HU222250B1 - 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek - Google Patents
1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU222250B1 HU222250B1 HU9701089A HU9701089A HU222250B1 HU 222250 B1 HU222250 B1 HU 222250B1 HU 9701089 A HU9701089 A HU 9701089A HU 9701089 A HU9701089 A HU 9701089A HU 222250 B1 HU222250 B1 HU 222250B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- imidazo
- quinoline
- methylpropyl
- reference example
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
A találmány új (XIV) általános képletű 1- és 2-helyzetbenszubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származé- kokravonatkozik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, R2 és R3jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; R5jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; P jelentésealkanoil-oxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek új, antivirálishatású, a fenti vegyületektől az 1- és 2-helyzetben eltérőszubsztituenst tartalmazó, 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány új, 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható, az 1- és 2-helyen a célvegyülettől eltérő szubsztituenst tartalmazó (XIV) általános képletű intermedierekre vonatkozik.
Az első megbízható közlés az lH-imidazo[4,5-c]kinolin gyűrűrendszerről Backman és munkatársaitól származik [J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)], akik leírták az l-(6-metoxi-8-kinolinil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin szintézisét és lehetséges alkalmazását malária ellen. Ezt követően különböző, szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok szintézisét ismertetik. így például Jain és munkatársai [J. Med. Chem. 11, 87-92 (1968)] szintetizálták az l-[2-(4-piperidinil)-etil]-lH-imidazo[4,5-c]kinolint, amely potenciálisan görcsgátló (antikonvulzív) és kardiovaszkuláris hatású vegyület. Baranov és munkatársai [Chem. Abs. 85, 94 362 (1976)] számos 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-származékot közöltek; Berenyi és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1980)] szintén egyes 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-vegyületeket ismertettek.
Gerster a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-vegyületeket írt le. E vegyületek 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-, etil- vagy szubsztituált fenil-etil-csoporttal, míg 2-helyzetben hidrogénatommal, alkil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak. Ismeretes az is, hogy e vegyületek az interferon bioszintézisét váltják ki. További, az 1-helyzetben alkenilcsoporttal szubsztituált, antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat közölt Gerster a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A 4 698 348 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Gerster olyan bronchustágító hatású 1Himidazo[4,5-c]kinolin-származékokat írt le, amelyek például 4-helyzetben - többek között - hidrogén- vagy klóratomot, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmaznak, míg 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituáltak. Ez utóbbi szabadalmi leírás továbbá 4-helyzetben hidroxi-alkil-amino- vagy ciklohexil-metil-amino-csoporttal szubsztituált 3-amino- és 3-nitrokinolin közbenső termékeket, valamint 2-helyzetben többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-N-oxid típusú közbenső termékeket is közöl.
A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek képletében R jelentése hidrogénatom,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
P jelentése 1 -4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport.
Előnyösek azok a (XIV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése 2-metil-propil-csoport;
- P jelentése acetoxicsoport
- R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent;
- mind R2, mind R3 metilcsoportot jelent;
- mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent;
- R2 hidrogénatomot, R3 n-butil-csoportot jelent. Különösen előnyös vegyületek a [4-amino-a-metill-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]acetát és [4-amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát.
A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállításában alkalmazhatók, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogénatom; l-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től 4ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; l-től 6-ig teijedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; az alkoxirészben l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoportot és az alkilrészben l-től 6 szénatomig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (alkoxi-alkil)-csoport; (acil-oxi)-alkilcsoport, amelyben az acil-oxi-egység 2-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma 1től 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil-etil)-csoport; vagy fenilcsoport; és a legutóbb említett benzil-, (fenil-etil)- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két, 1től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1től 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két fentebb meghatározott szubsztituenst visel, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;
R2 és R3jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoport, l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;
X jelentése l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től 4ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; l-től 4-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; l-től 4-ig teijedő szén2
HU 222 250 Bl atomszámú halogén-alkil-csoport; az alkilrészben
1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, amelynek szubsztituense 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; azidocsoport; klóratom; hidroxilcsoport; 4-morfolinil-, 1-pirrolidinilcsoport; valamint l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; l-től 4-ig teijedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy l-től 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R, Rb R2, R3 és X jelentése a fentebb meghatározott, és P jelentése hidroxil-védőcsoport, amely a későbbiekben eltávolítható; ilyenek például az alkanoil-oxi-csoportok (így az acetoxicsoport); vagy az aroil-oxi-csoportok (így a benzoil-oxi-csoport); és R5 jelentése - a hidroxi-alkil-csoportot és a hidrogénatomot kivéve - Rj jelentésével azonos.
Számos (III) általános képletű kinolinszármazék ismert (lásd például a 3 700 674 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást és az abban idézett közleményeket). Az eddig nem ismert kinolinszármazékok ismert módon állíthatók elő, például 4-hidroxi-3-nitro-kinolinszármazékokból, amint ezt az 1. reakcióvázlat (1) lépése mutatja. Ezt a lépést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékot klórozószerrel - például tionil-kloriddal vagy foszforoxi-kloriddal - reagáltatjuk. E reakciót előnyösen N,Ndimetil-formamidban (a következőkben röviden: DMF), adott esetben metilén-klorid jelenlétében, előnyösen hevítéssel hajtjuk végre. A nagy feleslegű foszfor-oxi-klorid alkalmazását előnyösen elkerüljük; úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha a 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származék 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1-2 mól foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
A (2) lépésben egy (ΠΙ) általános képletű 3-nitro-4klór-kinolint hevítéssel reagáltatunk egy R5NH2 általános képletű aminnal - amelyben Rs jelentése a fenti - alkalmas oldószerben, például vízben, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban (az alábbiakban röviden: THF), s így egy (IV) általános képletű kmolinszármazékhoz jutunk. Az (1) és (2) lépés össze is vonható olyan módon, hogy a 3-nitro-4-klór-kinolin-származékot előzetes izolálás nélkül hozzuk reakcióba az R5NH2 általános képletű aminnal. Ilyen reakció leírása megtalálható például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 134. és 188. példájában (A lépés); e leírást hivatkozásként foglaljuk e bejelentésünkbe.
A (IV) általános képletű vegyületeket a (3) lépésben általában katalizátor, például csontszénre lecsapott platina segítségével redukáljuk, s így jutunk az (V) általános képletű vegyületekhez. A hidrogénező redukciót célszerűen Parr-készülékben, közömbös oldószerben, például toluolban vagy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre.
A (4) lépésben az (V) általános képletű közbenső terméket (i) (OH)(R2)(R3)CCO2H általános képletű karbonsavval, vagy (ii) (OH)(R2)(R3)C-C(O-alkil)3 általános képletű trialkil-ortoészterrel reagáltatjuk, ahol „alkil” jelentése l-től körülbelül 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy (iii) egy fenti karbonsav és egy fenti trialkil-ortoészter kombinációjával reagáltatjuk, s így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciót minden esetben hevítéssel, például körülbelül 130 °C hőmérsékleten valamilyen sav, előnyösen (OH)(R3)(R2)CCO2H általános képletű karbonsav jelenlétében hajtjuk végre.
A 2-szubsztituált imidazolgyűrű kialakításának egy másik módszerét mutatjuk be az (5) és (6) lépésekben. Az (5) lépésben hasonló reakciót hajtunk végre, mint a (4) lépéssel kapcsolatban, azonban hangyasav vagy trialkil-ortoformiát segítségével alakítunk ki egy (VII) általános képletű közbenső terméket; ez utóbbit erős bázis (például alkil-lítium, így n-butil-lítium) segítségével deprotonáljuk, és
O
II
R2CR3 általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez.
A (7) lépésben a hidroxilcsoportot lehasítható védőcsoporttal látjuk el; e célra a hidroxilcsoportot alkanoil-oxi-, például acetoxi-, vagy aroil-oxi-, például benzoil-oxi-csoporttá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor az 1-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoport van jelen, azt a (7) lépésben szintén elláthatjuk védőcsoporttal, majd később - ha a soron következő reakciókban már nincs rá szükség - eltávolíthatjuk. Alkalmas védőcsoportok és bevezetésükre és eltávolításukra megfelelő reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismertek; lásd például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 115-123. példáit.
A (8) lépésben egy (IX) általános képletű közbenső terméket készítünk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk egy közhasználatú oxidálószenei, amely N-oxidok kialakítására alkalmas. E célra előnyös oxidálószerek például a peroxisavak, valamint a hidrogén-peroxid. A reakciósebesség növelésére általában hevítést alkalmazunk.
A (9) lépésben egy (IX) általános képletű N-oxidot megfelelő klórozószer - például foszfor-oxi-klorid jelenlétében melegítve kapjuk a (X) általános képletű közbenső terméket.
