CN118239891A - 一种制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物的方法 - Google Patents
一种制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开制备N‑(5‑嘧啶甲基)‑2‑吡啶胺类化合物及其中间体的制备方法。本发明N‑(5‑嘧啶甲基)‑2‑吡啶胺类化合物中间体的制备方法合成路线如下：。本发明还提供两种N‑(5‑嘧啶甲基)‑2‑吡啶胺类化合物的方法，分别采用如下合成路线：路线一、路线二、
Description
技术领域
本发明涉及农药中间体的制备领域，具体涉及一种制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物及其中间体的方法。
技术背景
N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物的制备均由2-氨基吡啶与不同的嘧啶结构或嘧啶结构前体反应来实现。
中国专利CN108373468A(2018-08-07)报道了由2-氨基吡啶和5-溴甲基嘧啶直接亲核取代合成N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的方法。该方法涉及到芳香胺和一级溴代物的取代，副反应较多，不利于提纯和生产5-溴甲基嘧啶价格昂贵，不易得到，成本高等不易生成，其合成路线如下：
专利WO2019/86474(Syngenta)报道了由Boc保护的2-胺基吡啶，在NaH作为碱的条件下，和5-氯甲基嘧啶进行亲核取代后解除Boc保护，从而合成N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的路线。该路线产物单一，收率高，但是涉及到胺基的保护和去保护，成本较高。
Dupond公司(WO2019/173173A1，WO2017/189339A1)报道了由2-氨基吡啶和5-甲酰基嘧啶合成亚胺后，分别和亚硫酸氢钠或甲醇反应得到与亚胺加成的产物后，通过NaBH4进行还原得到N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺。该路线收率较高，副产物较少。但是该反应路线长，有大量三废产生，不利于环保，其中5-甲酰基嘧啶市场报价很高，而且，目前基本没有报道其合成的方法。
中国专利CN111454247A(2020-07-28)报道了由2-氨基吡啶和2-溴甲基丙二酸酯进行亲核取代反应，然后在丙二酸酯片段上构建嘧啶环。该路线涉及到芳香胺和一级溴代物的取代，副反应较多，且面临嘧啶环构建放在合成的后段，总体成本较高。
总体而言，现有合成方法均以2-氨基吡啶为原料，主要问题在于如何将2-氨基吡啶和嘧啶环部分连接起来，后构建嘧啶环的方法总体成本较高，而从5-取代嘧啶合成则面临5-甲酰基嘧啶成本较高、2-氨基吡啶与一级卤代物取代的选择性难控制、2-氨基吡啶中氮原子Boc保护的路线则成本较高、2-氨基吡啶与5-甲酰基嘧啶还原胺化副反应难控制的问题。因此，需要在合成路线中寻找降低5-甲酰基嘧啶成本的方法以及如何提高2-氨基吡啶与5-甲酰基嘧啶还原胺化收率的方法。
发明内容
针对现有技术中制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物中存在的工艺复杂、合成成本高，特别是副反应产物多的缺陷。本发明首先克服现有技术中合成5-甲酰基嘧啶成本居高不下的问题，为此，本发明首先提供一种新颖的取代的甲酰基嘧啶的合成方法，降低了取代的5-甲酰基嘧啶合成成本，通过该方法合成的中间体在制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物可以提高产品的收率和纯度，降低整个N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物合成工艺的成本，工艺路线绿色环保、可以极大的降低能耗，更适合工业化生产，产品具有较强的市场竞争力。
本发明提供一种新颖的取代的甲酰基嘧啶的合成方法，该合成方法采用如下技术方案：步骤(1)、甲氧基丙烯酸甲酯和原甲酸酯在氨气的存在下合成得到式I化合物；步骤(2)、式I化合物与维尔斯迈尔试剂反应得到式II化合物，其中，式I和式II化合物结构如下：原甲酸酯结构为：RC(OEt)3，其中R为H或C1-C6烷基。
其具体的合成路线如下：
本发明还提供一种制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物(式VI)方法，其包括如下步骤：
步骤一)、式II化合物与乙二醇反应制备得到式III化合物；
步骤二)、式III化合物在氢气条件下脱氯得式IV化合物；
步骤三)、式IV化合物和2-氨基吡啶制备得到式V化合物，
步骤四)、式V化合物在还原剂作用下制备得式VI化合物，其中,式II、式III、式IV、式V和式VI结构如下：
其中R为H或C1-C6烷基。
本发明还提供另外一种制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物(式VI)方法，包括如下步骤：
步骤a，式II化合物和2-氨基吡啶制备得到式VII化合物；
步骤b，式VII化合物在还原剂作用下制备得到式VI化合物，
其中，式II结构如下：
式VII结构如下：
式VI结构如下：其中，R为H或C1-C6烷基。
有益效果：
1、本发明以甲氧基丙烯酸甲酯为起始原料合成4-羟基嘧啶中间体，以4-羟基嘧啶为关键中间体合成式II化合物，降低了传统方法中从4，6-二羟基嘧啶合成5-甲酰基嘧啶中所需要耗费的氯代试剂的量以及加氢脱氯步骤中的成本，从而降低了嘧啶环合成在整个合成周期中所占的成本；
2、采用4-氯-5-嘧啶醛形成乙二醇缩醛后加氢脱氯，可以提高脱氯步骤中的选择性，有效避免传统工艺中醛被还原的副反应；
3、采用5-嘧啶基乙二醇缩醛和2-氨基吡啶反应的产物还原来制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物，可以提高还原胺化步骤中的产物单一性，有效避免副产物；
4、采用4-氯-5-嘧啶醛和2-氨基吡啶缩合制备亚胺产物，一锅连续实现加氢脱氯和亚胺加氢反应，将嘧啶环部分的构建和两个分子片段的连接浓缩到一步反应中，提升了工艺流程中反应的集中度，减少中间过程的后处理过程，提高了整个工艺的产率，从而降低了整体生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的成分和步骤，而并未排除其它物质成分或步骤的存在。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。
本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
在下文中，详细地描述本发明的实施例。然而，这些实施例是示范性的，本发明不限于此，且本发明是由权利要求的范围定义。
本发明中，在没有特别说明的情况下，室温指的是“20℃-25℃”左右。
本发明的百分含量没有特别的限定，一般指重量百分含量。
本发明提供一种式II化合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(1)、甲氧基丙烯酸甲酯和原甲酸酯在氨气的存在下合成得到式I化合物；
步骤(2)、式I化合物与维尔斯迈尔试剂反应得到式II化合物，其中，式I和式II化合物结构如下：原甲酸酯结构为：
RC(OEt)3，其中R为H或C1-C6烷基。
其具体的合成路线如下：
上述反应步骤(1)中甲氧基丙烯酸甲酯与原甲酸酯在氨的存在下进行反应，其中，所述的氨可以液体或气体的纯NH3，也可以是溶于有机溶剂中的NH3，所述的有机溶剂为醇类溶剂、卤代烷烃溶剂、芳烃类溶剂，优选醇类溶剂，最优选甲醇、乙醇和丙醇中一种。
进一步地，上述反应步骤(1)中甲氧基丙烯酸甲酯、原甲酸酯和氨气的摩尔比为：1:(1-2):(1-5)，优选1:(1-1.5):(1-2)。其中，所述的原甲酸酯优选原甲酸甲酯、原甲酸乙酯，原甲酸异丙酯中一种。步骤(1)反应温度为25-50℃，优选30-40℃，反应时间为1-10，优选2-5h。
上述反应步骤(2)包括式I化合物与维尔斯迈尔试剂反应得到式II化合物。其中所述的维尔斯迈尔试剂是由甲酰化试剂与酸性卤化物制备得到，所述的甲酰化试剂优选DMF，N,N-二乙基甲酰胺，N-甲基-N-乙基甲酰胺中的一种；所述的酸性卤化物选自三氯氧磷，三溴氧磷，氯化亚砜，草酰氯、气体光气或固体光气中一种，其中，甲酰化试剂和酸性卤化物的摩尔比为1：1-1.5。步骤(2)的反应温度为20-60℃，优选30-40℃。
本发明还提供一种制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物(式VI)方法，其包括如下步骤：
步骤一)、式II化合物与乙二醇反应制备得到式III化合物；
步骤二)、式III化合物在氢气条件下脱氯得式IV化合物；
步骤三)、式IV化合物和2-氨基吡啶制备得到式V化合物，
步骤四)、式V化合物在还原剂作用下制备得式VI化合物，其中,式II、式III、式IV、式V和式VI结构如下：
其中R为H或C1-C6烷基。
其具体的合成路线如下：
，其中，R为H或C1-C6烷基，优选H、甲基、乙基和异丙基。
其中式II化合物通过本发明上述提供的制备方法制备得到。
进一步地，上述反应步骤一)中式II化合物与乙二醇在催化剂存在下反应生成式III化合物，所述的催化剂优选酸性催化剂，所述的酸性催化剂优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、氯化氢中一种，更优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中一种，式II化合物与催化剂的用量摩尔比为1：0.005--2.50，优选1：0.01-2.20；最优选为1：0.05-1.0。
进一步地，上述反应步骤一)中式II化合物与乙二醇的用量摩尔比为1：1-2，优选1：1-1.5。反应在溶剂中进行，所述的溶剂优选为苯类溶剂所述苯类溶剂甲苯、二甲苯，所述反应反应温度为100-150℃，优选为100-110℃。
进一步地，上述反应步骤二)中，式III化合物与氢气在催化剂存在下进行加氢还原反应生成式IV化合物，所述的催化剂为镍、Pd/C中一种，Pd/C优选为1％-20％Pd/C，更优选5％Pd/C、10％Pd/C、15％Pd/C和20％Pd/C；加氢反应在溶剂中进行，所述溶剂为醇类溶剂、苯类溶剂、水、烃类溶剂中一种或多种，醇类溶剂优选甲醇、乙醇，苯类溶剂优选甲苯、二甲苯；烃类溶剂优选戊烷和己烷，更优选甲醇、甲苯中一种。氢气还原反应的压力为0.1-5MPa，优选1-2.5MPa。
进一步地，上述反应步骤二)中，加氢反应过程中可以加入碱，所述碱为无机碱或有机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中一种，所述的有机碱优选甲胺、二甲胺、三乙胺、异丙胺、吡啶中一种，所述反应温度为20-80℃，优选40-60℃。
进一步地，上述反应步骤三)中式IV化合物与2-氨基吡啶反应生成式V化合物，步骤三)反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烷烃，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中一种；所述反应反应温度为为10-50℃，优选室温。IV化合物与2-氨基吡啶的摩尔比为1：1-1.5，优选1：1-1.2。
进一步的，上述反应步骤四)中式V化合物在还原剂存在下反应生成式VI化合物，所述的所述还原剂包括金属还原剂和氢，所述的金属还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾，但不限于此。式V化合物与还原剂的摩尔比为：1：1-5，优选为1：1-1.5；反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇、甲醇中一种，优选为甲醇、四氢呋喃和甲基四氢呋喃；所述反应的反应温度为0-50℃，优选为15-30℃。
本发明还提供另外一种制备N-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物(式VI)方法，包括如下步骤：
步骤a，式II化合物和2-氨基吡啶制备得到式VII化合物；
步骤b，式VII化合物在还原剂作用下制备得到式VI化合物，
其中，式VII结构如下：其中R为H或C1-C6烷基，式II和式VI结构如上。
其具体合成路线如下：
，其中，R为H或C1-C6烷基，优选H、甲基和乙基。
进一步地，上述反应步骤a中式II化合物与氨基吡啶反应得到式VII化合物，其中反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烷烃，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中一种。式II化合物和2-氨基吡啶的摩尔比为1：1-2，优选1：1-1.3。
进一步地，上述反应步骤b中式VII化合物与金属还原剂或氢制备式VI化合物，所述的金属还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾，但不限于此。当选自金属还原剂与VII化合物进行还原反应时，式VII化合物与金属还原剂的摩尔比为1：1-1.5，优选1：1-1.2，式VII化合物与金属还原剂还原后产物再在氢气条件下脱氯生成式VI化合物，脱氯氢化优选在催化剂存在下进行，所述的催化剂为镍、Pd/C，其中，Pd/C优选1-20％Pd/C，更优选5％Pd/C、10％Pd/C、10％Pd/C。更优选地，将式VII化合物直接与氢气反应生成式VI化合物，其中，式VII和氢气在催化剂存在下发生还原反应，所述的催化剂为镍、Pd/C，其中，Pd/C优选1-20％Pd/C，更优选5％Pd/C；相对于1mol式VII化合物，催化剂用量为0.01-0.03mol，优选为0.01-0.02mol；加氢反应温度为10-50℃，优选为10-20℃。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售品
其中，反应物和产物的含量(纯度)通过液相色谱(Agi lent HPLC 1260)测得。
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％
此外，以下制备例中式(II)所示的化合物参照WO9708163公开的方法进行制备。
实施例14-羟基嘧啶的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500ml四口瓶中，加入0.1mol甲氧基丙烯酸甲酯，0.11mol原甲酸三甲酯，含0.12mol氨气的甲醇溶剂，30-40℃反应3h，液相检测合格后，降温至室温，减压脱出甲醇后，得到化合物4-羟基嘧啶，纯度98％，收率90％(以甲氧基丙烯酸甲酯为基准计算)。
实施例24-氯-5-甲酰基嘧啶的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500ml四口瓶中，加入0.1mol 4-羟基嘧啶，0.11molDMF，0.12mol氯化亚砜，30-40℃反应3h，液相检测合格后，降温至室温，得到化合物4-氯-5-甲酰基嘧啶，纯度98％，收率90％(以4-羟基嘧啶为基准计算)。
实施例34-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol 4-氯-5-甲酰基嘧啶，0.01mol对甲苯磺酸，甲苯100g，乙二醇0.13mol，加热回流反应3h，液相检测合格后，降温至室温，减压蒸馏回收甲苯，得到4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶，纯度90％，收率95％(以4-氯-5-甲酰基嘧啶为基准计算)。
实施例45-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶的合成
在500ml高压釜中，加入0.1mol化合物4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶，0.001mol 10％Pd/C，100g甲醇，氮气置换三次后，充入氢气，保持压力在2MPa，加热至40-60℃反应3h，液相检测合格后，降温至室温，过滤除去催化剂套用，减压蒸馏回收甲醇后，得到5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶纯度90％，收率90％(以4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶为基准计算)。
实施例52-((吡啶-2-基氨基)(嘧啶-5-基)甲氧基)乙醇的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500ml四口瓶中，加入0.1mol 5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶，0.1mol 2-氨基吡啶，二氯乙烷100g，室温反应10h，液相检测合格后，减压蒸馏回收二氯乙烷后，得到2-((吡啶-2-基氨基)(嘧啶-5-基)甲氧基)乙醇，纯度90％，收率95％(以5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶为基准计算)。
实施例6N-((嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol 2-((吡啶-2-基氨基)(嘧啶-5-基)甲氧基)乙醇，0.1mol硼氢化钠，甲醇100g，室温反应10h，液相检测合格后，减压蒸馏回收甲醇后，得到N-((嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基,纯度95％，收率95％(以2-((吡啶-2-基氨基)(嘧啶-5-基)甲氧基)乙醇为基准计算)。
实施例7N-((4-氯嘧啶-5-基)亚甲基)吡啶-2-氨基的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500ml四口瓶中，加入0.1mol 4-氯-5-甲酰基嘧啶，0.1mol 2-氨基吡啶，二氯乙烷100g，室温反应10h，液相检测合格后，减压蒸馏回收二氯乙烷后，得到N-((4-氯嘧啶-5-基)亚甲基)吡啶-2-氨基纯度90％，收率95％(以4-氯-5-甲酰基嘧啶为基准计算)。
实施例8N-(4-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500ml四口瓶中，加入0.1mol 4-氯-5-甲酰基嘧啶，0.1mol 2-氨基吡啶，二氯乙烷100g，室温反应5h，液相检测合格后，减压蒸馏回收二氯乙烷后，继续加入甲醇100g，分批加入0.1mol硼氢化钠，室温反应10h，液相检测合格后，减压蒸馏回收甲醇后，得到((4-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基，纯度91％，收率90％((以4-氯-5-甲酰基嘧啶为基准计算)
实施例9N-((嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基的合成
在500ml高压釜中，加入0.1mo N-(4-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基,0.001mol5％Pd/C,100g甲醇，氮气置换三次后，冲入氢气，保持压力2MPa，加热至40-60℃反应3h，液相检测合格后，降温至室温，过滤除去催化剂套用，减压蒸馏回收甲醇后，得到N-((嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基,纯度90％，收率90％(以N-(4-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基为基准计算)。
实施例10N-((嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol 4-氯-5-甲酰基嘧啶，0.1mol 2-氨基吡啶，二氯乙烷100g，室温反应5h，液相检测合格后，减压蒸馏回收二氯乙烷后，将产品转移至500ml高压釜中并加入甲醇100g，0.001molPd/C氮气置换3次后，充入氢气，保持压力在2MPa，20-30℃反应5h，液相检测合格后，降温至室温，过滤除去催化剂，减压蒸馏回收甲醇后，得到N-(嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基，纯度91％，收率90％((以4-氯-5-甲酰基嘧啶为基准计算)。
实施例11 4-羟基嘧啶的合成
与实施例1不同的是，原甲酸三乙酯代替原甲酸三甲酯，其他条件不变时，得到化合物4-羟基嘧啶，纯度97％，收率88％(以甲氧基丙烯酸甲酯为基准计算)。
实施例12 4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶的合成
与实施例3不同的是，催化剂用三氟甲磺酸代替对甲苯磺酸，其他条件不变时，得到4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶纯度97％，收率90％(以4-氯-5-甲酰基嘧啶为基准计算)。
实施例13 5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶的合成
与实施例4不同的是5％Pd/C代替10％Pd/C时，其他条件不变时，得到5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶纯度85％，收率80％(以4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶为基准计算)。
实施例145-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶的合成
与实施例4不同的是加入无机碱氢氧化钠0.1mol，其他条件不变时，得到5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶纯度84.5％，收率80％(以4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶为基准计算)。
实施例155-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶的合成
与实施例4不同的是加入有机碱三乙胺0.1mol，其他条件不变时，得到5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶纯度84％，收率80％(以4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶为基准计算)。
实施例16N-((嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基的合成
与实施例6不同的是，反应温度由室温升高为35℃，其他条件不变时，得到N-((嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-氨基，纯度90％，收率90％(以2-((吡啶-2-基氨基)(嘧啶-5-基)甲氧基)乙醇为基准计算)。
实施例17N-((4-氯嘧啶-5-基)亚甲基)吡啶-2-氨基的合成
与实施例7不同的是，0.12mol 2-氨基吡啶代替0.1mol 2-氨基吡啶，其他条件不变时，得到N-((4-氯嘧啶-5-基)亚甲基)吡啶-2-氨基纯度90％，收率94.5％(以4-氯-5-甲酰基嘧啶为基准计算)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (17)
1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)、甲氧基丙烯酸甲酯和原甲酸酯在氨气的存在下合成得到式I化合物；
步骤(2)、式I化合物与维尔斯迈尔试剂反应得到式II化合物，其中，式I和式II化合物结构如下：原甲酸酯结构为：
RC(OEt)3，其中R为H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氨气可以液体或气体的纯NH3，也可以是溶于有机溶剂中的NH3，所述的有机溶剂为醇类溶剂、卤代烷烃溶剂、芳烃类溶剂，优选醇类溶剂，最优选甲醇、乙醇和丙醇中一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中甲氧基丙烯酸甲酯、原甲酸酯和氨气的摩尔比为：1:(1-2):(1-5)，优选1:(1-1.5):(1-2)；所述的原甲酸酯选自原甲酸甲酯、原甲酸乙酯，原甲酸异丙酯中一种；步骤(1)反应温度为25-50℃，优选30-40℃，反应时间为1-10，优选2-5h。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的维尔斯迈尔试剂是由甲酰化试剂与酸性卤化物制备得到，所述的甲酰化试剂选自DMF，N,N-二乙基甲酰胺，N-甲基-N-乙基甲酰胺中的一种；所述的酸性卤化物选自三氯氧磷，三溴氧磷，氯化亚砜，草酰氯、气体光气或固体光气中一种。
5.一种制备式VI化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一)、式II化合物与乙二醇反应制备得到式III化合物；
步骤二)、式III化合物在氢气条件下脱氯得式IV化合物；
步骤三)、式IV化合物和2-氨基吡啶制备得到式V化合物，
步骤四)、式V化合物在还原剂作用下制备得式VI化合物，其中,式II、式III、式IV、式V和式VI结构如下：
其中R为H或C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤一)中式II化合物与乙二醇在催化剂存在下反应生成式III化合物，所述的催化剂为酸性催化剂，所述的酸性催化剂选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、氯化氢中一种，更优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中一种，式II化合物与催化剂的用量摩尔比为1：0.005--2.50，优选1：0.01-2.20；最优选为1：0.05-1.0。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与乙二醇的用量摩尔比为1：1-2，优选1：1-1.5，式II化合物与乙二醇反应在溶剂中进行，所述的溶剂为苯类溶剂，优选甲苯和二甲苯，所述反应温度为100-150℃，优选为100-110℃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，骤二)中，式III化合物与氢气在催化剂存在下进行加氢还原反应生成式IV化合物，所述的催化剂为镍、Pd/C中一种，Pd/C优选为1％-20％Pd/C，更优选5％Pd/C、10％Pd/C、15％Pd/C和20％Pd/C；加氢反应在溶剂中进行，所述溶剂为醇类溶剂、苯类溶剂、烃类溶剂中一种或多种，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇，所述苯类溶剂优选甲苯、二甲苯；所述烃类溶剂优选戊烷和己烷，更优选甲醇、甲苯中一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，加氢反还原应过程中可以加入碱，所述碱为无机碱或有机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中一种，所述的有机碱优选甲胺、二甲胺、三乙胺、异丙胺、吡啶中一种，所述反应温度为20-80℃，优选40-60℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤三)中式IV化合物与2-氨基吡啶反应生成式V化合物，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烷烃，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中一种；所述反应反应温度为为10-50℃。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤四)中式V化合物在还原剂存在下反应生成式VI化合物，所述的所述还原剂包括金属还原剂和氢，所述的金属还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中一种，式V化合物与还原剂的摩尔比为1：1-5，优选为1：1-1.5；反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇、甲醇中一种，优选为甲醇、四氢呋喃和甲基四氢呋喃；所述反应的反应温度为0-50℃，优选为15-30℃。
12.一种制备式VI化合物的方法，包括如下步骤：
步骤a，式II化合物和2-氨基吡啶制备得到式VII化合物；
步骤b，式VII化合物在还原剂作用下制备得到式VI化合物，
其中，式II、式VI和式VII结构如下
其中R为H或C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤a中式II化合物与氨基吡啶反应得到式VII化合物，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烷烃，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中一种；式II化合物和2-氨基吡啶的摩尔比为1：1-2，优选1：1-1.3。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤b中包括式VII化合物与金属还原剂或氢制备式VI化合物，所述的金属还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，式VII化合物与金属还原剂的摩尔比为1：1-1.5，优选1：1-1.2。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，式VII化合物与金属还原剂还原后产物在氢气条件下脱氯生成式VI化合物，脱氯氢化反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂为镍、Pd/C，其中，Pd/C优选1-20％Pd/C，更优选5％Pd/C、10％Pd/C、10％Pd/C。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，将式VII化合物直接与氢气反应生成式VI化合物，其中，式VII和氢气在催化剂存在下发生还原反应，所述的催化剂为镍、Pd/C，其中，Pd/C优选1-20％Pd/C，更优选5％Pd/C；相对于1mol式VII化合物，催化剂用量为0.01-0.03mol，优选为0.01-0.02mol；加氢反应温度为10-50℃，优选为10-20℃。
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