HU211893A9 - Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211893A9
HU211893A9 HU95P/P00521P HU9500521P HU211893A9 HU 211893 A9 HU211893 A9 HU 211893A9 HU 9500521 P HU9500521 P HU 9500521P HU 211893 A9 HU211893 A9 HU 211893A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
compound
formula
phenyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00521P
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Proietto
Didier Broeck
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaonic
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26228221&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211893(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9011039A external-priority patent/FR2666335B1/fr
Priority claimed from FR9107824A external-priority patent/FR2678267B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU211893A9 publication Critical patent/HU211893A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

A találmány új aromás vegyületekre vonatkozik, amelyek aminocsoporttal és különböző észter-, amin- vagy amidcsoporttal helyettesítettek.
A találmány tárgyát képezi a vegyületeknek gyógyászati készítményekben, különösen a neurokininrendszert is magában foglaló patológiai tünetek kezelésére szolgáló készítményekben való alkalmazása is.
A neurokinin-receptorok endogén ligandumait leírták példái P anyagként (SP), neurokinin A-ként (NKA) [S. J. BAILEY és mtsai., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin] és neurokin B-ként (NKB) [S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808],
A neurokinin-receptorok számos készítményben előfordulnak, és ezeket három típusra osztják: NKb NK2 és NK3. Az eddig ismert készítmények általában több receptor típust tartalmaznak, ilyen péládul a tengerimalac ileum (NKb NK2 és NK3), mások csak egy típust tartalmaznak, ilyen például a kutya karotid artéria (NK,), a nyúl tüdőartéria endotelium maradványok (NK2) és patkány portális véna (NK3) [D. REGOLI és mtsai., Trends Pharmacol. Sci., 1988,290-295 és Pharmacology, 1989, 38, 1-15],
A különböző receptorokat még közelebbről lehet jellemezni a szelektív agonisták szintézise útján. így a [Sars9, Met-íO2)“]SP, az [ΝΙε'θΙΝΚΑ^,ο és a [Me Phe7]NKB szelektív az NK,, NK2 illetve az NK3 receptorral szemben [lásd D. REGOLI, 1988 és 1989, fenti idézet].
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos aminált és különbözőképpen helyettesített aromás vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságú neurokin A-receptor antagonistaként, és alkalmas különösen a neurokinin A-tól függő patológiás állapotok kezelésére.
Az NK2 receptor és a neurokinin A például előfordul a légzőrendszer neurogén gyulladásai során [P. J. BARNES, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 és G. F. JOOS és mtsai., Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132-146].
A mai napig az NK2 receptoroknak csak peptid antagonistáit írták le. C. A. MAGGI és mtsai. a Br. J. Pharmacol., 1990, 700, 588-592 irodalmi helyen olyan peptideket ónak le, amelyek az NK2 receptorok szelektív antagonistái.
A 0 347 802 számú európai szabadalmi bejelentés olyan peptid-származékokat ismertet, amelyek neurokinin-A antagonisták, és alkalmasak immuno-szupresszánsokként az artritisz, az asztma, a gyulladásos fájdalmak, a gasztrointesztinális hipermotilitás, a Huntington-megbetegedés, a pszichózis, a magas vérnyomás, a migrén és a csalánkiütés és hasonló betegségek kezelésénél.
A 0 336 230 számú európai szabadalmi bejelentés szintén peptid-származékokat ismertet, ezek P anyag és neurokinin-A antagonisták, és alkalmasak az asztma kezelésére és megelőzésére.
így találmányunk egy részről vonatkozik különböző módon helyettesített (I) általános képletű aromás vegyületekre, ahol
Y jelentése Cy-N általános képletű csoport, ahol
Cy jelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, C,-C4 alkoxicsoport, C,-C4 alkilcsoport, trifluor-metil-csoport és a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, pirimidinilcsoport, vagy piridilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol
Árjelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, Cj-C4 alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, Cf-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; piridilcsoport vagy tienilcsoport, x értéke 0 vagy 1,
X jelentés hidroxilcsoport, C|-C4 alkoxicsoport, hidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész C]C3 szénatomos csoport, Cj-C4 acil-oxi-csoport, fenacil-oxi-csoport, karboxilcsoport, Cj-C4 karbalkoxi-csoport, cianocsoport, amino-alkiléncsoport, amelyben az alkiléncsoport Cj-C3 szénatomos, -N-ÍX])2 általános képletű csoport, ahol az X| csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C]-C4 alkilcsoport; (b) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése C,-C6 alkilcsoport; vagy (c) általános képletű csoport, ahol Alk, jelentése C]-C3 alkiléncsoport - és Alk’, jelentése C,-C3 alkilcsoport; C]-C4 acilcsoport, -S-X2 általános képletű csoport. ahol X2 jelentés hidrogénatom vagy C|-C4 alkilcsoport, vagy X azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik és heterociklusos gyűrű szomszédos szénatomjával együtt kettős kötést alkot;
m értéke 2 vagy 3,
Árjelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, Cj-C4 alkoxicsoport, Ct-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; tienilcsoport, benzo-tienil-csoport, naftilcsoport, indolilcsoport, C]-C3 alkilcsoporttal N-helyettesített indolilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, vagy Cj-C6 alkilcsoport,
O W
II II
T jelentése -C- vagy -C-NH- képletű csoport, ahol W jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom, vagy M vagy OM, ha T jelentése
O W
II II —C— képletű csoport, vagy M, ha T jelentése -CNH- képletű csoport, és
M jelentése Q-Q alkilcsoport, fenil-alkil-csoport,
HU 211 893 A9 amely az alkilrészben C]—szénatomos, és adott esetben az aromás gyűrűn helyettesítve van halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, C,-C4 alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, Cj-C4 alkoxicsoporttal; vagy piridil-alkil-csoport, ahol az alkilrész C]-C3 szénatomos, naftil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport C]-C3 szénatomos, és amely adott esetben a naftil gyűrűrendszeren halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, Q-C4 alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy C]-C4 alkoxicsoporttal helyettesített; piridil-tio-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport Cj-C3 szénatomos, sztirilcsoport, vagy adott esetben helyettesített mono-, di- vagy triciklusos aromás vagy heteroaromás csoport -, valamint a vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
Leírásunkban az alkil- és alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, amelyek lehetővé teszik az (I) általános képletű vegyületek megfelelő kristályosodását, illetve elválasztását. Ilyen savak a pikrinsav, az oxálsav, az optikailag aktív savak, például a mandulasav és kámforszulfonsav, és az olyan savak, amelyekkel gyógyászatilag elfogadható sókat, így hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, dihidrogén-foszfátokat, metánszulfonátokat, metil-szulfátokat, maleátokat, fumarátokat,
2-naftalin-szulfonátokat, glikolátokat, glükonátokat, citrátokat vagy izetionátokat képezhetünk.
Az (I) általános képletben Z jelentése különösen mono-, di- vagy triciklusos aromás vagy heteroaromás csoport, amely tartalmazhat egy vagy több szubsztituenst, és amelyben az aromás karbociklusos vagy aromás heterociklusos gyűrű szénatomja közvetlenül a T csoporthoz kapcsolódik.
A Z szubsztituens különösen lehet fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
Ha Z jelentése fenilcsoport, az előnyösen monovagy diszubsztituált, különösen 2,4-diszubsztituált, de lehet 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-diszubsztituált, vagy lehet triszubsztituált, különösen 2,4,6-triszubsztituált, de lehet 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 3,4,5-triszubsztituált, tetraszubsztituált, például 2,3,4,5-tetraszubsztituált vagy pentaszubsztituált. A fenilcsoport szubsztituensei lehetnek a következők: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH-CONH2, NO2, CONH2, CF3, C|-C]0 és előnyösen C|-C4 alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, valamint például η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy η-pentil-, hexilvagy η-hexil-, heptil- vagy η-heptil-, oktil- vagy n-oktil-. nonil- vagy n-nonil-, valamint decil- vagy n-decilcsoport; 2-10, előnyösen 2—4 szénatomos alkenilcsoport, például vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, hűteni]- vagy 1-buten-l-, -2-, -3- vagy -4-il-, 2-buten-1 -il-,
2-buten-2-il-, pentenil-, hexenil- vagy decenil-csoport;
2-10, előnyösen 2-4 szénatomos alkinilcsoport, például etinil-, 1-propin-l-il-, propargil-, butinil- vagy 2-butin-l-il-, pentinil-, deci ni l-c söpört; 3-8, előnyösen 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, valamint, például ciklopropil-, ciklobutil-, 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-, 1-,
2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, 4-11, előnyösen 7 szénatomos bicikloalkil-csoport, előnyösen exo vagy endo-2-norbomil-csoport, valamint, például 2-izobornil- vagy 5-kamfil-csoport; 1-5, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, előnyösen hidroxi-metil- és 1- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, valamint, például 1-hidroxi-1-propil-,
2- hidroxi-1-propil-, 3-hidroxi-l-propil-, l-hidroxi-2propil-, 1-hidroxi-l-butil-, 1 -hidroxi- 1-pentil-csoport;
1- 10, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, valamint például η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-, oktil-oxi-, nonil-oxi- vagy decil-oxi-csoport, 2-10, előnyösen 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, például alkoxi-metil- vagy alkoxi-etil-csoport, így metoxi-metil- vagy 1- vagy 2-metoxi-etil-, 1- vagy 2-n-butoxietil-, 1- vagy 2-n-oktil-oxi-etil-csoport; legfeljebb 10, előnyösen 4-7 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, például alkoxi-alkoxi-metil-, például 2-metoxi-etoximetil-, 2-etoxi-etoxi-metil- vagy 2-izopropoxi-etoximetil-csoport, alkoxi-alkoxi-etil-, például 2-(2-metoxietoxi)-etil- vagy 2-(2-etoxi-etoxi)-etil-csoport; 2-10, előnyösen 3-6 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, például 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi- vagy 2-n-butoxietoxi-csoport; 2-10, előnyösen 2-4 szénatomos alkenil-oxi-csoport, előnyösen allil-oxi-csoport, valamint, például vinil-oxi-, propenil-oxi-, izopropenil-oxi-, butenil-oxi-, így 1-buten-l-, -2-, -3- vagy -4-il-oxi-, 2-buten-1-il-oxi-, 2-buten-2-il-oxi-, pentenil-oxi-, hexeniloxi- vagy decenil-oxi-csoport; legfeljebb 10, előnyösen
3- 6 szénatomos alkenil-oxi-alkil-csoport, például alliloxi-metil-csoport; 2-10, előnyösen 2-4 szénatomos alkinil-oxi-csoport, előnyösen propargil-oxi-csoport, valamint, például etinil-oxi-, 1-propin-l-il-oxi-, butiniloxi- vagy 2-butin-l-il-oxi-, pentinil-oxi- vagy deciniloxi-csoport; 3-10, előnyösen 3-6 szénatomos alkiniloxi-alkil-csoport, például etinil-oxi-metil-, propargiloxi-metil- vagy 2-(2-butin-l-il-oxi)-etil-csoport; 3-8, előnyösen 5 vagy 6 szénatomos cikloalkoxi-csoport, előnyösen ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport, valamint, például ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, 1-,
2- vagy 3-metil-ciklopentil-oxi-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-oxi-, ciklopentil-oxi- vagy ciklooktil-oxicsoport; 1-10, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, előnyösen metil-tio- vagy etil-tio-csoport, valamint, például η-propil-tio-, izopropil-tio-, n-butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, hexil-tio-, oktil-tio-, nonil-tio vagy decil-tio-csoport;
2-10, előnyösen 2-6 szénatomos alkil-tio-alkil-csoport, például metil-tio-metil-, 2-metil-tio-etil- vagy 2n-butil-tio-etil-csoport; acil-amino-, így
1-7, előnyösen 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, előnyösen formil-amino- vagy acetil-amino-csoport, valamint propionil-amino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, valeril-amino-, kaproil-amino-, heptanoil3
HU 211 893 A9 amino-, valamint aroil-amino- vagy benzoil-aminocsoport; acil-amino-alkil-, előnyösen 2-8, előnyösen
3- 6 szénatomos alkanoil-amino-alkil-csoport, így formil-amino-etil-, acetil-amino-etil-, propionil-aminoetil-, η-butiril-amino-etil-, formil-amino-propil-, acetilamino-propil-, propionil-amino-propil-, formil-aminobutil-, acetil-amino-butil-, valamint propionil-aminobutil-, butiril-amino-butil-csoport; 1-6 szénatomos, előnyösen 2—4 szénatomos acil-oxi-csoport, előnyösen acetil-oxi-, propionil-oxi- vagy butiril-oxi-csoport, valamint, például formil-oxi-, valeril-oxi-, kaproil-oxicsoport; 2-5, előnyösen 2 vagy 3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, előnyösen metoxi-karbonil- és etoxikarbonil-csoport, valamint, például n-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, η-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxikarbonil-csoport; 4-8, előnyösen 6 vagy 7 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-csoport, előnyösen ciklopentiloxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-csoport, valamint ciklopropil-oxi-karbonil-, ciklobutil-oxi-karbonilvagy cikloheptil-oxi-karbonil-csoport; 2-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport, így metil-aminokarbonil-amino-, etil-amino-karbonil-amino-, propilamino-karbonil-amino-csoport; 3-7, előnyösen 3-5 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-csoport, előnyösen dimetil-amino-karbonil-amino-csoport, valamint di-n-propil-amino-karbonil-amino-, diizopropilamino-karbonil-amino-csoport; pirrolidino-karbonilamino-csoport; piperidino-karbonil-amino-csoport; 48, előnyösen 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil-aminokarbonil-amino-csoport, előnyösen ciklopentil-aminokarbonil-amino-csoport, ciklohexil-amino-karbonilamino-csoport, valamint ciklopropil-amino-karbonilamino-, ciklobutil-amino-karbonil-amino-, cikloheptilamino-karbonil-amino-csoport; 3-9, előnyösen 4-7 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoport, előnyösen metil-amino-karbonil-amino-etil-, etil-amino-karbonil-amino-etil-, etil-amino-karbonil-aminopropil-, etil-amino-karbonil-amino-butil-csoport, valamint, például metil-amino-karbonil-amino-metil-, npropil-amino-karbonil-amino-butil-, n-butil-aminokarbonil-amino-butil-csoport; 4-11 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoport, például dimetil-amino-karbonil-amino-metil-, dietil-amino-karbonil-amino-etil-, dietil-amino-karbonil-amino-propil-, dietil-amino-karbonil-amino-butil-, pirrolidino-karbonil-amino-etil-, piperidino-karbonil-amino-etil-csoport; 5-12, előnyösen 8-1 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoport, előnyösen ciklopentil-amino-karbonil-amino-etil-, ciklopentil-amino-karbonil-amino-propil-, ciklopentil-amino-karbonil-amiηο-butil-, ciklohexil-amino-karbonil-amino-etil-, ciklohexil-amino-karbonil-amino-propil- és ciklohexil-amino-karbonil-amino-butil-csoport, valamint, például ciklopropil-amino-karbonil-amino-metil-, cikloheptilamino-karbonil-amino-etil-csoport; 3-12, előnyösen
4- 9 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-alkil-csoport, előnyösen metoxi-karbonil-amino-etil-, etoxi-karbonilamino-etil-, n-propoxi-karbonil-amino-etil-, izopropoxi-karbonil-amino-etil-, n-butoxi-karbonil-amino-etil-, izobutoxi-karbonil-amino-etil-, szek-butoxi-karbonilamino-etil-, terc-butoxi-karbonil-amino-etil-, etoxikarbonil-amino-propil-, n-butoxi-karbonil-amino-propil-, etoxi-karbonil-amino-butil-, n-butoxi-karbonilamino-butil-csoport, valamint, például n-propoxi-karbonil-amino-propil-, n-propoxi-karbonil-amino-butil-, izopropoxi-karbonil-amino-butil-csoport; 5-12, előnyösen 8-1 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-aminoalkil-csoport, előnyösen ciklopentil-oxi-karbonil-amiηο-etil-, ciklopentil-oxi-karbonil-amino-propil-, ciklopentil-oxi-karbonil-amino-butil-, ciklohexil-oxi-karbonil-amino-etil-, ciklohexil-oxi-karbonil-amino-propil-, ciklohexil-oxi-karbonil-amino-butil-csoport, valamint, például ciklopropil-oxi-karbonil-amino-metil-, cikloheptil-oxi-karbonil-amino-etil-csoport; 2-5, előnyösen 2 szénatomos karbamoil-alkil-csoport, előnyösen karbamoil-metil-csoport, valamint karbamoil-etil-, karbamoil-propil-, karbamoil-butil-csoport; 3-9, előnyösen
3-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-alkil-csoport, előnyösen metil-amino-karbonil-etil-, etil-amino-karbonil-metil-, n-propil-amino-karbonil-metil-, izopropil-amino-karbonil-metil-, n-butil-amino-karbonil-metil-, izobutil-amino-karbonil-metil-, szek-butil-aminokarbonil-metil-, terc-butil-amino-karbonil-metil-csoport, valamint, például etil-amino-karbonil-etil-, etilamino-karbonil-propil-, etil-amino-karbonil-butil, npropil-amino-karbonil-butil-, n-butil-amino-karbonilbutil-csoport; 4—11, előnyösen 4—8 szénatomos dialkilamino-karbonil-alkil-csoport, előnyösen dimetil-amino-karbonil-metil-, dietil-amino-karbonil-metil-, di-npropil-amino-karbonil-metil-, pirrolidino-karbonil-metil-, piperidino-karbonil-metil-csoport, valamint, például dietil-amino-karbonil-etil-, piperidino-karbonil-etil-, dietil-amino-karbonil-propil-, dietil-amino-karbonilbutil-csoport; 5-12, előnyösen 7 vagy 8 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-alkil-csoport, előnyösen ciklopentil-amino-karbonil-metil- és ciklohexil-aminokarbonil-metil-csoport, valamint, például ciklopropilamino-karbonil-metil-, ciklobutil-amino-karbonil-metil-, cikloheptil-amino-karbonil-metil-, ciklohexil-amino-karbonil-metil-, ciklohexil-amino-karbonil-propil-, ciklohexil-amino-karbonil-butil-csoport; 3-10, előnyösen 3-5 szénatomos alkil-amino-karbonil-alkoxi-csoport, előnyösen metil-amino-karbonil-metoxi-csoport, valamint, például metil-amino-karbonil-etoxi-, metilamino-karbonil-propoxi-csoport, 4-10, előnyösen 4-7 szénatomos dialkil-amino-karbonil-alkoxi-csoport, például dimetil-amino-karbonil-metoxi-, dietil-aminokarbonil-etoxi-, (1 -piperidil )-karbonil-metoxi-csoport;
5-11, előnyösen 7 vagy 8 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-alkoxi-csoport, így ciklopentil-amino-karbonil-metoxi-, ciklohexil-amino-karbonil-metoxi-csoport.
A Z szubsztituens lehet biciklusos aromás csoport is, így 1- vagy 2-naftil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-idenil-csoport; amelyekben egy vagy több kötés lehet hidrogénezett és az említett csoportok lehetnek helyettesítetlenek, vagy adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több szubsztituenst, így alkil-, fenil-, ciano-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, oxo-, alkil-karbonil-amino-,
HU 211 893 A9 alkoxi-karbonil- vagy tio-alkil-csoportot, amelyekben az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak.
A Z szubsztituens lehet piridil-, tiadiazolil-, indolil-, indazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, kinolil-, benzotriazolil-, benzofuranil-, benzotienil-, benzotiazolil-, benzizotiazolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benzoxazinil-, benzodioxinil- vagy pirídinil-, izoxazolil-, benzopiranil-, tiazolil-, tienil-, fiiril-, piranil-, kromenil-, izobenzofuranil-, pirrolil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, inodlizinil-, ftálazinil-, kinazolinil-, akridinil-, izotiazolil-, izokromanil-, kromanil- vagy karboxi-aril-csoport, amelyben egy vagy több kettőskötés lehet hidrogénezett, és az említett csoportok lehetnek helyettesítetlenek, vagy adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több szubsztituenst, így alkil-, fenil-, ciano-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonilvagy tio-alkil-csoportot, amelyekben az alkilcsoportok
1-4 szénatomosak.
A Z szubsztituens előnyösen adott esetben halogénatommal, így klóratommal, vagy tienilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, a T szubsztituens előnyösen -C=O csoport, és az R szubsztituens előnyösen metilcsoport.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében Ar’, R, T, Z jelentése és m értéke a megadott, és Y jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Ar jelentése és x értéke a megadott, és X jelentése hidroxil-, acetoxicsoport, vagy (b) általános képletű csoport, és ebben Alk jelentése C|-C6 alkilcsoport, valamint a vegyületek szerves vagy ásványi savakkal képzett sói.
Különösen előnyös vegyület az N-metil-N-[4-(4-fenil-4-(acetil-amino)-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid racém formában vagy pedig a (+) vagy (-) enantiomerek formájában, valamint a vegyületnek szerves vagy ásványi savakkal képzett sói.
A találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amely szerint
a) egy (II) általános képletű szabad amint - a képletben m értéke, Ar’ és R jelentése a megadott és E jelentése O-védőcsoport, így például tetrahidro-2-piranil-oxi-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol Y jelentése a megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol X jelentés hidroxilcsoport, akkor ez a hidroxilcsoport védett lehet - kezelünk vagy egy (III) általános képletű sav funkciós származékával - a képletben Z jelentése a megadott - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése -CO- képletű csoport, vagy egy (IIP) általános képletű izo(tio)cianáttal a képletben W és Z jelentése a megadott - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése -C(W)-NH- képletű csoport, és így a (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
b) majd ha E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, a tetrahidropiranil-csoportot savval eltávolítjuk,
c) a kapott (V) általános képletű N-helyettesített alkanol-amint metánszulfonil-kloriddal kezeljük,
d) az így kapott (VI) általános képletű mezilátot a (VII) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Y jelentése a megadott - reagáltatjuk, és
e) kívánt esetben az X szubsztituens helyén álló hidroxilcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott terméket adott esetben sójává alakítjuk.
A (ΠΙ) általános képletű sav funkciós származékaként használhatjuk magát a savat megfelelően aktivált állapotban, például ciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazolil-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium -hexafluoro-foszfáttal (BOP) aktivált alakban, vagy aminokkal reakcióba lépő funkciós származékkal, így anhidriddel, vegyes anhidriddel, savkloriddal vagy aktivált észterrel aktivált állapotban. Ha Z jelentése OM általános képletű csoport, a kérdéses sav karbonsav, és a funkciós származékként a monokloridot, pontosabban a Cl-CO-OM általános képletű klór-formiátot használjuk.
Ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben E jelentése (d) általános képletű csoport, a találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A (Illa) általános képletű vegyület esetén a (III) általános képletű sav reakcióképes funkciós származéka a savklorid. Más funkciós származékot is használhatunk, vagy pedig a (III) általános képletű szabad savból indulunk ki, és a (II’) általános képletű vegyületet BOP-vel (benzotriazoIil-N-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluoro-foszfáttal) kapcsoljuk, majd beadagoljuk a (III) általános képletű savat szerves bázis, így például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, így diklór-metánban vagy dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, és a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, így például kromatográfiásan vagy átkristályosítással.
A (IP) általános képletű vegyületet reagáltathatjuk a (III’) általános képletű izo-(tio)-cianáttal is, vízmentes inért oldószerben, így például benzolban, egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szokásos módon kezeljük, és nyerjük így az (I”) általános képletű vegyületeket.
Ha kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, a találmány szerinti eljárást a
2. reakcióvázlat szemlélteti.
A (II’) általános képletű vegyületnek a (Illa) vagy (ΙΠ’) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciója az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe, a (Illa) általános képletű savkloridot helyettesíthetjük más funkciós származékkal, vagy az aktivált szabad savval, az aktiválást például BOP-vel végezhetjük.
A reakcióban kapott (IV’) általános képletű intermedierből a védőcsoportot enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el, és állítjuk így elő az (V) általános képletű szabad hidroxil-vegyületet. A tetrahidropiraniloxi-csoportnak hidrolízissel való eltávolítását lefolytathatjuk a (II”) általános képletű vegyületből is. Ezt követően a hidroxilezett (II’”) általános képletű vegyületet kapjuk, és ezt közvetlenül reagáltatjuk a (Illa) vagy (ΠΓ) általános képletű vegyületekkel a 2. reakci5
HU 211 893 A9 óvázlat szerint, és állítjuk így elő az (V) általános képletű vegyületet.
Az (V) általános képletű vegyületből a (VI) általános képletű mezilátot állítjuk elő, és ezt a (VII) általános képletű szekunder aminnal helyettesítjük, és így kapjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon szabad bázisként vagy sóként izolálhatjuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként kapjuk, a sóvá alakítást a megfelelő savval szerves oldószerben végezzük. A szabad bázist például feloldjuk alkoholban, így izopropanolban, és a kiválasztott savnak ugyanebben az oldószerben készített oldatával kezeljük, így kapjuk a megfelelő sót, amelyet ismert módon izolálunk. így állíthatjuk elő például a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, dihidrogén-foszfátokat, metánszulfonátokat, metil-szulfátokat, oxalátokat, maleátokat, fumarátokat vagy 2-naftalin-szulfonátokat.
A reakció végén az (I) általános képletű vegyületeket sóik, így hidrokloridjaik vagy oxalátjaik formájában izolálhatjuk, és kívánt esetben a szabad bázist a sónak szervetlen vagy szerves bázissal, így nátriumhidroxiddal vagy trietil-aminnal, vagy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, így nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal való semlegesítésével állíthatjuk elő.
A racém elegyek rezolválását és ahol szükséges, az (I) általános képletű diasztereoizomer elegyeknek a rezolválását is elvégezhetjük, és így kapjuk az enantiomereket és diasztereo-izomereket, amelyek szintén találmányunk tárgyát képezik.
A rezol válást lefolytathatjuk a 2. reakcióvázlat szerinti (Π”) vagy (IT”) általános képletű vegyületeken is lefolytathatjuk, a reakcióvázlaton bemutatott következő reakciók nem eredményeznek racemizálódást. A rezolválást előnyösen a (IT”) általános képletű vegyületen - a képletben R jelentése a megadott, előnyösen hidrogénatom - végezzük. Az elválasztást ismert módon optikailag aktív savval, így például D(+)-borkősavval vagy D(-)borkősavval történő sóképzéssel, a diasztereoizomer sók elválasztásával és hidrolízis útján végezzük. A rezolválás céljára különösen alkalmas az olyan (Π’”) általános képletű vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom, és Árjelentése 2,4- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű nitrilekből - a képletben m értéke, E és Ar’ jelentése a megadott - a nitril redukálásával.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű kiindulási nitril-vegyületet alkanolban, így etanolban hidrogénezzük katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében, majd a kapott szabad amint ismert módon izoláljuk.
Ha olyan (II) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyeknek képletében R jelentése metilcsoport, akkor a (VIII) általános képletű nitril hidrogénezésével kapott szabad amint klór-formiáttal, így például Cl-CO-OR, általános képletű klór-formiáttal - a képletben R] jelentése C|-C6 alkilcsoport kezeljük, és így állítjuk elő a (IX) általános képletű karbamátokat, majd ezeket ismert módon redukálószerrel, például fém-hidriddel, így nátrium-alumíniumhidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel vagy bórhidriddel, így borán-dimetil-szulfiddal redukáljuk. A redukálást lefolytathatjuk oldószerben, így éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (Π) általános képletű amint - a képletben R jelentése metilcsoport ismert módon izoláljuk.
A (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom, m értéke, E, Ar’, T és Z jelentése a megadott - megfelelő alkil-halogeniddel is kezelhetjük erős bázis, így például fém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, visszafolyatás közben, és így állíthatjuk elő az R helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületeket.
A (VIH) általános képletű nitrileket előállíthatjuk a (XI) általános képletű nitrilekből a (XII) általános képletű vegyületekkel - a képletben m értéke és E jelentése a megadott, és G jelentése halogénatom, például brómatom vagy védett hidroxil-csoport - való alkilezéssel, és így a kívánt (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az E helyén tetrahidropiranil-oxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű nitrileket úgy állíthatjuk elő, hogy a Br-(CH2)m-OH általános képletű alkanol a képletben m értéke a megadott - és dihidropirán reakciójával kapott (XII) általános képletű tetrahidropiranil-oxi-származékot (THP-O-), ahol G jelentése brómatom és E jelentése THP-O- képletű csoport, hozzáadjuk alkálifém-hidrid jelenlétében a (XI) általános képletű acetonitril-származékhoz, és így állítjuk elő a (VIII) általános képletű intermediert, ahol E = THP-O- képletű csoport.
Az olyan (VIII) általános képletű nitrileket, amelyeknek képletében E jelentése (d) általános képletű csoport, és ebben Y jelentése a megadott, ismert módon állíthatjuk elő a (XIII) általános képletű klórozott származékhoz a (XIV) általános képletű nitril-származéknak nátriumamid jelenlétében oldószerben, így toluolban 30 és 80 'C között hőmérsékleten való adagolásával.
A (XIII) általános képletű klórozott származékot előállíthatjuk klórozószernek, így tionil-kloridnak a (XV) általános képletű hidroxil-származékkal való reagáltatása útján, a (XV) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (VII) általános képletű aminból, amelyben ha X jelentése hidroxilcsoport, a hidroxilcsoport adott esetben O-védőcsoporttal ismert módon védett, és ezt az amint m = 2 esetén etilén-oxiddal és m = 3 esetén 3-halogén-propanollal reagáltatjuk.
A találmányunk szerinti vegyületeket biokémiai és farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. Az NK2 receptorok kötésére vonatkozó antagonista tulajdonságokat patkányvégbél -membránon határoztuk meg L. BREGSTOM és mtsai. Mól. Pharmacol., 1987, 32, 764-771 szerint.
HU 211 893 A9
Vizsgálatokat végeztünk nyúl tüdő artéria endotelium maradványokon is, amelyek NK2 receptorok, és amelyeknek az aktiválása izomösszehúzódáshoz vezet. A vizsgálatokat különböző izolált szerveken folytattuk le D. REGOLI és mtsai. Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 és Pharmacology, 1989, 38, 1-15 szerint.
A légcsőgörcs vizsgálatára tengerimalacokon fejtettünk ki ilyen görcsöt NK2 agonistákkal Η. KONZETT és mtsai., Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 795, 71-4 szerint.
A találmány szerinti vegyületeket a [(2-125I)hisztidil]-neurokinin A-t receptorából helyettesítik 3-0,50 nmól Ki nagyságrendben.
Nyúl tüdő artérián végzett vizsgálatok alapján a vegyületek pA2 értéke 10,4 és 9 közötti.
A vegyületek tengerimalacokon kiváltott légcsőgörcs esetén a [Nle’°]neurokinin A-ra vonatkozóan antagonista hatásúak 200 pg/kg i.v. mennyiségben adagolva.
A neurokinin A-ra vonatkozóan kifejtett antagonista hatásuk révén a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a neurokinin A-val összefüggő patológiás állapotok, különösen a légzőrendszer neurogén gyulladásainak, így például az asztmának és a légcsőgörcsnek a kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása alacsony, különösen jó az akut toxicitásuk a gyógyászati felhasználás szempontjából. A vegyületek gyógyászati alkalmazása során az emlősöknek az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületeket általában adagolási egységek formájában adagoljuk. Az adagolási egységeket általában gyógyászati készítményekké formáljuk, amelyekben a hatóanyagot gyógyászati segédanyaggal keverjük össze.
A találmányunk tehát vonatkozik gyógyászati készítményekre, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra alkalmas készítmények, és a hatóanyagokat adagolhatjuk egyszeri adagolási formában a szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve állatoknak vagy embereknek. Megfelelő egyszeri adagolási formák például az orális készítmények, így a tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulátumok, és szájon át adagolásra kerülő oldatok és szuszpenziók, a szublinguális és bukkális úton adagolásra kerülő készítmények, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális és intraokuláris adagolásé készítmények, a rektális készítmények és az inhalálással vagy nyálkahártyán, így az orrnyálkahártyán, a torok, a légcső nyálkahártyáján keresztül adagolásra kerülő készítmények, amelyek lehetnek például a hatóanyagot tartalmazó aeroszolos készítmények, így spray készítmények vagy száraz porok.
A kívánt hatás eléréséhez a hatóanyag adagolási mennyisége 0,25 és 1000 mg/nap közötti, előnyösen 2 és 250 mg közötti.
Egy egységnyi adag tartalmazhat 0,25 és 250 mg közötti hatóanyagot, előnyösen 1 és 125 mg közötti hatóanyagot gyógyászati hordozóanyaggal együtt. Az egységnyi adagot naponta 1-4-szer adagolhatjuk.
Ha szilárd készítményt állítunk elő tabletták formájában, a hatóanyagot összekeverjük a gyógyászati hordozóanyaggal, így zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlóval. A tablettákat bevonhatjuk szukrózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy késleltetett hatóanyagleadású, vagy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot folyamatosan leadó készítményeket kapjunk.
A zselatinkapszulás készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük a hígítószerrel, és a kapott keveréket lágy vagy kemény zselatinkapszulákba öntjük.
A szirupok és elixírek tartalmazhatják a hatóanyagot édesítőszerekkel, előnyösen 0 energiatartalmú édesítőszerekkel együtt, és emellett tartalmazhatnak antiszeptikus szerként metil-parabént vagy propil-parabént, valamint ízjavító anyagot és megfelelő színezéket.
A vízben diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot diszpergálószerrel vagy nedvesítőszerrel, illetve szuszpendálószeael, így például polivinil-pirrolidonnal együtt tartalmazzák. Az említett készítmények tartalmazhatnak még édesítőszert és ízesítő anyagokat.
A rektálisan adagolásra kerülő kúpokat a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilén-glikollal való összekeverés útján állítjuk elő.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra kerülő vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok és steril vagy injektálható oldatok gyógyászatilag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
Inhalálással adagolásra kerülő aeroszolok tartalmazhatnak például szorbitán-trioleátot vagy oleinsavat, valamint triklór-fluor-metánt, diklór-difluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy bármely más, biológiailag kompatibilis propellens gázt.
A hatóanyagokat mikrokapszulákká is formálhatjuk adott esetben egy vagy több megfelelő hordozóanyaggal és adalékanyaggal együtt.
Az előzőekben felsorolt készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagot is, így például hörgtágító szereket, köhögéscsillapító szereket, vagy anthisztamin szereket.
A következőkben találmányunkat nem-korlátozó példákkal mutatjuk be.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
Op.: 'C-ban kifejezett olvadáspont
Ac: acetil
AcO: acetoxi
Az NMR spektrumokat 200 MHz-en deutériumozott dimetil-szulfoxidban vettük fel. A következő jelöléseket alkalmaztuk:
ne: nem rezolvált csúcs s: szingulett t: triplett Múlt: multiplett
HU 211 893 A9
1. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-hidroklorid Ar’= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport - (f) képletű csoport, irt = 2, R = Η, T-Z = (g) képletű csoport
a) a-{Tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil]-3,4-diklórbenzol-acetonitril
16,5 g 80%-os nátrium-hidridet olajban 200 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 20 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk 100 g 3,4-diklór-benzol-acetonitrilnek 500 ml tetrahidrofuránban készített oldatát cseppenként, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 2 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük -20 °C hőmérsékletre, és hozzáadjuk 118 g l-bróm-tetrahidro-2-piraniloxi-etánnal 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra elteltével hozzáadjuk 50 g ammóniumkloridnak 3 liter vízben készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1,5 liter éterrel extraháljuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, leülepedés után elválaszatjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószer: diklór-metán, majd 95:5 (térf/térf) arányú diklór-metán/etil-acetát elegy. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így 118 g olajat kapunk.
b) $-[Tetrahidrci-2-(piranil-oxi)-etil]-3,4-diklórbenzo-etán-amin
118 g előzőek szerint akpott nitrilt feloldunk 700 ml abszolút etanolban. Az oldathoz 300 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd nitrogén légkörben beadagolunk Raney-nikkelt (a kiindulási nitril mennyiségére számított 10 százaléknyi mennyiségben). A reakcióelegyet ezután hidrogén légkörben hidrogénezzük szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson.
óra alatt 16 liter hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort Celiten való szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük nátrium-klorid-oldatban. Éterrel való extrahálás és magnézium-szulfát felett való szárítás után 112 g olajat kapunk.
c) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidro-2-piraniloxi)-butil]-2,4 -diklór-bertzam id g előzőek szerint kapott amint feloldunk 800 ml diklór-metánban. Az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 38,4 ml trietil-amint, majd 55 g
2,4-diklór-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist leülepedés után elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 120 g olajat kapunk.
d) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-2,4-diklór-benzamid
120 g előzőek szerint kapott terméket feloldunk 1 liter metanolban 12 g p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban, és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist leülepedés után elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, így 106 g olajat kapunk.
e) N-[4-(Metánszulfonil-oxi)-2-)3,4-diklór-fenil)butil ]-2,4-diklór-benzamid
106 g előzőek szerint kapott alkoholt feloldunk 1 liter diklór-metánban és hozzáadunk a kapott oldathoz 44 ml trietil-amint és 21,2 ml metánszulfonil-kloridot 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 0 *C hőmérsékleten keverjük 45 percig, háromszor jéghideg vízzel mossuk, és leülepedés után magnézium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. így 95 g terméket kapunk. Op.: 93 “C.
f) 1. számú vegyület g előzőek szerint kapott terméknek, 0,8 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnek és 1 ml dimetil-formamidnak az elegyét 2 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk és híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószereket lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 40 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán, majd 90:10 (térf/térf) arányú diklór-metán/metanol elegy. A tiszta frakciók bepárlása után 0,9 g terméket kapunk, amelynek előállítjuk a hidrokloridját diklór-metánban éteres hidrogén-klorid-oldattal pH = 1 értékre való megsavanyítással. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, és éteres kezeléssel megszilárdítjuk. így 0,95 g terméket kapunk,
NMR 8,5 (t, 1 H); 7,7-7 (ne, 11 H), 5,4 (s, 1 H),
3,6-2,6 (ne, 9 H), 2,6-1,6 (ne, 6 H).
2. példa
N-[2-(3,4-Diklór)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)butilj-acetamid-hidroklorid
Ar’-(e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (f) képletű csoport, m = 2, R = H, T-Z = (h) képletű csoport
N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(mezil-oxi)-butil]-acetamidot állítunk elő az 1. példa a), b), c), d) és e) lépésének megfelelően, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben 2,4diklór-benzoil-klorid helyett acetil-kloridot használunk.
2. számú vegyület
6,5 g, előzőek szerint előállított terméknek, 6,8 g
4-hidroxi-4-fenil-piperidinnek és 10 ml dimetil-formamidnak az elegyét 60 °C hőmérsékletre melegítjük.
óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist leülepedés után elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk; eluálószer; 10:90 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A
HU 211 893 A9 tiszta frakciók bepárlásával kapott visszamaradó anyagot éteres hidrogén-klorid-oldattal sójává alakítjuk, így 6 g hidrokloridot kapunk.
NMR 7,95 (t, 1 H), 7,7-7,0 (ne, 8 H), 3,6-2,6 (ne, 9 H),
26-1,3 (ne, 9H).
3. példa
N-Etil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidil)-butil]-2-tiofén-karboxamid-hidroklorid Ar’= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (f) képletű csoport, m = 2, R = -CH2CH3, T-Z = (i) képletű csoport
a) N-Etil-$-l(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-etil]-3,4diklór-benzol-etán-amin-hidroklorid
5,5 g, előzőek szerint kapott 2. számú vegyületnek 20 ml tetrahidrofuránban készített oldatát hozzáadjuk 0,96 g lítium-alumínium-hidridnek 10 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és 4 ml 4 n nátrium-hidroxidoldattal hidrolizáljuk, az alumínium-oxidot kiszűrjük, és az elegyet tetrahidrofuránnal átöblítjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott terméket éteres hidrogén-klorid-oldattal sójává alakítjuk, a hidroklorid izopropanol/izopropil-éter elegyében megszilárdul, így 4,7 g terméket kapunk.
b) 3. számú vegyület
2,75 ml trietil-amint és 0,8 g 2-tenoil-kloridot hozzáadunk 2,45 g előzőek szerint kapott terméknek diklór-metánban készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten. 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízis és diklór-metánnal való extrahálás után a terméket szilícium-dioxid H oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: 2,5:97,5 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A tiszta terméket éteres hidrogén-klorid-oldattal sójává alakítjuk, így 1,0 g hidrokloridot kapunk. NMR 7,75-6,9 (ne, 11 H), 5,35 (s, 1 H), 3,9-2,55 (ne,
H). 2,55-1,5 (ne, 6 H), 0,95 (t, 3 H).
4. példa
N-Etil-N-J 2-( 3,4-diklór-fenil )-4-(4-hidroxi-4-feniipiperidil )-butil]-4-metoxi-benzamid-hidroklorid A 3. példa b) lépése szerint az aj lépés szerinti vegyületet alkalmazva, de 2-tenoil-klorid helyett 4-metoxi-benzoil-kloridot használva állítjuk elő a 4. számú vegyületet.
Op.: 165 ’C
5. példa
N-{4-[4-Hidroxi-4-(2-piridil-metil)-piperidil]-2(3,4-diklór-fenil )-butil}-2,4-diklór-benzamid-dihidroklorid
Ar’-(e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (j) képletű csoport, m = 2, R = H, T-Z = (g) képletű csoport
a) N-J2-( 3,4-Diklór-fenil )-4-(4,4-etilén-dioxi-piperidi!)-butil ]-2,4-diklór-benzamid
12,1 g e) példa szerinti mezilátnak és 8,6 g 4,4-etiléndioxi-piperidinnek az elegyét 15 percig 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és felvesszük diklór-metánban, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 2:98 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy.
A tiszta frakciók bepárlásával 12,15 g terméket kapunk.
b) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-oxo-piperidil)-butil]-2,4-diklór-benzamid
Az előzőek szerint kapott terméket feloldjuk 100 ml acetonban, majd hozzáadunk 100 ml 6 n sósav-oldatot. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 1 liter vizet és 1 liter étert adunk, és a vizes fázist elválasztjuk. pH-értékét nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 10-re állítjuk be, majd 1 liter éterre extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után 9,7 g tiszta terméket kapunk.
c) 5. számú vegyület
2-Pikolil-lítiumnak tetrahidrofuránban készített 2,15 ml oldatát hozzáadjuk 1 g előzőek szerint kapott terméknek 5 ml tetrahidrofuránban készített oldatához 25 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben, míg a piros szín megmarad (Synthesis 43. oldal, 1974). Hidrolízis és éterrel való extrahálás után a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 15:85 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A tiszta frakció bepárlása, és a visszamaradó anyagnak éteres hidrogén-klorid-oldattal sóvá való alakítása után 400 mg fehér habot kapunk.
NMR 8,8-7,15 (ne, 11 H), 5,3 (széles s, 1 H), 4,2-2,55 (ne, 11 H), 2,35-1,4 (ne, 6 H).
6. példa
N-J4-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidil)-2-(3,4-diklórfenil)-buti!]-N’-(]-naftil)-karbamid-hidroklorid
Ar’= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (m) képletű csoport, m ( 2, R H, T-Z = (n) képletű csoport
a) N-[4-(Tetrahidro-2-piranil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-butilJ-N ’-(1 -naftil)-karbamid g p-[tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil]-3,4-diklórbenzol-etán-amint 50 ml toluolban hozzáadunk 7,6 g
1-naftil-izocianátnak 50 ml toluolban készített oldatához. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, hozzáadunk 50 ml metanolt, és a kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk.
b) N-[4-Hidroxi-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N'-( 1naftil)-karbamid g p-toluolszulfonsavat hozzáadunk az előzőek szerint kapott terméknek az oldatához, és a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, így 13,1 g színtelen olajat kapunk.
HU 211 893 A9
c) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(mezil-oxi)-butil]-N’(1-naftil j-karbamid
5,37 ml trietil-amint, majd 2,77 ml mezil-kloridot 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 13,1 g előzőek szerint kapott terméknek 100 ml diklór-metánban készített oldatához. A reakcióelegyet háromszor mossuk 100 ml jéghideg vízzel, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, majd szűrjük és izopropil-éterrel átöblítjük, így 8 g terméket kapunk. Op.: 20 ”C.
d) 6. számú vegyület g előzőek szerint kapott terméknek, 4 g 4-hidroxi4-benzil-piperidinnek és 4 ml dimetil-formamidnak az elegyét 20 percig 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként 4:96 (térf/térf/ arányú metanol/diklór-metán elegyet alkalmazva. Éteres hidrogén-klorid-oldattal való sóképzés után 1,0 g tiszta hidrokloridot kapunk.
NMR 8,7 (s, 1 H), 9,2-6,8 (ne, 16 H), 3,5-2,5 (ne, 11
H), 2,3-1,3 (ne, 6 H).
Az 1., 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületeket az
1-5. példák szerint állítjuk elő. A vegyületek mind hidrokloridok.
7. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Példa száma Ar X NMR spektrum
7 1 8,54 ([, 1 H); 7,7-7 (up, 11 H); 4,8 (széles s, 1 H); 3,8-2,55 (ne, 11 H); 2,4-1,25 (ne, 6 H)
8 -O' 1 8,6 (t, 1 H); 7,8-7,2 (ne, 1 OH); 4,9 (s, 1 H); 3,7-2,6 (ne, 11 H); 2,2-1,4 (ne, 6 H)
9 β 0 8,55 (t, 1 H); 7,8-7,2 (ne, 10 H); 5,70 (s, 1 H); 3,6-2,6 (ne, 9 H); 2,6-1,6 (ne, 6 H)
10 1 8,7 (d, 2 H); 8,45 (t, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 7,6-7 (ne, 6 H); 5,3 (széles s, 1 H); 4,0-2,3 (ne, 11 H); 2,3-0,6 (ne, 6 H)
2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
Példa száma o NMR spektrum
11 ö-o 8,4-8,8 (ne, 3 H); 7,2-7,8 (ne 6 H); 6,8 (t, 1 H); 4,7 (d, 2 H); 2,6-3,8 (ne, 11 H); 2,2 (Múlt., 2 H)
3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Példa száma R. R’. X NMR spektrum
12 H H 1 7,8-6,8 (ne, 11 H); 4,75 (s, 1 H); 4,0-2,5 (ne, 14 H); 2,3-1,3 (nc,6H)
13 4-OCH3 H 0 6,9-7,4 (ne, 5H); 3,9-4,9 (ne, 2 H); 0,6-2,6 (ne, 11 H)
HU 211 893 A9
14. példa
N-Metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-benzamid-hidroklorid Ar'= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (f képletű csoport, m = 2, R = -CH3, T-Z = (k) képletű csoport
a) Etil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidro-2-piranil-oxi)-butil ]-karbamát
26,4 ml etil-klór-formiátot hozzácsepegtetünk 80 g lb) példa szerinti aminnak és 39 ml trietil-aminnak 800 ml diklór-metánban készített, -20 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. 30 perc elteltével a reakcióelegyet kétszer vízzel, majd pH = 2 értékű puffer-oldattal mossuk. A szerves fázist leülepedés után elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 98 g terméket kapunk olajként.
b) N-Metil-$-[(tetrahidro-2-piranil-oxi)-etil]-3,4diklór-benzol-etán-amin g lítium-alumínium-hidridet 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 2 literes háromnyakú lombikba visszük, amelyet nitrogéngázzal átöblítettünk. A reakcióelegyhez 20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 98 g előzőek szerint kapott karbamátnak 800 ml tetrahidrofuránban készített oldatát.
Az így kapott reakcióelegyet óvatosan visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és 35 ml vízzel majd 17 ml tömény nátrium-hidroxioldatnakés 150 ml víznek az elegyével hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 80,5 g terméket kapunk olajként.
c) N-Metil-fi-hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etánamin-hidrogén-klorid ml tömény sósav-oldatot hozzáadunk 500 ml etanolban oldott 50 g előzőek szerint kapott védett amino-alkoholhoz. 2 óra 30 perc után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 200 ml acetonitrilben, és lassan hozzáadunk 350 ml étert. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és a kapott kristályokat kiszűrjük és éterrel átöblítjük. így 32,8 g terméket kapunk. Op.: 152 ’C.
d) terc-Butil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil ]-karbamát ml trietil-amint hozzáadunk 300 ml dioxán és 30 ml víz elegyében oldott 32,8 g előzőek szerint kapott hidrokloridhoz. Ezután a reakcióelegyhez 27 g Boc2Ot (di-terc-butil-dikarbonát) adunk, és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 30 percig melegítjük 60 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a viszszamaradó anyagot felvesszük éterben, és a szerves fázist vízzel, majd pH = 2 értékű puffer-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A kapott elegyet magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 40 g olajat kapunk.
e) terc-Butil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-butil]-karbamát ml trietil-amint hozzáadunk 400 ml diklór-metánban oldott 40 g előzőek szerint kapott alkoholhoz. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk 9,3 ml mezil-kloridot. 15 perc elteltével a reakcióelegyet kétszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így 49 g olajat kapunk.
f) terc-Butil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4hidmxi-4-fenil-piperidil)-butil]-karbamát-hidroklorid g előzőek szerint kapott terméknek és 18 g
4-hidroxi-4-fenil-piperidinnek 40 ml dimetil-formamidban készített elegyét 1 óra 30 percig 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml jéghideg vízbe öntjük, és a kiváló csapadékot kiszűrjük és vízzel átöblítjük. A kapott szilárd anyagot felvesszük éterben, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánban metanol gradienst (5%-ig) alkalmazva, így 22 g tiszta terméket kapunk.
g) N-Metil-$-[(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-etil]3,4-diklór-benzol-metán-amin-dihidroklorid
100 ml tömény sósav-oldatot és 20 ml vizet hozzáadunk az előzőek szerint kapott 22 g terméknek 100 ml metanolban készített oldatához. 1 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így habot kapunk, amelyet éterben összetörünk, majd szárítunk. így 20,7 g terméket kapunk.
h) 14. számú vegyidet
0,51 ml benzoil-kloridot hozzáadunk az előzőek szerint kapott 2 g terméknek és 2 ml trietil-aminnak 20 ml diklór-metánban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük. 0,1 n nátrium-hidroxi-oldattal végzett hidrolízis és diklór-metánnal való extrahálás után a terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: 10:90 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. így 1,37 g tiszta terméket kapunk, amelynek a hidrokl őri dj át éteres hidrogén-klorid-oldattal pH = 1 értékre való savanyítással állítjuk elő. így 1,40 g hidrokloridot kapunk habként.
NMR 7,7-6,6 (ne, 13 H); 5,35 (s, 1 H); 3,8-2,5 (ne, 12
H); 2,5-1,5 (ne, 6 H).
75. példa
N-Metil-N-l 2-(3,4-diklór-fenil )-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-N’-benzil-karbamid-hidroklorid
Ar’ = (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (f) képletű csoport, m = 2, R = -CH,, T-Z - (o) képletű csoport
0,60 ml benzil-izocianátot hozzáadunk 2 g 14g) példa szerinti terméknek és 1,2 ml trietil-aminnak 20 ml diklórmetánban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten nitro11
HU 211 893 A9 gén légkörben, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal való mosás után a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: 6:94 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A kapott terméknek éteres hidrogén-klorid-oldattal a sóját képezzük, így 1,8 g hidrokloridot kapunk.
NMR 7,7-6,9 (ne, 13 H); 6,75 (t, 1 H); 5,4 (széles s, 1 H);
4,1 (ne, 2 H); 3,7-2,5 (ne, 12 H); 2,5-1,4 (ne, 6 H).
16. példa
Etil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4fenil-piperidil)-butil]-karbamdt-hidroklorid Ar' - (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (fi képletű csoport, m = 2, R = -CH·,, T-Z = (p) képletű csoport
0,44 ml etil-klór-formiátot hozzáadunk 2 g 14g) példa szerinti terméknek és 2 ml trietil-aminnal 20 ml diklór-metánban készlett oldatához -78 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben. 5 perc elteltével a reakcióelegyet 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószer: 8:92 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, és éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. így 1,1 g hidrokloridot kapunk fehér habként.
NMR 7,7-7,1 (ne, 8 H); 5,45 (s, 1 H); 4,1-2,6 (ne, 14 H); 2,6-1,6 (ne, 6 H); 1,1 (t, 3 H).
A 4. és 5. táblázatban felsorolt vegyületeket a
14-16. példák szerint állítjuk elő. A vegyületek hid15 rokloridok.
4. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
Példa száma M Rí m NMR spektrum vagy o.p. (’C)
17 -ch3 Η 2 7,8-7,) (m, 8 H); 3,7-2,65 (m, 12 H); 2,65-1,6 (m,9H)
18 -ch2-ch2-ch3 Η 2 7,7-7,0 (m, 8 H); 3,7-2,55 (m, 12 H); 2,55-0,5 (m, 13 H)
19 CH3 / -CH \ CH3 Η 2 7,8-7,1 (m, 8 H); 5,5 (s nagy, 1 H); 3,92,65 (m, 13 H); 2,65-0,5 (m, 12 H)
20 _ -0Η2>θ Η 2 7,7-6,8 (m, 13 H); 5,35 (s, 1 H); 3,72,5 (m, 14 H); 2,5-1,5 (m, 6 H)
21 σ 4-0 2 7,8-6,9 (m, 12 H); 5,6 (s, 1 H); 3,9-2,6 (m, 12 H); 2,6-1,6 (m, 6 H)
22 Η 3 148
23 Ό Η 2 198-200
24 s 4-CH3 2 7,9-7,0 (m, 10 H); 5,40 (m, 1 H); 3,92,6 (m. 12 H); 2,6-1,6 (m, 9 H)
25 s Ώ Η 2 7,9-6,5 (m, 11 H); 5,45 (s, 1 H); 3,92,6 (m, 12 H); 2,6-1,6 (m, 6 H)
HU 211 893 A9
Példa száma M R. m NMR spektrum vagy o.p. (’C)
26 0 H 2 7,8-6,4 (m, 11 H); 5,3 (s, 1 H); 3,9-2,6 (m, 12 H); 2,4-1,6 (m, 6 H)
27 ti H 2 7,6-7,2 (m, 8 H); 6,8 (s, 1 H); 6,4 (s, 1 H); 6,05 (s, 1 H); 5,4 (s, 1 H); 3,7 (m, 2 H); 3,4-2,6 (m, 7 H); 3,0 (s, 3 H); 2,4 (m, 2H); 2,1 (m,2H); 1,7 (m, 2 H)
28 ör H 2 203
29 éo H 2 198-200
30 H 2 180 (bomlás)
5. táblázat (le) általános képletű vegyületek
Példa száma M NMR spektrum
31 -•ö 7,6-6,9 (m, 13 H); 5,35 (s nagy, 1 H); 5,1-4,6 (m, 2 H); 3,72,5 (m, 12 H); 2,5-1,5 (m, 6 H)
32 σ 7,7-7,0 (m, 11 H); 6,85 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5,35 (s, 1 H); 3,8-2,6 (m, 12 H); 2,4 (m, 2 H); 2,1 (m, 2 H); 1,7 (m, 2 H)
33. példa
N-(2-( 3,4-Diklór-fenil)-4-( 4-hidroxi-4-fenil-piperibonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist leülepedés után elválasztjuk, dil)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamid-hidroklorid
Ar’= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (f) képletű csoport, m = 2, R = -CHit T-Z = (i) képletű csoport
a) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidro-2-piraniloxi )-butil )-2-tiofén-karboxamid
4,77 g lb) példa szerinti aminnak és 1,7 g trietilaminnal 50 ml diklór-metánban készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2,19 g 2-tenoil-kloridnak 20 ml diklór-metánban készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel mossuk, és a szerves fázist éterrel extraháljuk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-kar45 nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumba bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer 98:2 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, éterrel extraháljuk és szárítjuk. így 4,6 g színtelen olajat kapunk.
b) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidro-2-piraniloxi)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamid
3,4 g előzőek szerint kapott amidnak és 0,45 g
55%-os nátrium-hidridnek 10 ml tetrahidrofúránban készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy tiszta és narancssárga színű lesz. Ekkor a reakcióelegyhez 1,23 g jód-metánt adunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd a reakcióelegyet 1 órán át kever13
HU 211 893 A9 jük szobahőmérsékleten, és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt lepároljuk, a viszszamaradó anyagot felvesszük vízben és éterrel extraháljuk, a szerves fázist ismét vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g terméket kapunk.
c) N-[2-(3,4-Diklór-fenil/4-hidroxi-butil]-N-metil2-tiofén-karboxamid
3,5 g előzőek szerint kapott terméket feloldunk 30 ml metanolban 0,35 g gyanta (Amberlyst H-15, Aldrich terméke, szulfonsav gyanta, száraz) jelenlétében, és a reakcióelegyet 1 óra 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk.
A kapott reakcióelegyet Celiten szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot hexánnal mossuk, majd felvesszük éter/hexán elegyében. így 2,6 g fehér kristályos anyagot kapunk, op.: 107— 109’C.
d) N-f2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(metánszulfonil-oxi/ butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamid g előzőek szerint kapott alkoholt és 0,65 g trietilamint 30 ml diklór-metánban keverünk szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 0,69 g mezil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A diklór-metánt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószer lepároljuk, így 1,2 g terméket kapunk.
e) 33. számú vegyület g előzőek szerint kapott terméknek, 1 g 4-hidroxi4-fenil-piperidinnek és 2 ml dimetil-formamidnak az elegyét 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk és vízzel, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán, majd diklór-metán és metanol elegye 2,5% diklór-metán tartalomig. így 0,7 g terméket kapunk, amelynek előállítjuk a hidrokloridját diklór-metánban való oldás és pH = 1 értékig éteres hidrogén-klorid-oldat adagolása útján, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A hidroklorid éterben megszilárdul. így 0,74 g terméket kapunk.
NMR 7,8-6,8 (ne, 11 H); 5,3 (s, 1 H); 3,8-2,5 (ne, 12
H); 2.5-1,4 (ne, 6 H).
A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket a 33. példa szerint állítjuk elő. A vegyületek hidrokloridok.
34. példa
N-Metil-N-/2-(3,4-diklór-fenil/4-[4-hidroxi-4-(4hidroxi-fenil/piperidil /butil /2-tiofén-karboxamid-hidroklorid
Ar’= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (q) képletű csoport, m = 2, R = -CH3, T-Z = (i) képletű csoport
a) Az amin előállítása: 4-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil/piperidin
1. lépés
4-(Benzil-oxi/bróm-benzol
32,6 g 4-bróm-fenolt, 34,2 g benzil-bromidot és 42 g kálium-karbonátot 150 ml dimetil-formamidban keverünk 40 ’C hőmérsékleten 2 órán át.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, majd éterrel extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, leülepedés után elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. így 30 g terméket kapunk.
Op.: 61 ’C
2. lépés ]-Benzil-4-(4-benziloxi-fenil)-4-hidroxi-piperidin g előzőek szerint előállított terméket feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 60 ’C hőmérsékleten eredeti állapotba hozott 1,2 g magnéziumot 20 ml tetrahidrofuránnal. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 2 órán át 60 ’C-on tartjuk, és a reakcióelegyet ezután lehűtjük -10 ’C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 10 g 4-benzil-piperidonnak az oldatát, majd a kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd ezt az elegyet éterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, leülepedés után elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 97,5:2,5 (térf/térf) arányú diklór-metán/metanol elegy. A tiszta frakciókat bepároljuk, így 9 g terméket kapunk. Op.: 104-107 ’C.
3. lépés
4-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin g előzőek szerint kapott terméket feloldunk 200 ml etanolban, és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson csontszénre felvitt palládium (10% palládium) jelenlétében hidrogénezünk. Amikor az elméletileg szükséges hidrogén abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük éterben és a kapott kristályokat kiszűrjük. így 1,1 g terméket kapunk. Op.: 232-235 ’C.
b) 34. számú vegyület
2,1 g 33 d) példa szerinti kapott terméket, 1 g előző,
3. lépés szerinti amint és 1,1 g trietil-amint feloldunk 5 ml dimetil-formamidban, és az elegyet 2 órán át 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felveszszük vízben, és 6 n sósav-oldattal pH = 3 értékre
HU 211 893 A9 savanyítjuk meg, majd a kapott rekacióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist leülepedés után elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot felvesszük acetonban, és éterben megszilárdítjuk. így 0,7 g terméket kapunk. NMR 9,3 (s, 1 H); 6,6-9 (ne, 10 H); 5,2 (s, 1 H); 2,6-4 (ne, 12 H); 1,6-2,4 (ne, 6 H).
6. táblázat (If) általános képletű vegyületek
Példa száma V NMR spektrum
35 7,8-6,8 (m, 10 H); 5,5 (s, 1 H); 4,0-2,6 (m, 12 H); 2,6-1,5 (m, 6 H)
36 cf3 8-7 (m, 10H):5,8(s, 1 H); 4-2,7 (m, 12 H); 2,7-1,7 (m, 6 H)
37 7,85 (s, 1 H); 7,75-7,2 (m, 7 H); 7,05 (s, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 3,8-2,6 (m, 12 H); 2,6-1,6 (m, 6 H)
38 oo- 6,8-7,8 (m, 6 H); 2,6-4 (m, 17 H); 0,8-2,2 (m, 12 H)
39 8,2 (s, 2 H); 6,7-7,8 (m, 11 H); 2-4 (m, 18 H)
40 Q-0 och3 6,7-7,8 (m, 10 H); 1,8-4 (m, 10 H)
41 £K>- cf3 7-8 (m, 10 H); 6,35 (s, 1 H); 2-4,2 (m, 16 H)
42. példa
N-[ 4-( 4-Benzil-4-( acetil-oxi fpiperidil )-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-hidroklorid Ar’ = (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (r) képletű csoport, m - 2, R = Η, T-Z = (g) képletű csoport
0,12 g acetil-kloridot hozzáadunk 0,4 g 1. példa szerint előállított, 10 ml diklór-metánban oldott 0,4 g N-[4-(4-benzil-4-hidroxi-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)butil]-2,4-diklór-benzamid-hidrokloridhoz (7. számú vegyület) 2 ekvivalensnyi trietil-amin jelenlétében.
A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel mossuk, a szerves fázist leülepedés után elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán, majd 95:5 (térf/térf) arányú diklór-metán/metanol elegy. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, pH = 1 értékig hozzáadunk éteres hidrogén-klorid-oldatot, majd az étert vákuumban lepároljuk.
A hidrokloridot éterben szilárdítjuk meg. így 0,26 g terméket kapunk.
NMR 8,5 (t, 1 H); 7-7-6,98 (ne, 11 H); 3,6-2,6 (ne, 11 H); 2,4-1,8 (ne, 9 H).
A 7. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1—42. példák szerint állítjuk elő.
HU 211 893 A9
7. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
Példa száma R. X NMR spektrum
43 H -O-C-CHj II 0 7,9-6,9 (ne, 11 H); 4,0-2,65 (ne, 12 H); 2,651,8 (ne, 9 H)
44 4-C1 -0-C-CH3 II 0 7,7-6,9 (ne, 10 H); 3,8-2,5 (ne, 12 H); 2,5-2,1 (ne, 6H); 2,0 (s, 3H)
45 H -CN 7-7,9 (ne, 11 H); 2-4,1 (ne, 18 H)
46 H -C-CH3 II 0 7-7,8 (ne, 11 H); 1,8-4 (ne, 21 H)
47 H -C-OCH2CHj II 0 7-7,9 (ne, 11 H); 2-4,3 (ne, 20 H); 1,15 (t, 3 H)
8. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
Példa száma Ar' -R Zi z2 NMR spektrum vagy op. (°C)
48 ó CHj H H 186
49 to H H H 148-152
50 to CHj H H 144-146
51 to H OCHj OCHj 8,4 (d, J = 8 Hz, 1 H); 8,0-7,7 (m, 4H); 7,7-7,2 (m, 8 H); 6,6 (m, 2 H); 5,4 (s, 1 H); 4,1-2,8 (m, 9 H); 3,8 (s, 3 H); 3,6 (s, 3 H); 2,5-2,2 (m, 4H); 1,8 (m, 2 H)
52 to CHj OCHj OCHj 140-145 (bomlás)
53 ch3 H H 118
54 ¢4 CHj H H 7,7-6,7 (m, 15 H); 5,4 (m, 1 H); 4,02,6 (m, 15 H); 2,4-1,6 (m, 6 H)
HU 211 893 A9
9. táblázat (íi) általános képletű vegyületek
Példa száma Y N- V NMR spektrum vagy op. °C
55 “0/0· 0 ί = 0 1 CH3 7,8-6,9 (m, 12 H); 3,9-2,7 (m, 12 H); 2,7-1,8 (m, 9 H)
56 O7O HO 200
1 57 ÖP CHj Óh 7,8-6,8 (m, 13H);4,6(m, 1 H); 3,8-1,8 (m, 20 H)
i 58 oo 0 ÍH2-CK3 7,8-6,9 (m, 13 H); 3,8-2,6 (m, 14 H); 2,5-1,9 (m. 6 H); 1,1 (t, J = 6 Hz, 3H)
i 59 op- 0 1 c ’ o 1 CH] 203
60 O0“ 0 C « 0 CH2-CHj 198
61 O,Q- 0 C * 0 ó 140
62 0/0' ch2-nh2 163
HU 211 893 A9
Példa száma r\ Y N- NMR spektrum vagy op. °C
63 CH2 l HH 1 CO-CH3 144
64 ÍX> HO 188-190
65 QO OCH3 134
66 H3CO'>X~\_ Λ V/ V/ 114-116
67 OH do- 128-130
JO. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek
Példa száma X _ Ar-(CH2)X-C V7 R Z Op. °C vagy NMR
68 <K> ch3 -CH2^^ Cl 7,7-6,8 (m, 12 H); 4,7 (s, 1 H); 3,6-2,4 (m, 16 H); 2,21,4 (m, 6 H)
69 ÖtO CN ch3 -ch2^^ Cl 7,7-6,8 (m, 22 H); 3,7-2,5 (m, 14 H); 2,6-2,0 (m, 6 H)
70 OO- OCOCH3 ch3 ¢0 232
HU 211 893 A9
71. példa
N-Metil-N-[4-(4-fenil-4-(acetil-amino-piperidil)-2(3,4-diklór-fenil-butil ]-benzamid-hidroklorid
A) Az amin előállítása
4-Acetamido-4-fenil-piperidin-hidroklorid
a) 4-Acetamido-4-fenil-1-benzil-piperidin-hidroklorid
260 ml 95%-os kénsav-oldatot hozzácsepegtetünk 300 ml acetonitrilben szuszpendált 69 g l-benzil-4hidroxi-4-fenil-piperidinhez, miközben a hőmérsékletet 25 és 30 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégbe öntjük, és 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük.
A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, majd acetonban szárítjuk. így 58 g terméket kapunk.
Op.: 180,6-182 ’C.
b) 4-Acetamido-4-fenil-piperidin-hidroklorid
600 ml metanolban oldott 58 g előzőek szerint kapott termékhez sósavval telített étert adunk pH = 1 érték eléréséig. A reakcióelegyet ezután atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 6 g, csontszénre felvitt palládium (10% palládium) jelenlétében. Amikor az elméletileg számított hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 45 g terméket kapunk. Op.: 286,5-288 ’C.
B) A 71. számú vegyület előállítása
a) N-[4-(Metánszulfonil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)butil J-N-metil-benzamid
A vegyületet az 1. példa e) lépése szerint állítjuk elő.
Op.: 100-102 ’C.
b) 71. számú vegyület
1,4 g 4-acetamido-4-fenil-piperidint és 1,4 g előzőek szerint kapott mezilátot 3 ml dimetil-formamidban 2 órán át 80 ’C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyhez jeget adunk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist leülepedés után elválasztjuk, és egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán/metanol 97:3 (térf/térf) elegye.
A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük metanolban. Sósavval telített éterrel a hidrokloridot képezzük. így 0,8 g terméket kapunk.
NMR 3 H 2-nél (s, (h) képletű csoport), 18 H 2,10 és
3,90 között, (ne, N-CH3, valamennyi CH2, CHC6H5; 13 H 7,00 és 7,80 között (ne, aromás Η), 1 H
8,20-nál (s, (t) képletű csoport).
72. példa <-)-N-Metil-N-[4-(4-fenil-4-(acetil-amino)-piperidil )-2-(3.4-diklór-fenil)-butil]-benzamid-hidroklorid
1. lépés a-(Tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil)-3,4-diklór-benzol-acetonitril
A vegyületet az la) példa szerint állítjuk elő.
2. lépés $-(Tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil)-3,4-diklór-benzol-etán-amin
A vegyületet az ÍZ?) példa szerint állítjuk elő.
3. lépés $-Hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etán-amin g 2. lépés szerint kapott terméket feloldunk 38 ml metanolban.
Az oldathoz hozzáadunk 80 ml telített éteres hidrogén-klorid-oldatot, és eközben a hőmérsékletet 20 és 25 °C között tartjuk. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 250 ml vízben, és a reakcióelegyet kétszer éterrel mossuk, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után a szerves fázist szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 800 ml izopropil-éterben, az oldhatatlan anyagokat Celiten való szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban mintegy 300 ml térfogatra pároljuk be, beoltjuk aminoalkohoí kristályokkal és egy éjszakán át keverjük.
A kapott terméket szüljük, izopropil-éterrel, majd pentánnal mossuk. így 30,2 g terméket kapunk. Op.: 90-91 ’C.
4. lépés (+)-$-Hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etán-amin
44,7 g 3. lépés szerint kapott terméknek 300 ml metanolban készített oldatát hozzáadjuk 29 g D-(—)borkősavnak 800 ml metanolban készített, forrásban lévő oldatához.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 4 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a visszamaradó anyagot etanollal, majd éterrel átöblítjük. így 34,1 g tartarátot kapunk.
A terméket 1,75 liter metanolból átkristályosítjuk, így 26,6 g tartarátot kapunk.
[a]g=M,2 (c = 1,H2O)
A kapott tartarátot felvesszük 120 ml vízben. Az elegyet nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük kis mennyiségű izopropil-éterben, pentánt adunk hozzá, és az elegyet szűrjük, így 15,4 g terméket kapunk.
Op.: 79-80 ’C [a]g = +9,4 (c = l,MeOH)
5. lépés
Etil-N-[4-hidroxi-2-( 3,4-diklór-fenil )-butilj-karbamát g 4. lépés szerinti terméket feloldunk 200 ml diklór-metánban. A kapott oldathoz 9,9 ml trietil-amint adunk.
HU 211 893 A9
A reakcióelegyet lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetjük ezen hőmérsékleten 6,3 ml etil-klórformiátnak 30 ml diklór-metánban készített oldatát. 15 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel, majd híg sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után az elegyet szárazra pároljuk, így 20 g terméket kapunk olajként.
6. lépés (+)-N-Metil-$-hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etánamin-hidroklorid g 5. lépés szerint kapott terméknek 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát hozzáadjuk 5,1 g lítium-alumínium-hidridnek 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet 20 ml vízzel hidrolizáljuk, a szervetlen anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat feloldjuk 100 ml acetonban. Az oldathoz sósavval telített étert adunk pH = 1 értékig, majd étert adunk hozzá, míg a reakcióelegy zavarossá válik. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, a kapott kristályokat kiszűrjük, és kis mennyiségű acetonnal, majd kis mennyiségű éterrel átöblítjük. így 11 g terméket kapunk. Op.: 129 ’C. [a]o = +8,4 (c = l.MeOH).
7. lépés (-)-N-l4-Hidroxi-2-(3.4-diklór-fenil)-butilJ-N-metil-benzamin
8,4 ml trietil-amint hozzáadunk 8,1 g 6. lépés szerint kapott terméknek 120 ml diklór-metánban készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetjük 3,4 ml benzoil-kloridnak 35 ml diklór-metánban készített oldatát. 15 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel, híg sósav-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot felvesszük éterben és szűrjük, így 9,0 g terméket kapunk.
’ Op.: 129 ’C [α]ρ = -19 (c = 1, MeOH)
8, lépés (-)-N-[4-(Metánszulfonil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)butil ]-N-metil-benzamid
4,8 ml trietil-amint hozzáadunk 105 g 7. lépés szerinti terméknek 120 ml diklór-metánban készített oldatához. A reakcióelegyet lehűtjük ’C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk 2,7 ml metánszulfonil-kloridot. 15 perc elteltével a reakcióelegyet kétszer mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A kapott elegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így habot kapunk.
[<x]g = -2,3 (c = 1, CHClj)
9. lépés
72. számú vegyület
22,7 g 4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-hidrokloridot feloldunk 20 ml vízben. A kapott oldathoz 10 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott oldatot hozzáadjuk a 8. lépés szerinti termékhez. Az így kapott elegyet szárazra pároljuk, hozzáadunk 30 ml dimetil-formamidot, és a reakcióelegyet 1 óra 30 percen át 70 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet nagyon lassan 30 ml víz/jég elegyre öntjük. A kiváló csapadékot szüljük, többször felvesszük vízben és leszárítjuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: tiszta diklórmetán, majd diklór-metán 10%-ig terjedő mennyiségű metanol adagolásával.
Hidroklorid: A kapott bázist feloldjuk acetonban. A kapott oldathoz sósavval telített étert adunk pH = 1 értékig. A kapott elegyet izopropil-éterbe öntjük, majd szűrjük, és a kapott terméket szárítjuk. így 11 g terméket kapunk. [a]p = -29,5 (c = 1, MeOH)
NMR: 3 H 1,85-nél (s, (h) képletű csoport); 18 H 2,0 és
3,75 között (ne, N-CH3, valamennyi CH2, CHC6H5); 13 H 6,80 és 7,70 között (ne, aromás Η), 1
H 8,10-nél (s, (t) képletű csoport).
73. példa (+)-N-Metil-N-[4-(4-fenil-4-(acetil-amino)-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid-hidroklorid
A (+) enantiomert (-) enantiomer előállításához hasonlóan a 41. példának megfelelően állítjuk elő D-(—)borkősav helyett a 4. lépésben L-(+)-borkősavat használva.
[a]g = +30,6 (c= l,MeOH)
NMR: 3 H 1,85-nél (s, (h) képletű csoport), 18 H 2,00 és 3,75 között (ne, H-CH3, valamennyi CH2, CHC6H5); 13 H 6,80 és 7,70 között (ne, aromás Η), 1
H 8,10-nél (s, (t) képletű csoport).
74. példa (-)-N-[2-(2,4-Diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamid-hidroklorid
A vegyületet a 72. példa szerint állítjuk elő.
[a]§ = -51,0 (c= l.MeOH)
75. példa (+)-N-[2-(2,4-Diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamíd-hidroklorid
A vegyületet a 72. és 73. példa szerint állítjuk elő.
[Ct]g = +52,7 (c=l,MeOH)
Az 1 d) vagy 42 c) példa szerint előállított alkoholok fontos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál.
A következő A táblázatban különböző alkoholokat sorolunk fel, amelyek alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
HU 211 893 A9
A táblázat
Az intermedierek előállítása (IVa) általános képletű vegyületek
Termék sz. M R NMR spektrum
(a) ch3 6,8-7,8 (m, 8 H); 4,5 (se, 1 H); 2,6-4 (m, 8 H); 1,3-2,1 (m, 2 H)
(b) CII3 ch3 6,8-7,6 (m, 6 H); 3-4,2 (m, 5 H); 2,4 (s, 3 H); 1,4-2,2 (m, 8 H)
(c) É ch3 6,8-7,8 (, 6 H); 4,4 (t, 1 H); 2,6-4 (m, 8 H); 1,41,9 (se, 2H)
(d) 1 ch3 1,3 (m, 2 H); 2,6-5 (m, 9 H); 8,2-6,2 (m, 10 H); 5-2,6 (m,9H); 1,3 (m, 2 H)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (18)

1. Az (1) általános képletű vegyületek, ahol / 30
Y jelentése Cy-N általános képletű csoport, ahol \
Cy jelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidro- 35 génatom, halogénatom, hidroxilcsoport, C]-C4 alkoxicsoport, Cj-C4 alkilcsoport, trifluor-metil-csoport és a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, pirimidinilcsoport, vagy piridilcsoport, 40 vagy (a) általános képletű csoport, ahol
Árjelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport, amelyek lehetnek helyettesítetlenek, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubszti- 45 tuensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, C]-C4 alkoxicsoport, és ezek a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek, trifluor-metil-csoport, C]-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azono- 50 sak vagy különbözőek, x értéke 0 vagy 1,
X jelentés hidroxilcsoport, Cj-C4 alkoxicsoport, hidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész CjC3 szénatomos csoport, Cj-C4 acil-oxi-csoport, 55 fenacil-oxi-csoport, karboxilcsoport, C|-C4 karbalkoxi-csoport, cianocsoport, amino-alkiléncsoport, amelyben az alkiléncsoport C]-C3 szénatomos, -N-(X])2 általános képletű csoport, ahol az Xj csoportok jelentése egymástól 60 függetlenül hidrogénatom, Cj-C4 alkilcsoport; (b) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése Ci-C6 alkilcsoport; vagy (c) általános képletű csoport, ahol Alk] jelentése
C]-C3 alkiléncsoport - és Alk’] jelentése X]-C3 alkilcsoport; C,-C4 acilcsoport, -S-X2 általános képletű csoport, ahol X2 jelentés hidrogénatom vagy C]-C4 alkilcsoport, vagy X azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik és heterociklusos gyűrű szomszédos szénatomjával együtt kettős kötést alkot;
m értéke 2 vagy 3,
Árjelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, C]-C4 alkoxicsoport, C,-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; tienilcsoport, benzo-tienil-csoport, naftilcsoport, indolilcsoport, Cj-C6 alkilcsoporttal N-helyettesített indolilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, vagy C]-C6 alkilcsoport,
O W
II II
T jelentése -C- vagy -C-NH- képletű csoport, ahol W jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom, vagy M vagy OM, ha T jelentése
O W
II II
-C- képletű csoport, vagy M, ha T jelentése -C-NHképletű csoport, és
M jelentése C,-C6 alkilcsoport, fenil-alkil-csoport, amely az alkilrészben C]-C3 szénatomos, és
HU 211 893 A9 adott esetben az aromás gyűrű helyettesítve van halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, C]C4 alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, C,_C4 alkoxicsoporttal; vagy piridil-alkil-csoport, ahol az alkilrész C]-C3 szénatomos, naftil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport C]-C3 szénatomos, és amely adott esetben a naftil gyűrűrendszeren halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, C,C3 alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy C]C4 alkoxicsoporttal helyettesített; piridil-tio-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport Ci~C3 szénatomos, sztirilcsoport, vagy adott esetben helyettesített mono-, di- vagy triciklusos aromás vagy heteroaromás csoport, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
2. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
Ar’jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
3. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
X jelentése hidroxilcsoport, acetil-oxi-csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése
Ci-C6 alkilcsoport, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
4. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése metilcsoport, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
5. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése -C=O képletű csoport, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
6. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése -C=O képletű csoport, és
Z jelentése tienilcsoport, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
7. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése -C=O képletű csoport, és
Z jelentése adott esetben halogénatommal, így klóratommal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
8. 1. igénypont szerinti vegyület, amely N-metil-N[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil )-butil]-benzamid racém formában vagy (+) vagy (-) enantiomerjei formájában, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
9. 8. igénypont szerinti vegyület, amely (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklórfenil)-butil]-benzamid, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
10. 8. igénypont szerinti vegyület, amely (+)-N-metii-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklórfenil)-butil]-benzamid, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói.
11. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák.
12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmények adagolási egység formájában, amelyekben a hatóanyag legalább egy gyógyászati hordozóanyaggal van összekeverve.
13. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése (u) általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport, X jelentése -NH-CO-CH3 képletű csoport és x értéke 0.
14. 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése (v) általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport, x értéke 0, X jelentése hidroxil-, acetil-oxicsoport vagy -NH-CO-Alk általános képletű csoport, ahol Alk jelentése C,-C6 alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval képzett sói.
15. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként (-)-N-metil-N-{4-[4-fenil-4-(acetil-amino)-piperidinil]-2-(3,4-diklór-fenil)butilj-benzamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy ásványi savval képzett sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
16. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként (+)-N-metil-N-{4-[4fenil-4-(acetil-amino)-piperidinil]-2-(3,4-diklór-fenil)butil)-benzamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy ásványi savval képzett sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
17. Eljárás a légzőrendszer neurogén gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek a 11. igénypont szerinti készítmény gyógyászati szempontból hatásos olyan mennyiségét adagoljuk, amely a neurokinin A-t receptoraiból helyettesíti.
18. A 18. igénypont szerinti eljárás a légzőrendszer nuerogén gyulladásos megbetegedéseinek a kezelésére, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyisége mintegy 0,25-100 mg/nap.
HU95P/P00521P 1990-09-05 1995-06-28 Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them HU211893A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9011039A FR2666335B1 (fr) 1990-09-05 1990-09-05 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9107824A FR2678267B1 (fr) 1991-06-25 1991-06-25 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211893A9 true HU211893A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26228221

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9102863A HU222351B1 (hu) 1990-09-05 1991-09-04 Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00521P HU211893A9 (en) 1990-09-05 1995-06-28 Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9102863A HU222351B1 (hu) 1990-09-05 1991-09-04 Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5236921A (hu)
EP (1) EP0474561B1 (hu)
JP (1) JP2620435B2 (hu)
KR (1) KR100194823B1 (hu)
AT (1) ATE174332T1 (hu)
AU (1) AU657272B2 (hu)
BR (1) BR9103802A (hu)
CA (1) CA2050639C (hu)
CZ (1) CZ285994B6 (hu)
DE (1) DE69130597T2 (hu)
DK (1) DK0474561T3 (hu)
ES (1) ES2127722T3 (hu)
FI (1) FI98457C (hu)
GR (1) GR3029435T3 (hu)
HK (1) HK1005290A1 (hu)
HU (2) HU222351B1 (hu)
IE (1) IE913082A1 (hu)
IL (1) IL99320A (hu)
LV (1) LV10606B (hu)
MY (1) MY142065A (hu)
NO (1) NO177226C (hu)
NZ (1) NZ239661A (hu)
PL (1) PL167994B1 (hu)
PT (1) PT98849B (hu)
RU (1) RU2070196C1 (hu)
SG (1) SG47703A1 (hu)
UA (1) UA27224C2 (hu)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
ZA906188B (en) * 1989-08-10 1991-06-26 Merrell Dow Pharma Cyclic neurokinin a antagonists
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
ATE169001T1 (de) * 1993-01-28 1998-08-15 Merck & Co Inc Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten
US5512680A (en) * 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
ATE158580T1 (de) * 1993-05-06 1997-10-15 Merrell Pharma Inc Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
CA2180746A1 (en) * 1994-01-13 1995-07-20 Raymond Baker Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
GB2287404A (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Pfizer Antiinflammatory and analgesic compositions
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
HUT77948A (hu) * 1994-07-12 1998-12-28 Eli Lilly And Co., Heterociklusos tachikinin-receptor antagonisták
CA2195850A1 (en) * 1994-08-03 1996-02-15 Guillaume Lebaut Substituted indoles
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
HU221434B (en) 1994-08-25 2002-10-28 Merrell Pharma Inc Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing them and their use
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9505084D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Pfizer Ltd Benzamide derivative
CA2215333C (en) * 1995-03-15 2002-01-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
CA2217006C (en) * 1995-04-13 2001-05-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
EP0848706B1 (en) * 1995-06-06 2003-02-05 Schering Corporation Substituted benzene-fused heterocyclics as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
NZ330910A (en) * 1996-02-21 2001-05-25 Aventis Pharma Inc Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
KR19990087130A (ko) * 1996-02-21 1999-12-15 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 알레르기성 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 n-메틸-n-(4-(4-(1h-벤즈이미다졸-2-일)［1,4］디아제판-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
ATE248818T1 (de) * 1996-10-28 2003-09-15 Schering Corp Substituierte arylalkylamine als neurokinin- antagonisten
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2278309A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
ID26508A (id) * 1997-11-21 2001-01-11 Schering Corp Oksim-oksim tersubstitusi sebagai antagonis-antagonis neurokinin
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
CA2336806A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Keith Russell N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
US6433174B1 (en) * 1998-12-16 2002-08-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing novel naphthyridine derivatives
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
ATE302606T1 (de) * 1998-12-18 2005-09-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
AU2057200A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
JP4104863B2 (ja) * 1999-12-24 2008-06-18 三菱レイヨン株式会社 テトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法
US6627629B2 (en) 2000-06-30 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Pharma N-ureidoheterocycloalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
HUP0400252A3 (en) 2001-03-21 2011-09-28 Pharmacopeia Drug Discovery Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
AR035234A1 (es) 2001-04-12 2004-05-05 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril-piperidinas con actividad moduladora mch, metodo para preparar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas, metodo para preparar las composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
PE20030703A1 (es) * 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
ES2347643T3 (es) * 2001-10-17 2010-11-03 Schering Corporation Piperin- y piperazinacetamidas como inhibidores de 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
WO2005016884A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
EP1917262B1 (en) 2005-08-15 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists
US7592344B2 (en) 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20090076083A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saredutant
CZ301920B6 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL254248A (hu) * 1959-07-29
NL6710477A (hu) * 1966-07-29 1968-01-30
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
AT376669B (de) * 1982-11-26 1984-12-27 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon
ZA842753B (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Upjohn Co 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
DE3766335D1 (de) * 1986-09-17 1991-01-03 Zambeletti Spa L N-1-acylierte-(1-(phenyl- oder benzyl-))-1,2-aethylendiamine.
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
NO913469D0 (no) 1991-09-04
PT98849A (pt) 1992-07-31
JPH04261155A (ja) 1992-09-17
LV10606A (lv) 1995-04-20
DE69130597D1 (de) 1999-01-21
IL99320A0 (en) 1992-07-15
IE913082A1 (en) 1992-03-11
SG47703A1 (en) 1998-04-17
CZ285994B6 (cs) 1999-12-15
EP0474561B1 (fr) 1998-12-09
IL99320A (en) 1995-07-31
HUT59098A (en) 1992-04-28
LV10606B (en) 1996-04-20
JP2620435B2 (ja) 1997-06-11
PL291618A1 (en) 1992-08-24
MY142065A (en) 2010-08-30
NO177226C (no) 1995-08-09
FI98457B (fi) 1997-03-14
FI914174A0 (fi) 1991-09-04
HU222351B1 (hu) 2003-06-28
CA2050639A1 (en) 1992-03-06
FI98457C (fi) 1997-06-25
AU657272B2 (en) 1995-03-09
HK1005290A1 (en) 1998-12-31
NZ239661A (en) 1994-06-27
NO177226B (no) 1995-05-02
US5236921A (en) 1993-08-17
PL167994B1 (pl) 1995-12-30
KR100194823B1 (ko) 1999-06-15
US5350852A (en) 1994-09-27
ATE174332T1 (de) 1998-12-15
PT98849B (pt) 1999-02-26
DK0474561T3 (da) 1999-08-16
AU8354291A (en) 1992-03-12
BR9103802A (pt) 1992-05-19
FI914174A (fi) 1992-03-06
CS272491A3 (en) 1992-03-18
DE69130597T2 (de) 1999-05-20
UA27224C2 (uk) 2000-08-15
ES2127722T3 (es) 1999-05-01
GR3029435T3 (en) 1999-05-28
KR920006314A (ko) 1992-04-27
CA2050639C (en) 1997-12-02
RU2070196C1 (ru) 1996-12-10
NO913469L (no) 1992-03-06
EP0474561A1 (fr) 1992-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211893A9 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR100244063B1 (ko) 신규의n-알킬렌피페리디노 화합물 및 이의 거울상 이성질체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5686609A (en) Aromatic amine compounds, Their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
US5674881A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
EP0662957B1 (en) 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract
LT3442B (en) Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
TWI281396B (en) Compounds useful for the treatment of diseases
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676227A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
IL115409A (en) Piperidine derivatives