A (10) lépésben a 4-helyzetű klóratomot 4-aminocsoportra cseréljük, és a P csoportból a védőcsoportot lehasítjuk. így egy (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amely az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb alcsoportját képviseli. Az aminezést ammónium-hidroxiddal vagy még előnyösebben ammóniával végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (X) általános képletű közbenső terméket 120-175 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt 6-24 órán át hevítjük. E
HU 222 250 Β1 reakciót előnyösen zárt reaktorban ammónium-hidroxiddal vagy ammónia alkanolos oldatával (például előnyösen körülbelül 5-15% ammóniát tartalmazó metanolos oldattal) játszatjuk le.
A (XII) általános képletű vegyületek a (9a) lépés szerint úgy is előállíthatók, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk; (ii) az így kapott terméket aminezőszerrel reagáltatjuk; és (iii) a (XII) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A (9a) lépés (i) részlépésében egy N-oxidot acilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő acilezőszerek például az alkilvagy aril-szulfonil-kloridok, így a benzolszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid. Előnyösen aril-szulfonil-kloridokat használunk. Legelőnyösebb a p-toluolszulfonil-klorid alkalmazása. A (9a) lépés (ii) részlépéseiben az (i) részlépés termékét valamilyen aminezőszer feleslegével reagáltatjuk. Alkalmas aminezőszer például az ammónia (például ammónium-hidroxid alakjában), valamint különböző ammóniumsók (például ammónium-karbonát, ammóniumhidrogén-karbonát és ammónium-foszfát). Előnyösen ammónium-hidroxiddal dolgozunk. A (9a) lépésben tehát előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű N-oxidot közömbös (inért) oldószerben, például diklór-metánban oldunk, ehhez az oldathoz adjuk az aminezőszert, és ezt követően az acilezőszert. Előnyös reakciókörülmények például: az oldatot körülbelül 0-5 °C-ra hűtjük az acilezőszer hozzáadása során; a reakció sebessége melegítéssel vagy hűtéssel szabályozható. A (9a) lépés - amint ezt fentebb a (7) lépéssel kapcsolatban kifejtettük - a P-ben foglalt védőcsoport eltávolítását is magában foglalja.
A (9a), (10) vagy (12) lépésekben egy védőcsoporttal ellátott vegyületből - például acetoxi- vagy benzoil-oxi-származékból - a védőcsoportot eltávolítva jutunk a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez. Egy (I) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakítható. így például tionil-kloridos reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X klóratomot jelent. Ha ez utóbbi klórvegyületet nukleofil reagenssel - így nátrium-aziddal, pirrolidinnel, metántiollal vagy morfolinnal - hozunk kölcsönhatásba, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X (a fenti sorrendben) azido-, 1-pirrolidinil-, tio-metil-, illetve 4-morfolinilcsoportot jelent. Az így kapott azidovegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, ahol X jelentése aminocsoport. Egy ilyen aminovegyület acilezésével olyan vegyületet alakíthatunk ki, amelyben X savamidcsoportot jelent.
Egyes (I) általános képletű vegyületek hasonló reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy az X csoportot a (4) lépésben közvetlenül vezetjük be; ebben az esetben az 1-helyzetű hidroxi-alkil-szubsztituenseket megfelelő védőcsoporttal látjuk el, amelyet később eltávolítunk.
A 2-helyzetben szubsztituensek úgy vezethetők be, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - lítium bevitelére alkalmas szerrel, például lítium-diizopropilamiddal vagy n-butil-lítiummal poláris aprotikus oldószerben a 2-metilcsoportot lítiumozott alakban tartalmazó közbenső termékké alakítjuk. Az így kapott lítiumvegyületet megfelelő, a 2-metilcsoport lítiumvegyületével reagálni képes kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel - például (klór-metil)-metil-éterrel vagy Nmetoxi-N-metil-acetamiddal hozzuk kölcsönhatásba, s így a 2-metilcsoportot módosítjuk. Az így kapott termékeket további reakciókban más (I) általános képletű anyagokká alakíthatjuk.
Jóllehet a fentebb illusztrált reakcióvázlat útmutatása szerint nem mindegyik (I) általános képletű vegyület állítható elő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ismert reakcióvázlat könnyen módosítható a példaként felhozott vegyületektől eltérő termékek előállítására. így például azok a vegyületek, ahol R! alkenilcsoportot jelent, a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Gerster és munkatársai) közölt általános reakcióvázlatok szerint, míg azok a vegyületek, ahol R, jelentése hidrogénatom, a közösen átengedett, egyidejű vizsgálat alatt álló 07/484 761 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés közlései szerint állíthatók elő. (Mindkét bejelentést hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.) A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára további, alkalmazható szintézisutat közölnek egyes találmány szerinti vegyületek előállítására a 4 988 815 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: André és munkatársai); e közlést hivatkozásként foglaljuk jelen leírásunkba.
A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a reakció sorrendjének megváltoztatásával, valamint konvencionális szintetikus változatok segítségével olyan találmány szerinti vegyületek is előállíthatók, amelyek a fentebb ismertetett reakcióvázlat szerint nem hozzáférhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, szokásos módszerekkel izolálhatok, például úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot megfelelő oldószerből (például Ν,Ν-dimetil-formamidból) vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk; vagy úgy járunk el, hogy a lepárlási maradékot megfelelő oldószerben (például metanolban) oldjuk, és a célterméket az oldatból egy második oldószer hozzáadásával - amelyben a céltermék oldhatatlan - kicsapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antivirális hatóanyagokként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi reakciót - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - száraz nitrogénatmoszférában, keveréssel végeztük. A példákban adott anyagok és azok mennyiségei, valamint a megadott reakciókörülmények és más részletek nem tekinthetők a találmány korlátozásának.
HU 222 250 Bl
1. referenciapélda
2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
29,0 g (0,135 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 36 ml (0,48 mól) tejsav keverékét 140 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd az elegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel derítjük. A szilárd termékeket az elegyből kiszűijük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az olajszerű alakban kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot csontszénnel színtelenítjük, az oldatlan részt szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott, zöldes színű, olajos maradék a további reakció céljára kielégítően tiszta. E tennék kis mintáját hexánnal alaposan átdolgozva szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így elemzésre alkalmas tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-166 °C.
Elemzés:
számított: C71.4; H7,ll; N 15,6%;
talált: C 71,1; H 7,33; N 15,4%.
2. referenciapélda
1- (Fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
9.5 g (0,038 mól) 3-amino-4-[(fenil-metil)-amino]kinolin és 6,8 g (0,089 mól) glikolsav keverékét 150 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át melegítjük, majd az így kapott sötét keveréket melegítéssel híg sósavban oldjuk. A hűtéskor kivált csapadékot szűrjük, a szilárd terméket forró vízben oldjuk, és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk. így kicsapódik a tennék; egy második, kevésbé tiszta, kisebb mennyiségű terméket kapunk úgy, hogy az eredeti szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva zöld port kapunk 82% összhozammal. A terméket metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 211-213 °C.
Elemzés:
számított: C 74,7; H 5,2; N 14,5%;
talált: C74,4; H5,l; N 14,4%.
3. referenciapélda
2- (Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
7.5 g (0,026 mól) 2. referenciapéldában előállított l-(fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 70 ml DKM oldatához 5,7 ml ecetsavanhidridet és 3,2 ml piridint adunk, majd az elegyet körülbelül 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szűrjük, és előbb vízzel, majd metanol és víz elegyével pépeljük. Az így kapott szilárd anyagot az elegyből kiszűijük, szárítjuk, s így 6,7 g (74,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 216-218 °C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemzés:
számított: C 72,5; H 5,2; N 12,7%;
talált: C 72,1; H 5,1; N 12,6%.
4. referenciapélda
2-(Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-5-N-oxid előállítása
6,7 g (0,019 mól) 3. referenciapéldában előállított 2-(acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint és 4,6 ml (0,0214 mól) 32%-os perecetsavat adunk 125 ml etil-acetát és 250 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 7,2 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 229-232 °C.
Elemzés:
számított: C69,2; H4,9; N 12,1%;
talált: C69,l; H4,9; N 12,0%.
5. referenciapélda
4-Amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol előállítása
5,6 g (0,0162 mól) 4. referenciapéldában előállított 2-(acetoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 150 ml DKM és 55 ml ammóniumhidroxid elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten 3,4 g (0,0178 mól) p-toluolszulfonil-klorid 25 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Az elegyből a DKM-t lepároljuk, és a szilárd terméket az oldatból kiszűijük. A sárgásbarna, szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,5 g terméket kapunk, mely a cím szerinti vegyület acetátja. E terméket 300 ml metanol és 100 ml DKM elegyéhez adjuk, az elegyet 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk. Körülbelül 30 perc múlva anyagkiválás kezdődik. A szilárd terméket szűrjük, előbb vízzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk, s így 3,1 g (64,6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek kis mintáját metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 300 °C felett.
Elemzés:
számított: C 71,0; H5,3; N 18,4%;
talált: C71,l; H 5,0; N 18,1%.
6. referenciapélda
2-(tt-Hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
43,5 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propionil)aminoj-kinolint 300 ml hangyasavval elegyítünk, és gőzfürdőn néhány órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat csontszénnel derítjük, majd egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát 1200 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a térfogatát 500 ml-re csökkentjük, hűtjük, és a csapadékot szűrjük. így halványzöld, kristályos, szilárd termékként 31,1 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint kapunk.
HU 222 250 BI g (0,017 mól) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml tetrahidrofuránban (röviden: THF) oldva -78 °C-ra hűtünk, és ehhez a hűtött oldathoz 7,75 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás után 15 perccel a reakcióelegyhez 2,7 ml (0,027 mól) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet enyhén felmelegedni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres részt elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így sárga, olajos termékhez jutunk, melyet DKM és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 160-166 °C.
Elemzés:
számított: C 76,15; H 6,4; N 12,7%;
talált: C 75,9; H6,3; N 12,7%.
7. referenciapélda
2-(a.-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 3 g (9 mmol) 6. referenciapélda szerint előállított
2-(a-hidroxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DKM-ban oldunk, 1,3 ml (13,5 mmol) ecetsavanhidridet és 1,6 ml (11,8 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keveijük. Ekkor a reakcióelegyet DKM-nal hígítjuk, előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 50% etilacetátból és 50% DKM-ból álló elegyet alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd alakban kapjuk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
8. referenciapélda
2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása 3 g (8 mmol) 7. referenciapélda szerint előállított
2-(a-acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml etil-acetátban oldunk, 2,2 g (8,8 mmol) perecetsavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten több napon át keveijük. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így
2,6 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
9. referenciapélda
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
5,0 g (15 mmol) 6. referenciapélda szerint előállított 2-(a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 25 ml DMF-dal készült oldatát 0,5 g (16,6 mmol) nátrium-hidrid 100 ml DMF-dal készült, 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,4 ml (22,6 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá. A keverést addig folytatjuk, amíg a VRK alapján a reakció teljesen le nem játszódik. Ekkor a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel elbontjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot DKM és hexán elegyével alaposan átkeveijük, így 4,5 g szilárd állapotú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
10. referenciapélda (2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
4,5 g (13 mmol) 9. referenciapélda szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,4 g (14 mmol) perecetsavat adagolunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. Ekkor az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így 3,9 g cím szerinti, olajszerű vegyülethez jutunk, amely állás közben megszilárdul. Szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.
11. referenciapélda
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imídazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
3,9 g (10,8 mmol) 10. referenciapélda szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 60 ml DKM-ban oldunk, 20 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és jéghűtés közben 2,2 g (11,8 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és több órán át keveijük, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 183-184 °C.
Elemzés:
számított: C73,3; H6,7; N 15,5%;
talált: C73,l; H 6,7; N 15,3%.
12. referenciapélda
2-(4-Klór-a.-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin előállítása A 6. referenciapéldában leírt eljárást követve 2,5 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint reagáltatunk 4-klór-benzaldehiddel, s így 3,1 g hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
HU 222 250 Bl
13. referenciapélda
2-(o.-Acetoxi-4-klőr-benzil)-l-(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt eljárást követve 2,6 g (7,1 mmol) 12. referenciapélda szerinti előállított 2-(4klór-a-hidroxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva a kívánt terméket sűrű, olajszerű formában kapjuk; szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
14. referenciapélda
2-[a.-Acetoxi-(4-!dór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt eljárással 2,9 g (7,1 mmol) 13. referenciapélda szerint előállított 2-(aacetoxi-4-klór-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet.
75. referenciapélda
2-(l-Hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 14. referenciapéldában leírt eljárás szerint 20 g (89 mmol) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint valeraldehiddel reagáltatva 11,6 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
16. referenciapélda
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 11,6 g (37 mmol) 15. referenciapélda szerint előállított 2-(l-hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
7. referenciapélda
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 11,5 g (32 mmol) 16. referenciapélda szerint előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
18. referenciapélda
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
All. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 12 g (32 mmol) 17. referenciapéldában előállított 2-(l -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidotp-toluolszulfonil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
19. referenciapélda
4-Amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol-hemihidrát előállítása 12 g (32 mmol) 18. referenciapéldában előállított 2(1 -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin metanolos oldatához néhány csepp 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét nagy térfogat DKM-nal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 50 ml térfogatra pároljuk. A kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így a cím szerinti vegyületet 2,6 g hozammal fehér, kristályos termékként kapjuk, olvadáspont: 208-211 °C.
Elemzés:
számított: C 68,0; H 8,1; N 16,7%;
talált: C67,8; H7,7; N 16,6%.
20. példa
2-(l -Acetoxi-etil)-1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszerrel
5,8 g (0,02 mól) 1. referenciapéldában előállított 2-(lhidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
27. példa
2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszert követve 6,3 g (0,02 mól) 20. példa szerint előállított 2-(lacetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
22. példa [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-hidrát előállítása
All. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 4,1 g (2,5 mmol) 21. példa szerint előállított 2-( 1 -acetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont: 152-155 °C, az elemzés szerint 1/4 molekula vizet tartalmaz.
Elemzés:
számított: C 65,3; H 6,8; N 16,9%;
talált: C65,5; H6,8; N 16,9%.
23. referenciapélda l-[l-(2-Metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 1 g (4,2 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 20 ml vízmentes THF-ban készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, és összesen 2,8 ml (4,2 mmol) lítium-(diizopropil-amid) egy részletét az előbbi, lehűtött oldathoz csepegtetünk. Ezen adagolás után 10 perccel 0,45 g (4,4 mmol) N-metoxi-N-metil-acetamidot adunk az elegyhez. Az N-metoxi-N-metil-acetamid előállítható T. A. Oster és T. M. Harris közlése szerint [Tetrahedron Letters 24, 1851 (1983)]. 15 perc múlva a reak7
HU 222 250 Bl cióelegyet vízzel elbontjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, és szárítjuk. így szilárd formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
24. referenciapélda
2-(2-Hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 8 g (28,4 mmol) 23. referenciapélda szerint előállított 1 - [ 1 -(2-metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 400 ml etanolban szuszpendálunk, 1,64 g (43,3 mmol) nátrium-[tetrahidroborát]-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor körülbelül 20 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk, majd vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DKM és víz között megoszlatjuk, a DKM-réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
25. referenciapélda
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszert követve 9,4 g (33 mmol) 24. referenciapélda szerint előállított 2-(2-hidroxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
26. referenciapélda
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,7 g (33 mmol) 25. referenciapélda szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetálva jutunk a cím szerinti 5N-oxid-származékhoz, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
27. referenciapélda [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát előállítása A 11. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,5 g (30 mmol) 26. referenciapélda szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)- 1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
28. referenciapélda
4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol előállítása A 19. referenciapéldában leírt általános eljárást követve 10,2 g (30 mmol) 27. referenciapélda szerint előállított 4-amino-a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát hidrolízisével 2 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 196-197,5 °C.
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,6; H 7,5; N 18,9%.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A (XIV) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenR jelentése hidrogénatom,Á2 és Áj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Á5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;P jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 szénatomszáma 2-6.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rs szénatomszáma 2-4.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése 2-metil-propil-csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol P jelentése acetoxicsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R2, mind R3 metilcsoportot jelent.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 n-butil-csoportot jelent.
- 10. Az 1. igénypont szerinti [4-amino-a-metil-1-(2metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66292691A | 1991-03-01 | 1991-03-01 | |
US68732691A | 1991-04-18 | 1991-04-18 | |
PCT/US1992/001305 WO1992015582A1 (en) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9701089D0 HU9701089D0 (en) | 1997-08-28 |
HU222250B1 true HU222250B1 (hu) | 2003-05-28 |
Family
ID=27098631
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302457A HU222111B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
HU9701084A HU222251B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok |
HU9701089A HU222250B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek |
HU9701083A HU222247B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok |
HU95P/P00753P HU211242A9 (en) | 1991-03-01 | 1995-07-03 | 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302457A HU222111B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
HU9701084A HU222251B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9701083A HU222247B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok |
HU95P/P00753P HU211242A9 (en) | 1991-03-01 | 1995-07-03 | 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0872478B1 (hu) |
JP (1) | JP2955019B2 (hu) |
AT (2) | ATE229943T1 (hu) |
AU (2) | AU658621B2 (hu) |
CA (2) | CA2104782C (hu) |
CZ (1) | CZ285050B6 (hu) |
DE (2) | DE69229114T2 (hu) |
DK (2) | DK0872478T3 (hu) |
ES (2) | ES2131070T3 (hu) |
HU (5) | HU222111B1 (hu) |
IE (1) | IE920605A1 (hu) |
IL (2) | IL101110A (hu) |
NO (1) | NO303729B1 (hu) |
NZ (1) | NZ241784A (hu) |
PH (1) | PH31614A (hu) |
SG (2) | SG46492A1 (hu) |
UA (1) | UA32546C2 (hu) |
WO (1) | WO1992015582A1 (hu) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
CZ288182B6 (en) * | 1993-07-15 | 2001-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon |
US5648516A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5482936A (en) * | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
US6133547A (en) * | 1996-09-05 | 2000-10-17 | Medtronic, Inc. | Distributed activator for a two-dimensional shape memory alloy |
US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
JPH10298181A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ2ヘルパーt細胞選択的免疫応答抑制剤 |
UA75622C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
EP1541572A1 (en) * | 2000-12-08 | 2005-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK1543002T3 (da) * | 2002-07-23 | 2006-12-27 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Fremstilling af 1H-imidazo (4,5-c) quinolin-4-aminer via 1H-imidazo (4,5-c) quinolin-4-phtalimid mellemprodukter |
RU2412942C2 (ru) | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
MY161812A (en) | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8080560B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
WO2006089264A2 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
CN101180312A (zh) | 2005-02-18 | 2008-05-14 | 诺华疫苗和诊断公司 | 来自尿路病原性大肠杆菌的免疫原 |
CA2598695A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
CA2598437A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
NZ567978A (en) | 2005-11-04 | 2011-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
EP2368572B1 (en) | 2005-11-04 | 2020-03-04 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
CA2628131C (en) * | 2005-11-04 | 2012-03-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
EP1951298A1 (en) | 2005-11-04 | 2008-08-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
PT2478916T (pt) | 2006-01-27 | 2020-07-03 | Seqirus Uk Ltd | Vacinas de influenza que contêm hemaglutinina e proteínas da matriz |
EP2382987A1 (en) | 2006-03-24 | 2011-11-02 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
SG173336A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-08-29 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
DK2054431T3 (da) | 2006-06-09 | 2012-01-02 | Novartis Ag | Konformere af bakterielle adhæsiner |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
US8124096B2 (en) | 2006-07-31 | 2012-02-28 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compositions and methods |
US20100166788A1 (en) | 2006-08-16 | 2010-07-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
EP3456348A1 (en) | 2006-09-11 | 2019-03-20 | Seqirus UK Limited | Making influenza virus vaccines without using eggs |
ES2480491T3 (es) | 2006-12-06 | 2014-07-28 | Novartis Ag | Vacunas incluyendo antígeno de cuatro cepas de virus de la gripe |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
JP5400763B2 (ja) * | 2007-05-08 | 2014-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類 |
EP2484377A1 (en) | 2007-06-27 | 2012-08-08 | Novartis AG | Low-additive influenza vaccines |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
NZ588191A (en) * | 2008-03-03 | 2012-06-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr activity modulators |
KR20100135766A (ko) | 2008-03-18 | 2010-12-27 | 노파르티스 아게 | 인플루엔자 바이러스 백신 항원 제조의 개선 |
NZ599446A (en) * | 2008-03-24 | 2013-11-29 | 4Sc Discovery Gmbh | Novel substituted imidazoquinolines |
EP2403526B1 (en) | 2009-03-06 | 2019-05-15 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Chlamydia antigens |
NZ612315A (en) | 2009-04-14 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aureus |
KR20120027276A (ko) | 2009-04-27 | 2012-03-21 | 노파르티스 아게 | 인플루엔자를 예방하기 위한 면역증강된 백신 |
AU2010269961A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-02-02 | Novartis Ag | Conserved Escherichia coli immunogens |
HRP20220756T1 (hr) | 2009-07-15 | 2022-09-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih |
DK2464658T3 (en) | 2009-07-16 | 2014-12-15 | Novartis Ag | Detoxified escherichia coli immunogens |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
WO2011084725A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
WO2011084726A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | BIS [4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM] 4-[(3-CARBOXYLATO-2-HYDROXYNAPHTHALEN-1-YL)METHYL]-3-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
WO2011080595A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Novartis Ag | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
KR20130108983A (ko) | 2010-05-26 | 2013-10-07 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 커플링되지 않은 애주번트를 갖는 나노담체 조성물 |
WO2011151723A2 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Novartis Ag | Concentration of vaccine antigens without lyophilization |
AU2011262312B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Concentration and lyophilization of influenza vaccine antigens |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
ES2531577T3 (es) | 2010-08-20 | 2015-03-17 | Novartis Ag | Conjuntos de agujas para la administración de vacuna soluble contra la gripe |
WO2012061717A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
EP4159232A1 (en) | 2011-01-26 | 2023-04-05 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv immunization regimen |
RS56748B1 (sr) | 2011-05-13 | 2018-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pre-fuzioni rsv f antigeni |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
US9149541B2 (en) | 2011-07-08 | 2015-10-06 | Novartis Ag | Tyrosine ligation process |
MX354924B (es) | 2011-11-07 | 2018-03-22 | Novartis Ag | Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021. |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
MX2015004171A (es) | 2012-10-02 | 2015-10-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugados de sacaridos no lineales. |
ES2826555T3 (es) | 2012-11-30 | 2021-05-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de Pseudomonas y combinación de antígenos |
RU2721418C2 (ru) * | 2013-02-01 | 2020-05-19 | Веллстат Терапьютикс Корпорейшн | Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
SI3122378T1 (sl) | 2014-03-26 | 2020-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutantni stafilokokni antigeni |
EP3134402B1 (en) | 2014-04-22 | 2020-05-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 4-amino-imidazoquinoline compounds |
MA41625A (fr) | 2015-03-06 | 2018-01-10 | Hoffmann La Roche | Composés de benzazépine dicarboxamide |
WO2017046675A1 (en) * | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Pfizer Inc. | Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors |
JP6893501B2 (ja) | 2015-09-17 | 2021-06-23 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン |
EP3464245B1 (en) | 2016-05-23 | 2020-10-14 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function |
EP3464274B1 (en) | 2016-05-23 | 2020-05-27 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function |
CN109311851B (zh) | 2016-06-12 | 2021-08-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二氢嘧啶基苯并氮杂䓬甲酰胺化合物 |
TWI674261B (zh) * | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
DK3625231T3 (da) * | 2017-05-19 | 2022-10-31 | Superb Wisdom Ltd | Derivatives of resiquimod |
MX2019015744A (es) * | 2017-06-23 | 2020-02-20 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas. |
WO2020255038A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
CA1271477A (en) * | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
DK0385630T3 (da) * | 1989-02-27 | 1997-05-12 | Riker Laboratories Inc | 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler |
-
1992
- 1992-02-20 WO PCT/US1992/001305 patent/WO1992015582A1/en active IP Right Grant
- 1992-02-20 AT AT98105754T patent/ATE229943T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 EP EP98105754A patent/EP0872478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 DK DK98105754T patent/DK0872478T3/da active
- 1992-02-20 ES ES92906763T patent/ES2131070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 HU HU9302457A patent/HU222111B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 AU AU15669/92A patent/AU658621B2/en not_active Expired
- 1992-02-20 DK DK92906763T patent/DK0582581T3/da active
- 1992-02-20 HU HU9701084A patent/HU222251B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 DE DE69229114T patent/DE69229114T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 HU HU9701089A patent/HU222250B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 EP EP92906763A patent/EP0582581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 DE DE69232878T patent/DE69232878T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-20 ES ES98105754T patent/ES2186034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 SG SG1996005108A patent/SG46492A1/en unknown
- 1992-02-20 JP JP4506455A patent/JP2955019B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 HU HU9701083A patent/HU222247B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CA CA002104782A patent/CA2104782C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 AT AT92906763T patent/ATE179711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 UA UA94020490A patent/UA32546C2/uk unknown
- 1992-02-20 CA CA002289219A patent/CA2289219C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 CZ CZ931788A patent/CZ285050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 SG SG1998000326A patent/SG70625A1/en unknown
- 1992-02-26 IE IE060592A patent/IE920605A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 NZ NZ241784A patent/NZ241784A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 PH PH43994A patent/PH31614A/en unknown
- 1992-03-01 IL IL10111092A patent/IL101110A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-01 IL IL11457092A patent/IL114570A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-27 NO NO933069A patent/NO303729B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00753P patent/HU211242A9/hu unknown
- 1995-07-25 AU AU27157/95A patent/AU673309B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU222250B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek | |
US5175296A (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation | |
US5741909A (en) | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines | |
US6150523A (en) | Process for preparing imidazoquinolinamines | |
US5395937A (en) | Process for preparing quinoline amines | |
HU217080B (hu) | Új eljárás imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállítására | |
HU223947B1 (hu) | Közbenső termékként alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok | |
AU7465896A (en) | Process for preparing tetrahydroimidazoquinolinamines | |
FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
HU220667B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok | |
IE19990988A1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030306 |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |