydroksyl, er dette hydroksyl beskyttet; eller et amin med formel hvor m, Ar<1> og R er slik som definert foran, idet det nevnte amin med formel (II<1>'<1>) eventuelt er i optisk ren form, enten med et funksjonelt derivat av en syre med formel: hvor Z er slik som definert foran, når en forbindelse med formel (I) hvor T er -CO-, skal fremstilles, eller med et iso(tio)cyanat med formel: hvor W og Z er som definert ovenfor, når en forbindelse med formel (I) hvor T er -C(W)-NH- skal fremstilles, for å danne forbindelsen med formel: b) så, når E representerer tetrahydropyranyloksy, eliminerer man tetrahydropyranylgruppen ved virkning av en syre, idet nevnte deproteksjon kan utføres direkte på forbindelsen med formel (II) for å gi en forbindelse med formel (II<111>) som så blir behandlet med én av forbindelsene med formel (III) eller (III') ; c) man behandler det således oppnådde N-substituerte alkanolamin med formel: med metansulfonylkloridet, d) man lar det således oppnådde mesylat med formel: reagere med et sekundært amin med formel: hvor Y er slik som definert ovenfor; og e) etter eventuell deproteksjon av hydroksylet representert ved X, overfører man eventuelt det således oppnådde produkt til et av dets salter.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav l for fremstilling av N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylamino-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl) butyl ]benzamid, karakterisert ved at: 1) i trinn a) lar man et amin med formel (II) hvor: E er en tetrahydropyranyloksygruppe; - m = 2 ; Ar' er en 3,4-diklorfenylgruppe; R er en metylgruppe, reagere med en forbindelse med formel III, hvor Z er en fenylgruppe, og 2) i trinn d) anvender man et sekundært amin med formel (VII) hvor Y er en 4-fenylacetylaminogruppe.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av de følgende enantiomerer: (-)-N-metyl-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]benzamid og deres salter med de uorganiske eller organiske syrer eller (+)-N-metyl-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidinyl)-2-(3,4- diklorfenyl)butyl]benzamid og deres salter med de uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at: 1) man anvender et amin med formel (II) hvor: E er en tetrahydrofyranyloksygruppe; m = 2; Ar<1> er en 3,4-diklorfenylgruppe; R er en metylgruppe, 2) man deprotekterer dette amin med formel (II) for å danne den tilsvarende hydroksylforbindelse med formel (II,,<I>); 3) man utfører resolusjonen av aminet med formel (II<111>) ved reaksjon med en optisk ren syre, og 4) man lar den resulterende optisk rene forbindelse reagere med en forbindelse med formel (III) hvor Z er en fenylgruppe; 5) man utfører videre trinn c), d) og e) slik som definert i krav 1.
NO913469A 1990-09-05 1991-09-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylalkylaminer NO177226C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9011039A FR2666335B1 (fr) 1990-09-05 1990-09-05 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9107824A FR2678267B1 (fr) 1991-06-25 1991-06-25 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913469D0 NO913469D0 (no) 1991-09-04
NO913469L NO913469L (no) 1992-03-06
NO177226B true NO177226B (no) 1995-05-02
NO177226C NO177226C (no) 1995-08-09

Family

ID=26228221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913469A NO177226C (no) 1990-09-05 1991-09-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylalkylaminer

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5236921A (no)
EP (1) EP0474561B1 (no)
JP (1) JP2620435B2 (no)
KR (1) KR100194823B1 (no)
AT (1) ATE174332T1 (no)
AU (1) AU657272B2 (no)
BR (1) BR9103802A (no)
CA (1) CA2050639C (no)
CZ (1) CZ285994B6 (no)
DE (1) DE69130597T2 (no)
DK (1) DK0474561T3 (no)
ES (1) ES2127722T3 (no)
FI (1) FI98457C (no)
GR (1) GR3029435T3 (no)
HK (1) HK1005290A1 (no)
HU (2) HU222351B1 (no)
IE (1) IE913082A1 (no)
IL (1) IL99320A (no)
LV (1) LV10606B (no)
MY (1) MY142065A (no)
NO (1) NO177226C (no)
NZ (1) NZ239661A (no)
PL (1) PL167994B1 (no)
PT (1) PT98849B (no)
RU (1) RU2070196C1 (no)
SG (1) SG47703A1 (no)
UA (1) UA27224C2 (no)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) * 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
ATE169001T1 (de) * 1993-01-28 1998-08-15 Merck & Co Inc Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
WO1994026735A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
AU685212B2 (en) * 1994-01-13 1998-01-15 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
GB2287404A (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Pfizer Antiinflammatory and analgesic compositions
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
HUT77948A (hu) * 1994-07-12 1998-12-28 Eli Lilly And Co., Heterociklusos tachikinin-receptor antagonisták
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
NZ292683A (en) 1994-08-25 1998-07-28 Merrell Pharma Inc Piperidine derivatives
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9505084D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Pfizer Ltd Benzamide derivative
EP0815105B1 (en) * 1995-03-15 2001-10-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
HUP9802036A3 (en) * 1995-04-13 1999-06-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity, process for producing them an pharmaceutical compositions containing them
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
AU5951196A (en) * 1995-06-06 1996-12-24 Schering Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as neurok inin antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
EP0888338B1 (en) * 1996-02-21 2004-11-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel substituted n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl) 1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CA2246727C (en) * 1996-02-21 2002-04-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
NZ334966A (en) * 1996-10-28 2000-10-27 Schering Corp Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003743A4 (en) * 1997-01-21 2001-04-11 Merck & Co Inc 3,3-DISBSTITUED PIPERIDINE LIKE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU753582B2 (en) * 1997-11-21 2002-10-24 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
JP2002520316A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
US6433174B1 (en) * 1998-12-16 2002-08-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing novel naphthyridine derivatives
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1156807A4 (en) * 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
US20040030160A1 (en) * 1999-12-24 2004-02-12 Kunihiko Sakano Process for preparation of tetrahydropyranyoxyamines
US6627629B2 (en) 2000-06-30 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Pharma N-ureidoheterocycloalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
MXPA03008484A (es) 2001-03-21 2003-12-08 Pharmacopeia Inc Compuestos de arilo y biarilo que tienen actividad moduladora de hormona concentradora de melanina.
DE60235617D1 (de) 2001-04-12 2010-04-22 Pharmacopeia Llc Arly und diaryl piperidinderivate verwendbar als mch-hemmer
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
AR036492A1 (es) * 2001-09-06 2004-09-15 Schering Corp Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos inhibidores para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades androgeno dependientes
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
US6969718B2 (en) * 2001-10-17 2005-11-29 Schering Corporation 17-β hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7834008B2 (en) 2003-08-15 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
ATE537169T1 (de) 2005-08-15 2011-12-15 Hoffmann La Roche Piperidin- und piperazinderivate als p2x3- antagonisten
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20090076083A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saredutant
CZ301920B6 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL254248A (no) * 1959-07-29
NL6710477A (no) * 1966-07-29 1968-01-30
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
AT376669B (de) * 1982-11-26 1984-12-27 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon
ZA842753B (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Upjohn Co 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
EP0261842B1 (en) * 1986-09-17 1990-11-22 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. N1-acylated-(1-(phenyl or benzyl))-1,2-ethylene diamines
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
CA2050639C (en) 1997-12-02
NO913469D0 (no) 1991-09-04
HU222351B1 (hu) 2003-06-28
KR100194823B1 (ko) 1999-06-15
KR920006314A (ko) 1992-04-27
IL99320A (en) 1995-07-31
BR9103802A (pt) 1992-05-19
NO177226C (no) 1995-08-09
PL291618A1 (en) 1992-08-24
FI914174A (fi) 1992-03-06
FI98457B (fi) 1997-03-14
DE69130597D1 (de) 1999-01-21
UA27224C2 (uk) 2000-08-15
PT98849B (pt) 1999-02-26
ATE174332T1 (de) 1998-12-15
LV10606A (lv) 1995-04-20
DE69130597T2 (de) 1999-05-20
US5350852A (en) 1994-09-27
EP0474561A1 (fr) 1992-03-11
HK1005290A1 (en) 1998-12-31
CZ285994B6 (cs) 1999-12-15
PL167994B1 (pl) 1995-12-30
FI98457C (fi) 1997-06-25
ES2127722T3 (es) 1999-05-01
HU211893A9 (en) 1995-12-28
IL99320A0 (en) 1992-07-15
NO913469L (no) 1992-03-06
MY142065A (en) 2010-08-30
JP2620435B2 (ja) 1997-06-11
GR3029435T3 (en) 1999-05-28
EP0474561B1 (fr) 1998-12-09
PT98849A (pt) 1992-07-31
DK0474561T3 (da) 1999-08-16
IE913082A1 (en) 1992-03-11
RU2070196C1 (ru) 1996-12-10
AU8354291A (en) 1992-03-12
SG47703A1 (en) 1998-04-17
NZ239661A (en) 1994-06-27
CA2050639A1 (en) 1992-03-06
HUT59098A (en) 1992-04-28
AU657272B2 (en) 1995-03-09
FI914174A0 (fi) 1991-09-04
CS272491A3 (en) 1992-03-18
US5236921A (en) 1993-08-17
JPH04261155A (ja) 1992-09-17
LV10606B (en) 1996-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177226B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylalkylaminer
US5773620A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5606065A (en) Process for preparing N-alkylene piperidino compounds and their enantiomers
AU668018B2 (en) Intermediates useful for preparing aromatic amine compounds
US5340822A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH05262732A (ja) 新規ｎ−ジアルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
LT3442B (en) Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
IL115409A (en) Piperidine derivatives
FR2676227A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired