NO178890B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrol [2,3-bÅindolketoner - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling

av terapeutisk aktive pyrrol[2,3-b]indolketoner med formelen:

der Ri er laverealkyl; E3er laverealkyl; R4er laverealkyl; R5er laverealkyl; eller de farmasøytisk aksepterbare addisjonssaltene derav, kjennetegnet ved at den omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (III):

med tributyltinnmetoksid og isopropenylacetat i nærvær av en katalytisk mengde palladiumacetat og tri-o-tolylfosfin.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av 1-[1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanon, di-p-toluoyl-L-vinsyresalt, kjennetegnet ved at tilsvarende utgangsmaterialer blir anvendt.

I definisjonene over menes det med begrepet "lavere" at gruppen som beskrives inneholder fra 1 til 6 karbonatomer.

Forbindelsene i oppfinnelsen kan bli fremstilt på følgende måte. Substituentene R^ , R3, R4og R5er som definert over dersom annet ikke er angitt.

I de strukturelle formlene som avbilder forbindelsene i oppfinnelsen, betegner bølgelinjene (./wv») at substituentene begge er over eller under gjennomsnittsplanet til tre-ring-systemet. På grunn av konformasjonstvang, må de to substituentene i 3a- og 8a-posisjonene begge være over nevnte gjennomsnittsplan eller begge under nevnte gjennomsnittsplan.

Forbindelsen II med formelen:

nøkkelmellomproduktet i fremstillingen av de nye forbindelsene i oppfinnelsen, blir fremstilt ved generelt å utnytte det syntetiske skjemaet som er beskrevet i Julian et al., J. Chem. Soc. , 1935. 563-566 og 755-757 og som angitt under:

Forbindelse II får anledning til å reagere med pyridinhydro-bromidperbromid med formelen: for å gi forbindelse III med formelen:

Forbindelse III blir tilsatt en suspensjon av en katalytisk mengde palladiumacetat og tri-o-tolylfosfin som nylig har blitt behandlet med isopropenylacetat og tributyltinnmetoksid. Reaksjonen av forbindelse III og blandingen gir det frie baseproduktet, forbindelse IV, som blir behandlet med en molar ekvivalent med di-p-toluoyl-L-tartarsyremonohydrat for å gi forbindelse IVa med formelen:

For detaljer vedrørende acetonylering, gjøres det referanse til Kosugi et al., Chemistry Letters, (1982), 939-940.

Dannelsen av den frie basen blir gjennomført i et hydro-karbonoppløsningsmiddel, dvs. toluen ved en temperatur fra 25 til 110°C i 1 til 10 timer. Dannelse av saltet blir gjennom-ført i et eterisk oppløsningsmiddel, dvs. eter, ved en temperatur fra 0 til 25°C i 0,5 til 2 timer.

Forbindelsene i oppfinnelsen er nyttige i behandling av forskjellige hukommelsesdisfunksjoner slik som Alzheimer's sykdom.

Denne utnyttelsen blir bekreftet ved evnen til disse forbindelsene å gjenopprette manglende hukommelse i mørke-unngåelsesanalysen som er beskrevet under:

Mørkeunngåelsesanalyse

I analysen blir mus undersøkt for deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i løpet av en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et kammer som inneholder en mørk avdeling; et sterkt skinnende lys driver musen til den mørke avdelingen der et elektrisk sjokk blir administrert gjennom metallpla-tene på gulvet. Dyret blir fjernet fra testapparatet og testet igjen 24 timer senere, for evnen til å huske det elektriske sjokket.

Hvis skopolamin, en anticholinerg som er kjent å forårsake hukommelsessvekkelse, blir administrert før dyrets første eksponering til testkammeret, går dyret igjen inn i den mørke avdelingen kort etter at det blir plassert i testkammeret 24 timer senere. Denne effekten av skopolamin blir blokkert ved en aktiv testforbindelse, og resulterer i et større intervall før gjeninntreden inn i den mørke avdelingen.

Resultatene for den aktive forbindelsen er uttrykt som prosentdelen av en gruppe dyr der effekten av skopolamin blir blokkert, som fastslått ved et øket intervall mellom dyret blir plassert i testkammeret og gjeninntreden i den mørke avdelingen.

Resultatene fra denne analysen for forbindelser i denne oppfinnelsen og for tacrin og pilocarpin (referansefor-bindelser) er presentert under i tabell 1.

Effektive mengder av forbindelsene som er fremstilt i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert til et subjekt ved en hvilken som helst av en lang rekke metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Forbindelsene i oppfinnelsen, selv om de er effektive i seg selv, kan bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter når formålet er stabilitet, krystalliseringshensiktsmessighet, øket oppløselighet og 1ignende.

Foretrukkede farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter inkluderer salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklor-syre; så vel som organiske syrer slik maleinsyre, tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, furmarsyre, oksalsyre og salisylsyre.

De aktive forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan bli innelukket i gelatin-kapsler eller presset i tabletter. Når formålet er oral terapeutisk administrering, kan forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, sirup, kjeks, tyggegummi o.l. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,5$ aktiv forbindelse, men kan variere avhengig av den spesielle form og kan passende være mellom 4$ til ca. 75$ av vekten til enheten. Mengden forbindelse som er tilstede i en slik sammensetning er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger i følge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, trokeene o.l. kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et disinte-greringsmiddel slik som alginsyre, Primogel, maisstivelse og lignende, et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; og et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin eller et aromamiddel slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinaroma kan bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialene av ovenfor nevnte type, en flytende bærer slik som fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen til doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller bli dekket med sukker, sjellak eller andre enteriske beleggmidler. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel og visse preservativer, farger og fargestoffer og aromaer. Materialer som blir anvendt i å fremstille disse forskjellige sammensetningene må være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir anvendt.

Når formålet er parenteral terapeutisk administrering, kan den aktive forbindelsen i oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse fremstillingene bær inneholde minst 0,1$ av den forannevnte forbindelsen, men kan variere mellom 0,5 og ca. 30$ av vekten derav. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også inkludere følgende komponenter; et sterilt fortynningsmiddel slik som vann til injeksjon, saltvannoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzyl-alkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Den parenterale fremstillingen kan bli innelukket i ampuller, disponerbare sprøyter eller multippeldosebeholdere laget av glass eller plast.

Eksempel 1

5- brom- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahvdro- l. 3a, 8- trimeltylpyrrolf 2. 3-blindol

Til en avkjølt (0°C) oppløsning med 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimeltylpyrrol[2,3-b]indol (1,41 g) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt pyridin (1,41 ml) under en atmosfære med N2. Fast pyridiniumhydrobromidperbromid (2,23 g) ble tilsatt under omrøring til blandingen og den resulterende oppløs-ningen ble opprettholdt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble tømt i vann (100 ml) og de vandige og organiske fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket to ganger med 50 ml porsjoner saltvann og 50 ml porsjoner med mettet natriumbi-karbonat og deretter med 50 ml saltvann. Etter tørking av den organiske fasen over NagS04og filtrering, ble oppløsnings- midlet fjernet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble renset ved å anvende kolonnekromatografi på silikagel med 10$ metanol i etylacetat som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble kombinert, inndampet og renset på nytt ved å anvende kolonnekromatografi på silikagel med 5% metanol i etylacetat som elueringsmiddel og ga 1,5 g av 5-brom-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimeltylpyrrol[2,3-b]indol som en olje.

Analyse:

Eksempel 2

1- 1"! . 2 . 3 . 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a. 8- trimeltylpyrrol[ 2. 3-blindol- 5- yl]- 2- propanon. di- p- tolouyl- L- tartarsyresalt En omrørt suspensjon av palladiumacetat (0,18 g) og tri-0-tolylfosfin (0,49 g) i vannfri toluen (6,0 ml) ble oppvarmet til rett under tilbakestrømming under nitrogen i 10 minutter. Den varme oppløsningen ble behandlet, via sprøyte med isopropenylacetat (4,04 g) og tributyltinnmetoksid (13,0 g). Etter omrøring i 15 minutter ved denne temperaturen blir en oppløsning med 5-brom-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimeltylpyrrol[2,3-b]indol (7,55 g) i toluen (7,0 ml) tilsatt via kanyle. Blandingen ble tilbakestrømmet i 6 timer, avkjølt og destillert under høyvakuum for å fjerne toluen og metylacetat som hadde dannet seg. Den rå resten ble oppløst i etylacetat (300 ml), vasket en gang med en 100 ml porsjon saltvann og to ganger med 100 ml porsjoner 10$ vandig HC1. De sure vandige ekstraktene ble kombinert, avkjølt til 0°C med et isbad og gjort basisk (pE 10) ved dråpevis tilsetting av 2H aq. NaOH-oppløsning. Den frie basen ble deretter ekstra-hert i etylacetat, vasket en gang med en 100 ml porsjon saltvann, tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert til en sirup. Dette materialet ble renset ved å anvende preparativ høyeffekt væskekromatografi (HPLC) på silikagel (prøven

applisert og eluert med 20$ metanol i etylacetat). Konsen-tratet av passende fraksjoner ga 1,3 g av en olje.

Analytisk rent materiale ble oppnådd ved å behandle en eteroppløsning av oljen med 1,0 ekvivalent av en 0,10M oppløsning med di-p-toluoyl-L-tartarsyremonohydrat i eter. Det faste stoffet som utfelte ble triturert mange ganger med dietyleter, tørket i 3 timer på en høyvakuumpumpe og i 12 timer i en vakuumovn ved 58"C for å gi 1-[1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimeltylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanon, di-p-tolouyl-L-tartarsyresalt, som et faststoff, smp. 115-125-C.

Analyse:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I):

der Ri er laverealkyl; R3er laverealkyl; R4er laverealkyl; R5er laverealkyl; eller de farmasøytisk aksepterbare addisjonssaltene derav,karakterisert vedat den omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (III):

med tributyltinnmetoksid og isopropenylacetat i nærvær av en katalytisk mengde palladiumacetat og tri-o-tolylfosfin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[1,2,3,3a,-8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanon, di-p-toluoyl-L-vinsyresalt,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer blir anvendt.