NO176879B - Fremgangsmåte ved fremstilling av pyridin-2-karboksamider - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av pyridin-2-karboksamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO176879B NO176879B NO900930A NO900930A NO176879B NO 176879 B NO176879 B NO 176879B NO 900930 A NO900930 A NO 900930A NO 900930 A NO900930 A NO 900930A NO 176879 B NO176879 B NO 176879B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- palladium
- formula
- amino
- compound
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GJLOKYIYZIOIPN-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 GJLOKYIYZIOIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- ZBPYOEMMLMVVQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 ZBPYOEMMLMVVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 10
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- MAHVIRULJRMXCB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(5-chloropyridine-2-carbonyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 MAHVIRULJRMXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMFKTFLARGGXCC-UHFFFAOYSA-N Lazabemide hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JMFKTFLARGGXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- RXDXTZWKZWRGDW-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 5-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 RXDXTZWKZWRGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N diphosphorus Chemical class P#P FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- QHFFLLBWCXVJGO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 QHFFLLBWCXVJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKVWFOHZKYOQGC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzylamino)ethyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCNCC1=CC=CC=C1 DKVWFOHZKYOQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical compound [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWLMTLHOGRONX-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)C[Si](C)(C)C NNWLMTLHOGRONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXUUWIEIGOYPD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropyridin-2-yl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(Cl)C=N1 MDXUUWIEIGOYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJIIWGGVZEGBD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-bis(2-methylphenyl)aniline Chemical compound CC1=CC=CC=C1N(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C KXJIIWGGVZEGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYZPAJJNGSOCL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC=C(Cl)C=N1 AAYZPAJJNGSOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WGPMOVAPQPJDDK-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Ca+] Chemical compound [Cl-].[Ca+] WGPMOVAPQPJDDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
- B01J31/2442—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems
- B01J31/2447—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as substituents on a ring of the condensed system or on a further attached ring
- B01J31/2452—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as substituents on a ring of the condensed system or on a further attached ring with more than one complexing phosphine-P atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0237—Amines
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
- B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
- B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
- B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
- B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
- B01J31/2414—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom comprising aliphatic or saturated rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
- B01J2231/4266—Sonogashira-type, i.e. RY + HC-CR' triple bonds, in which R=aryl, alkenyl, alkyl and R'=H, alkyl or aryl
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4277—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues
- B01J2231/4283—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues using N nucleophiles, e.g. Buchwald-Hartwig amination
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
- B01J2531/0202—Polynuclearity
- B01J2531/0205—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/824—Palladium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/84—Metals of the iron group
- B01J2531/842—Iron
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
Description
Amiderina av pyridiner
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte ved fremstilling av pyridin-2-karboksamider med den generelle formel I
hvor R betyr amino eller en i amino overførbar rest, og av farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av den forbindelse hvor R betyr amino.
Forbindelsene med ovennevnte formel I, hvor R betyr en rest som er overførbar i amino, er verdifulle mellom-produkter og kan f.eks. anvendes ved fremstilling av N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboksamid, dvs forbindelser med formel I hvor R betyr amino. Denne forbindelse samt dens farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter har en utpreget, reversibel og høyt selektiv monoamino-oksidase B-(MAO-B)-hemmende egenskap og egner seg detfor til behandling av depressive tilstander, Parkinsons syk-dom og kognitive sykdommer. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboksamid og dets farmasøytisk anvendelige salter - bl.a. av forbindelser med ovennevnte formel I, hvor R betyr en rest som er overførbar i amino - samt deres interessante farmako-logiske egenskaper, er f.eks. beskrevet i det britiske patentskrift nr. 2163746.
I foreliggende beskrivelse vedrører det anvendte uttryk "lavere alkyl" rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonrester med 1-7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl og lignende. På samme måte vedrører uttrykkene "C-L.g-alkyl" og "C-L^-alkyl tilsvarende hydrokarbonrester med henholdsvis 1-8 og 1-4 karbonatomer. Uttrykket "C^^-alk<y>l1<1>betyr en alkyletergruppe hvor "C-L^-alkyl" har ovennevnte betydning. Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogener fluor, klor, brom og jod.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særpreget ved at man omsetter 2,5-diklorpyridin med formel II
ved et trykk mellom IO<5>og IO<7>Pa, i nærvær av en palladium-fosfin-katalysator og et sekundært eller tertiært amin, eventuelt i et aromatisk hydrokarbon, en eter eller en karboksylsyreester,
a) med et alkyn med den generelle formel III
hvorR<1>betyr hydrogen, lavere alkyl, trimetylsilyl eller gruppen - (R2) (R3)-COH, ogR<2>ogR<3>uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen betyr cyklopentyl eller cykloheksyl, oksyderer ved en temperatur mellom 40 og 150°C det erholdte alkyn med den generelle formel IV
hvor R<1>har ovennevnte betydning,
til 5-klorpyridin-2-karboksylsyre med formel V
og omsetter denne eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav med en aminoforbindelse med den generelle formel VI
hvor R har ovennevnte betydning, eller
b) omsetter med karbonmonoksyd eller en aminoforbindelse med ovennevnte formel VI ved en temperatur mellom 60 og
150°C, eller med karbonmonoksyd og en eventuelt med vann blandet lavere alkanol, til 5-klorpyridin-2-karboksylsyre med ovennevnte formel V, henholdsvis til en lavere alkylester derav, og omsetter den erholdte syre eller den
erholdte lavere alkylester eller et annet reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av denne syre med en aminoforbindelse med ovennevnte formel VI,
c) dersom forbindelsen med formel I hvor R betyr amino er ønskelig, overfører hvis nødvendig resten til amino i
en erholdt forbindelse med formel I hvor R er en rest som er overførbar i amino, og d) hvis ønsket, overfører den erholdte forbindelse til et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt.
