HU204843B - Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU204843B HU204843B HU894982A HU498289A HU204843B HU 204843 B HU204843 B HU 204843B HU 894982 A HU894982 A HU 894982A HU 498289 A HU498289 A HU 498289A HU 204843 B HU204843 B HU 204843B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- priority
- preparation
- adenosine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A leírás terjedelme:!! oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 204843 Β
A találmány tárgya eljárás új © általános képletű 2halogén-metilidén-adenozm-származékok és győgyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Tekenuki és munkatársai /J. Med. Chem. 31, (1988)/ a 2’-dezoxi-2’-metiIidén-citidint mint neoplazma-eíleni szert írj ák le. Más 2’-szuhsztituált nukíeozidokat, mint például a 2’-dezoxi-2’-metilcitidint is hasonló hatású vegyületekként ismerteti az irodalomban.
AzS-adenozil-L-metionin (AdoMet) függő transzmetilezési reakciók számtalan biológiai folyamatban, így a vírus szaporodással és replikációval, a sejtek vírusokozta transzformációjával, tumoros sejtek növekedésével kapcsolatos folyamatokban, valamint a chemotaxisban és a kiválasztási folyamatban is részt vesznek /P. M. Ueland, Pharm. Reviews, 34 223 (1982)/. Általánosságban, ezeket a transzmetilezési reakciókat különféle transzmetűázok katalizálják; ezek az AdoMetet metil-donor szubsztrátként használják a metil-akceptor szubsztrátok metilezésében. Ilyen metil-akceptor szubsztrátok a catecholok; norepinephrin; hisztamin; szerotonin; triptamin; membrán foszfolipidek; lizil, arginil, hisztidil, aszpartil, glutamil és bizonyos proteinek karboxil-csoportjai; tRNA és mRNA; és DNA Ezek a különböző transzmetilázok melléktermékként S-adenozin-L-homociszteint (AdoHcy) terméknek a metil-csoportnak az AdoMettől a megfelelő metilakceptor szubsztrátboz való átvitele közben.
Az AdoHcy az AdoMet-f üggő transzmetilezési reakciók hatékony feed-back inhibitora. A transzmetilázokfeed-back inbibicióját az AdoHcy biodegradációja szabályozza S-adenozil-L-homocisztein hidrolázzal, amely lehetővé teszi az AdoHcy szöveti szintjeinek homeostatikus kontroll ját. A szakemberek szerint az S-adenozil-L-homocisztein hidroláz aktivitása fontos szerepet játszik az AdoHcy szöveti szintjeinek szabályozásában, ezáltal szabályozva az AdoMet függő transzmetilezési reakciók aktivitását.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek S-adenozil-L-homocisztein hidroláz inhibitorok. Ezek a vegyületek gátolják az AdoHcy természetesen bekövetkező biodegradációját és emelkedettebb ‘ AdoHcy szöveti szinteket eredményeznek. Az emelkedettebb AdoHcy szöveti szintek viszont különféle AdoMet függő transzmetilezési reakciók endogén feed-back inbibitációj át eredményezik. Ilyen reakciók a vírus okozta transzformációjával, tumoros sejtek nö- < vekedésével kapcsolatos biológiai folyamatok, valamint a chemotaxissal és a kiválasztással kapcsolatos folyamatok. A találmány szerinti vegyületek ezenek a biológiai folyamatoknak az inhibitoraiként alkalmazhatók, s ennek következtében jó terápiás szerek vírus í fertőzések és daganatos betegségi állapotok kezelésében.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az © általános képletű új 2’-haIogén-metilidén-származékok ahol £
C jelentése oxi-csoport,
Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogyXj és X2 egyikének jelentése halogénatom kell legyen,
Q jelentése NH2 csoport, - valamint gyógyászatflag alkalmazható sóik előállítására.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás is. A fenti vegyü) leteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények gátolják a betegekben az AdoMet függő transzmetilezési aktivitást és ezért jól alkalmazhatók bizonyos daganatos betegségekben és vírusfertőzésekben szenvedő páciensek gyógyítására, i A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A leírásban használt „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A, .nitrogén” kifejezés háromértékű nitrogénatomot jelent, amely két csoporthoz kapcsolódik.
Az © általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az Xt és X2 helyén halogénatomot viselő © általános képletű vegyületek találmány szerinti szintézisét az A. reakcióvádat szemlélteti, ahol a szubsztituensek jelentése, hacsak nincs más jelölés, az előzőekben megadott. A „0” jelölés fenil-csoportot; az »iXhal” jelölés halogénatomot; az „LP=” jelölés pedig egy ilidcsoportot jelent (például, egy difluor-metilidén-foszfonát ilid a következő általános képlettel jelölhető:
(0)2P(O)=C(F)2/.
A reakcióvázlat (Π)->(ΠΙ)-> (ÍV) ~»(V) a reakciólépés b reakciólépés c reakciólépés
Az ö reakciólépésben a (Π) általános képletű ketonszármatékot, például 6-klór-9-/(3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-2-keto-p- D-eritro-pentofuranozil/ purint egy Wittig típusú reakcióban valamilyen dihalogén-metilidén-foszfor-ilíddel reagáltathatjuk, s megkapjuk a (E) általános képletű megfelelő 2-dihalogén-metilidén-szubsztituáltszármazékot.
A foszfor ilideket ismert módon, például J. March módszerével /J. March, .Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisme and Structure”, McGraw-Hili Book Company, 702-10 (1968)/ állíthatjuk elő. Például egy foszfor ilid egy megfelelő foszforán- vagy foszfonát-származéknak valamilyen megfelelő bázissal történő kezelésével állítható elő. A reakcióban sokféle bázis használható, így alkoxidok és szerves fémVegyületek, mint amilyen az alkil-lítium vagy alítium-dialkilamíd. Ha olyan © általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol Xj és X2 jelentése egyaránt halogénatom, az a reakciólépésben egy dihalogén-metüidén-foszfor-ilidet kell alkalmazni.
A megfelelő foszforánokat vagy foszfonátokat úgy állíthatjuk elő, hogy foszfinokat vagy foszfin-oxidokat, úgy mint trialkü-foszfint, triaril-foszfint (így trifenil-foszfint) és diaril-foszfin-oxidot (így difenilfoszfin-oxidot) adunk a megfelelő di- vagy tri-halogén-metán-származékhoz. A megfelelő foszforánt
HU 204 843 Β vagy foszfonátot úgy alakítjuk át a megfelelő foszforiliddé, hogy a foszforánt vagy foszfonátot bázissal kezeljük. Ez úgy hajtható végre, hogy a foszforánt vagy foszfonátot egy megfelelő bázis jelenlétében állítjuk elő. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Xj és X2 jelentése egyaránt halogénatom, a (Π). általános képletű megfelelő ketont egy dihalogén-metilidén-foszfor-iliddel reagál tathatjuk: ezt az ilidet úgy állítjuk elő, hogy egy foszfint vagy foszfin-oxidot trihalogén-metánnal reagáltatunk, bázis jelenlétében.
Közelebbről, ha olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol Xj és X2 jelentése egyaránt fluoratom, a megfelelő (Π) általános képletű ketont egy difluor-metilidén-foszfor-fliddel reagáltatjuk. Az ilidet úgy állítjuk elő, hogy egy foszfint vagy foszfin-oxidot (így dlfenil-foszfin-oxidot) valamilyen dif luor-halogén-metánoal (így dlfluor-klór-metánnal) reagáltatunk bázis (így butil-lítium) jelenlétében.
A b reakciólépésben a (ΙΠ) általános képletű vegyület íetraizopropil-disziloxán védőcsoportját Ismert módon eltávolítjuk, s megkapjuk a (TV) általános képletű dlhalogén-metilidén-származékot. A tetraizopropfl-disziloxán védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a (ffl) általános képletű vegyületet egy fluorid anionnal vagy savval reagáltatjuk, amely a kívánt termék bomlása nélkül távolítja el a védőcsoportot. Például tetrabutil-amraónium-fluorid vagy lúg sósav használható a reakcióban.
A c reakciólépésben a (ÍV) általános képletű purin bázis 6-klór-csopor tját a Q-val jelölt kívánt csoporttal szubsztituáljuk, ekkor megkapjuk az (V) általános képletű 2’-dihaíogén-metiíidéíi-aderioan-származékot. Ezt a szubsztitúciót ismert módon, például úgy hajthatjuk végre, hogy Q = NH2 csoport esetén a (IV) általános képletű vegyületet metanolos ammóniával reagáltatjuk: ekkor végbemegy a 6-klór-csoportnak NH2 csoporttal való szubsztitúciója.
Az alábbi példa az A reakclóvázlatot szemlélteti anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk.
7. példa
2'-dezoti-2’-difluor-metilidén-odenozirí a reakcíőlépés: 6-kIór-9-/(3,5-0-tetraízopropil-disziloxán-1,3-όίί1)-β- D-eritro-pentofurán-2-(dlfluor-metilidén)ozil/purin
Dífenil-dlfluor-metil-foszfin-oxídot állítunk elő a következő módon: 25 g (124 mmól) difenil-foszfinoxid 600 ml tetrahidrofuránban készült, -50 °C-ra lehűtött oldatához 70 ml 1,8 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adunk és -50 °C-on 20 percig hagyjuk állni. Feleslegben vett difluor-ldór-metánt adunk hozzá lassan és az elegyet -50 ’C-on keverjük 3 óra hosszat. Hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml kloroform/víz 1/1 térfogatarányú legyében újra feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A tisztítást szilikagél oszlopon gyors folyadékkromatográfiával végezzük, eluensként toluol/etil-acetát 1/1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Hexán/dildór-metán elegyböl átkristályosítva tisztított difenil-difluormetil-foszfin-oxidotkapunk, melynek olvadáspontja 93-94 ’C.
1,7 ml (12 mmól) diizopropil-amint 24 ml tetrahídrofurában 20 ’C-ra hűtünk kloroform/szárazjég fürdőn. Cseppenként 8,88 ml, 1,35 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá és az elegyet 20 percig keverjük. Ezt követően az elegyet -70 ’C-ra hűtjük, egy aceton/szárazjég fürdőn. 3,02 g (12 ml) difenildifluor-metil-foszfin-oxidot adun!: hozzá 12 ml tetrahidrofuránban elkeverve, cseppenként, olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen -65 ’C fölé. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 20 ml tetrahidrofuránban elkevert 5,26 g (10 mmól) 6-klór9-/(3,5-0-tetraizopropiI~disziIoxán~l,3-diiI)-2-keto-B D-eritro-pentofuranozil/purint adunk hozzá cseppenként. A kapott elegyet 1 óra hosszat keverjük -70 ’Con, hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 1/2 órán át melegítjük visszafolyatő hűtő alatt. Ezután az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 500 ml etilacetátot adunk hozzá és a szerves elegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán 1/1 térfogatarányú elegyét használva, ilymódon megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b reakcíőlépés: 6-ldór-9-/p-D-erÍtro-pentofurán-2(difluor-metüidén)ozil/purin
1,0 M tetrabutil-ammónium-fluorld 2,2 ml (2,2 mmól) tetrahidrofuránban készült oldatához 560 mg (1 mmól) 6-klór-9-/(3,5-0-tetraizopropil-disziloxán1,3 -όϋ1)-β- D-erltro-pentafurán-2-(difIuor-metilidén)ozíl/purlnt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután ecetsavval semlegesítjük, az elegyhez szilikagélt adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként Idoroform/etanolt 9/1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. c reakcíőlépés: 2’-dezoxi-2’-difluor-metilidén-adenozin
954 mg (3 mmól) 6-Idór-9-/p-D-eritro-pentofurán2-(difluor-metÍlÍdén)ozil/purin 10 ml, 0 ’C-on telített metanolos ammóniában készült oldatát egy lezárt lombikban 100 ’C-on 2 napon át melegítjük. Az oldószer elpárologtatása után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Az 1. példában ismertetettek szerint eljárva az alábbi vegyületek állíthatók elő:
2’-dezoxi-2’-difluor-metilidén-N6-metil-adenozin
2’dezoxÍ-2’-dildór-metilidén-adenozín
2’dezxoi-2’-difluor-metilidén-ariszteromicin
2’-dezoxi-2’-dífluor-metilídén-4’-tio-adenozin
2’-dezoxi-2,-difluor-metilldén-8-amino-adenozin
2’-dezoxi-2’-difluor-metilidén-3-deaza-adenozin
2’-dezoxi-2’-dlfluor-metilifén-l-deaza-adenozin
Az X, vagy X2 helyén hidrogénatomot tartalmazó
HU 204 843 B
0) általános képletű vegyületek általános szintézisútjátismertetiaH reakcióvázlat.
B reakcióvázlat (Π)-* (VI)-* (VH)->
a reakciólépés breakciőlépésc reakciólépés 5 (VE)-*0S) d reakciólépés
Az a reakciólépésben a (II) általános képletű keton származékot, például 6-ldór-9-/(3,5-0-tetra-izopropil-disziIoxán-l,3-diil)-2-keto-p -D-eritro-pentofu- 10 ranozil/purint, egy Wittig reakcióban foszfor iliddel reagáltatjuk, az A reakcióvázlatban általánosan leírt módon. Ha olyan 0) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Xj vagy X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a (Π) általános képletű vegyületet egy 15 fenil-szulfonil-halogén-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatjuk, a megfelelő (VI) általános képletű 2-fenilszulfonil-halogén-metilidén-származék keletkezése közben.
A megfelelő fenil-szulfonil-halogén-metilidén- 20 foszfor-ilidet az irodalomban ismert módokon állíthatjuk elő. Például, ha olyan 0) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, aholXj vagy X2 valamelyikének jelentése hidrogénatom, a (Π) általános képletű megfelelő ketont reagáltathat juk egy fenil-szulfo- 25 nil-halogén-metilidén-foszfor-iliddel, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy halogén-foszfátot (például dietilklór-foszfátot) egy halogén-metil-fenil-szulfonnal reagáltatjuk valamilyen bázis (így lítium-diizopropilamid) jelenlétében. 30
Speciálisabban, ha olyan 0) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol X j vagy X2 jelentése fluoratom, a megfelelő (Π) képletű ketont fenilszulfonii-fluor-metilidén-foszfor«ciíddel reagáltatjuk, amelyet egy halogén-foszfát (így dietil-klór-foszfát) 35 és fluor-metil-fenil-szulfon bázis (így lítium-diízopropil-amid) jelenlétében való reagáltatásával állíthatunk elő.
A b reakciólépésben a (VI) általános képletű 2-fenil-szulfonil-halogén-metilidén-származékot a (VII) 40 általános képletű megfelelő 2-tributil-on-halogénmetilidén-származékká alakítjuk. Például, ezt a reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a (VI) általános képletű vegyületet tributil-ón-hidriddel (HSnBu3) reagáltatjuk 2,2’-azo-bisz-izobutil-nitril (ADBN) jelenlété- 45 ben, valamilyen megfelelő oldószerben, így benzolban.
A (VH) általános képletű 2-tributiI-ón-haIogén-metiIidén-származék geometriai izomerjeit adott esetben az irodalomban jól ismert módszerekkel izolálhatjuk. Például, a (VB) vegyület geometriai izomerjeit közön- 50 séges módon, szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával választhatjuk szét eluensként 7%-os hexános etil-acetát oldatot alkalmazva.
A c reakciólépésben a (VII) vegyület tributil-ón- ] csoportját eltávolítjuk és hidrogénatommal helyette- 55 sít jük, így megkapjuk a (VE) általános képletű megfe- j lelő 2-haIogén-metílidén-származékot. Ezt úgy hajt- ! hatjuk végre, hogy a (VH) vegyületet hexametil-disz- ] ilazánnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű forma- 1 mídos ammónia jelenlétében. Emellett, a szakember 60 1 számára nyilvánvalóan a (VH) vegyület tributii-őncsoportjának eltávolítása során a (VH) képletű purin bázis 6-klór-csoportját is helyettesítjük egy aminocsoporttal.
Ad reakcilépésben a (VE) általános képletű vegyület tetraizopropil-di-sziloxán védőcsoportját távolítjuk cl az A reakciővázlat b.) reakcíólépésében ismertetett módon, így megkapjuk a 0X) általános képletű megfelelő védőcsoport nélküli 2’-halogén-metílidén10 adenozin-származékot. Például, egy fluorid só, mint amilyen a cézium-fluorid, alkalmazható ebben a reakciólépésben. Emellett, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, ahol Q helyén amino-csoporttól eltérő csoport szerepel, a 0X) purin bázis 6-amino-csoportját az 15 irodalomban jól ismert módszerekkel valamilyen kívánt csoporttal helyettesíthetjük.
Amint az a szakember számára nyilvánvaló, a B reakcióvázlatban szereplő 0X) általános képletű 2’-halogén-meitlidén-adenozin-származékok két geomet20 riai izomer, a (Z) és (E) izomer formájában léteznek. Ezeket az izomereket közönséges elválasztási eljárásokkal elválaszthatjuk egymástól. Például a geometriai izomereket oszlopkromatográfiáyal rezolválhatjuk, Dowex 1-X2 (OH'forma) gyanta alkalmazásával. 25 Adott esetben a (VH) általános képletű 2-tributiI-ónhalogén-metilidén-származékot vagy a megfelelő (Vili) általános képletű 2-haIogén-metilidén-szánnazékot is ismert módon geometriai izomerjeikké rezolválhatjuk. A 0X) képletű 2’-halogén-metilidén-adeno30 ζίη-származékok megfelelő geometriai izomerjeit úgy állítjuk elő, hogy a B reakcióvázlatban ismertetett módon folytatjuk a szintézist, a (VH) vagy (VE) vegyület izomerjeit alkalmazva.
Az alábbi példa a B reakcióvázlat egy tipikus szinté35 zisútját szemlélteti anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk.
2. példa (Z)- és (E)-2’-dezoxi-2‘-fIuor-metilidén-adenozin 40 a reakciólépés: 6-klór-9-/(3,5-0-tetraizopropiI-disziloxán-l,3-diil)-p- D-eritro-pentofurán-2-(2-fIuor-2-feniI-szulfonil-metilidén)ozil/purin Dietil-fluor-metil-fenil-szulfonil-foszfonátot állítunk elő a következő módon: 2,02 g (11,6 mmól) fluor45 metil-fenil-szulfon 23 ml száraz tetrahedrofuránban készült, körülbelül -78 ’C-ra hűtött oldatához egy há. romnyakú, keverővei, argonbevezető szeleppel, hőmérővel és gumi válaszfallal felszerelt 100 ml-es lombikban 4,02 g (3,37 mi, 11,6 mmól) dietil-ldór-foszfátot 50 adunk, fecskendőn keresztül. Ebhez az elegyhez fecskendőn keresztül 1,3 M lítium-diizopropil-amid 17,7 ml (23 mmól) ciklohexánban készült oldatát adjuk. A díetil-fluor-metil-fenil-szulfonii-foszfonát képződését gázkromatográfiával (GQ követjük 55 A fentiek szerint készült oldathoz, amelyet hagyunk 0 ’C-ra felmelegedni, 6,11 g (11,6 mmól) 6-ldór9-/(3,5-0-tetraizopropil-dísziloxán-l,3-diil)-2-keto-pD-eritro-pentofuranozil/purin körülbelül 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Areakcióe30 legyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és
HU 204 843 Β argon atmoszférában 4 óra hosszat keverjük. Ebbe az elegybe telített, jéghideg ammónium-klorid oldatot öntünk és az elegyet etil-acetáttal extrabáljuk háromszor (75-75 ml). A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, gyors oszlopkromatográfiával kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán 1:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az oldószert csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így fehér hab formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Hexánnal triturálunk, egy éjszakán át hűtünk, majd szűrés és szárítás után 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b reakciólépés: 6-klór-9-/(3,5-0-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-p- D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2-tributil-ón-metíÍidén)ozil/purin 769 mg (0,71 ml, 2,6 mmól) tributü-ón-hidridet és
0,6 g (0,88 mmól). 6-klór-9-/(3,5-0-tetraizopropildisziloxán-1,3-ύϋ1)-β- D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil/purint 8,8 ml benzolhoz adunk és visszafolyaó hűtő alatt melegítjük. Ezután hozzáadunk 35 mg (0,26 mmól) 2,2’-azo-biszizobutil-nitrilt 0,5 ml benzolban, körülbelül 1 óra alatt. Az izomereket szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával elválasztjuk, eluensként 1%-os hexános etil-acetát oldatot alkalmazva. íiymódon 0,31 g első elúciós izomert (gyors-izomer) és 0,38 g második elúciós izomert (lassú-izomer) kapunk.
c reakciólépés: (Z) és (E)-6-amino-9-/(3,5-0-tetraizopropil-disziloxán-1,3-d ϊϋ)-β- D-eritro-pentufurán-2-(2-fluor-metilidén)ozil/purin
Gyors-izomer: a 6-Wór-97(3,5-ü-tetraizopropilάί5Ζ!ΐοχύη-1,3-άίί1)-β- D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2-tributil-ón-metilidén)ozil/purin gyors-izomerjét (0,7 g, 0,8 mmól) és 35 ml hexametil-diszilazánt 1,75 ml ammóniával telített formamidban összekeverünk. Ezt az elegyet 100 ’C-ra melegítjük és 3 órán át ezen a hőfokon tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen, gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán 1/1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az oldószert elpárologtatva 0,165 g (0,31 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
Lassú-izomer: a 6-klór-9-/(3,5-0-tetraizopropildisziloxán-l,3-diíl)-6- D-eritro-pentofurán-2(2-fluor-2-tributil-ón-metÍlidén)ozil/purin lassú izomerjét (0,3 g, 0,36 mmól) és 1,5 ml hexametil-diszilazánt 0,75 ml, ammóniával telített formamidban összekeverünk. Az elegyet 100 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat. Az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson és a maradékot szilikagélen, gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetál/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az oldószer elpárologtatása után 0,065 g (0,12 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. d reakciólépés (Z) és (E)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-adenozin
Gyors-izomer: 0,114 g (0,22 mmól) 6-amino-9/(3,5-0-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil/-p -D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-metüidén)ozil/purint (gyors-izomer) és 1,32 g (8,7 mmól) cézium-fluoridot 30 ml etanolban egyesítünk és környezeti hőmérsékleten körülbelül 24 óra hosszat keverjük. Az oldószert szilikagél jelenlétében elpárologtatjuk, a szilikagéles maradékot gyors folyadékkromatográfiás oszlopra tesszük és etil-acetáttal, majd 10%-os etanolos etilacetáttal eluáljuk. Az oldószer elpárologtatása után 47 mg (0,16 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk, 7,0%-os teljes kitermeléssel. Olvadáspont: 114— 118 ’C (bomlással).
Lassú-izomer: 0,206 g (0,4 mmól) 6-amino-9-(3,50-tetraizopropn-diszilloxán-l,3-diil)^ -D-eritropentofurán-2-(2-fIuor-metilidén-zoil)-purint (lassú izomer) 2,28 g (15 mmól) céziumfluoriddal keverünk 60 ml etanolban és környezeti hőmérsékleten körülbelül 24 óra hosszat keverjük. Az oldószert szilikagél jelenlétében elpárologtatjuk, a szilikagéles maradékot gyors folyadékkromatográfiás oszlopra helyezzük és etil-acetáttal, majd 10%-os metanolos etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószer elpárologtatása után 81 mg (0,28 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk, összes kitermelés 5,9%.
Olvadáspont: 121-122’C.
A második példában ismertetettekkel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(E) és (Z)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-N6-metiIadenozin (E) és (Z)-2’-dezoxi-2’-klór-metilidén-adenozin (E) és (Z)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-ariszteromicin (E) és (Z)-2’-dezoxi-2’-fluor-metiIidén-4’-tio-adenozin (E) és (Z)-2’-dezoxi-2’-fluor-metÍlidén-8-amÍnoadenozín (E) és (Z)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-3-deazaadenozin.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításátreprezentáló reakcióvázlatokban a kiindulási anyag mindig valamilyen 6-ldór-9-/(3,5-0-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto^ -D-eritro-pentuforanozil/purin-származék, a szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek más 97(3,5-0-tetraizopropil-diszilaxán-l,3-diil)-2-keto^D-eritro-pentofuranozil/-purin-szánnazékok felhasználásával is előállíthatók.
Az A-B reakcióvázlatokban felhasznált kiindulási anyagok a szakember számára jól ismert, könnyen hozzáférhető anyagok. Például a 6-amino-97(3,5-0tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-2-keto^ -D-eritro-pentofuranozil/purin alkalmazható kiindulási anyagként és adenozinból állítható elő Usui és Ueda /Chem. Pharm. Bull. 34,15 (1986)/ módszerével. A 6klór-97(3,5-0-tetraizopropil-disziloxán-l ,3-diil)-2keto-p-D-eritro-pentofurán 6-klór-9-(p-D-ribofuranozil)purinból állítható elő, az Usui és Ueda módszerével analóg módon. Más 2-keto kiindulási anyagok is előállíthatok a fenti módszerrel analóg módon, valamint más, közönséges, az irodalomban jól ismert módszerekkel is.
Az AdoMet-függő transzmetiíezési aktivitás gátlá5
HU 204843 Β sa betegekben oly módon történik, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet terápiásán hatásos gátló mennyiségben beadunk. A „terápiásán hatásos gátló mennyiség” olyan mennyiséget jelent, amely egyszeri vagy többszöri dózisban való beadása után elegendő az AdoMet-függő transzmetilezési aktivitás gátlásához.
Az itt használt „beteg” kifejezés a szóban forgó betegségben szenvedő melegvérű állatokat, így emlősöket jelent, ilyenek a kutyák, macskák, patkányok, egerek, lovak, szarvasmarhák, juhok, valamint az ember.
Amint a szakemberek előtt jól ismert, különféle betegségi állapotok, így bizonyos daganatos betegségeket és vírusfertőzések nyomán kialakult állapotokat kiemelkedő AdoMet-függő transzmetilezési aktivitás jellemez. Az itt használt .kiemelkedő” kifejezés olyan aktivitásszintet jelent, amely lehetővé teszi, hogya betegség előre haladjon.
A „daganatos betegségi állapot olyan abnormális állapotot jelent, amelyet gyorsan burjánzó sejtszaporodás vagy daganat jellemez. A kiemeíekedó'AdoMetfüggő transzmetilezési aktivitással jellemzett daganatos betegségek a következők lehetnek, például: leukémiák, így akut Iimfoblasztikus, krónikus limfoblasztikus, akut mieloblasztikus és krónikus mielocitikus leukémiák; carcinomák, így például a méhnyak, nyelőcső, gyomor, vékonybél, vastagbél és tüdő carcinomái; szarkómák, így például oesteroma, csontszarkóma, lepoma, liposzarkóma, hemangioma és hemangioszarkóma; valamint a vegyes típusú neopláziők, ilyen például a carcinoszarkóma, lírafoid szöveti típusú neoplázia, fallikuláris retikulum, sejt szarkóma és Hodgkin félekór.
A (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos daganatellenes mennyisége olyan mennyiséget jelent, amely egyszeres vagy többszörös dózisban beadva a betegnek, hatásos a daganat növekedésének szabályozásában vagy a beteg ilyen kezelés hiányában elvárható túlélésének megnövelésében.
Az itt használt a daganat „növekedésének szabályozása” kifejezés a daganat növekedésének lassítását, megszakadását, megállását jelenti és nem jelenti a daganat teljes eliminációját.
A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyszer készítmények a kiemelkedő AdoMet-függő transzmetilezési aktivitással jellemzett, vírusos fertőzés következtében beállott betegségben szenvedő betegek. Az használt „vírusfertőzés” kifejezés olyan abnormális állapotot jelent, amelyet a sejtek vírus okozta transzformációja, vírus replikáció és burjánzás jellemez. A kiemelkedó'AdoMet-függő transzmetilezési aktivitássaljellemzettvírusfertőzésekakövetkezők:retrovírusok, így pl. HTLV-I, HTLV-Π, humán immunrendszert károsító hivurok, HILV-Ht vírusok (AIDS vírus); RNA vírusok, így influenza típusú Α,Β és C vírusok, mumpsz, rhinovírus, dengue-Iáz vírus, rubeola, veszettség vírus, tiepatitis A vírus, encephalitis vírus; DNA vírusok, így herpesz, vaccinia, papilloma vírus, hepatitis B vírus, stb. okozta vírusfertőzések.
Az (I) képletű vegyületek terápiásán hatásos vírusellenes mennyisége olyan mennyiséget jelent, amely a vírus szabályozásában hatékony. Ez a „vírus szabályozás” a sejtek vírus okozta transzformációjának megállítását, a vírus replikációjának vagy burjánzásának a megállítását jelenti és nem jelenti a vírus teljes eltávolítását.
A terápiásán hatásos dózist a szakember állapítja meg. A terápiásán hatásos dózis megállapításában számtalan faktort kell figyelembe venni: ilyenek például a kezeleadő emlős fajtája, mérete, kora, általános egészségi állapota; a speciális kezelendő betegség, a betegség komolysága és előrehaladott volta; a beteg reagálása a kezelésre; a konkrét beadott vegyület; a beadás módja; a beadott készítmény biológiai hasznosíthatóság! jellemzői; a kiválasztott dózistartomány; más, együtt adott gyógyszered; stb.
Az G) képletű vegyületek terápiásán hatásos dózisa várhatóan körülbelül 0,1 mg/testsúlykg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 100 mg/kg/nap között változik. Előnyös mennyiségek várhatóan: körülbelül 0,5 körülbelül 10 mg/kg/nap.
Az együttes terápiás kezelési eljárás során a daganatos betegségben vagy vírusfertőzésben szenvedő betegnek a Q helyén NH2 csoportot tartalmazó valamilyen G) általános képletű vegyület terápiásán hatásos 25 daganat- vagy vírusellenes mennyiségével együtt egy adenozin dezamináz inhibitort (ADA) is beadunk terápiásán hatásos gátló mennyiségben. Az itt használt „együttes terápia” kifejezés azt jelenti, hogy azADAt az (I) képletű vegyület beadása előtt vagy után adjuk 30 be a betegnek. Az ADA inhibitor terápiásán hatásos gátló mennyisége olyan mennyiséget jelent, ami elegendő ahhoz, hogy szignifikánsan gátolja az ADA-t a páciensben.
Az ADA dezaminálja a Q helyén NH2 csoportot vi35 selő G) általános képletű vegyületeket és ezáltal az aktív vegyületeket viszonylag inaktív metabolitokká bontja le. Ha a Q helyén NH2 csoportot tartalmazó valamilyen (I) általános képletű vegyületet együtt beadunk együttes terápiában egy ADA inhibitorral, a 40 dózis mennyisége vagy beadási gyakorisága kisebb, mint ha az G) képletű vegyületet önmagában adjuk be.
Különféle gyógyászatiiag alkalmazható nem toxikus ADA inhibitorokat alkalmazhatunk, ilyen például a dezoxicoformycin. Az ADA inhibitor terápiásán ha45 tásos gátló mennyisége körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 0,5 mg/kg/nap között, előnyösen körülbelül . 0,1 mg/kg/nap és körülbelül 0,3 mg/kg/nap között van. Az együttes terápiában legelőnyösebben használt ADA inhibitor a dezoxicoformycin.
A fentiekben tárgyal betegségi állapotokban szenvedő betegek hatásos gyógyításában G) képletű vegyületet bármely formában vagy módon beadhatjuk, amely formák és módok lehetővé teszik a vegyület hatásos mennyiségben való biológiai hasznosítását.
Egyaránt megfelelő beadási módok az orális és perenterális úton való beadás. Például az G) általános képletű vegyületeket beadhatjuk orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan stb. Általában előnyös az orális beadási mód. A szakember a figyelembe veendő szem6
HU 204 843 Β pontok, így a kiválasztott vegyület jellemzői, a kezelendő betegségi állapot, a betegség stádiumba stb. figyelembevételével választja ki a megfelelő beadási formát és módot.
A vegyűleteket beadhatjuk gyógyszeriparban szokásosan használt és/vagy segédanyagokkal keverve gyógyszerkészítmények formájában. Emellett a Q helyén NH2 csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket beadhatjuk valamely ADA inhibitorral készült kombináció formájában is. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek, miközben önmagukban hatékonyak, fonnulálhatók és beadhatók gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában is, ha a stabilitási, kristályosodási, oldékonysági stb. követelmények ezt előnyössé teszik.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszeriparban szokásos módon állítjulí elő. A hordozó- vagy segédanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag egyaránt lehet, szerepűid a hatóanyag-hígítói vagy közegei. A megfelelő hordozó- vagy segédanyagok az irodalomban jól ismertek. A gyógyszerkészítményeket készíthetjük orális vagy parenterális beadás céljára, s a betegnek tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziókstb. formájában adhatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, például valamilyen inért hígítóanyag kíséretében. A vegyiileteket zselatin kapszulákba zárhatjuk vagy tablettákká sajtolhatjuk. Orális beadás esetén a vegyületeket adalékanyagokkal együtt tabletták, pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik, stb. formájában kikészítve adhatjuk be. A készítmények legalább 4 s% találmány szerinti hatóanyagot keli tartalmazzanak, ez a hatóanyagtartalom 4 s% körülbelül 70 s% között változhat. A gyógyszerkészítményben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. A találmány szerinti előnyös gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális dózisegységforma 5,00-300 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzon.
A tabletták, pirulák, kapszulák stb. az alábbi adalékanyagok egyikét vagy közülük többet tartalmazhatják. Kötőanyagokat, ilyen a mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; adalékanyagokat, így keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő anyagokat, ilyen az alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb.; kenőanyagokat, így magnézium-sztearátot vagy Sterotex-et; csúsztatóanyagokat, ilyen a kolloid szüikondioxid; édesítőszereket, így szacharózt, vagy szacharint, ízesítőszereket, ilyen például a borsmenta, metilszalicilát vagy narancsíz. Ha az egységdózis forma egy kapszula, ez afenti anyagokon kívül tartalmazhat még egy folyékony hordozóanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsírsav olajat. Más dózisegység formák más olyan anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, ilyenek például a bevonatok. Ennek megfelelően a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, shellakkal, vagy más belső bevonóanyaggal. Egy szirup, a hatóanyagokon kívül édesítőszerként szacharózt, valamint konzerválószereket, festékeket, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat tartalmazhat. A fenti kompozíciókban használt anyagok gyógyászati szempontból tiszták és nem mérgezők kell legyenek az alkalmazott mennyiségekben.
Parenterális beadás céljára a találmány szerinti vegyületek szuszpenziók vagy oldatok formájában készíthetők ki. Ezek a készítmények legalább 1 s% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazzanak, de a hatóanyagtartalom 0,1 és körülbelül 50 s% között változhat. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Ezeknél a készítményeknél előnyösen egy parenterális dóziseység 5,0-100 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatok vagy szuszpenziók a következő adjuvánsok közül egyet vagy többet tartalmazhatnak; steril hígítóanyagokat, így vizet, sóoldatot, telített olajokat, polietüén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális anyagokat, így benzilalkoholt vagy metii-parahent; antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátrium-biszulfitot kelátképző szereket, így etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, így acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat, valamint tonicitást beállító anyagokat, így nátrium-kloridot vagy dextrózt.
A parenterális beadás céljára készült készítményeket ampullákba, adagolásra képes fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült több dózisú fiolákba szerelhetjük ki.
Bármely gyógyszerkészítmény, amely a Q helyén NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, tartalmazhat még terápiásán hatásos gátló mennyiségű ADA inhibitort.
Amint a szakember számára nyilvánvaló, az φ általános képletű vegyületek közül bizonyos csoportok hatásosabbak a többinél.
Ami az Xj és X2 szubsztituenseket illeti, az Xj helyén fluoratomot és az X2 helyén hidrogénatomot tartalmazó φ vegyületek, valamint az Xj = hidrogénatom és X2=fluoratom jelentésű φ vegyületek általában előnyösek.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az φ általános képletű vegyületek - aholV jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogyXj ésX2 egyikének jelentése halogénatom kell legyen;Q jelentése NH2 csoport,-előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely megfelelő védőcsoportokat viselő 2’-fenil-szulfonil-halogén-metilidén-adenozin-szárm azékot tributil-ón-hidriddel reagáltatunk 2,2’-azobisz-izobutil-nitrü jelenlétében,b) a kapott megfelelő 2’-tributiI-ón-halogén-metilidén-származékot hexametil-diszilazánnal reagáltatjuk, katalitikus mennyiségű formamidos ammónia jelenlétében, ésc) eltávolítjuk a védőcsoportokat. (Elsőbbsége: 1988.0927.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti el járás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, ahol Xj jelentése fluoratom, X2 jelentése hidrogén, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.09.27.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, ahol Xj jelentése hidrogénatom, X2 jelentése fluoratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.09.27.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)-2’-dezoxi-2fluor-metilidén-adenozin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.08.03.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-2’-dezoxi-2’fluor-metilidén-adenozin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.08.03.)
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontszerinti eljárással előállított © általános képletű hatóanyag - ahol V, Xj, X2 és Q jelentése az 1. igénypontban megadott - terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal és kívánt esetben valamilyen ADA inhibitor hatásos mennyiségével összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.09.27.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24991188A | 1988-09-27 | 1988-09-27 | |
| US38939189A | 1989-08-03 | 1989-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50844A HUT50844A (en) | 1990-03-28 |
| HU204843B true HU204843B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=26940460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894982A HU204843B (en) | 1988-09-27 | 1989-09-22 | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0365849B1 (hu) |
| JP (1) | JP2968002B2 (hu) |
| KR (1) | KR0146333B1 (hu) |
| CN (1) | CN1046334A (hu) |
| AR (1) | AR248283A1 (hu) |
| AT (1) | ATE111477T1 (hu) |
| AU (1) | AU621664B2 (hu) |
| CA (1) | CA1336903C (hu) |
| DE (1) | DE68918215T2 (hu) |
| DK (1) | DK171237B1 (hu) |
| ES (1) | ES2063796T3 (hu) |
| FI (1) | FI94763C (hu) |
| HU (1) | HU204843B (hu) |
| IE (1) | IE63561B1 (hu) |
| IL (1) | IL91773A (hu) |
| NO (1) | NO171857C (hu) |
| NZ (1) | NZ230766A (hu) |
| PT (1) | PT91803B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340816A (en) * | 1990-10-18 | 1994-08-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| DE69306570T2 (de) * | 1992-05-12 | 1997-04-10 | Merrell Pharmaceuticals Inc N | Verfahren zur herstellung von ribonukleotid-reduktasehemmern |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| US5811408A (en) * | 1994-07-12 | 1998-09-22 | Yamasa Corporation | 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides |
| WO2000074686A1 (en) * | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| US6579857B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
| EP1480982A4 (en) * | 2002-02-14 | 2007-08-01 | Pharmasset Inc | MODIFIED FLUORINATED NUCLEOSIDE ANALOGUES |
| UY34536A (es) | 2011-12-22 | 2013-07-31 | Alios Biopharma Inc | Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL84414A0 (en) * | 1986-11-14 | 1988-04-29 | Ciba Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| ZA894534B (en) * | 1988-06-20 | 1990-03-28 | Merrell Dow Pharma | Novel neplanocin derivatives |
-
1989
- 1989-09-22 HU HU894982A patent/HU204843B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 NZ NZ230766A patent/NZ230766A/en unknown
- 1989-09-25 IL IL9177389A patent/IL91773A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 IE IE308089A patent/IE63561B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 AT AT89117735T patent/ATE111477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 AU AU41760/89A patent/AU621664B2/en not_active Ceased
- 1989-09-26 AR AR89315002A patent/AR248283A1/es active
- 1989-09-26 DK DK473289A patent/DK171237B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 ES ES89117735T patent/ES2063796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 NO NO893826A patent/NO171857C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 FI FI894546A patent/FI94763C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 CN CN89108169A patent/CN1046334A/zh active Pending
- 1989-09-26 EP EP89117735A patent/EP0365849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 KR KR1019890013825A patent/KR0146333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 JP JP1250413A patent/JP2968002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 PT PT91803A patent/PT91803B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DE DE68918215T patent/DE68918215T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-27 CA CA000613429A patent/CA1336903C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI894546A0 (fi) | 1989-09-26 |
| ATE111477T1 (de) | 1994-09-15 |
| NO893826L (no) | 1990-03-28 |
| PT91803B (pt) | 1995-05-31 |
| FI94763B (fi) | 1995-07-14 |
| AU4176089A (en) | 1990-04-05 |
| JP2968002B2 (ja) | 1999-10-25 |
| AR248283A1 (es) | 1995-07-12 |
| NO171857B (no) | 1993-02-01 |
| DK171237B1 (da) | 1996-08-05 |
| DE68918215T2 (de) | 1995-02-02 |
| EP0365849A2 (en) | 1990-05-02 |
| IE63561B1 (en) | 1995-05-17 |
| DK473289A (da) | 1990-03-28 |
| EP0365849B1 (en) | 1994-09-14 |
| NZ230766A (en) | 1992-07-28 |
| JPH02160769A (ja) | 1990-06-20 |
| PT91803A (pt) | 1990-03-30 |
| NO171857C (no) | 1993-05-12 |
| ES2063796T3 (es) | 1995-01-16 |
| FI894546A (fi) | 1990-03-28 |
| EP0365849A3 (en) | 1990-12-27 |
| IE893080L (en) | 1990-03-27 |
| HUT50844A (en) | 1990-03-28 |
| FI94763C (fi) | 1995-10-25 |
| CN1046334A (zh) | 1990-10-24 |
| CA1336903C (en) | 1995-09-05 |
| AU621664B2 (en) | 1992-03-19 |
| IL91773A (en) | 1994-02-27 |
| DE68918215D1 (de) | 1994-10-20 |
| IL91773A0 (en) | 1990-06-10 |
| DK473289D0 (da) | 1989-09-26 |
| KR900004736A (ko) | 1990-04-12 |
| NO893826D0 (no) | 1989-09-26 |
| KR0146333B1 (ko) | 1998-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104176B (fi) | Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten forfolipidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2012223012B2 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
| JP2802947B2 (ja) | 新規な２’―ハロメチリデン、２’―エテニリデン及び２’―エチニルシチジン、ウリジン及びグアノシン誘導体類 | |
| JP2005524662A (ja) | ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ | |
| JP2009062359A (ja) | 化学的化合物 | |
| HU204843B (en) | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PT90080B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados acetilenicos, ciano e alenicos de aristeromicina/adenosina | |
| HU199153B (en) | Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PL192832B1 (pl) | Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw | |
| JP4879398B2 (ja) | グリセリルヌクレオチド、それらの製造法および使用 | |
| WO1996001834A1 (fr) | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| JP2004339230A (ja) | ５′−デオキシシチジン誘導体 | |
| JP2006520359A (ja) | ヌクレオチド脂質エステル誘導体 | |
| JP3479299B2 (ja) | セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用 | |
| JP3032576B2 (ja) | ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用 | |
| PT92862A (pt) | Processo para a preparacao de nucleosidos de purina bem como de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos | |
| JP5070550B2 (ja) | 抗ヘルペスウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体 | |
| JPH02188A (ja) | ヌクレオチド類縁体およびその製造法，ならびに抗ウイルス剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |