DE3853895T2 - Substituierte 9-Amino-spiro[cycloalkyl[b]chinolin-2,1'cycloalkane], Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. - Google Patents
Substituierte 9-Amino-spiro[cycloalkyl[b]chinolin-2,1'cycloalkane], Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.Info
- Publication number
- DE3853895T2 DE3853895T2 DE3853895T DE3853895T DE3853895T2 DE 3853895 T2 DE3853895 T2 DE 3853895T2 DE 3853895 T DE3853895 T DE 3853895T DE 3853895 T DE3853895 T DE 3853895T DE 3853895 T2 DE3853895 T2 DE 3853895T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- hydrogen
- formula
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 loweralkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXDMTKBKZGFKY-UHFFFAOYSA-N 6-fluorospiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclopentane]-9-amine Chemical compound C1C2=NC3=CC(F)=CC=C3C(N)=C2CC21CCCC2 HZXDMTKBKZGFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPVYXLCDOBNEH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyspiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclopentane]-9-amine Chemical compound C1C2=C(N)C3=CC(OC)=CC=C3N=C2CC21CCCC2 ODPVYXLCDOBNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003517 branched hexyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IRGQJKMRBUAUKD-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclopentane]-9-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CNC1=C(CC2(CCCC2)C2)C2=NC2=CC=CC=C12 IRGQJKMRBUAUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJWIPLKIWBNOQ-UHFFFAOYSA-N n-benzylspiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclohexane]-9-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C1=CC=CC=C1N=C1C2)=C1CC12CCCCC1 LXJWIPLKIWBNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETDROYUZZBHKW-UHFFFAOYSA-N n-ethylspiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclohexane]-9-amine Chemical compound C1C2=NC3=CC=CC=C3C(NCC)=C2CC21CCCCC2 DETDROYUZZBHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BJDVWKPILKVBLJ-UHFFFAOYSA-N n-propylspiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclopentane]-9-amine Chemical compound C1C2=NC3=CC=CC=C3C(NCCC)=C2CC21CCCC2 BJDVWKPILKVBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- KZOFPRGZLJBHDN-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclohexane]-9-amine Chemical compound C1C2=NC3=CC=CC=C3C(N)=C2CC21CCCCC2 KZOFPRGZLJBHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZRWWGNFNUVBI-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline-2,1'-cyclopentane]-9-amine Chemical compound C1C2=NC3=CC=CC=C3C(N)=C2CC21CCCC2 QZZRWWGNFNUVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
- in welcher in 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; p 1 bis 5 ist; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, wobei die Phenylgruppe durch 1, 2 oder 3 Substituenten, von denen jeder unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenoxy oder Benzyloxy sein kann, substituiert sein kann, -SH, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, -NHCOR&sub2; oder -NR&sub3;R&sub4;, wobei R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeuten, steht; R Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl bedeutet; und R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Di-C&sub1;-C&sub6;- alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Diphenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, wobei die Phenylgruppe wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann; Stereo-, optische oder geometrische Isomere davon, die sich zur Verbesserung der Gedächtnisleistung eignen, Verfahren für ihre Synthese und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame, die Gedächtnisleistung verbessernde Menge einer solchen Verbindung enthalten. Bevorzugte Verbindungen sind Verbindung gemäß Formel I, wobei m für 1, n für 2 und p für 3 steht.
- Diese Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formeln
- und
- in welchen X, m, n und p wie vorstehend angegeben definiert sind, R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und Y für Chlor, Brom, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, und die sich als Zwischenstoffe für die Synthese von Verbindungen nach Formel I eignen.
- In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine gegebene chemische Formel oder Bezeichnung alle ihrer Stereo-, geometrischen und optischen Isomere, sofern solche Isomere existieren, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und Solvate wie beispielsweise Hydrate.
- Die folgenden Definitionen gelten in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen.
- Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist, bezieht sich der Begriff C&sub1;-C&sub6;-Alkyl auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6. Kohlenstoffatomen. Beispiele für das genannte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-butyl, Pentyl und Hexyl.
- Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist, bezeichnet der Begriff C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl einen gesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für das genannte C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
- Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist, bezieht sich der Begriff C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für das genannte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Iso-propoxy, sec-Butoxy und geradkettiges und verzweigtes Hexyloxy.
- Sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist, bezeichnet der Begriff Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels Durchführung oder Kombination eines oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Schritte hergestellt werden.
- In der gesamten Beschreibung der Syntheseschritte kommen X, Y, R und R&sub1; bis R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen zu, sofern nichts anderes angegeben oder ausgeführt ist.
- Eine Verbindung der Formel II kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V. Die genannte Umsetzung kann in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol in Gegenwart eines sauren Katalysators wie etwa p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäüre oder Methansulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 80-150ºC durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel III, in welcher Y für Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung II mit Phosphorpentoxid in Gegenwart eines hochsiedenden tertiären Amins wie etwa N,N-Dimethylcyclohexylamin. Die genannte Umsetzung kann ohne ein zusätzliches Lösemittel bei einer Temperatur von etwa 170-220ºC erfolgen.
- Eine Verbindung der Formel III, in welcher Y Chlor oder Brom ist, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III, in welcher Y Hydroxy ist, mit Phosphoroxychlorid bzw. -bromid und Phosphorpentachlorid bzw. -bromid. Die genannte Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 100-150ºC durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel I kann hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindung III, in welcher Y für Chlor oder Brom steht, mit einem Amin der Formel HNRR&sub1; (VI). Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von 120-220ºC in Gegenwart einer hydroxylierten aromatischen Verbindung wie etwa Phenol oder Cresol durchgeführt werden.
- Schritte A bis D können zu einem einzigen Schritt kombiniert werden. So kann Verbindung I erhalten werden, indem man ein Gemisch aus Phosphorpentoxid, N,N-Dimethylcyclohexylamin und dem Hydrochlorid von Amin VI zusammen erhitzt, dann Verbindung IV und anschließend Verbindung V zugibt. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von 150-250ºC durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel I, in welcher R und R&sub1; beide Wasserstoff sind, kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Anthranilnitrils der Formel VII mit Verbindung V. Die genannte Umsetzung kann in Gegenwart einer Lewissäure wie etwa Zinkchlorid ohne Lösemittel bei einer Temperatur von etwa 80-150ºC oder in einem Lösemittel wie etwa 1,2-Dichlorethan oder Nitrobenzol ebenfalls bei einer Temperatur von etwa 80-150ºC erfolgen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
- Diese Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann festgestellt werden, indem man die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Hemmung der Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase und somit zur Steigerung des Acetylcholinspiegels im Hirn bestimmt.
- Diese Eignung kann auch im Dunkelkammervermeidungstest nachgewiesen werden, in dem die Fähigkeit dieser Verbindungen bestimmt wird, ein cholinergisch geschädigtes Gedächtnis wiederherzustellen. In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, in der über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
- Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch einen Prüf-Wirkstoff blockiert, der bewirkt, daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- Für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze nützliche Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% des Wirkstoffs enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffs enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Verbindung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
- Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
- 9-Amino-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'-cyclopropan];
- 9-Amino-3,4-dihydro-6-trifluormethylspiro[acridin-2(1H),1'- cyclopropan];
- 3,4-Dihydro-9-methylaminospiro[acridin-2(1H),1'-cyclopropan];
- 9-Benzylamino-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'-cyclopropan];
- 9-Benzylamino-7-chlor-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'- cyclopropan];
- 9-Anilin-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'-cyclopropan];
- 9-Amino-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'-cyclopentan];
- 9-Amino-6-chlor-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'- cyclopentan];
- 9-Amino-3,4-dihydro-6-methoxyspiro[acridin-2(1H),1'- cyclopentan];
- 3,4-Dihydro-9-methylaminospiro[acridin-2(1H),1'-cyclopentan];
- 3,4-Dihydro-6-fluor-9-methylaminospiro[acridin-2(1H),1'- cyclopentan];
- 9-(4-Chlorbenzylamino)-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'- cyclopentan];
- 9-Anilin-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'-cyclopentan];
- 3,4-Dihydro-9-(2-fluoranilin)spiro[acridin-2(1H),1'- cyclopentan];
- 9-Amino-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'-cyclohexan];
- 7-Acetamido-9-amino-3,4-dihydrospiro[acridin-2(1H),1'- cyclohexan];
- 9-Amino-3,4-dihydro-7-methoxyspiro[acridin-2(1H),1'- cyclohexan];
- 7-Chlor-3,4-dihydro-9-methylaminospiro[acridin-2(1H),1'- cyclohexan];
- 3,4-Dihydro-9-(3-fluorbenzylamino)spiro[acridin-2(1H),1'- cyclohexan];
- 3,4-Dihydro-9-(3-methoxybenzylamino)spiro[acridin-2(1H),1'- cyclohexan];
- 3,4-Dihydro-9-(4-methoxyanilin)spiro[acridin-2(1H),1'- cyclohexan];
- 9-Amino-1,3-dihydrospiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclopentan];
- 9-Amino-1,3-dihydro-6-fluorspiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclopentan];
- 9-Amino-1,3-dihydro-7-methoxyspiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclopentan];
- 7-Acetamido-9-amino-1,3-dihydrospiro[cyclopenta[b]chinolin- 2,1'-cyclopentan);
- 1,3-Dihydro-9-methylaminospiro[cyclopenta[b)chinolin-2,1'- cyclopentan];
- 1,3-Dihydro-9-propylaminospiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclopentan];
- 1,3-Dihydro-9-(4-methylbenzylamino)spiro[cyclopenta[b]chinolin- 2,1'-cyclopentan);
- 9-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1,3-dihydrospiro[cyclopenta[b]- chinolin-2,1'-cyclopentan];
- 9-(3,4-Dichloranilin)-1,3-dihydrospiro[cyclopenta[b]chinolin- 2,1'-cyclopentan];
- 9-Amino-1,3-dihydrospiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclohexan];
- 1,3-Dihydro-9-ethylaminospiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclohexan];
- 9-Benzylamino-1,3-dihydrospiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclohexan]; und
- 9-Anilin-1,3-dihydrospiro[cyclopenta[b]chinolin-2,1'- cyclohexan].
Claims (9)
1. Verbindung der Formel
in welcher m 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; p 1 bis 5 ist;
X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, wobei die Phenylgruppe
durch 1, 2 oder 3 Substituenten, von denen jeder unabhängig
voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy,
Trifluormethyl, Phenoxy oder Benzlyoxy sein kann,
substituiert sein kann, -SH, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, -NHCOR&sub2; oder -NR&sub3;R&sub4;,
wobei R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und R&sub3; und R&sub4;
unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeuten, steht; R Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl bedeutet; und R&sub1;
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-
alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl,
Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, wobei
die Phenylgruppe wie vorstehend beschrieben substituiert
sein kann; ein Stereo-, optisches oder geometrisches Isomer
davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei m für 1, n für 2 und p
für 3 steht.
3 Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R für Wasserstoff
und R&sub1; für Wasserstoff oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, wobei
die Phenylgruppe wie in Anspruch 1 angegeben substituiert
sein kann.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, in welcher X Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch
1, das folgende Schritte umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa
in welcher X, m, n und p die in Anspruch 1 angewiesene
Bedeutung zukommt, mit einem Amin der Formel HNRR&sub1;, in
welcher R und R&sub1; wie in Anspruch 1 angegeben definiert
sind, oder
b&sub1;) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
in welcher X, m, n und p die in Anspruch 1 angewiesene
Bedeutung zukommt und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
ist, mit Phosphorpentoxid in Gegenwart von
N,N-Dimethylcyclohexylamin zur Bildung einer Verbindung
der Formel III
in welcher X, m, n und p die in Anspruch 1 angewiesene
Bedeutung zukommt und Y Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist,
b&sub2;) Umsetzen einer Verbindung der Formel III, in welcher Y
Hydroxy ist, mit Phosphoroxychlorid bzw. -bromid und
Phosphorpentachlorid bzw. -bromid zur Bildung einer
Verbindung der Formel III, in welcher Y Chlor oder Brom
ist, und
Umsetzen der Verbindung der Formel III wie vorstehend in
Schritt a) angegeben, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
in welcher R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und X die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt, mit einem
Gemisch aus Phosphorpentoxid, N,N-Dimethylcyclohexylamin
und dem Hydrochlorid des Amins der Formel HNRR&sub1;, und
anschließend Zugabe einer Verbindung der Formel
in welcher m, n und p wie in Anspruch 1 angegeben
definiert sind, oder
d) Umsetzen eines Anthranilnitrils der Formel VII
in welcher X wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist,
mit einer Verbindung der Formel
in welcher m, n, und p wie in Anspruch 1 angegeben
definiert sind, zur Bildung einer Verbindung der Formel
I, in welcher R und R&sub1; beide Wasserstoff sind, und
wahlweise Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzes davon auf herkömmliche Weise.
6. Verbindung der Formel II
in welcher R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und X, m, n
und p wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind.
7. Verbindung der Formel III
in welcher X, m, n und p wie in Anspruch 1 angegeben
definiert sind und y für Chlor, Brom, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy
steht.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge
einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine geeignete
Trägersubstanz dafür enthält.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Medikaments mit Wirksamkeit zur Steigerung der
cholinergischen Funktion bei Säugetieren.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/031,825 US4762841A (en) | 1987-03-30 | 1987-03-30 | Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3853895D1 DE3853895D1 (de) | 1995-07-06 |
| DE3853895T2 true DE3853895T2 (de) | 1995-12-14 |
Family
ID=21861615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3853895T Expired - Fee Related DE3853895T2 (de) | 1987-03-30 | 1988-03-25 | Substituierte 9-Amino-spiro[cycloalkyl[b]chinolin-2,1'cycloalkane], Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762841A (de) |
| EP (1) | EP0285018B1 (de) |
| AT (1) | ATE123279T1 (de) |
| DE (1) | DE3853895T2 (de) |
| ES (1) | ES2074424T3 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI91401C (fi) * | 1987-03-17 | 1994-06-27 | Hoechst Roussel Pharma | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi |
| US5037833A (en) * | 1988-07-25 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| US5013741A (en) * | 1987-09-08 | 1991-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3674290A (en) * | 1970-05-04 | 1972-07-04 | Maremont Corp | Coupling |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| EP0179383B1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
-
1987
- 1987-03-30 US US07/031,825 patent/US4762841A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-25 AT AT88104815T patent/ATE123279T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 EP EP88104815A patent/EP0285018B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 ES ES88104815T patent/ES2074424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 DE DE3853895T patent/DE3853895T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE123279T1 (de) | 1995-06-15 |
| EP0285018A2 (de) | 1988-10-05 |
| ES2074424T3 (es) | 1995-09-16 |
| EP0285018B1 (de) | 1995-05-31 |
| DE3853895D1 (de) | 1995-07-06 |
| US4762841A (en) | 1988-08-09 |
| EP0285018A3 (en) | 1989-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69031259T2 (de) | Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69032020T2 (de) | N-Substituierte 4-Pyrimidinamine und -Pyrimidindiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel | |
| PT86986B (pt) | Processo para a preparacao de 9-amino-tetra-hidroacridinas e de compostos relacionados bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DE69028605T2 (de) | Aminocarbonylcarbamate verwandt mit Physostigmin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69020205T2 (de) | Carbonate des Eserolins, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| DE69211892T2 (de) | 1-(Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-Indole, Zwischenprodukte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0189370A2 (de) | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane | |
| DE3851643T2 (de) | 9-Amino-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydroacridin und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte, ein Verfahren zur Herstellung davon und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| DE3853895T2 (de) | Substituierte 9-Amino-spiro[cycloalkyl[b]chinolin-2,1'cycloalkane], Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| DE2839279A1 (de) | Derivate des 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indols, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69016531T2 (de) | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. | |
| DD299425A5 (de) | Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3889043T2 (de) | N-(substituiertes Alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
| DE69014730T2 (de) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexan-Carbonsäure und verwandte Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
| DE3850436T2 (de) | Kondensierte Heteroalkylenchinolinamine, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| DE2708110A1 (de) | Pyrrolbenzoxaaza-alkane | |
| DE69219801T2 (de) | 9-Aminotetrahydroakridinederivate und verwandte Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel | |
| DE2717001A1 (de) | Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung | |
| EP0717043B1 (de) | Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als selektive Kaliumkanalmodulatoren | |
| DE69121299T2 (de) | Alpha-Oxopyrrolo(2,3-b)indolessigsäuren, Ester, Amide und verwandte Analoge, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69125569T2 (de) | 8-Azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69032046T2 (de) | Tetrahydroisochinolinylcarbamate von 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b] indol | |
| EP0777663B1 (de) | Verwendung von substituierten 6-amino-4h-pyranen | |
| DE3882573T2 (de) | 9-Hydroxyamino-tetrahydroacridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
| DE69013476T2 (de) | Anwendung von Naphthoxazinen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |