NO173990B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-amino-1,4-etan-1,2,3,4-tetrahydroakridiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye, terapeutisk aktive forbindelser som har formelen

hvori

Ri er hydrogen, benzyl eller fenyl;

X er hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Disse forbindelsene har en hukommelsesforbedrende virkning og forbedrer den kolinergiske funksjonen i pattedyr.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som innbefatter oppvarming av en blanding av fosforpentoksyd, N,N-dimetylcykloheksylamin og hydrokloridet av aminet ENRR^ og deretter tilsetning av en forbindelse av formel IV

hvor

R^3 er hydrogen eller C^-C^-alkyl, etterfulgt av 2-norbonanon av formelen og eventuelt overføres en oppnådd forbindelse på kjent måte til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Denne reaksjonen kan gjennomføres i et egnet oppløsnings-middel, såsom benzen, toluen eller xylen, ved en temperatur på 80-150"C i nærvær av en syrekatalysator, såsom p-toluen-sulfonsyre, benzensulfonsyre eller metansulfonsyre.

Forbindelsene av formel I som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes for behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved en nedsatt kolinergisk funksjon, såsom Alzheimer's sykdom.

Denne anvendeligheten kan fastslås ved å bestemme disse forbindelsenes evne til å inhibere aktiviteten av enzymet acetylkolinesterase og derved øke acetylkolin-nivåene i hjernen.

Denne anvendeligheten kan også fastslås ved å bestemme disse forbindelsenes evne til å gjenopprette kolinergisk svekket hukommelse i "Dark Avoidance" analysen. I denne analysen undersøkes mus med henblikk på deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i et tidsrom på 24 timer. En mus plas-seres i et kammer som inneholder en mørk underavdeling; et sterkt hvitglødende lys driver den til den mørke underavdelingen hvor et elektrisk sjokk administreres gjennom metallplater på gulvet. Dyret fjernes fra forsøksapparaturen og undersøkes igjen, 24 timer senere, vedrørende evnen til å huske det elektriske sjokket.

Dersom skopolamin, et anti-kolinergisk middel som er kjent for å forårsake hukommeIsessvekke1se, administreres før et dyrs innledende eksponering i forsøkskammeret, vil dyret igjen tre inn i den mørke underavdelingen kort tid etter at det er plassert i forsøkskammeret 24 timer senere. Denne virkningen av skopolamin blokkeres av en aktiv forsøksfor-bindelse, hvilket resulterer i et lengere intervall før gjeninntreden i den mørke underavdelingen.

Effektive mengder av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved en hvilken som helst av de forskjellige fremgangsmåtene, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Sluttprodukter i form av frie baser kan, selv om de i seg selv er effektive, formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for å oppnå stabilitet, hensiktsmessig krystallisasjon, forbedret oppløselighet o.l.

Syrer som er nyttige for fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen, innbefatter uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyrer, så vel som organiske syrer såsom vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.

De aktive forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan være innesluttet i gelatinkapsler, eller de kan være komprimert til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen være inkorporert med eksipienser og benyttes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eleksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi o.l. Disse preparatene bør inneholde minst 0,556 aktiv forbindelse, men mengden kan variere avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig være mellom 4 og 70 vekt-# av enheten. Mengden aktiv forbindelse i slike preparater er slik at det oppnås en egnet dose. Fordelaktige sammensetninger og preparater fremstilles på en slik måte at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene o.l. kan også inneholde følgende bestanddeler: et bindemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin; en eksipiens, såsom stivelse eller laktose; et sprengmiddel, såsom alginsyre, "Primogel", maisstivelse o.l.; et smøre-middel, såsom magnesiumstearat eller "Sterotex"; et glide-middel, såsom kolloidalt silisiumdioksyd; og et søtnings-middel, såsom sukrose eller sakkarin kan tilsettes, eller et smaksstoff, såsom peppermynte, metylsalisylat eller appelsin-smak. Når doser ingsenhetsf ormen er en kapsel kan den, i tillegg til materialene av typen angitt ovenfor, inneholde en flytende bærer såsom en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen av doseringsenheten, som f.eks. belegg. Følgelig kan tabletter eller piller være belagt med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan, i tillegg til de aktive forbindelsene, inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Materialene som benyttes ved fremstilling av disse forskjellige preparatene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i mengdene som benyttes.

For formålet parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene med formel I være inkorporert i en oppløsning eller en suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1$ aktiv forbindelse, men mengden kan variere mellom 0,5 og 30 vekt-#. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at det oppnås en egnet dose. Fordelaktige sammensetninger og preparater fremstilles på en slik måte at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel såsom vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, fikserte oljer, poly-etylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre synte-tiske oppløsningsmidler; anti-bakterielle midler, såsom benzylalkohol eller metylparabener; anti-oksydanter, såsom askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelateringsmidler, såsom etylendiamintetraeddiksyre; buffere, såsom acetater, citrater eller fosfater og midler for regulering av tonisiteten, såsom natriumklorid eller dekstrose. De parenterale preparatene kan være innesluttet i en engangssprøyte eller flerdoseflasker fremstilt av glass eller plast.

Det følgende eksemplet er angitt for å illustrere oppfinnelsen .

EKSEMPEL

9- anilin- l, 4- metan- l. 2. 3. 4- tetrahvdroakridin

Fosforpentoksyd (28,4 g), N,N-dimetylcykloheksylamin (25,4 g) og anilinhydroklorid (25,9 g) ble blandet sammen ved romtemperatur og deretter oppvarmet på et oljebad ved 220° C inntil en klar, homogen oppløsning var oppnådd. Blandingen fikk avkjøles til under 150"C, og metylantranilat (7,58 g) ble tilsatt dråpevis etterfulgt av 2-norbonanon (6,61 g). Blandingen ble gjenoppvarmet til 220°C under omrøring i 20 timer. Etter avkjøling til 100"C ble 450 ml 2M NaOH tilsatt og omrøring ble fortsatt ved 100°C i 30 minutter. Reaksjons-blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat. Inndampning og triturering med etyleter ga 6,28 g krystaller av 9-anilin-l,4-metan-l,2,3,4-tetrahydroakridin, smeltepunkt 223-225°C. Smeltepunktet av den analytiske prøven var uendret etter rekrystallisasjon fra etylacetat.

ANALYSE:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel I hvori R^ er hydrogen, benzyl eller fenyl; X er hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at den innbefatter oppvarming av en blanding av fosforpentoksyd, N,N-dimetyl-cykloheksylamin og hydrokloridet av aminet HNRR^ og deretter tilsetning av en forbindelse av formel IV hvor R13 er hydrogen eller Ci-C^-alkyl, etterfulgt av 2-norbonanon av formelen og eventuelt overføres en oppnådd forbindelse på kjent måte til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 9-anilin-1,4-metan-l,2,3,4-tetrahydroakridin eller et farma-søuytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.