NO174670B

NO174670B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1H-pyrido-(4,3-b)indol-1-on-derivater

Info

Publication number: NO174670B
Application number: NO900922A
Authority: NO
Inventors: Anthony David Baxter; Ian Harold Coates; Alexander William Oxford; Peter Charles North; Thomas Miller; Kevin Ian Hammond
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-27
Publication date: 1994-03-07
Also published as: FI900973A0; DE69016224T2; NO900922D0; GR3015612T3; ES2067662T3; CA2010963C; FI94959B; KR0153530B1; IE65992B1; NO900922L; EP0385721A2; CZ93190A3; CA2010963A1; DE69016224D1; AU5017690A; JP2947851B2; ATE117689T1; HU204049B; AU631184B2; JPH03200789A

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-derivater.

I norsk patentsøknad nr. 88.3932 (patent 168.772), er det beskrevet en gruppe laktamderivater med den generelle formel

(I):

hvor Im utgjør en imidazolylgruppe med formel:

og R<1> betyr et hydrogenatom eller en gruppe valgt fra C1.6alkyl, C3.6alkenyl, C3.10alkynyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cyklo-alkylCj^alkyl, fenyl, fenylC^alkyl, fenylmetoksymetyl, fenoksyetyl, f enoksymetyl, -C02R<5>, -COR<5>, -CONR5R6 eller -S02R<5 >(hvor R<5> og R<6>, som kan være like eller forskjellige, hver utgjør et hydrogenatom, en C^alkyl- eller C3.7cykloalkylgruppe, eller en fenyl- eller fenylC^alkylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere C1.4alkyl-, C^,,-alkoksy- eller hydroksygrupper eller halogenatomer, under forutsetning av at R<5> ikke utgjør et hydrogenatom når R<1> utgjør en gruppe -C02R<5> eller -S02R5) ;

en av gruppene representert ved R<2>, R<3> og R4 er et hydrogenatom eller en C1.6alkyl-, C3_7cykloalkyl-, C3.6alkenyl-, fenyl-

eller fenylC1.3alkylgruppe, og hver av de øvrige to grupper, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en C^alkylgruppe;

n utgjør 2 eller 3;

og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.

Flere fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene er beskrevet i den ovennevnte patentsøknad.

Som beskrevet i ovennevnte patentsøknad er forbindelsene med formel (I) potente og selektive antagonister av 5-hydroksytryptamin (5-HT) ved 5-HT3-reseptorer. De er nyttige i behandling av tilstander som psykotiske forstyrrelser (f.eks. schizofreni og mani); angst; og kvalme og brekninger, spesielt i forbindelse med cancerkjemoterapi og radioterapi.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia): hvor Im representerer en imidazoiylgruppe med formel:

og R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^alkylgruppe. Fremgangsmåten karkateriseres ved at en forbindelse med formel

(II)

eller et beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (III):

eller et salt derav, i nærvær av en syre ved forhøyet temperatur, hvoretter eventuelle beskyttelsesgrupper om nød-vendig fjernes.

Syren kan for eksempel være en sterk mineralsyre (f.eks. saltsyre), en hydrokarbylsulfonsyre (f.eks. p-toluensulfon-eller metansulfonsyre), eller en karboksylsyre (f.eks. malein-eller eddiksyre).

Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i et høytkokende polart oppløsningsmiddel, så som N-metylpyrrolidinon eller dimetylacetamid, ved høyere temperatur, for eksempel i området 100 til 200°C. Alternativt kan omsetningen utføres i vann, en alkohol (f.eks. isopropanol eller n-butanol), xylen eller eddiksyre ved oppløsningsmidlets kokepunkt.

Syren kan for eksempel være en sterk mineralsyre (f.eks. saltsyre) eller en hydrokarbylsulfonsyre (f.eks. p-toluensulfonsyre). Omsetningen kan utføres i vann eller en alkohol (f.eks. isopropanol) ved oppløsningsmidlets kokepunkt.

Helst foretas omsetningen i nærvær av en hydrokarbyl-sulf onsyre (f.eks. p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre) eller -saltsyre, i N-metylpyrrolidinon eller dimetylacetamid ved en temperatur i området 100 til 200°C, fortrinnsvis ved 100 til 150°C. Bruk av hydrokarbylsulfonsyre (f.eks. p-toluensulfonsyre) er særlig foretrukket.

Forbindelsen med formel (III) benyttes fortrinnsvis i form av et salt, fortrinnsvis hydrokloridsaltet. Når omsetningen foretas med hydrokloridsaltet av en forbindelse med formel (III), kan syretilsetningen eventuelt utelates i og med at hydrogenkloridet knyttet til forbindelsen med formel (III) gir tilstrekkelig sure betingelser.

Forbindelser med formel (II) kan for eksempel fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i ovennevnte norske patent-søknad nr. 88.3932.

Forbindelser med formel (III) er enten kjente forbindelser eller slike som kan fremstilles fra kjente forbindelser etter konvensjonelle fremgangsmåter.

Når det benyttes et beskyttet derivat av en forbindelse med formel (II) i den ovennevnte prosess, kan det være et derivat hvori indolnitrogenet er beskyttet. Den N-beskyttende gruppe kan for eksempel være en arylmetoksymetyl (f.eks. fenylmetoksymetyl) gruppe. Denne gruppen kan fraspaltes fra et beskyttet derivat av en forbindelse med formel (I) ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium på kull).

Dersom det er ønskelig å isolere en forbindelse med formel (I) som et salt, for eksempel et fysiologisk akseptabelt salt, f.eks. et hydroklorid, kan dette oppnås ved å omsette forbindelsen med formel (I) i form av den frie base med en passende syre, fortrinnsvis med en ekvivalent mengde, i et passende oppløsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. etanol eller metanol), en vandig alkohol (f.eks. vandig etanol), et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan), en ester (f.eks. etylacetat), en eter (f.eks. tetrahydrofuran) eller et keton (f.eks. aceton). Alternativt kan saltdannelse finne sted in situ, og forbindelsen med formel (I) kan isoleres direkte fra reaksjonsblandingen i form av et salt.

Fysiologisk akseptable salter kan også fremstilles fra andre salter, innbefattet andre fysiologisk akseptable salter, av forbindelsen med formel (I), ved bruk av konvensjonelle

fremgangsmåter.

Individuelle enantiomerer av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen, kan oppnås ved spaltning av en blanding av enantiomerer (f.eks. en racemisk blanding) ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter, så som en optisk aktiv spaltende syre; se for eksempel "Stereochemistry of Carbon Compounds" av E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) og "Tables of Resolving Agents" av S. H. Wilen.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen benyttes fortrinnsvis for fremstilling av 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2-[ (5-mety 1 - 1H-imidazol-4-yl) metyl ] -lH-pyrido [ 4,3-b ] indol- 1-on og dets fysiologisk akseptable salter (f.eks. hydrokloridet) og solvater.

Oppfinnelsen er illustrert gjennom de etterfølgende eksempler som samtlige beskriver fremstilling av 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2-[(5-metyl-lH-imidazol-4-yl) - metyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (Forbindelse X). Samtlige temperaturer er angitt i °C. Tynnskiktkromatografi (t.l.c.) ble foretatt på silika. Oppløsningsmiddelsystem A, benyttet for t.l.c., står for diklormetan:etanol: 0,88 ammoniakkoppløsning. <1>H-NMR-spektra ble oppnådd ved 250 MHz for fortynnede opp-løsninger i d6-dimetylsulfoksyd. Mellomprodukt 1 betegner 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on og Mellomprodukt 2 betegner 4-hydroksymetyl-5-metylimidazol-hydroklorid.

Eksempel 1

En blanding av Mellomprodukt 1 (49,97 g), p-toluensulfonsyre-monohydrat (9,50 g) og Mellomprodukt 2 (20,25 g) i N-metylpyrrolidinon (250 ml) ble omrørt og oppvarmet til 125° (i løpet av 1 time). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 125-130° i 4,5 timer, hvorunder to ytterligere porsjoner av Mellomprodukt 2 (17,51 g og 6,88 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (100 ml) og den omrørte blanding langsomt behandlet med 8% vandig natriumbikarbonat (750 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i et isbad i 1 time og deretter filtrert for å gi et faststoff

(57,64 g). En del av dette faststoffet (11,09 g) ble oppløst i diklormetan (307 ml) og etanol (166 ml), kokt med aktivkull i 10 minutter og deretter filtrert. Diklormetan ble avdestillert ved atmosfæretrykk inntil temperaturen i blandingen antok 65°. Den omrørte blanding ble avkjølt og det resulterende bunnfall frafiltrert for å gi Forbindelse X (9,28 g), t.l.c. (System A, 50:8:1) Rf 0,55.

<1>H-NMR:

2,20 (3H, S), 3,03 (2H, t), 3,64 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,50 (2H, S), 7,19 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,99 (1H, d) , 11,76 (1H, s).

Eksempel 2

Hydrogenklorid-gass (1 g) ble boblet inn i N-metylpyrrolidinon (10 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt Mellomprodukt 1 (2 g) og Mellomprodukt 2 (0,74 g), hvorpå oppløsningen ble oppvarmet til ca. 130° under nitrogen. Etter 30 minutter ble en ytterligere porsjon av Mellomprodukt 2 (0,74 g) tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 4 timer til. Oppløsningen fikk avkjøles og ble helt over i vann (30 ml) , hvorpå IM natriumbikarbonatoppløsning (40 ml) ble tilsatt til pH 7-8. Etter henstand i 2 timer ble bunnfallet frafiltrert, vasket med vann (2 x 10 ml) og tørket i vakuum ved 40° for å gi Forbindelse X (1,3 g), t.l.c. (System A, 50:8:1) Rf 0,59. <1>H-NMR-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Eksempel 3

En blanding av Mellomprodukt 1 (2,00 g), Mellomprodukt 2 (2,97 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,48 g) i xylen (24 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 0,75 timer. Reaksjonsblandingen ble under omrøring kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer til og deretter avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdekantert og det gjen-værende halvfaste stoff utgnidd med xylen (20 ml). Xylenet ble fradekantert og residuet oppløst i vann (20 ml). Oppløsningen ble behandlet med 2N natriumhydroksyd (til pH 14). Det avsatte seg en gummi som ble utgnidd med vann (20 ml) og etanol (15 ml) for å gi Forbindelse X (1,30 g). t.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Eksempel 4

En blanding av Mellomprodukt 1 (1,50 g) og Mellomprodukt 2 (1,89 g) i iseddik (10 ml) ble omrørt og kokt under tilbake-løpskjøling i 0,75 timer og deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 5,25 timer, hvorunder en ytterligere porsjon av Mellomprodukt 2 (1,63 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 40° og gjort basisk (til pH 14) med 5N natriumhydroksyd (35 ml). Blandingen ble mettet med fast kalium-karbonat og ekstrahert med en blanding av etylacetat og etanol (1:1, 100 ml). Inndampning av ekstraktene ga en gummi som ble renset ved FGC under eluering med etylacetat/metanol (4:1) for å gi Forbindelse X (0,70 g).

^■H-NMR- og t.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Eksempel 5

En blanding av Mellomprodukt 1 (1,50 g), Mellomprodukt 2 (1,89 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,29 g) i 1-butanol (10 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 23 timer til, hvorunder en ytterligere porsjon av mellomprodukt 2 (1,89 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (10 ml) og deretter med 8% vandig natriumbikarbonat (20 ml). Blandingen ble avkjølt til 5° og behandlet med etylacetat (25 ml). Den resulterende suspensjon ble filtrert og residuet vasket med vann for å gi Forbindelse X (1,51 g).

<1>H-NMR- og t.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Eksempel 6

En blanding av Mellomprodukt 1 (1,50 g), Mellomprodukt 2 (2,50 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,38 g) i dimetylacetamid (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 125° i løpet av 0,5 timer og deretter oppvarmet til 125° i 3,75 timer til, hvorunder en ytterligere porsjon av Mellomprodukt 2 (0,50 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (10 ml) og deretter dråpevis under omrøring, med 8% vandig natriumbikarbonat (20 ml) . Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 5° og filtrert for å gi et faststoff som ble vasket med vann for å gi Forbindelse X (1,54 g).

<X>H-NMR- og t.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Eksempel 7

En blanding av Mellomprodukt 1 (1,50 g), Mellomprodukt 2 (2,08 g) og konsentrert saltsyre (0,4 ml) i l-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 115° i løpet av 0,5 timer og deretter oppvarmet til 115-120° i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (10 ml) og deretter med 8% vandig natriumbikarbonat (28 ml). Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 5° og filtrert for å gi et faststoff som ble vasket med vann for å gi Forbindelse X (1,58 g).

^-NMR- og t.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Eksempel 8

En blanding av Mellomprodukt 1 (1,50 g), Mellomprodukt 2 (1,89 g) og metansulfonsyre (0,19 g) i l-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 123° i 0,8 timer og deretter oppvarmet til 117-124° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (6 ml) og deretter dråpevis under omrøring, med 8% vandig natriumbikarbonat (20 ml). Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 2° og filtrert for å gi et faststoff som ble vasket med

vann for å gi Forbindelse X (1,47 g).

^-NMR- og t.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel l.

Eksempel 9

En blanding av Mellomprodukt 1 (1,50 g), Mellomprodukt 2 (1,89 g) og maleinsyre (0,20 g) i l-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 124° i 0,75 timer og deretter oppvarmet til 112-125° i 2,25 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (6 ml) og deretter dråpevis under omrøring, med 8% vandig natriumbikarbonat (22 ml). Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 5° og filtrert for å gi et faststoff som ble vasket med vann og etanol for å gi Forbindelse X (1,03 g).

4I-NMR- og t.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Eksempel 10

En blanding av Mellomprodukt 1 (1,50 g) og Mellomprodukt

2 (1,89 g) i l-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 113° i 0,5 timer og deretter til 113-126° i 1,2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med vann (6 ml), og deretter dråpevis under omrøring med 8% vandig natriumbikarbonat (20 ml). Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 5° og filtrert for å gi et faststoff som ble vasket med vann og etanol for å gi Forbindelse X

(1,05 g).

Eksempel 11

En blanding av Mellomprodukt 1 (10,0 g), Mellomprodukt 2 (13,4 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (2,38 g) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (40 ml) ble omrørt og oppvarmet til 128° i 0,75 timer og deretter oppvarmet til 122-140° i ytterligere 1,1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 5° og filtrert for å gi et faststoff som ble vasket med etanol for å gi Forbindelse X i form av hydrokloridsaltet (9,95 g), smp. 281-282° (dekomp.)- T.l.c-data for dette materiale stemte overens med data oppnådd for produktet i Eksempel 1.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel (I): hvor Im representerer en imidazolylgruppe med formel: og R<1> representerer et hydrogenatom eller en C1.3alkylgruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) eller et beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (III): eller et salt derav, i nærvær av en syre ved forhøyet temperatur, hvoretter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendig fjernes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2-[(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on, karakterisert ved omsetning av 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on som forbindelse (II) og 4-hydroksymetyl-5-metylimidazol som forbindelse (III), hvor forbindelse (III) eventuelt benyttes i form av hydrokloridsaltet.