Alkyleringen av 2,5-diklorpyridin med formel II med et alkyn med formel II i nærvær av en palladium-fosfin-katalysator kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Således kan man utføre reaksjonen f.eks. under hydrogen-og oksygenfrie betingelser i en inertgassatmosfære i nærvær av en base eller en katalytisk mengde kobber-(I)-jodid i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som er inert under reaksjonsbetingelsene, ved en temperatur på 40-150°C, fortrinnsvis 60-100°C. Egnede baser er organiske baser, såsom sekundære og tertiære aminer, f.eks. dialkyl- eller trialkylaminer, såsom di- metylamin, dietylain, metyletylamin, trimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin og lignenede, og organiske baser såsom natrium- eller kaliumhydroksyd, kalsiumkar-bonat eller lignende, hvorved amin i overskudd også kan tjene som løsningsmiddel. Hvis reaksjonen utføres i nærvær av en uorganisk base, kan det være en fordel å anven-de en faseoverføringskatalysator eller en kroneeter. Den foretrukne base er dietylamin. Som løsningsmiddel kommer alifatiske og aromatiske hydrokarboner, såsom heksan, benzol, toluen, xylen og lignende på tale, videre halo-generte alifatiske og aromatiske hydrokarboner som di-etyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende, ketoner som aceton, metylpropylketon og lignende, karboksylsyre-estere som metylacetat, etylacetat og lignende, alkoholer som t-butanol og lignende, dimetylformamid, dimetyl-sulfoksid og lignende. Ved omsetningen ifølge oppfinnelsen er trykket ikke kritisk, og av den grunn kan man arbeide ved atmosfæres trykk eller forhøyet trykk, fortrinnsvis ved atmosfæres trykk.
Når det gjelder katalysatoren dreier det seg om en palladium-fosf inkompleksf orbindelse, som eventuelt også kan dannes in situ av en palladiumkomponent og en fosfinligand. Som palladiumkomponent kommer i dette tilfelle metallisk palladium i betraktning, som eventuelt er blandet med et bærermateriale som kull, eller henholdsvis et kompleks eller et salt av det 0-, 2- eller 4-verdige palladium, såsom palladium-diklor-bis(acetonitril), palladium-bis(dibenzylidenidenaceton), palladiumklorid, palladiumacetat og lignende. Mengden av palladiumkompo-nenten er hensiktsmessig 0,2 -2,0 mol%, fortrinnsvis 0,2-5mol%. Aktuelle som fosfin- ligand er chirale og ikke-chirale mono- og difosforforbindelser som er beskrevet i Houben-VJeyl, Methoden der organischen Chemie, bind El, s. 106ff, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1982, og Aspects Homog. Catal., 4, 145-202 (1981), især slike som har den generelle formel hvorR<4>,R<5>og R<6>uavhengig av hverandre betyr C-^g-alkyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl eller fenyl som er substituert med C1.4-alkyl, C-^-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller -fenyl.
En hensiksmessig mengde fosfinligand er 0,1-100 mol pr. mol palladium, fortrinnsvis 1-10 mol pr. mol palladium. For in situ-fremstilling av palladiumfosfinkompleks-forbindelsen anvender man fortrinnsvis palladium-diklor-bis(acetonitril), palladium-(II)-klorid eller palladium-(II)-acetat.
Foretrukket er dog forbindelsen av en allerede dannet palladiumfosfinkompleks-forbindelse, såsom palladium-diklorbis(trifenylfosfin), palladium-tetra-bis(trifenylfosfin) og lignende, hvorved palladium-diklor-bis(tri~fenylfosfin) er den foretrukne kompleksforbindelse.
Oksydasjonen av et erholdt alkyn med formel IV kan man likeledes utføre på i og for seg kjent måte med per-manganat. Således kan reaksjonen utføres i et løsnings-middel eller en løsningsmiddelblanding som er inert under reaksjonsbetingelsene, ved en temperatur på 40-120°C, fortrinnsvis 60-100°C. Egnede løsningsmidler er vann og blandinger av vann med etere som er blandbare med vann, såsom tetrahydrofuran, dioksan og lignende, ketoner såsom aceton, metyletylketon og lignene, acetonitril og lignende. Trykket ved dette reaksjonstrinn er ikke kritisk og man kan derfor arbeide ved atmosfæres trykk eller forhøyet trykk, fortrinnsvis dog ved atmosfæres trykk.
Omsetningen av 5-klorpyridin-2-karboksylsyre med en ami-nof orbindelse med formel VI er f.eks. beskrevet i det ovennevnte britiske patentskrift nr. 2163746. Amideringen av 2,5-diklorpyridin med formel II med karbonmonoksyd og en aminoforbndelse med formel VI i nærvær av en palladium-fosfin-katalysator kan man utføre på i og for seg kjent måte. Således kan man utføre reaksjonen f.eks. under hydrogen- og oksygenfrie betingelser i nærvær av en base i et løsningsmiddel eller en løsningsmid-delblanding som er inert under reaksjonsbetingelsene, ved en temperatur mellom 60-150°C, fortrinnsvis 100-13 0°C. Egnede baser er oganiske baser, såsom tertiære aminer, f.eks. trialkylaminer, såsom trimetylamin, etyldiisopropylamin og lignende, dialkylarylaminer, såsom N,N-di-metylanilin og lignende, triarylaminer, såsom trifenyl-amin, tritolylamin og lignende og uorganiske baser som natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, kalsiumbikarbonat og lignende, hvorved også amin med formel VI som er i overskudd, kan tjene som base. Utføres reaksjonen i nærvær av en uorganisk base, kan anvendelsen av en faseoverførings-katalysator eller en kroneeter være av fordel. Den foretrukne base er trietylamin. Som løsningsmiddel kommer alifatiske og aromatiske hydrokarboner, såsom heksan, benzen, toluen, xylen og lignende på tale. Ved omsetningen ifølge oppfinnelsen er trykket ikke kritisk, og man kan arbeide ved atmosfæres trykk eller forhøyet trykk, fortrinnsvis ved.ca.10<6>Pa.
Vedrørende katalysatoren dreier det seg om en palladiumfosfinkompleks-forbindelse som hensiktsmessig dannes in situ av en palladiumkomponent og en fosfinligand. Aktuelle som palladiumkomponenter er metallisk palladium, som eventuelt er blandet med et bærermateriale som kull, eller et kompleks, hhv. et salt av det 0-, 2- eller4-verdige palladium, såsom palladium-bis(dibenzyliden-aceton), palladiumklorid, palladiumacetat og lignende. Hensiktsmessig mengde palladium-komponent er 0,0001-0,5 mol%, fortrinnsvis 0,01-0,1 mol%. Som fosfinligand kommer chirale og ikke-chirale mono- og difosforforbindelser på tale, slik som de er beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bind El, s. 106ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982, og Aspects Homog. Catal., 4, 145-202 (1981), især slike som har formlene
hvorR<4>,R<5>ogR<6>har ovenfornevnte betydning, og X betyr binaftyl eller en av gruppene
-(CH2)n-, -CH2CH2-P(C6H5) -CH2CH2 ,
og n betyr et tall fra 1-8.
En hensiktsmessig mengde fosfinligand er 0,01-100 mol pr. mol palladium, fortrinnsvis 0,1-10 mol pr. mol palladium, for in situ-fremstilling av palladiumfosfinkompleks-forbindelsen anvender man fortrinnsvis palladium-(II)-klorid eller palladium-(II)acetat, palladium-diklor-bis(acetonitril) og bis(difenylfosfino)-alkaner, fortrinnsvis 1,3-bis(difenylfosfino)propan.
Overføringen av forbindelsene med formel I, hvor R betyr en rest som er overførbar i amino, til forbindelsen med formel I hvor R betyr amino, samt overføring av sistnevn-te forbindelse i farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter er - som allerede nevnt ovenfor - f.eks. beskrevet i det britiske patentskrift nr. 2163746.
Det som utgangsmateriale anvendte 2,5-diklorpyridin samt de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formlene III og VI er kjent og kan fremstilles i analogi med de kjente for-bindelser.
Følgende eksempler tjener som nærmere illustrering av foreliggende oppfinnelse; alle temperaturer er angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1
En 250 ml autoklav fylles ed 50 ml toluen, 5,2 ml (37,2 mmol) trietylamin, 1,2 mg (0,0067 mmol) palladiumklorid, 5,6 mg (0,0135 mmol) 1,3-bis(difenylfosfino)propan, 6,5 g (40,56 mmol) t-butyl (2-aminoetyl)karbamat og 5,0 g (33,8mmol) 2,5-diklorpyridin under argonatmosfære. Etter evakuering flere ganger og fylling med nitrogen tilIO<6>Pa fylles autoklven med IO<6>Pa karbonmonoksyd, og det oppvarmes til 130° under omrøring. Etter 24 timers opp-varming ved 13 0° avkjøles autoklaven, den åpnes og tøm-mes, og den orangebrune suspen-sjon filtreres med en 1:1-blanding av toluen og eter som elueringsmiddel gjennom 50 g kiselgel. De fraksjoner som inneholder det ønskede produkt (tynnsjiktskromatografisk bestemt), slås sammen, inndampes til ca. 150 ml, og for å fjerne palladiumet omrøres løsningen med en løsning av 2 mg natriumcyanid i 25 ml vann ved 70° kraftig over natten. Der-etter adskilles den organiske fase, vaskes med vann og inndampes. Krystallisering av det faste residuum fra toluen/heksan gir 8,51 g (84%) t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboks-amido)etyl]karbamat som hvite krystaller, smp. 106-108°.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 5 g (33,8 mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 475 mg palladium-diklor-bis(trifenylfosfin) og 355 mg trifenylfosfin. Opparbeiding av råproduktet som beskrevet i eksempel 1 gir 8,83 g (87,2%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karb-oksamido)etyl]karbamat, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 3
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 5 g (33,8 mmol)2,5-diklorpyridin i nærvær av 2,0 mg diklorpyridin i nærvær av 2,0 mg palladiumklorid og 4,8 mg l,3-bis(di-fenylfosfin)-propan ved 110°. Opparbeiding av råproduktet som beskrevet i eksempel 1 gir 9,45 g (93,3%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboksamido)etyl]karbamat, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 4
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 5 g (33,8 mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 11,4 mg palladiumacetat og 75 mg 1,3-bis(difenylfosfin)propan. Opparbeiding av råproduktet som beskrevet i eksempel 1 gir 9,66 g (95,4%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboksamido)-etyl]karbamat, som er iden- tisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 5
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 5 g (33,8 mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 27 mg bis(palladium)-tris(dibenzylidenaceton)kloroformaddukt og 75 mg 1,3-bis(difenylfosfin)propan. Opparbeidelse av råproduktet som beskrevet i eksempel 1 gir 9,20 g (90,8%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboksamido)etyl]karbamat, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 6
I en rundkolbe blir 1,0 g (6,75 mmol) 2,5-diklorpyridin med 2,49 g (15,54 mmol) t-butyl (2-aminoetyl)karbamat, 197 mg palladium-bis(dibenzylidenaceton) og 147 mg 1,3-bis(difenylfosfino)propan i 10 ml toluen ved 120° under en karbonmonoksydatmosfære bragt til reaksjon i 2,7 timer. På samme måte som i eksempel 1 gir opparbeiding av råproduktet 1,7 (83%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboksamido)etyl]karbamat, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 7
Analogt med eksempel l utføres amideringen av 5 g (33,8 mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 13,5 mg palladium-diklor-bis(acetonitril) og 80 mg 1,3-bis(difenylfosfin)-propan i 50 ml tetrahydrofuran. Opparbeiding av råproduktet som beskrevet i eksempel 1 gir 9,15 g (90,3%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboksamido)etyl]karbamat, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 8
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 5 g (33,8mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 13,5 mg palladium-diklor-bis(acetonitril) og 80 mg 1,3-bis(difenylfosfin)-propan i 50 ml etylacetat. Opparbeiding av råproduktet som beskrevet i eksempel 1 gir 9,51 g (93,9%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboksamido)etyl]karbamat, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 9
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 5 g (33,8
mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 137 mg tetrabutylam-moniumjodid og 3,12 g natriumbikarbonat. Opparbeiding av råproduktet som beskrevet i eksempel 1 gir 7,53 g (74,3%) rent t-butyl [2-(5-klorpyridin-2-karboksamido)etyl]karba-mat, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.
Eksempel 10
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 5 g (33,8 mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 12,1 g (202 mmol) etylendiamin, 8,8 mg palladium-diklor-bis-(acetonitril) og 21 mg 1,3-bis(difenylfosfin)propan ved 110°. Etter tilsetning av 1,91 g (35,5 mmol) natriummetylat og inn-dampning av reaksjonsblandingen erholdes ved utrystning med 3N saltsyre og påfølgende innstilling til basisk reaksjon av den sure vandige løsning 5,05 g (75%) N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboksamid; innhold etter HPLC: 98,2 vekt%, innhold av N<1>N-etylen-bis-(5-klor-2-pyridinkarboksamid): <1% (GC). Overføring av den frie base med hydrogenklorid i metanol til hydroklorid og krystallisering fra metanol/eter gir N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboksamid-hydroklorid som hvite krystaller, smp. 191-195°.
Eksempel 11
Analogt med eksempel 1 utføres amideringen av 10 g (67,6 mmol) 2,5-diklorpyridin i nærvær av 13,2 g (87,8 mmol) N-benzyletylendiamin, 11,5 mg palladiumklorid og 26,5 mg 1,3-bis(difenylfosfin)propan ved 110°. Ved utrysting av reaksjonsblandingen med IN saltsyre og påfølgende innstilling til basisk reaksjon av den sure løsning erholdes N-[2-(benzylamino)etyl]-5-klorpyridin-2-karboks-amid som en svakt gul olje som ved omrøring i heksan gir 16,61 g (85%) rent N[2-(benzylamino)etyl]-5-klorpyridin-2-karboksamid som svakt gule krystaller, smp. 45-46°C.
Eksempel 12
En 10 liters kolbe som er utrustet med mekanisk røremeka-nisme, termometer, intensivkjøler, dråpetrakt, anordning for gassinnledning og klorkalsiumrør fylles under argon med 1,850 kg (12,5 mol) 2,5-diklorpyridin, 4.600 1 dietylamin og 1,395 kg ( 15,25 mol) 2-metyl-3-butin-2-ol. Til den erholdte gule løsning tilsetter man under omrø-ring 1,4 g (7,5 mmol) kobber-(I)-jodid samt 26,3 g (37,5 mmol) palladium-diklor-bis(trifenylfosfin). Den fine suspensjon oppvarmes deretter til til-bakeløp (ca. 70°), og reaksjonsforløpet følges tynnsjikts- og gasskromatografisk. Etter 24 timer avkjøles reaksjonsblandingen mit et isbad til 20°. Det faste stoff (dietylaminhydroklorid) avfiltreres og vaskes tre ganger med 700 ml dietylamin. Det faste stoff inneholder hverken produkt eller palladium (<4 ppm) og kastes. Filtratene slås sammen og inndampes under redusert trykk ved 40°. Derved erholdes 2,905 kg av et mørkebrunt stoff som blir fast ved 20°, og dets renhet er ifølge GC (ISTD) 76,1% (g/g).
950 g rå alkinol oppløses i 2,300 1 toluen, og denne løsning fylles i en 5 liters skilletrakt. Deretter fylles to tre- liters skilletrakter med 500 ml toluen hver. Deretter får det renne tre ganger 1 1 avionisert under kraftig omrøring gjennom de tre skilletraktene. Vannfasene kastes, og i en 6 liters firehalset rundkolbe,
utrustet med mekanisk røreanordning og termometer tilsettes de organiske faser 12 g (0,25 mol) natriumcyanid, 600 ml avionisert vann og 1,2 g tetrabutylammoniumbromid. Den erholdte 2-fasede blanding omrøres kraftig i 24t ved
25°. Så adskilles fasene, og den vandige fase vaskes med 1 1 toluen. De to organiske faser vaskes etter hverandre med 2,5 avionisert vann. De organiske faser slås sammen og tørkes over 250 g natriumsulfat, og den erholdte suspensjon avfiltreres. Det faste stoff vaskes med 250 ml toluen, og de samlee filtrater inndampes under redusert trykk ved 40°, hvorved man erholder 921 g 4-(5-klor-2-pyridyl)-2-metyl-3-butin-2-ol som en mørkebrun olje som krystalliserer når den får stå. Dette råprodukt (rå-utbytte: 115%; GC-innhold ca. 87%) anvendes direkte i neste trinn.
450 g (2,0 mol) alkinol i en 10 liters kolbe som er utstyrt med mekanisk røreanordning, termometer, tilbake-løpskjøler og anordning for gassinnledning, tilsettes under argon til 7 1 varmt, avionisert vann (70-80°), hvorved det under omrøring oppstår en gul emulsjon. Så tilsettes 1,043 kg (6,6 mol) kaliumpermanganat i 50 til 76 grams porsjoner således at den indre temperatur er 70-80°. Tilsetningen varer ca. 2 timer. Reaksjonsforløpet følges tynnsjiktkromatografisk. Til en fullstendig omsetning er oppvist, holdes reaksjonsblandingen ved ca. 80° på et varmt oljebad (100°). Så filtreres reak- sjonsblan-dingen mens den ennå er varm, og mangandioksydet vaskes seks ganger med 1 1 varmt avionisert vann hver gang (ca. 90°). Filtratet inndampes under redusert trykk ved 40° til et volum på 7 liter. Spor av brunsten i konsentratet
fjernes ved filtrering på fint papir.
Til filtratet i en 10 liters kolbe som er utstyrt med mekanisk røreanordning, termometer, tilbakeløpskjøler, pH-elektrode, dråpetrakt og anordning for gassinnførsel, tilsettes dråpevis under argon og omrøring ved 20° 365 ml saltsyre (ren) til en pH på 3 er oppnådd. Etter at tilsetningen av saltsyre er avsluttet (ca. 45 min) avkjøles suspensjonen i isbad til 4° og røres videre i 1 time. Det faste stoff avfiltreres deretter og vaskes med 2,100 1 avionisert vann (iskaldt). Residuet tørkes over natten under redusert trykk ved 50°. Det erholdes 289 g (90%) 5-klorpyridin-2-karboksylsyre som lysegult pulver.
567 g (3,6 mol) 5-klorpyridin-2-karboksylsyre i en 10 liters firehalset kolbe som er utstyrt med mekanisk rø-rer, termometer, tilbakeløpskjøler, dråpetrakt med trykk-utligner og anording for gassinnledning, fylles under argon med 4,540 1 2-butanol. Til den erholdte løsning tilsetts under omrøring 67 ml konsentrert svovelsyre og deretter oppvarmes blandingen til tilbakeløpstemperatur, hvorved reaksjonsforløpet følges gasskromatografisk. Etter 3,5 t finnes der ifølge GC fremdeles ca. 4% syre i blandingen. Den oppadgående kjøler erstattes med en som går nedover, og man tilsetter dråpevis 1 1 2-butanol i løpet av 2,5 t, og samtidig avdestilleres 2 1 løsnings-middel fra reaksjonsblandingen. Med GC påvises 97%
ester og 1,5% syre i reaksjonsblandingen. Etter av-destillering av ytterligere 1,5 1 løsningsmiddel avkjøles reaksjonsblandingen med et isbad til 25°, og det tilsettes i et 20 liters omrøringskar 4 1 toluen og en løsning av 303 g natriumbikarbonat i 4 1 avionisert vann. Ytterligere tre 2 0 liters omrøringskar fylles med 1 1 toluen, og de organiske faser vaskes med vannfasen fra det første omrøringskar samt tre ganger etter hverandre med 1 1 avionisert vann. Vannfasene kastes. De organiske faser slås sammen og tørkes over 1 kg natriumsulfat. Tørke-
midlet filtreres bort og filtratet inndampes under redusert trykk ved 30-50°. Man erholder 809 g av en brun olje som råprodukt. 767 g råprodukt underkastes en destilla-sjon i høyvakuum. Hovedfraksjonen koker ved 86-89°/0,l Pa. Man erholder på denne måte 693 g lysegult destillat (94%) av 5-klorpyridin-2-karboksylsyre-2-butyl-ester, som ved 25° danner en oljeaktig, fast masse, GC-renhet: 98,3%.
En 10 liters firehalset kolbe som er utstyrt med mekanisk rører, termometer og anordning for innledning av gass, fylles under argon med 692 g (3,2 mol) 5-klorpyridin-2-karboksylsyre-2-butylester og 7 1 etylendiamin, og den erholdte klare løsning omrøres, hvorved innentemperaturen under omrøringen stiger langsomt fra 22° til maksimalt 30°. Reaksjonsforløpet følges gasskromatografisk. Etter 3 times reaksjonstid (innentemperaturen er fremdeles 27°) blir reaksjonsløsningen inndampet under redusert trykk ved 30-40°. Residuet - en klar gul olje - veier 753 g. Et 20 liters utrøringskar samt to 5 liters skilletrakter fylles med henholdsvis 2,250 1 iskald 3N saltsyre, med 750 ml 1,5 N saltsyre, og med 750 ml avionisert vann. Residuet (153 g av en klar'gul olje) tilsettes deretter 1,500 1 metylenklorid, og den erholdte løsning tilsettes i utrøringskaret. Etter blanding av de to faser er pH-verdien i vannfasen ca. 1. Deretter sendes den organiske fase fra utrøringskaret samt to ganger 1,5 1 metylenklorid i denne rekkefølge og under kraftig røring gjennom utrøringskaret og de to skilletrakter. Vannfasene slås sammen i utrøringskaret og innstilles ved tilsetning av 3 1 iskald 3N natronlut på ca. pH 11. De to skilletrakter fylles to ganger med 750 ml halvmettet koksaltløsning. Deretter sendes under god omrøring seks ganger 1,5 1 metylenklorid gjennom omrøringskaret og de to skilletrakter. De organiske faser slås sammen og tørkes over 500 g natriumsulfat. Tørkemidlet avfiltreres og filtratet inndampes under redusert trykk ved 30-40°. Det oljeaktige residuum tørkes ytterligere i 15 t ved 40°/°»! Pa og veier da 616 g (3,08 mol). Det krystalliserer ved å stå ved 20°. Krystallisatet oppløses ved 20° i 3,2 1 metanol. Til løsningen tilsettes under avkjøling i isbad 688 ml 4,48N metanolisk saltsyre (3,08 mol) på én gang. Reaksjonsblandingen røres ytterligere i 15 min og den erholdte suspensjon oppvarmes deretter til 50°, hvorved det på nytt oppstår en klar løsning. Til denne tilsettes i løpet av 3 0 min 5,8 1 t-butylmetyleter (oppvarmet til 50°). Den erholdte suspensjon får avkjøle til 20° (det tar ca. 1,5 t), og deretter avkjøles den med et isbad til 0-5°. Det faste stoff avfiltreres deretter og vaskes med 1,100 1 petroleter(dyptkokende). Krystallisatet tørkes i vakuumtørkeskap ved 40° til konstant vekt og veier da 693 g (95 % krystallisasjonsutbytte). Krystallisatet oppvarmes for ytterlige rensing i 3,6 metanol til 55° og oppløses. Under kraftig omrøring lar man i løpet av 1,5 t 5,500 1 t-butyl-metyleter (oppvarmet til 50°) renne inn, hvorved man etter tilsetning av 1,5 1 løsningsmiddel tilsetter rene krystaller av sluttproduktet. Den erholdte suspensjon lar man avkjøle til 20° (det tar ca. 1,5 t), hvoretter man avkjøler med et isbad til 0-5°. Krystallisatet avfiltreres og vaskes med 1,1 1 pentan. Det erholdte N-(2-aminoety1)-5-klorpyridin-2-karboksamid-hydroklorid tørkes i høyvakuum ved 50°/l Pa i løpet av to døgn og veier da 665 g (87%), smp. 197-199°.
Eksempel 13
Under argon blandes 9,0 ml (80 mmol)1-heksyn og 6,0 g (40 mmol) 2,5-diklorpyridin i 80ml dietylamin, hvorved det oppstår en lysegul løsning. Til denne tilsettes 0,40 g (1,1 mmol) trifenylfosfin, 0,04 g (0,2 mmol) kobber-(I)-jodid samt 0,24 g (0,9 mmol) palladium-diklor-bis-(trifenylfosfin). Den erholdte orange løsning oppvarmes deretter under omrø-ring i 24 t til tilbakeløpstempera-tur. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen til 25° og inndampes under redusert trykk ved 40°. Det brune resi duum tilsettes 50 ml etanol og inn- dampes på nytt. Råproduktet filtreres over 50 g kiselgel med 700 ml heksan-/toluen (1:1), og eluatet inndampes under redusert trykk ved 50°. Residuet destilleres deretter i et kulerør ved190°/2600 Pa. Det erholdes 6,8 g 2-heksinyl-5-klorpyridin som en gul olje.
Eksempel 14
Under argon omrøres 1,2 ml (10 mmol) trimetylsilylaceton, 40 ml dietylamin og 1,5 g (10 mmol) 2,5-diklorpyridin ved20°. Til den erholdte farveløse oppløsning tilsetter man0,1g (0,4mmol) trifenylfosfin, 0,01 g (0,05 mmol) kobber-(I)-jodid samt 0,06 (0,25 mmol) palladium-diklor-bis(acetonitril). Reaksjonsløsningen oppvarmes deretter under omrøring i 5 t ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling til 25° inndampes reaksjonsløsningen under redusert trykk ved 40°. Til residuet tilsetter man deretter 50 ml etanol og inndamper på nytt. Råproduktet fitre-res over 30 g kiselgel med eddikester, og eluatet inndampes, hvorved det blir igjen 1,6 g av en brun væske. Av denne denne destilleres 1,0 g i et kulerør ved 70°/0,l Pa, hvorved man erholder som hovedfraksjon 1,6 g 2-trimetylsilyl-etinyl-5-klorpyridm, som størkner ved hen-stand.
Under inertgassatmosfære blandes 0,10 g (0,5 mmol) 2-tri-metylsilyletinyl-5-klorpyridin, 0,01 g natriumlauryl-sulfat og 2 ml avionisert vann. Deretter tilsetter man under omrøring ved 23° 0,25 g (15 mmol) kaliumpermanganat. Etter 2 t tilsettes reaksjonsblandingen vandig na-triumbisulfittløsning (ca. 40-prosents), inntil etter filtrering av en prøve over filterpapir permanganatets violette farve er forsvunnet. Suspensjonen filtreres over et sjikt "Dicalite", og filtratet innstilles på pH 3 med IN vandig saltsyre, hvorved man får en hvit suspensjon. Denne avkjøles i isbad, og krystallene avfiltreres. Krystallene tilsettes 1 ml avionisert vann, sus-pensjonen avkjøles på nytt til 0°, og krystallene avfiltreres. Disse inndampes under redusert trykk to ganger fra metanol/tolen, og residuet tørkes i høyvakuum. Det erholdes17 mg 5-klorpyridin-2-karboksylsyre som et hvitt fast stoff, smp. 171-172°.
Eksempel 15
Analogt med eksempel 1 utføres kabonyleringen av 5,0 g (33,8 mmol) 2,5-diklorpyridin i 50 ml metanol/trietylamin1:1 i nærvær av 0,47 g palladium-diklor-bis(trifenylfosfin) ved 110°. Opparbeiding av råproduktet som i eksempel1gir 2,86 g (49%) rå 5-klorpyridin-2-karboksylsyremetyl-ester, som ved krystallisering fra heksan gir ren 5-klor-pyridin-2-karboksylsyremetylester i form av hvite krystaller, smp. 83-86°.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av pyridin-2-karboksamider med den generelle formel I
hvor R betyr amino eller en i amino overførbar rest, og av farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av den forbindelse hvor R betyr amino,
karakterisert vedat man omsetter 2,5-diklorpyridin med formel II
ved et trykk mellom IO<5>og IO<7>Pa, i nærvær av en palladium-fosfin-katalysator og et sekundært eller tertiært amin, eventuelt i et aromatisk hydrokarbon, en eter eller en karboksylsyreester, a) med et alkyn med den generelle formel III
hvor R<1>betyr hydrogen, lavere alkyl, trimetylsilyl eller gruppen - (R2)(R<3>)-COH, ogR<2>ogR<3>uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen betyr cyklopentyl eller cykloheksyl, oksyderer ved en temperatur mellom 40 og 150°C det erholdte alkyn med den generelle formel IV
hvorR<1>har ovennevnte betydning,
til 5-klorpyridin-2-karboksylsyre med formel V
og omsetter denne eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav med en aminoforbindelse med den generelle formel VI
hvor R har ovennevnte betydning, eller b) omsetter med karbonmonoksyd eller en aminoforbindelse med ovennevnte formel VI ved en temperatur mellom 60 og 150°C, eller med karbonmonoksyd og en eventuelt med vann blandet lavere alkanol, til 5-klorpyridin-2-karboksylsyre med ovennevnte formel V, henholdsvis til en lavere alkylester derav, og omsetter den erholdte syre eller den erholdte lavere alkylester eller et annet reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av denne syre med en aminoforbindelse med ovennevnte formel VI, c) dersom forbindelsen med formel I hvor R betyr amino er ønskelig, overfører hvis nødvendig resten til amino i en erholdt forbindelse med formel I hvor R er en rest som er overførbar i amino, og d) hvis ønsket, overfører den erholdte forbindelse til et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat man i fremgangsmåtevariant b) omsetter med karbonmonoksyd og en aminoforbindelse med formel VI og eventuelt går frem ifølge frem-
gangsmåtevariantene c) og d).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat man som base i fremgangsmåtevariant a) med fordel anvender dietylamin og i fremgangsmåtevariant b) trietylamin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3,karakterisert vedat ved alkynylerin-gen ifølge fremgangsmåtevariant a) tjener dietylamin også som løsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,karakterisert vedat man utfører omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant b) i toluen, tetrahydrofuran eller etylacetat.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5,karakterisert vedat man utfører omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant b) ved en temperatur på 60-100"C og ifølge fremgangsmåtevariant b) ved en temperatur på 100-130°C.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6,karakterisert vedat man utfører omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant a) ved et trykk påIO<5>Pa og ifølge fremgangsmåtevariant b) ved et trykk på IO<6>Pa.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 4, 6 og 7,karakterisert vedat man utfører omsetningen i nærvær av palladium-diklor-bis(trifenylfosfin).
9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 2 og 5-7,karakterisert vedat palladiumfosfin-katalysatoren fremstilles in situ, fortrinnsvis av 0,0001til 0,5, spesielt foretrukket 0,01 til 0,1, mol% metal lisk palladium eller et kompleks, henholdsvis salt av det 0-, 2- eller 4-verdige palladium og 0,1-100, særlig foretrukket 0,1-10, mol pr. mol palladium av en fosforfor-bindelse med de generelle formler
hvoriR<4>,R<5>og R6 uavhengig av hverandre betyr henholdsvis C-L.g-alkyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl eller fenyl substituert med C1.4-alkyl, C1.4-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller fenyl, og X betyr binaftyl eller en av gruppene -(CH2)n-, —CI^CH^—R(^5^5)—^^2^^2_'
og n betyr et tall fra 1-8,
spesielt av palladium-(II)-klorid eller palladium-(II)-acetat og et bis(difenylfosfino)alkan, fortrinnsvis 1,3-bis(difenyl-fosfino)propan.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 4, 5 og 6-8,karakterisert vedat oksydasjonen ifølge fremgangsmåtevariant a) utføres med kaliumpermanganat, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 70 og 80°C, særlig foretrukket i vann.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-10,karakterisert vedat man som aminoforbindelse med formel VI anvender etylendiamin eller t-butyl(2-amino-ety1)karbamat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH73689 | 1989-02-28 | ||
CH432389 | 1989-12-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO900930D0 NO900930D0 (no) | 1990-02-27 |
NO900930L NO900930L (no) | 1990-08-29 |
NO176879B true NO176879B (no) | 1995-03-06 |
NO176879C NO176879C (no) | 1995-06-14 |
Family
ID=25685532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO900930A NO176879C (no) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Fremgangsmåte ved fremstilling av pyridin-2-karboksamider |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5380861A (no) |
EP (2) | EP0385210B1 (no) |
JP (1) | JP2806483B2 (no) |
KR (1) | KR0153523B1 (no) |
AT (2) | ATE179171T1 (no) |
AU (1) | AU628930B2 (no) |
CA (2) | CA2008878C (no) |
CY (1) | CY2196B1 (no) |
DE (2) | DE59008449D1 (no) |
DK (2) | DK0582825T3 (no) |
ES (2) | ES2068264T3 (no) |
FI (1) | FI98458C (no) |
GR (1) | GR3030679T3 (no) |
HR (1) | HRP930352B1 (no) |
HU (1) | HU210940B (no) |
IE (2) | IE950449L (no) |
NO (1) | NO176879C (no) |
NZ (1) | NZ232661A (no) |
PT (1) | PT93272B (no) |
YU (1) | YU47342B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0520325A1 (de) * | 1991-06-28 | 1992-12-30 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Verwendung von Monoaminoxidase-B-Hemmern zur Verhütung und Behandlung von Entzugserscheinungen nach Alkohol- und Drogenmissbrauch |
PT798296E (pt) * | 1996-03-21 | 2004-04-30 | Lonza Ag | Processo para a producao de arilamidas de acidos carboxilicos heteroaromaticos |
SK283920B6 (sk) | 1996-03-28 | 2004-05-04 | Lonza Ag | Spôsob výroby arylamidov heteroaromatických karboxylových kyselín |
SI0806415T1 (en) * | 1996-05-09 | 2000-04-30 | Lonza Ag | Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids |
US5900484A (en) | 1996-09-18 | 1999-05-04 | Lonza Ag | Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids |
CA2209392C (en) * | 1996-07-23 | 2007-02-20 | Yves Bessard | Process for preparing pyridinecarboxylic esters |
TW575563B (en) * | 1997-08-19 | 2004-02-11 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of pyridyl carboxylic amides and esters |
US6372909B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
TW509680B (en) * | 1998-11-20 | 2002-11-11 | Schering Corp | A compound and process for the preparation of tricyclic compound |
DK1078923T3 (da) | 1999-08-02 | 2006-07-10 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater |
US8138209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-03-20 | Jenrin Discovery, Inc. | Substituted picolinamides as MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
WO2008010796A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Renaissance Medicine, Llc | Process for preparing pyridine-2-carboxamides and intermediates therefor |
WO2008010794A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Renaissance Medicine, Llc | Pharmaceutical preparations of crystalline lazabemide |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2749350A (en) * | 1953-03-30 | 1956-06-05 | Phillips Petroleum Co | Selective oxidation of nitrogen-containing heterocyclic compounds |
US3862159A (en) * | 1972-02-07 | 1975-01-21 | Microbial Chem Res Found | 5-(haloalkyl) picolinic acid and derivatives |
IL62794A0 (en) * | 1980-06-02 | 1981-07-31 | American Cyanamid Co | Substituted nicotinic acid esters and salts thereof and their use as herbicidal agents |
CA1261335A (en) * | 1984-08-29 | 1989-09-26 | Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee | Ethylenediamine monoamide derivatives |
JP3000220B2 (ja) * | 1987-03-14 | 2000-01-17 | 日本農薬株式会社 | カルボン酸の製造法 |
-
1990
- 1990-01-30 CA CA002008878A patent/CA2008878C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-30 CA CA002245055A patent/CA2245055C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-19 AT AT93110620T patent/ATE179171T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-19 EP EP90103106A patent/EP0385210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 DE DE59008449T patent/DE59008449D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-19 DK DK93110620T patent/DK0582825T3/da active
- 1990-02-19 EP EP93110620A patent/EP0582825B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 DE DE59010868T patent/DE59010868D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-19 ES ES90103106T patent/ES2068264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 ES ES93110620T patent/ES2131544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 AT AT90103106T patent/ATE118481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-19 DK DK90103106.2T patent/DK0385210T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-02-21 HU HU90871A patent/HU210940B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-23 NZ NZ232661A patent/NZ232661A/xx unknown
- 1990-02-23 AU AU50153/90A patent/AU628930B2/en not_active Ceased
- 1990-02-26 JP JP2042718A patent/JP2806483B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 PT PT93272A patent/PT93272B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 IE IE950449A patent/IE950449L/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 IE IE70390A patent/IE66322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 YU YU37390A patent/YU47342B/sh unknown
- 1990-02-27 NO NO900930A patent/NO176879C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 KR KR1019900002481A patent/KR0153523B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 FI FI901014A patent/FI98458C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-373/90A patent/HRP930352B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 US US08/067,329 patent/US5380861A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-12 US US08/304,460 patent/US5534635A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-02 GR GR990401761T patent/GR3030679T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-20 CY CY0000047A patent/CY2196B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hodson et al. | Electrophilic fluorination in the synthesis of new fluoroindoles | |
NO176879B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av pyridin-2-karboksamider | |
US7687632B2 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
EP2831044B1 (en) | Methods for preparing 3-substituted-6-trifluoromethyl pyridines and methods for using 6-trichloromethyl halogenated pyridines | |
Fugami et al. | Transformation of n-tosyl-2-(1, 3-butadienyl) aziridine into n-tosyl-2-ethenyl-3-pyrroline | |
US6049019A (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
US6777559B2 (en) | Process for preparing heterocyclic indene analogs | |
US4581466A (en) | Process for the preparation of benzo-fused, tetrachlorinated heterocyclic compounds | |
Kočevar et al. | Heterocycles. CI. Syntheses and Isomerizations of Some Allylthio Nitrogen Heterocycles | |
US5852194A (en) | N-substituted cis-n-propenyl-acetamides, and process for their preparation | |
US3960926A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
Shimadzu et al. | Studies on furan derivatives. XIV. Nucleophilic substitution of methyl 5‐nitro‐2‐furancarboxylate and 5‐Nitrofuran‐2‐nitrile | |
CA3135512C (en) | Method for preparing 2-arylmalonic acid derivative and intermediate, and use thereof | |
KR20000023255A (ko) | 할로겐화 페닐말로네이트의 제조방법 | |
US3954797A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
HU217663B (hu) | Javított eljárás cikloalkil- és halogén-alkil-2-amino-fenil-keton-származékok előállítására | |
US4943675A (en) | Anilinopyrimidine derivatives | |
CN109721529B (zh) | 一种2,5-二氯吡啶的简便制备方法 | |
US5466854A (en) | Processes for preparation of dithiocarbazates | |
US5675010A (en) | Chloropyridinium chlorides and process for their preparation | |
KR820000094B1 (ko) | N-메틸화된 3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민류의 제조방법 | |
KR100337037B1 (ko) | 피리돈카르복실산유도체의중간체제조방법 | |
CN118239891A (zh) | 一种制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物的方法 | |
KR0181636B1 (ko) | 치환된 트리-6-히드록시 살리실리드 유도체 및 그의 제조방법 | |
JPH07206821A (ja) | α位に塩素原子を有するピリジン類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |