NO171857B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2'-halomethyliden-adenosin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2'-halomethyliden-adenosin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171857B NO171857B NO893826A NO893826A NO171857B NO 171857 B NO171857 B NO 171857B NO 893826 A NO893826 A NO 893826A NO 893826 A NO893826 A NO 893826A NO 171857 B NO171857 B NO 171857B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- adenosine
- halomethylidene
- derivative
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- HMWLUJQIGKHJAW-QDFIZQJQSA-N (2r,3s,4e,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(fluoromethylidene)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)\C1=C/F HMWLUJQIGKHJAW-QDFIZQJQSA-N 0.000 claims 1
- HMWLUJQIGKHJAW-DCRWMOOJSA-N (2r,3s,4z,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(fluoromethylidene)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)\C1=C\F HMWLUJQIGKHJAW-DCRWMOOJSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 3
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMYLOZKRIDEWHK-UHFFFAOYSA-N [3,4-diethyl-2-(fluoromethyl)phenyl]sulfonylphosphonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(=O)(=O)P(O)(O)=O)C(CF)=C1CC HMYLOZKRIDEWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- DENHPZASLKBBHA-UHFFFAOYSA-N fluoromethylsulfonylbenzene Chemical compound FCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DENHPZASLKBBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJTZVFSJQBMTLN-JSDYZDKHSA-N (2R,3S,4R)-2-(hydroxymethyl)-5-purin-3-yloxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC1N1C2=NC=NC2=CN=C1 BJTZVFSJQBMTLN-JSDYZDKHSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
S-adenosyl-L-methionin (AdoMet)-avhengigetransmethyl-eringsreaksjoner er involvert i et utall av biologiske prosesser relatert til viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon [se P. M. Ueland, Pharm. Reviews, _34, 223 (1982)]. Generelt katalyseres disse transmethyleringsreaksjoner av et utall transmethylaser som anvender AdoMet som et methyl-donorsubstrat ved methyleringen av et utall methyl-akseptorsubstrater slik som catecholer; norepinefrin; histamin; serotonin; tryptamin; membranfosfo-lipider; lysyl, arginyl, histidyl, aspartyl, glutamyl og carboxylgrupper av visse proteiner; tRNA og mRNA; og DNA. Disse forskjellige transmethylaser produserer S-adenosin-L-homocystein (AdoHcy) som et biprodukt etter overføringen av en methylgruppe fra AdoMet til det egnede methyl-akseptor-substrat.
AdoHcy er blitt vist å være en kraftig "feed-back"-inhibitor av de AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner. Denne "feed-back"-inhibering av transmethylasene reguleres av bionedbrytningen av AdoHcy med S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase som tilveiebringer en homeostatisk kontroll på vev-nivå av AdoHcy. Aktiviteten av S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase betraktes generelt av fagmannen å spille en viktig rolle ved regulering av vevnivåene av AdoHcy og derved regulering av aktiviteten av de AdoMet-avhengige transmethyl-eringsreaks joner .
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase. Disse forbindelser inhiberer derfor den naturlig forekommende bioned-brytning av AdoHcy og resulterer i forhøyede vevnivåer av AdoHcy. Forhøyede nivåer av AdoHcy tilveiebringer i sin tur en endogen "feed-back"-inhibering av forskjellige AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner som er forbundet med biologiske prosesser relatert til viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler,
og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon.
Forbindelsene er derfor anvendbare som inhibitorer av
disse biologiske prosesser og er anvendbare ved deres slutte-lige anvendelse som terapeutiske midler ved behandling av pasienter angrepet av forskjellige patologiske tilstander hvori disse prosesser er involvert, slik som virale infeksjoner og neoplastiske sykdomstilstander.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvori
X1 og X2 er hver hydrogen eller halogen, forutsatt at minst én av Xx og X2 er halogen.
