NO176549B - Fremgangsmåte for fremstilling av L-dopa-kjerner med 2 overtrekk - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte ved fremstilling av en flerdoseblanding omfattende et antall belagte kjerner av L-dopa som farmasøytisk aktiv forbindelse, hvorved det fremstilles en kjerne omfattende L-dopa og denne kjernebelegges med minst en anionisk polymer med en pka på 5,0 - 5,5, hvorved frigjøringshastigheten av L-dopa i et standardforsøk ifølge US standarder (USP XXI, apparatur 2, 100 rpm) i en kunstig fordøyelsesvæske uten enzymer og med en pH på 1,2 er høyst 20 vekt% i løpet av 1 time, samt ifølge samme forsøk i fosfatbuffer med pH 6,8 er minst 35 vekt% etter 1 time og minst 80 vekt% etter 3 timer.

Målet for foreliggende oppfinnelse er å fremstille en farma-søytisk blanding omfattende som farmasøytisk aktiv forbindelse L-dopa i form av en multiple-enhet-dosering, som er en anvendelig L-dopa-blanding som har en høy biotilgjengelighet, d.v.s. gir gode farmakologisk aktive plasmanivå ved tilførsel to til fire ganger pr. dag. L-dopa, [L-3 , 4-dihydroksyfenyl alanin, eller 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-L-alanin, eller 3-hydroksy-L-tyrosin, alternativt] er en farmasøytisk aktiv forbindelse som er aktiv ved inhi-ber ingen av symptomer på Parkinson's sykdom, spesielt ved inhiberingen av skjelvingen i forbindelse med Parkinson's sykdom.

Det er således kjent fra NO patent 157.369 en fremgangsmåte ved fremstilling av legemiddelpartikler med en film omfattende hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HPMCP) og en annen polymer, f eks Eudragit eller etylcellulose, og også fra US patent 3.961.041 og 3.957.523 beskrives tabletter med HPMCP-holdig overtrekk.

Imidlertid har foreløpig ingen farmasøytisk blanding blitt utviklet som gir tilstrekkelig farmakologisk effekt, dvs et farmasøytisk høyt jevnt plasmanivå. Dette avhenger av flere faktorer, dvs at L-dopa raskt brytes ned ved karboksyl-elimi-nering. Dette kan, og har blitt regulert ved å tilsette en dekarboksylase-inhibitor, så som benzerazid eller karbidopa hvor tilsetningen av dette betyr at L-dopa-dosen kan redu-seres betraktelig. Andre problemer er at L-dopa resorberes over en begrenset del av magetarm-kanalen, dvs viser såkalt absorpsjonsvindu. Foreløpig har det vært nødvendig å tilføre kjente blandinger fem til åtte ganger pr. 24 timer på grunn av den korte halveringstid til L-dopa. Til tross for dette har denne behandling gitt høyt toppnivå i plasma, noe som i sin tur fører til ubehagelige bi-effekter.

Det har nå overraskende vist seg å være mulig å løse ovenfor-nevnte problem og å erholde en farmasøytisk akseptabel blanding, som in vivo gir en balansert plasma nivå, hvorved blandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen i et forsøk i henhold til U.S. Pharmacopea Standards (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) i kunstig magesaft uten enzymer og med en pH på opp-til 1,2, gir en frigjøring av L-dopa på høyst 20 vekt% i løpet av en time og i samsvar med samme standard frigjør en fosfatbuffer med en pH på 6,8 minst 35 vekt% innen en time, og minst 80 vekt% innen 3 timer.

Ved hjelp av blandingen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har et jevnt nivå av aktiv forbindelse således blitt erholdt ved tilførsel to til fire ganger pr 24 timer samtidig som bieffektene har blitt redusert.

Foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte for fremstilling av foreliggene multiple-enhet-dose farmasøytisk blanding hvorved det fremstilles kjerner omfattende 75 - 85 vekt% av L-dopa, hvilke kjerner belegges med et laminat omfattende et innerlag av 34,2 - 4,5 vekt% av den totale blanding hydroksy-propylmetylcellulose og 1,2 - 2,4 vekt% av den totale blanding etylcellulose, og et ytterlag av 6,0 - 9,0 vekt% av den totale blanding av hydroksypropylmetyl-celluloseftalat med en

pka på 5,0.

Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i større detalj i det følgende under henvisning til et antall eksempler som alle oppfyller ovenforgitte karakteristika. Et par sammenlig-ningseksempler vil bli vist.

Eksempel 1, A- C.

Et ubelagt granulat ble fremstilt fra 300 g L-dopa, 470 g mannitol, 60 g Avicel PH 101 (mikrokrystallinsk cellulose), 70 g L-HPC (lav-substituert hydroksypropyl-cellulose) , og 100 g askorbinsyre. Granulatet, som er tilstede i form av små sfærer med en diameter på 0,5 - 1,5 mm, ble så belagt i henhold til det følgende.

Eksempel 1

100 g ubelagt granulat ble belagt med 9,3 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55, pka 5,5) til et granulat som var ferdig for tilførsel og som var pakket i kapsler inneholdende doseringen 100 mg L-dopa pr. kapsel.

Eksempel A

100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt med laminat omfattende et første indre lag bestående av etylcellulose, 3,9 g, og Pharmacoat 603 (hydroksypropyl metylcellulose), 2,0 g, og et andre ytre lag bestående av 9,1 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granulat som var klar for tilførsel og som ble pakket i kapsler (100 mg Ldopa pr. kapsel, ca 700 små kuledeler pr. kapsel).

Eksempel B.

100 g av ubelagt granulat som ovenfor ble belagt for sammen-

ligning med et laminat bestående av et første indre lag på 4,3 g av etylcellulose og 2,2 g Pharmacoat 603, og et andre ytre lag på 7,0 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granulat som var klar for tilførsel og som var pakket i kapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).

Eksempel C.

For sammenligning ble 100 g ubelagt granulat som ovenfor belagt med 6,7 g Pharmacoat 603 til et granulat som var klar for tilførsel og som var pakket i kapsler (100 mg Ldopa pr. kapsel).

Blandingene i henhold til eksempel 1 og A-C ovenfor ble undersøkt ved å bli tilsatt i kunstig magesaft uten enzymer, pH 1,2 i samsvar med USP Standards (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) og så i en fosfatbuffer pH 6,8 i henhold til USP Standard (fosfatbuffer: 0,2 M KH2POA 250 ml, 0,2 molar NaOH 112 ml, ionebyttet vann til 1000 ml) for å studere frigivelsesgraden, og i fosfatbuffer pH 6,8 alene for å studere frigivelsesgraden uten foreksponering i surt miljø. Resultatene er vist i fig. 1-4 (fig. 1 = eks. l; fig. 2 = eks. A; fig. 3 = eks. B; fig. 4 = eks. C).

Blandingene i henhold til eksempel 1 og A-C ble så undersøkt i et enkelt doseforsøk på hver av 10 friske forsøkspersoner. Blandingen i henhold til eksempel l tok del i et annet forsøk som brukte enkeltdose tilførsel. Resultatene er vist i fig. 5-9. (Fig. 5,6 = eks. 1; fig. 7 = eks. A; fig. 8 = eks. B; fig. 9 = eks. C).

Som det fremgår av eksempel 3 har blandingen i henhold til eksempel 8 en for sakte frigivelse i pH 6,8, og som det fremgår av fig. 4 har en blanding i henhold til eksempel C en total frigivelse i pH 2,3 innenfor en kort tid.

Resultatene som fremgår av fig. 2,3 og fig. 4 er også be-kreftet av resultatene i henhold til fig. 7,8 og fig. 9. Som det fremgår av fig. 7 erholdes lave plasmanivå og derved for lav biotilgjengelighet; som det fremgår av fig. 8 oppnås ingen vesentlige plasmanivå i det hele tatt, og som det fremgår av fig. 9 erholdes en for høy initiell konsentrasjon ved å bruke en blanding i henhold til eks. C, en konsentrasjon som minker raskt. Som det fremgår av fig. 5 og 6 gir en blanding i henhold til eks. 1 et vesentlig mer stabilt plasmanivå og derved biotilgjengelighet. I samsvar med fig.

5 og 6 erholdes ingen sterke plasmatopper.

Eksempel 2- 5.

Et ubelagt granulat omfattende en høy dose L-dopa ble fremstilt som følger. 850 g av L-dopa ble tilsatt 100 g Avicel PH 101 (mikrokrystallinsk cellulose), 30 g Tween 80 (polysorbi-tan ester), og 20 g Ac-Di-Sol (fornettet Na-karboksymetyl-cellulose). Granulatet i form av små sfærer med diameter 0,5

- 1,5 mm ble belagt som følger:

Eksempel 2.

100 g av ubelagt granulat som ovenfor ble belagt i et flyt-ende bed med 12,0 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granualt som var ferdig for tilførsel og som var pakket i gelatinkapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).

Eksempel 3.

100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt ved å bruke en blanding av 9,9 g hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HP55) og 2,1 g av etylcellulose til et granulat som var klar for tilførsel og som var pakket i gelatinkapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).

Eksempel 4.

100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt med en blanding av 7,2 g Eudragit" S100 (metyl metakrylat metylestere omfattende karboksylsyre grupper) og 4,7 g av hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granulat som var klar for til-førsel, og som var pakket i kapsler (100 mg Ldopa pr kapsel).

Eksempel 5.

100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt med et laminat bestående av et første indre lag på 4,2 g Pharmacoat 603, og 1,8 g etyl cellulose, og et andre ytre lag på 8,0 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP50, pka 5,0) til et granulat som var klar for tilførsel, og som var pakket i gelatinkapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).

Blandingene i henhold til eksemplene 2-5 ble undersøkt med hensyn til frigivelsesgraden av L-dopa i kunstig magesaft uten enzymer i samsvar med USP Standards (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) , pH 1,2 i 2 timer, og så i en fosfatbuffer pH 6,8. Resultatene er gitt i fig. 10-13. (Fig. 10 = eks.2; fig. 11 = eks. 3; fig. 12 = eks. 4; fig. 13 = eks. 5).

Blandingen i henhold til eksemplene 2 og 5 har også blitt undersøkt i hver av seks friske forsøkspersoner i et enkelt dose-studium. Resultatene er vist i fig. 14-15. (Fig. 14 = eks. 2; fig. 15 = eks. 5).

Som det fremgår av fig. 10 - 13 tilfredstiller blandingene i henhold til eksemplene 2-5 kravene som er angitt som det fremgår av figurene 14 og 15 gir blandingene jevne plasmanivå fullstendig uten forstyrrende toppnivå, noe som også gir god biotilgj engelighet.

Blandingene i henhold til oppfinnelsen, eksempel 5 ovenfor, har også blitt undersøkt i pasienter som lider av Parkinson's sykdom. Forsøket ble også sammenlignet med en L-dopa-blanding som er tilgjengelig på markedet. Fig. 14a og 14b viser blodplasmanivå ved å bruke en blanding ifølge eksempel 5 i to pasienter, og fig. 15a og 15b viser blodplasmanivå ved å bruke blandingen som er på markedet i de samme to pasienter. Blandingen i henhold til oppfinnelsen ble tilført pasient 1, fig. 14a, i doser inneholdende 200 mg, 300 mg, og 300 mg pr. dag, mens samme pasient fikk 250 mg L-dopa tre ganger daglig ved å bruke blandingen som er tilgjengelig på markedet. Pasient 2, fig. 14b og 15b, ble gitt 100 mg L-dopa av blandingen ifølge oppfinnelsen fire ganger pr. dag, mens pasienten ble gitt 125 mg L-dopa fra blandingen som finnes på markedet tre ganger pr. dag. Tilføringspunktene er vist med piler.

Uttrykket multiple-enhets-dose ovenfor betyr en dose som er tilstede i form av et antall granuler eller lignende, som tatt sammen gir den krevede dosestørrelse. Således kan en slik multiple-enhets-dose omfatte fra 100 til 1000 små granuler med sfærisk eller annen form.

Ved å bruke en multiple-enhets-dose som tilføres ved hjelp av en kapsel, som vanligvis er hard eller i en SACHET-pose, eller ved å bruke en måleskje eller annen måleanordning, vil de små enheter bli fordelt i magesaften og lekke ut litt etter litt i tarmkanalen.

Ved å bruke foreliggende blanding, som tilføres oralt, bør den farmasøytisk aktive dose av L-dopa delt i to til fire doser pr. 24 timer være 100-1000 mg.

Blandingene ovenfor kan komplementeres med dekarboksylase-inhibitorer av ovenfor angitte typer eller blandingene kan tilføres samtidig med en dekarboksylase-inhibitor for å erholde en bedre L-dopa-effekt.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en flerdoseblanding omfattende et antall belagte kjerner av L-dopa som farmasøy-tisk aktiv forbindelse, hvorved det fremstilles en kjerne omfattende L-dopa og denne kjernebelegges med minst en anionisk polymer med en pka på 5,0 - 5,5, hvorved frigjør-ingshastigheten av L-dopa i et standardforsøk ifølge US standarder (USP XXI, apparatur 2, 100 rpm) i en kunstig fordøyelsesvæske uten enzymer og med en pH på 1,2 er høyst 2 0 vekt% i løpet av 1 time, samt ifølge samme forsøk i fosfatbuffer med pH 6,8 er minst 35 vekt% etter 1 time og minst 80 vekt% etter 3 timer, karakterisert ved at det fremstilles en kjerne omfattende 75-85 vekt% av L-dopa og at denne kjerne belegges med et laminat omfattende et innerlag av 3,2 - 4,5 vekt% av den totale blanding av hydroksypropyl-metylcellulose og 1,2 - 2,4 vekt% av den totale blandingen av etylcellulose, og et ytterlag av 6,0 - 9,0 vekt% av den totale blanding av hydroksypropylmetyl-celluloseftalat med en pka på 5,0.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingen ytterligere omfatter en dekarboksylase-inhibitor i form av benzerazid og/ eller karbidopa.