Som anvendt her, angir uttrykket "halogen" et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) et 2'-fenylsulfonyl-halomethyliden-adenosin-derivat som bærer egnede blokkerende grupper av formel
omsettes med tributyl-tinnhydrid i nærvær av 2,2'-azobis-isobutylnitril under dannelse av det tilsvarende 2'-tributyl-tinn-halomethylidenderivat av formel (b) det således dannede 2'-tributyl-tinn-halomethylidenderivat av formel
omsettes med hexamethyldisilazan i nærvær av en katalytisk mengde av ammoniakk i formamid, og
(c) de blokkerende grupper fjernes.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel (1) hvori én av Xx og X2 er hydrogen, er angitt i det etterfølgende reaksjonsskjerna. I det etterføl-gende reaksjonsskjema er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert. I tillegg angir uttrykket "(j)" en fenylgruppe; uttrykket "X,^" angir et halogena tom; uttrykket "LP=" angir en ylidgruppe [eksempelvis kan et difluormethylidenfosfonatylid ha formelen (<|>)2P(0)=C(F)2] .
I trinn a omsettes ketonderivatet (2), f.eks. 6-klor-9-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl)-2-keto-f3-D-erythro-pentof uranosyl ]-purin i en Wittig-reaks jon med et fosforylid som generelt beskrevet for reaksjonsskjema A. Når en forbindelse av formel (1) ønskes hvori én av X, eller X2 er hydrogen, kan (2) omsettes med et fenylsulfonyl-halomethyliden-fosforylid under dannelse av det tilsvarende 2-fenylsulfonyl-halomethylidenderivat (6).
Det egnede fenylsulfonyl-halomethyliden-fosforylid kan fremstilles i henhold til prosedyrer som er velkjente innen faget. Hvor eksempelvis en forbindelse av formel (1) ønskes hvori én av X^ eller X2 er hydrogen, kan det egnede keton (2) omsettes med et fenylsulfonyl-halomethyliden-fosforylid fremstilt ved omsetning av et halogenfosfat (slik som diethylklorfosfat) med et halomethylfenylsulfon i nærvær av en base (slik som lithiumdiisopropylamid).
Når en forbindelse av formel (1) ønskes hvori én av
X^ eller X2 er fluor, kan nærmere bestemt det egnede keton (2) omsettes med et fenylsulfonylfluormethyliden-fosforylid fremstilt ved omsetning av et halogenfosfat (slik som diethylklorfosfat) med fluormethylfenylsulfon i nærvær av en base (slik som lithiumdiisopropylamid).
I trinn b omdannes 2-fenylsulfonyl-halomethyliden-derivatet (6) til det tilsvarende 2-tributyl-tinn-halomethylidenderivat (7). Eksempelvis kan denne reaksjon utføres ved omsetning av (6) med tributyl-tinnhydrid (HSnBu^) i nærvær av 2,2'-azobis-isobutylnitril (AIBN) i et egnet løsnings-middel slik som benzen. De geometriske isomerer av 2-tributyl-tinn-halomethylidenderivatet (7) kan eventuelt isoleres under anvendelse av prosedyrer og teknikker som er velkjente innen faget. Eksempelvis kan de geometriske isomerer av (7) separeres hensiktsmessig ved flashkromatografi (silicagel)
og eluering med 7% ethylacetat i hexan.
I trinn c fjernes tributyl-tinngruppen av (7) og erstattes med et hydrogenatom for å tilveiebringe det tilsvarende 2-halomethylidenderivat (8). Dette kan utføres ved omsetning av (7) med hexamethyldisilazan i nærvær av en katalytisk mengde ammoniakk i formamid. I tillegg vil fagmannen lett innse at under forløpet for fjerning av tributyl-tinngruppen av (7) vil også 6-klorgruppen av purinbasen av (7) bli erstattet med en aminogruppe.
I trinn d fjernes den tetraisopropyldisiloxan-blokkerende gruppe av (8) som beskrevet for reaksjonsskjema A (trinn b) under dannelse av det tilsvarende avblokkerte 2'-halomethyliden-adenosinderivat (9). Eksempelvis kan et fluoridsalt slik som cesiumfluorid, anvendes.
Som det klart fremgår for fagmannen, eksisterer 2'-halomethyliden-adenosinderivatene representert ved forbindelse (9) i reaksjonsskjema B som to geometriske isomerer som kan angis som (Z)- og (E)-isomerene. Disse isomerer kan separeres under anvendelse av konvensjonelle separasjonstek-nikker velkjente innen faget. Eksempelvis kan de geometriske isomerer oppløses ved kolonnekromatografi under anvendelse av en Dowex<®> 1-X2 (0H~ form) harpiks. Eventuelt kan 2-tributyl-tinn-halomethylidenderivatet (7) eller det tilsvarende 2-halomethylidenderivat (8) hensiktsmessig oppløses i dets geometriske isomerer under anvendelse av kjente teknikker. De tilsvarende geometriske isomerer av 2<1->halomethyliden-adenosinderivatene (9) vil bli dannet ved fortsettelse av syntesen som vist i reaksjonsskjema B under anvendelse av de individuelle isomerer av (7) eller (8).
Det etterfølgende eksempel illustrerer en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjemaet.
Eksempel
( Z)- og ( E)- 2'- deoxy- 2'- fluormethyliden- adenosin
Trinn a; 6- klor- 9-[ ( 3, 5- 0- tetraisopropyldisiloxan- l, 3- diyl)-[ 3- D- erythro- pentofuran- 2- ( 2- f luor- 2- fenylsulfonylmethyliden) - osyl]- purin
Fremstill diethylfluormethylfenylsulfonylfosfonat som følger: Tilsett til en løsning av 2,02 g (11,6 mmol) fluormethylfenylsulfon i 23 ml tørt THF som er blitt avkjølt til ca. -78°C i en tørr 3-halset kolbe på 100 ml utstyrt med rørestav, argon innløpsventil, termometer og gummimembran, 4.02 g (3,37 ml, 11,6 mmol) diethylklorfosfat via en sprøyte. Tilsett til denne blanding en løsning av 17,7 ml (23 mmol)
1.3 M lithiumdiisopropylamid i cyclohexan via en sprøyte og følg dannelsen av diethylfluormethylfenylsulfonylfosfonat ved gasskromatografi (GC).
Tilsett til den ovenfor angitte diethylfluormethyl-fenylsulfonylfosfonatløsning som er blitt oppvarmet til 0°C, en løsning av 6,11 g (11,6 mmol) 6-klor-9-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l , 3-diyl) -2-keto-(3-D-erythro-pentofuranosyl ] -purin i 10 ml tørt THF. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur og omrør under en argonatmosfære i 4 timer.
Hell blandingen over i en mettet, iskald løsning av ammonium-klorid og ekstraher blandingen med ethylacetat (3 ganger, 75 ml hver gang). Kombiner de organiske lag, tørt med vann-fritt magnesiumsulfat, og fordamp til tørrhet. Kromatografer residuet på en silicagel flashkolonne og eluer med ethylacetat/hexan (1/3, v/v). Fordamp løsningsmidlet til tørrhet under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum. Triturer med hexan, avkjøl over natten, filtrer og tørk bunnfallet under dannelse av 4,9 g av tittelforbindelsen.
Trinn b: 6- klor- 9-[( 3, 5- 0- tetraisopropyldisiloxan- l, 3- diyl)-( 3- D- erythro- pentofuran- 2- ( 2- f luor- 2- tributyl- tinn- methyliden) - osyl]- purin
Tilsett 769 mg (0,71 ml, 2,6 mmol) tributyl-tinnhydrid og 0,6 g (0,88 mmol) 6-klor-9-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l , 3-diyl) -p-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluor-2-fenyl-sulf onylmethyliden) -osyl] -purin til 8,8 ml benzen og oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett 35 mg (0,26 mmol) 2,2<*->azobis-isobutylnitril i 0,5 ml benzen i løpet av 1 time. Separer isomerene ved flashkromatografi (silicagel) og eluer med 7% ethylacetat i hexan under dannelse av 0,31 g av den først eluerende isomer (hurtigere isomer) og 0,38 g av den andre eluerende isomer (langsommere isomer) av tittelforbindelsen.
Trinn c: ( Z)- og ( E)- 6- amino- 9-[( 3, 5- 0- tetraisopropyldisiloxan-1, 3- diyl) -( 3- D- erythro- pentofuran- 2- ( 2- f luormethyliden) - osyl]-purin
Hurtigere isomer: Kombiner 0,7 g (0,8 mmol) av den hurtigere isomer av 6-klor-9-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-p-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluor-2-tributyl-tinn-methyliden)-osyl]-purin og 3,5 ml hexamethyldisilazan i 1,75 ml formamid som er blitt mettet med ammoniakk. Oppvarm blandingen til 100°C i 3 timer. Fordamp løsningsmidlet ved redusert trykk og rens residuet ved flashkromatografi (silicagel) og eluer med ethylacetat/hexan (1/1, v/v). Fordamp løsningsmidlet under dannelse av 0,165 g (0,31 mmol)
av tittelforbindelsen.
Langsommere isomer: Kombiner 0,3 g (0,36 mmol) av den langsommere isomer av 6-klor-9-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-1, 3-diyl) -|3-D-erythro-pentofuran-2- (2-f luor-2-tributyl-tinn-methyliden)-osyl]-purin og 1,5 ml hexamethyldisilazan i 0,75 ml formamid som er blitt mettet med ammoniakk. Oppvarm blandingen til 100°C i 3 timer. Fordamp løsnings-midlet ved redusert trykk og rens residuet ved flashkromatografi (silicagel) og eluer med ethylacetat/hexan (1/1, v/v). Fordamp løsningsmidlet under dannelse av 0,065 g (0,12 mmol)
av tittelforbindelsen.
Trinn d: ( Z)- og ( E)- 2'- deoxy- 2'- fluormethyliden- adenosin
Hurtigere isomer: Kombiner 0,114 g (0,22 mmol) 6-amino-9- [ (3 , 5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -|3-D-erythro-pento-furan-2-(2-fluormethyliden)-osyl]-purin (hurtigere isomer) og 1,32 g (8,7 mmol) cesiumfluorid i 30 ml ethanol og omrør ved omgivende temperatur i 24 timer. Fordamp løsningsmidlet i nærvær av silicagel, anbring silicagelresiduet på en flash-kromatograf ikolonne og eluer med ethylacetat etterfulgt av 10% ethanol i ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av 47 mg (0,16 mmol) av tittelforbindelsen i et 7,0% totalt utbytte. Smp. 114-118°C.
Langsommere isomer: Kombiner 0,206 g (0,4 mmol) 6-amino-9-[ (3 ,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -|3-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluormethyliden)-osyl]-purin (langsommere isomer) og 2,28 g (15 mmol) cesiumfluorid i 60 ml ethanol og omrør ved omgivende temperatur i 24 timer. Fordamp løsnings-midlet i nærvær av silicagel, anbring silicagelresiduet på en flashkromatografikolonne og eluer med ethylacetat etterfulgt av 10% methanol i ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av 81 mg (0,28 mmol) av tittelforbindelsen i et totalt utbytte på 5,9%. Smp. 121-122°C.
Utgangsmaterialer for anvendelse i den generelle synteseprosedyre vist i reaksjonsskjemaet er lett til-gjengelige under anvendelse av syntesemetoder og prosedyrer som er velkjente innen faget. Eksempelvis kan 6-amino-9-[ (3 ,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-(3-D-erythro--pentofuranosyl]-purin anvendes som utgangsmateriale for mange av forbindelsene av formel (1) og kan fremstilles fra adenosin i henhold til prosedyren beskrevet av Usui og Ueda [Chem. Pharm. Bull. _3_4, 15 (1986)]. 6-klor-9-[ (3 , 5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-|3-D-erythro-pentofuranosyl]-purin kan fremstilles fra 6-klor-9 ((3-D-ribo-furanosyl)-purin ved en prosedyre analog med den som er beskrevet av Usui og Ueda.
Forbindelsene av formel (1) er antatt å utøve sin inhiberende effekt på AdoMet-avhengig transmethylering ved inhibering av AdoHcy-hydrolase og derved tilveiebringe en økning i vevnivåer av AdoHcy som i sin tur tilveiebringer feedback-inhibering av AdoMet-avhengig transmethylering. Virale infeksjoner som er karakterisert ved en overdreven AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet og for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1) vil være særlig anvendbar, innbefatter: retrovirus slik som HTLV-I, HTLV-II, humane immunsvekkende virus, HTLV-III (AIDS-virus) og lignende; RNA-virus slik som influensa type A, B og C, kusma, meslinger, rhinovirus, denguefeber, rubella, rabies, hepatitis-virus A, encefalitis-virus og lignende; DNA-virus slik som herpes, vaccinia, papillomavirus (vorter), hepatitis-virus B og. lignende.
FORSØKSRAPPORT
Antiretroviral aktivitet ble bestemt i XC-plakk-bestemmelsen under anvendelse av Moloney-leukemivirus (MoLV) som en modell for human immunosvekkelsesvirus (HIV), hoved-sakelig som beskrevet av Bowlin og Proffitt [J. Interferon Res., 1983, 3, 19]. Forbindelsen [(Z)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin] inhiberte den cytopatiske effekt av Moloney-leukemivirus til 27,4 % ved 1 ug/ml og 76,8 % ved
10 ug/ml.
I tillegg ble antiviral aktivitet overfor herpes simplex I-virus bestemt i en plakkreduksjonsbestemmelse under anvendelse av Vero-apenyreceller infisert med herpesvirus Hominis type I. Forbindelsen [(Z)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin] inhiberte den cytopatiske effekt av HSV-I til 54 % ved 1 ug/ml og 84,2 % ved 10 ug/ml. Forbindelsen [(E)-2'-deoxy-2' -f luormethyliden-adenosin] inhiberte den cytopatiske effekt av HSV-I til 57,8 % ved 10 rø/ml.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) forventes å variere fra 0,1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder er forventet å variere fra 0,5 til 10 mg/kg/dag.
ADA deaminerer forbindelsene av formel (1), og ned-bryter derved de aktive forbindelser til relativt inaktive metabolitter. Når en forbindelse av formel (1) og en ADA-inhibitor administreres i ledsagende behandling, vil dosen være mindre i mengde eller frekvens enn hva som er nødvendig når forbindelsen av formel (1) administreres alene.
Forskjellige farmasøytisk akseptable ikke-toksiske ADA-inhioitorer kan anvendes, innbefattende deoxycoformycin. En terapeutisk effektiv inhiberende mengde av ADA-inhibitoren vil variere fra 0,05 mg/kg/dag til 0,5 mg/kg/dag og vil for-trinnsvis være fra 0,1 mg/kg/dag til 0,3 mg/kg/dag. Deoxycoformycin er den foretrukne ADA-inhibitor for anvendelse i ledsagende behandling med forbindelsene av formel (1).
Forbindelsene kan administreres alene eller i form av
et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, hvor mengden og arten av disse bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. I tillegg kan forbindelsene administreres som ovenfor angitt i ytterligere kombinasjon med en ADA-inhibitor. Selv om forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er effektive i seg selv, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystal-lisering, økt løselighet og lignende.
Claims (2)
1- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori X2 og X2 er hver hydrogen eller halogen, forutsatt at minst én av Xx og X2 er halogen,karakterisert ved at (a) et 2'-fenylsulfonyl-halomethyliden-adenosinderi- vat som bærer egnede blokkerende grupper av formel omsettes med tributyl-tinnhydrid i nærvær av 2,2'-azobis-isobutylnitril under dannelse av det tilsvarende 2<*->tributyl- tinn-halomethylidenderivat av formel (b) det således dannede 2'-tributyl-tinn-halomethylidenderivat av formel
omsettes med hexamethyldisilazan i nærvær av en katalytisk mengde av ammoniakk i formamid, og (c) de blokkerende grupper fjernes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (Z)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin eller (E)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24991188A | 1988-09-27 | 1988-09-27 | |
| US38939189A | 1989-08-03 | 1989-08-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893826D0 NO893826D0 (no) | 1989-09-26 |
| NO893826L NO893826L (no) | 1990-03-28 |
| NO171857B true NO171857B (no) | 1993-02-01 |
| NO171857C NO171857C (no) | 1993-05-12 |
Family
ID=26940460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893826A NO171857C (no) | 1988-09-27 | 1989-09-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2'-halomethyliden-adenosin-derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0365849B1 (no) |
| JP (1) | JP2968002B2 (no) |
| KR (1) | KR0146333B1 (no) |
| CN (1) | CN1046334A (no) |
| AR (1) | AR248283A1 (no) |
| AT (1) | ATE111477T1 (no) |
| AU (1) | AU621664B2 (no) |
| CA (1) | CA1336903C (no) |
| DE (1) | DE68918215T2 (no) |
| DK (1) | DK171237B1 (no) |
| ES (1) | ES2063796T3 (no) |
| FI (1) | FI94763C (no) |
| HU (1) | HU204843B (no) |
| IE (1) | IE63561B1 (no) |
| IL (1) | IL91773A (no) |
| NO (1) | NO171857C (no) |
| NZ (1) | NZ230766A (no) |
| PT (1) | PT91803B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340816A (en) * | 1990-10-18 | 1994-08-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| JP3265548B2 (ja) * | 1992-05-12 | 2002-03-11 | メレルファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の製法 |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| EP0770621A4 (en) * | 1994-07-12 | 1998-01-28 | Yamasa Corp | 2'-DESOXY-2 '- (METHYLIDENE SUBSTITUTED OR NON-SUBSTITUTED) -4'-THIONUCLEOSIDE |
| AU784794B2 (en) * | 1999-06-09 | 2006-06-22 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| US6579857B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
| JP2005522443A (ja) * | 2002-02-14 | 2005-07-28 | フアーマセツト・リミテツド | 改変フッ素化ヌクレオシド類似体 |
| PL2794627T3 (pl) | 2011-12-22 | 2019-04-30 | Alios Biopharma Inc | Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL84414A0 (en) * | 1986-11-14 | 1988-04-29 | Ciba Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
| DE3854110T2 (de) * | 1987-03-19 | 1995-11-30 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| ZA894534B (en) * | 1988-06-20 | 1990-03-28 | Merrell Dow Pharma | Novel neplanocin derivatives |
-
1989
- 1989-09-22 HU HU894982A patent/HU204843B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 IL IL9177389A patent/IL91773A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 NZ NZ230766A patent/NZ230766A/en unknown
- 1989-09-26 AR AR89315002A patent/AR248283A1/es active
- 1989-09-26 CN CN89108169A patent/CN1046334A/zh active Pending
- 1989-09-26 AU AU41760/89A patent/AU621664B2/en not_active Ceased
- 1989-09-26 PT PT91803A patent/PT91803B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 EP EP89117735A patent/EP0365849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 DE DE68918215T patent/DE68918215T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 AT AT89117735T patent/ATE111477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 ES ES89117735T patent/ES2063796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 IE IE308089A patent/IE63561B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 FI FI894546A patent/FI94763C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 NO NO893826A patent/NO171857C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 JP JP1250413A patent/JP2968002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 KR KR1019890013825A patent/KR0146333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DK DK473289A patent/DK171237B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 CA CA000613429A patent/CA1336903C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO893826D0 (no) | 1989-09-26 |
| FI94763C (fi) | 1995-10-25 |
| EP0365849A3 (en) | 1990-12-27 |
| CN1046334A (zh) | 1990-10-24 |
| IE63561B1 (en) | 1995-05-17 |
| DE68918215D1 (de) | 1994-10-20 |
| ATE111477T1 (de) | 1994-09-15 |
| FI94763B (fi) | 1995-07-14 |
| EP0365849B1 (en) | 1994-09-14 |
| AU4176089A (en) | 1990-04-05 |
| JP2968002B2 (ja) | 1999-10-25 |
| CA1336903C (en) | 1995-09-05 |
| KR0146333B1 (ko) | 1998-08-01 |
| DK473289A (da) | 1990-03-28 |
| FI894546A (fi) | 1990-03-28 |
| AR248283A1 (es) | 1995-07-12 |
| ES2063796T3 (es) | 1995-01-16 |
| IL91773A (en) | 1994-02-27 |
| HU204843B (en) | 1992-02-28 |
| NO893826L (no) | 1990-03-28 |
| IE893080L (en) | 1990-03-27 |
| IL91773A0 (en) | 1990-06-10 |
| PT91803A (pt) | 1990-03-30 |
| FI894546A0 (fi) | 1989-09-26 |
| KR900004736A (ko) | 1990-04-12 |
| DK473289D0 (da) | 1989-09-26 |
| JPH02160769A (ja) | 1990-06-20 |
| NZ230766A (en) | 1992-07-28 |
| AU621664B2 (en) | 1992-03-19 |
| DK171237B1 (da) | 1996-08-05 |
| HUT50844A (en) | 1990-03-28 |
| PT91803B (pt) | 1995-05-31 |
| NO171857C (no) | 1993-05-12 |
| DE68918215T2 (de) | 1995-02-02 |
| EP0365849A2 (en) | 1990-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Marquez et al. | Cyclopentenylcytosine. A carbocyclic nucleoside with antitumor and antiviral properties | |
| Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
| Ashton et al. | Synthesis and antiherpetic activity of (.+-.)-9-[[(Z)-2-(hydroxymethyl) cyclopropyl] methyl] guanine and related compounds | |
| US4963662A (en) | Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith | |
| EP0707481B1 (en) | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis b (hbv) and anti-hiv agents | |
| NO171857B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2'-halomethyliden-adenosin-derivater | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| NO300842B1 (no) | 1,3-oksatiolan-nukleosidanaloger | |
| JPS59175498A (ja) | 新規なジフルオロ抗ウイルス剤 | |
| JP2722215B2 (ja) | 新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 | |
| DK171645B1 (da) | Adenosinderivater samt farmaceutisk præparat | |
| CA1339646C (en) | Neplanocin derivatives | |
| Valiaeva et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2-(phosphonomethoxy) propyl] nucleoside alkoxyalkyl esters: inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1 replication | |
| Génu-Dellac et al. | Systematic synthesis and antiviral evaluation of α-L-arabinofuranosyl and 2′-Deoxy-α-L-erythro-pento-furanosyl nucleosides of the five naturally occurring nucleic acid bases | |
| Siddiqi et al. | 3-deaza-and 7-deaza-5'-noraristeromycin and their antiviral properties | |
| Béres et al. | Stereospecific synthesis and antiviral properties of different enantiomerically pure carbocyclic 2'-deoxyribonucleoside analogs derived from common chiral pools:(+)-(1R, 5S)-and (-)-(1S, 5R)-2-oxabicyclo [3.3. 0] oct-6-en-3-one | |
| Bhushan et al. | Synthesis of conformationally restricted 2′, 3′-exo-Methylene carbocyclic nucleosides built on a bicyclo [3.1. 0] hexane template | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| Hocková et al. | Acyclic nucleoside phosphonates with a branched 2-(2-phosphonoethoxy) ethyl chain: Efficient synthesis and antiviral activity | |
| JPH0643421B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| GB2106107A (en) | (e)-5-(2-bromovinyl)-uridine, its derivatives and a process for the preparation thereof | |
| JP2000516578A (ja) | アデノシンデアミナーゼ阻害剤 | |
| US4935427A (en) | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents | |
| AU9547698A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2001 |