JP2000516578A

JP2000516578A - アデノシンデアミナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2000516578A
Application number: JP10506337A
Authority: JP
Inventors: アブシャナブ，エリー; プラグナチャリュウル，パル・ヴィ・ピイ
Priority date: 1996-07-15
Filing date: 1997-07-15
Publication date: 2000-12-12
Also published as: US5703084A; CA2261591A1; CN1227489A; WO1998002166A1; ATE215823T1; DE69711910D1; EP0936911A1; EP0936911B1; EP0936911A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療上有用な濃度で酵素アデノシンデアミナーゼを阻害することが明らかにされた新規な種類のアデニン誘導体（９−アラルキルアデニン類、ＡＲＡＤＳとも呼ばれる）である（２Ｓ、３Ｒ）−３（６−アミノプリン−９−イル）アラルカン−２−オール類を開示した。関連する阻害定数（Ｋｉ）値は１０^-7〜１０^-10Ｍの範囲である。この範囲の阻害力を有する本発明の化合物は、酵素を永久に不活性化することなく、有効な方法で可逆的にＡＤＡを阻害できる。同様の生物学的性質を有するＡＤＡ阻害剤類は、虚血性損傷から心筋を保護するために用いる場合に、治療価値があることが明らかとなっている。

Description

【発明の詳細な説明】名称アデノシンデアミナーゼ阻害剤発明の背景本発明は、化学および薬理学の分野に属し、アデノシンデアミナーゼを阻害することのできる薬剤に関する。このような薬剤は癌およびウイルス化学療法剤の代謝的分解を低減するために用いることができる。酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ、アデノシンアミノヒドロラーゼとしても知られている）は国際分類システムにＥ．Ｃ．３．５．４．４．として登録されている。この酵素は、アデニンの６位アミノ基を水酸基で置き換えることにより、アデノシンおよび２’−デオキシアデノシンを対応するイノシンおよび２’ −デオキシイノシンに変換する異化酵素である。ＡＤＡは、癌および／またはウィルス化学療法に使用される他の多くのヌクレオシド類を分解することができる。したがって、ＡＤＡ阻害剤は、癌およびウイルス化学療法において薬剤の代謝半減期を延ばすための補助薬として（すなわち、主要な薬剤の有効性を増すための第２の薬剤として）使用することができる。ＡＤＡ阻害剤は、生化学的手段としての研究に関心が持たれているＡＤＡ欠損症を人為的に発生させることにも使用することができる。天然由来および合成由来のＡＤＡ阻害剤が多数知られている。Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ（ｄＣＦ、Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）は天然に存在する最も強力な阻害剤である。この化合物は、２．５×１０^-12ＭのＫ_i値を有する２’−デオキシヌクレオシドである。その強力な活性は、酵素の再生が極端に遅いことから強固な結合と言われ、その阻害はしばしば不可逆的であると言われている。Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎはヘアリー細胞白血病の治療で臨床的に使用されている。合成による多くのＡＤＡ阻害剤もある。Ｈ．Ｊ．ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＣ．Ｆ．Ｓｃｈｗｅｎｄｅｒ（「ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＸＸＶＩ：ＢｒｉｄｇｉｎｇＨｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｎｄＨｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃＲｅｇｉｏｎｓｏｎＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅｗｉｔｈＳｏｍｅ９−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ａｌｋｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１７巻、６８ページ、１９７４年）によって発見されたエリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）は最も重要な阻害剤の一つである。ＥＨＮＡとｄＣＦの間の差異は、酵素阻害の強さである。ＥＨＮＡは１０^-9ＭのＫ_i値を有し、ｄＣＦと比較すると１０００倍活性が弱い。この２薬剤間における他の主要な差異は、ＡＤＡ阻害の持続時間である。ｄＣＦとは異なり、ＥＨＮＡによる阻害は可逆的で、その半減期は３０分である。この差異は、ＥＨＮＡが肝酵素によって酸化（水酸化された）代謝物に代謝され、尿に***されるらしいという事実に基づいている（Ｗ．Ｒ．ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ、Ｓ．Ｍ．ｅｌＤａｒｅｅｒ、Ｄ．Ｌ．Ｈｉｌｌ、「ＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｅｒｙｔｈｒｏ−９−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３− ｎｏｎｙｌ）［¹⁴Ｃ］ａｄｅｎｉｎｅｉｎｔｈｅＲｈｅｓｕｓＭｏｎｋｅｙ」、ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｄｉｓｐ．、８巻、５〜７ページ、１９８０年；およびＣ．Ｕ．Ｌａｍｂｅ、Ｄ．Ｊ．Ｎｅｌｓｏｎ、「ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｎＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅｂｙｅｒｙｔｈｒｏ−９−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｏｎｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅｉｎＣＢＡＭｉｃｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３１巻、５３５６〜５３９ページ、１９８３年）。ｄＣＦが非常に毒性のある薬剤であるため、ＥＨＮＡによる治療によって低毒性で薬理効果を生み出せるとの期待から、最近の関心はＥＨＮＡに集中している。ＥＨＮＡに対する新たな関心は、その構造と活性との間の関係を理解しようとする研究を促進した。その結果、複素環式基（アデニン）ならびにそれに結合する脂肪族鎖の双方を変化させた多数の類似体の合成をもたらした。環を変化させた類似体は、６員環のＮ−３ではなくＮ−１の必要性を明らかにした。一方、Ｃ −２およびＣ−３にキラルな２個の炭素を有するアルキル鎖の研究は、生物活性に対するキラリティの重要性を明らかにした。Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ他による最初の研究ではＥＨＮＡのラセミ混合物が製造され、初期の研究の大部分はこの光学不活性な物質で行われた。しかし、その後、２カ所の研究室は、大部分の活性が（＋）−２Ｓ、３Ｒエリスロ異性体にあることを明らかにした（Ｄ．Ｃ．Ｂａｋｅｒ，Ｌ．Ｄ．Ｈａｗｋｉｎｓ、「ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅ．ＡＴｏｔａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−３−（Ａｄｅｎｙｌ−９−ｙｌ）−２−ｎｏｎａｎｏｌａｎｄｉｔｓＩｓｏｍｅｒｓｆｒｏｍＣｈｒｉａｌＰｒｅｃｕｒｓｏｒｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、２１７９〜２１８４ページ、１９８２年；およびＧ．Ｂａｓｔｉａｎ、Ｍ．Ｂｅｓｓｏｄｅｓ、Ｒ．Ｐ．Ｐａｎｚｉｃａ、Ｅ．Ａｂｕｓｈａｎａｂ、Ｓ．Ｆ．Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｄ．Ｓｔｏｅｃｋｌｅｒ、Ｒ．Ｅ．Ｐａｒｋｓ、Ｊｒ．、「ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＣｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆａＳｉｎｇｌｅＣｈｉｒａｌＳｙｎｔｈｏｎｉｎｔｏｅｒｙｔｈｒｏ−ａｎｄｔｈｒｅｏ−９−（２− Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｏｎｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２４巻、１３８３〜１３８５ページ、１９８１年）。これらの知見は、これら二つの不斉中心で同じキラリティーを保持したＥＨＮＡ類似体の合成に拍車をかけた（Ｇ．Ｈａｒｒｉｍａｎ、Ａ．Ｐｏｉｒｏｔ、Ｅ．Ａｂｕｓｈａｎａｂ、Ｒ．Ｍ．Ｍｉｄｇｅｔｔ、Ｊ．Ｓｔｏｅｃｋｌｅｒ、「ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｌ’ ａｎｄＮｏｒ−Ｃｌ’ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆ（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−９−（２（Ｓ）−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３（Ｒ）−ｎｏｎｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５巻、４１８０ページ、１９９２年）。ごく最近、アルキル鎖の８−および９−位が水酸化された（＋）−ＥＨＮＡ誘導体がＡＤＡ阻害活性（Ｃ．Ｖａｒｇｈｅｓｅ、Ｍ．Ｓ．Ｐ．Ｓａｒｍａ、Ｖ．Ｐ．Ｐａｌｌｅ、Ｅ．Ａｂｕｓｈａｎａｂ、Ｓ．Ｙ．Ｌｉ、Ｊ．Ｓｔｏｅｃｋｌｅｒ、「ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｕｔａｔｉｖｅＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆ（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−９−（２Ｓ−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３Ｒ−ｎｏｎｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７巻、３８４４ページ、１９９４年）に加えて、虚血性の損傷に対する心筋保護作用を有することが明らかにされた（Ａｂｕｓｈａｎａｂ、米国特許第５，４９１，１４６号であって、そのすべてを、本明細書の開示中で参考として援用する）。この保護作用は、ｄＣＦの場合にも、心血管および神経保護モデルにおいて以前に報告されていた。発明の概要本発明は、ＡＤＡを可逆的に阻害する新規かつこれまで知られていない種類のアラルキルアデニン類（ＡＲＡＤＳ）を具体的に示す。まず、これらの誘導体のいくつかは、以前に報告されたどの合成阻害剤よりも強力なＡＤＡ阻害活性を示す。ＡＲＡＤＳ類の有益な用途の一つは、あるタイプの有用な治療薬剤がＡＤＡによって分解するのを遅らせることである。本明細書中に記載するＡＲＡＤ類似体は、ＡＤＡによって分解される化学療法剤（通常抗癌剤または抗ウイルス剤として使用される）の半減期を延ばし、その有効性を増すための補助薬として投与することができる。当業者が認めるように、Ｋｉ値の所望の範囲は比較的幅広く、それは候補化合物が様々な経路でいかなる所望の濃度でも患者に投与できるからである。これらの類似体は、虚血性の損傷から心筋を保護するために用いる場合に付加的な治療価値を有する。さらにこれらの類似体は、移植に用いる器官の保存にも有用であると考えられる。本明細書中に記載される化合物のいかなる異性体（「スレオ」異性体を含む）、類似体、または塩も、本明細書中に記載される目的に有用であるＡＲＡＤＳの群内に含まれるが、ただし上記異性体、類似体、および塩はＡＤＡ阻害剤として機能的に有効であり、薬理学的に許容されるものでなくてはならない。「薬理学的に許容される」という用語は、薬剤をヒトへの投与に適するようにする、また投与しやすくするという特性を含む。したがって、それらの化合物は、化学的に十分安定で、手頃な保存条件下で十分な貯蔵寿命を有し、適当な投与経路で体内に送り込まれた場合に生理学的に許容されるものでなくてはならない。許容される塩には、アルカリ金属塩ならびに遊離酸または遊離塩基の付加塩が含まれてよい。薬理学的に許容される酸付加塩の生成に広く用いられている酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびマレイン酸、コハク酸および酒石酸などの有機酸が含まれる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩が含まれてよい。これらすべての塩は通常の手段で調製できる。塩の性質は重要ではないが、ただし、非毒性であり所望の活性を本質的に妨害するものであってはならない。「類似体」という用語は、本明細書中で通常の薬理学的意味で使用される。化学用語で類似体は、対象分子に構造が類似するが、意図し制御された方法で変形され、対象分子のある置換基が水素以外の別の置換基で置き換えられた分子を意味する。それらの類似体が本明細書中の請求の範囲に包含されるのは、化合物が約１０^-7〜約１０^-10の範囲のあるＫｉ値でＡＤＡを阻害するという所望の機能を失わずに本明細書中に開示された有効性の必要条件を満たす場合だけである。本発明の化合物をヒトまたは動物に投与するのは、経口投与または静脈内または筋肉内注射を含む、この化合物を血流に送り込むことのできるいかなる手法であってもよい。通常、活性化合物は、注射の場合は液体の担体中、経口投与の場合はカプセル、錠剤または液剤中などの薬物製剤として投与される。これらの製剤は一つまたは複数の活性化合物と一つまたは複数の薬理学的に許容される担体または希釈剤を含むことができる。所望の場合、他の治療剤（抗癌性または抗ウイルス性ヌクレオシド類似体など）が注射可能な製剤または摂取可能なカプセル、錠剤、または液剤中に存在してもよい。本発明は、前記化合物およびアデニンが修飾されアリールが置換された（２Ｓ、３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）アルカン−２−オールを含むそれらの類似体の製造に使用することのできる合成も具体的に示す。本発明は、９−アラルキルアデニン類とも呼ばれる様々なエリスロ−（２Ｓ、３Ｒ）−３−（６−アミノ−プリン−９−イル）アラルカン−２−オール類（ＡＲＡＤＳ）を含む。本発明は、鎖のアルキルならびにアリール部分にアルキル、ハライド、ヒドロキシ、酸、エステル、エーテル、アミン、アジドまたは他の基を含む芳香族置換基を含む前記およびその他のＡＲＡＤＳを生成するのに用いることができる合成試剤および一般法を教示する。所望の場合、類似体はアデニン構造が変形されていてもよい。本明細書中に記載するＡＲＡＤＳは、治療上有用な濃度でアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）を阻害することが明らかとなった。関連するＫｉ値は１０^-8〜１０^-9の範囲にあり、所望の１０^-7〜１０−¹⁰の範囲内である。この範囲内の阻害力を有するＡＲＡＤＳは、酵素の力を永久になくする（不可逆的に結合する）ことなく可逆的方法でＡＤＡ活性を効果的に阻害することができる。図面の簡単な説明図はＡＲＡＤＳの一般的な合成スキームである。好ましい実施形態の説明本発明は、新しい系列の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）アリールアルカン−２−オール類（９−アラルキルアデニン類、ＡＲＡＤＳとも呼ぶ）を開示するが、ここでアルキル基は、（Ｓ）キラリティの２位炭素上の水酸基を有する４〜８個の炭素原子および（Ｒ）キラリティを有し３位炭素に９位の窒素を介して結合するアデニン環から構成される。このアルキル鎖の末端炭素は芳香環（フェニル、ナフチル、チエニル、フラニルなど）に結合し、その環は有用な類似体を作るためにアルキル、ハライド、ヒドロキシ、カルボン酸、エステル、エーテル、アジド、アミンなどの基で置換されていてももよい。本発明は、前記化合物（ＡＲＡＤＳ）を合成する場合の方法も開示する。この方法は第１図に示す下記のステップなどを広く含む。ａ．所望のキラル配向を有するエポキシド剤をグリニャール試薬またはアルカリ金属塩の形のアリールまたはアラルキル部分と反応させ、３位の炭素に水酸基を有するアラルキル鎖を形成するステップ。ｂ．３位炭素原子の水酸基を、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中でトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピルからなるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件で６−クロロプリンと反応させ、９位窒素原子を介してアラルキル鎖の３位に結合した６−クロロプリン環からなる新規化合物を形成するステップ。別法として、本化合物は段階的な方法でプリン環を構築することによっても得ることができる。この方法は、アルコールをスルホン酸エーテルに結合し、得られるエステルをアジ化ナトリウムと反応させて３位がアジド基で置換されたアリールアルキル鎖を形成するステップを含む。Ｃ．このアジド基を、確立された方法で還元し、対応するアミノ化合物を得るステップ。これらの基本的なステップが完了した場合、所望の水酸化された類似体の合成を完了するために必要ないずれかの付加的操作を行い、次いで類似体を精製する。特定の類似体を生成させるために用いる特別な操作および精製ステップは、所望の類似体の正確な分子構造によって異なる。このようなステップは、通常の当分野技術の範囲内にあって、このような目的に使用することのできる適当な試薬および反応の様々な例を以下に記載する。ＡＲＡＤ芳香族誘導体系列本発明で具体的に示されるこの種類の類似体は下記一般式で表される。図にしたがって、以下に記載する化合物を合成し、試験した。Ｒは、１、３、４、５または６位のいずれであってもよい。表化合物ｎＲＫ_i（Ｍ）４ａ０４−ＣＨ₃ ３．０２×１０^-7 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−４−（４−メチルフェニル）ブタン−２−オール４ｂ０３−ＣＨ₂ＣＨ₃ １．３３×１０^-7 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−４−（３−エチルフェニル）ブタン−２−オール４ｃ０２−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ３．０２×１０^-7 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−４−（２−プロピルフェニル）ブタン−２−オール１Ｈ（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−５−フェニルぺンタン−２−オール４ｄ１３−ＣＨ₃ １．０２×１０^-9 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−５−（３−メチルフェニル）ペンタン−２−オール１２−ＣＨ₂ＣＨ₃ ４ｅ２Ｈ８．９０×１０^-10 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−６−フェニルヘキサン−２−オール４ｆ２２−ＣＨ₃ ５．１×１０^-10 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−６−（２−メチルフェニル）ヘキサン−２−オール４ｇ３Ｈ７．６０×１０^-10 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−７−フェニルヘプタン−２−オール４ｈ４Ｈ９．５×１０^-10 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−８−フェニルオクタン−２−オール一般的な合成スキームを第１図に示す。実験手順化合物系列２の調製一般手順１：（リチウム塩を経由する芳香族ハロゲン化物によるエポキシドの開環）芳香族ハロゲン化物（２当量）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を−７８℃に冷却し（アセトン／ドライアイス浴）、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（２当量）をゆっくりと加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、この間にエポキシド（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテレート（３当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温まで温めて一昼夜撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液２×２ｍｌによって反応を停止させ、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル２００ｍｌで希釈した。エーテル層を食塩水２×２０ｍｌおよび蒸留水１× ２０ｍｌで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカ・カラムにのせ、ヘキサン：酢酸エチル（２０〜１０：１）で溶離すると核磁気共鳴（ＮＭＲ）で純粋の所望の生成物が得られた。一般手順２：（グリニャール反応を用いた脂肪族ハロゲン化物によるエポキシドの開環）マグネシウム金属（２当量）およびヨウ素結晶１片を最小量の無水ジエチルエーテルに加えた混合物を撹拌機で撹拌し、脂肪族ハロゲン化物（２当量）の無水ジエチルエーテル溶液を滴下して加えた。反応が激しくなった場合は、氷浴で冷却しながら、残りのハロゲン化物をゆっくりと加えた。すべてのマグネシウムが反応したら、溶液を−７８℃に冷却し（アセトン／ドライアイス浴）、１５分間撹拌機で撹拌した。塩化リチウム（０．２当量）および塩化銅ＩＩ（０．１当量）を数ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かした溶液を加え、続いて無水エーテルに溶かしたエポキシド（１当量）を直ちに加えた。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温め、一昼夜撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液２×２ｍｌによって反応を停止させ、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル２００ｍｌで希釈した。エーテル層を食塩水２×２０ｍｌおよび蒸留水１×２０ｍｌで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカ・カラムにのせ、ヘキサン：酢酸エチル（２０〜１０：１）で溶離するとＮＭＲで純粋な所望の生成物が得られた。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（４−（メチルフェニル）ブタン−３−オール（２ａ）は収率８２％で調製された（一般手順２）。［α］_D＋３４．４°（ｃ＝１．１５５、ＣＨＣｌ₃）１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５６〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、３．１３〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．７３（ｑＡＢ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、４Ｈ）、７．２８（ｓ、５Ｈ）。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ、７９．９６；Ｈ、８．２０２。実測値：Ｃ、７９．８７；Ｈ、８．１２。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−エテニルフェニル）ブタン−３−オール（２ｂ）は、一般手順１を用い、３−ブロモスチレンから収率８１％で調製された（透明な粘着性の液体）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ、２Ｈ、１ＨはＤ₂Ｏ交換可能）、３．３〜３．９（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ＡＢ４重線中心、Δ_AB＝２４Ｈｚ、Ｊ_AB＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、９Ｈ）。Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ、８０．８２；Ｈ、７．８５。実測値：Ｃ、８０．６０；Ｈ、７．６１。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（２−プロプ−２−エニルフェニル）ブタン−３−オール（２ｃ）は、一般手順１を用い、３−（２−ブロモフェニル）プロピル−２−エンから収率６７％で調製された（透明な粘着性の液体）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５〜１．９（ｍ、３Ｈ、１ＨはＤ₂Ｏ交換可能）、２．７〜２．９（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．８（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ＡＢ４重線中心、Δ_AB＝２１Ｈｚ、Ｊ_AB＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５〜７．３（ｍ、１１Ｈ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ、８１．０４；Ｈ、８．１６。実測値：Ｃ、８１．１０；Ｈ、８．３４。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）ペンタン−３−オール。（２ｄ）純品が収率６０％で得られた（一般手順１）。［ａ］_D ＋１６．９°（ｃ＝１．２８５、ＣＨＣｌ₃）１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜３．０３（ｍ、３Ｈ）、３．３〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．７７（Ｊ_AB＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６〜７．４５（ｍ、９Ｈ）。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ、８０．２４；Ｈ、８．５０５。実測値：Ｃ、８０．３７；Ｈ、８．３６。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−フェニルヘキサン−３−オール（２ｅ）が、一般手順２を用い、２−フェニル−１−ブロモエタンから収率８２％で調製された（透明な粘着性の液体）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３〜１．９（ｍ、４Ｈ）、２．４５〜２．７（ｍ、２Ｈ、１ＨはＤ₂Ｏ交換可能）、３．２５〜３．５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ＡＢ４重線中心、Δ_AB＝２４Ｈｚ、Ｊ_AB ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、１０Ｈ）。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（２−メチルフェニル）ヘキサン−３−オール（２ｆ）を、一般手順２を用い、２−（２−メチルフェニル）− １−クロロエタンから収率５８％で製造した（透明な粘着性の液体）。Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ、８０．５０；Ｈ、８．７８。実測値：Ｃ、８０．７０；Ｈ）８．８２。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−フェニルヘプタン−３−オール（２ｇ）は、一般手順２を用い、３−フェニル−１−ブロモプロパンから収率８４％で調製された（透明な粘着性の液体）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．６５（ｍ、６Ｈ）、２．３５〜２．６（ｍ、２Ｈ、１ＨはＤ₂Ｏ交換可能）、３．０５〜３．４（ｍ、４Ｈ）、４．５５（ＡＢ４重線中心、Δ_AB＝２４Ｈｚ、Ｊ_AB ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５〜７．３（ｍ、１０Ｈ）。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−８−フェニルオクタン−３−オール（２ｈ）は、一般手順２を用い、４−フェニル−１−クロロブタンから収率８０％で調製された（透明なガム）。Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ、８０．７３；Ｈ、９．０３。実測値：Ｃ、８０．６１；Ｈ、９．１５。化合物系列３の調製一般手順：（６−クロロプリンを用いるアルコールのＭＩＴＳＵＮＯＢＵ変換と、その後に続く粗生成物の加アンモニア分解）アルコール（１当量）、トリフェニルホスフィン（２当量）および６−クロロプリン（２当量）を乾燥ＴＨＦに加えた混合物にＤＩＡＤ（２当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を窒素気流中、一夜還流し撹拌した。次いで混合物を冷却し、減圧で濃縮した。残渣を短いシリカ・カラムにのせ、ＴＬＣで生成物が認められなくなるまでジエチルエーテル（〜５００ｍｌ）で溶離した。溶離したエーテルを合わせ、減圧で約２分の１の体積まで濃縮し、次いで食塩水２×２０ｍｌおよび蒸留水１×２０ｍｌで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮すると粗生成物が得られた。この粗生成物を長いシリカ・カラムにのせ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１〜１：１）でゆっくりと溶離した。ジヒドロＤＩＡＤおよび生成物が完全に分離できないため、精製の完了に先だって混合物の加アンモニア分解を行った。粗製の混合物に液体アンモニアを加え、封管中６０℃で一昼夜放置した。その後、反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、蒸留水３ ×５ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカ・カラムにのせ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜２：３）で溶離すると所望の生成物が得られた。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルフェニル）ブタン（３ａ）は収率１４．５％で調製された。（融点１４４〜１４６℃）。［ａ］_D＋１０６．４°（ｃ＝１．９１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜４．７６（ｍ、４Ｈ）、５．８１（ｂｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、４Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、７１．２９；Ｈ、６．５０３；Ｎ、１８．０７。実測値：Ｃ、７１．１４；Ｈ、６．７０；Ｎ、１７．８９。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−エテニルフェニル）ブタン（３ｂ）は、一般手順３を用い総収率１１．４％で調製された（白色固体融点１１６〜１１８℃）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、３．３〜３．７（ｍ、２Ｈ）、４．０〜４．２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ＡＢ４重線中心、 Δ_AB＝２４Ｈｚ、Ｊ_AB＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６〜４．９（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７〜７．２（ｍ、４Ｈ、２ＨはＤ₂ Ｏ交換可能）、７．３〜７．５（ｍ、５Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、７２．１６；Ｈ、６．３１；Ｎ、１７．５３。実測値：Ｃ、７１．９８；Ｈ、６．６７；Ｎ、１７．７４。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−４−（２−プロプ−２−エニルフェニル）ブタン（３ｃ）は、一般手順３を用い総収率９％で調製された。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ、３Ｈ）、２．３〜２．６（ｍ、３Ｈ）、２．８〜３．５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ＡＢ４重線中心、Δ_AB＝１８Ｈｚ、Ｊ_AB＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５〜６．４（ｍ、２Ｈ、２Ｈ、Ｄ₂Ｏ交換可能）、６．８〜７．４（ｍ、９Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）ペンタン（３ｄ）は、収率３０％で調製された。（融点１５５〜１５７℃）［ａ］_D＋５２．５°（ｃ＝０．４１５、ＣＨＣｌ₃ ）、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．７〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．６８（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ブロードｓ、２Ｈ）、６．６６〜７．４（ｍ、９Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、７１．７９；Ｈ、６．７７８；Ｎ、１７．４４。実測値：Ｃ、７１．９５；Ｈ、６．６５；Ｎ、１７．２６。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−６−フェニルヘキサン（３ｅ）は、一般手順３を用い総収率１３％で調製された（白色固体融点１３９〜１４０℃）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３〜１．７（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ＡＢ４重線中心、Δ_AB＝２４Ｈｚ、Ｊ_AB＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５〜４．７（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ブロードｓ、２ＨはＤ₂Ｏ交換可能）、６．９５〜７．３５（ｍ、１０Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、７１．８０；Ｈ、６．７８；Ｎ、１７．４４。実測値：Ｃ、７１．７０；Ｈ、６．８９；Ｎ、１７．３２。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−６−（２−メチルフェニル）ヘキサン（３ｆ）は、一般手順３を用い、総収率１８％で調製された。（２ステップ）（白色固体融点１４１〜１４２℃）。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−７−フェニルヘプタン（３ｇ）は、一般手順３を用い、総収率８．３％で調製された（白色固体融点１０２〜１０３℃）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ ０．９〜１．３（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、１．９〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．６（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ＡＢ４重線中心、Δ_AB＝２４Ｈｚ、Ｊ_AB＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４〜４．７（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ブロードｓ、２ＨはＤ₂Ｏ交換可能）、６．９〜７．３５（ｍ、１０Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−２−（ベンジルオキシ）−８−フェニルオクタン（２ｈ）は、一般手順３を用い総収率２８％で調製された（白色粉末）。化合物系列４の調製一般手順４：（炭素上水酸化パラジウムを用いるベンジル保護基の除去）アデニン誘導体（１当量）、炭素上水酸化パラジウム（出発物質と同重量）をエタノール（２０ｍｌ）およびシクロヘキサン（１０ｍｌ）と混合し、一昼夜還流撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物をろ過し、溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカ・カラムにのせ、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）５０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌおよび酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶離し、所望の生成物を得た。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−４−（４−メチルフェニル）ブタン−２−オール。（４ａ）。を収率６５％で製造した。融点１５６〜１５８℃。［ａ］_D＋２４７．７°（ｃ＝０．１７、ＣＨＣｌ₃）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５〜４．５（ｍ、３Ｈ）、５．８（ブロードｓ、２Ｈ）、６．４〜６．９（ｄｄ、Ｊ_AB＝９Ｈｚ、４Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ．１．５Ｈ₂Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５９．２４；Ｈ、６．８４；Ｎ、２１．５９。実測値：Ｃ、５９．７３；Ｈ）６．７７；Ｎ、２１．２５。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−４−（３−エチルフェニル）ブタン−２−オール（４ｂ）は、一般手順４を用い、ＭＡＣＩ−１１８から収率９０％で調製された。（白色固体融点１５７〜１５８℃）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．０５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２〜４．６（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ブロードｓ、Ｄ₂Ｏ交換可能な１Ｈ）、６．５〜７．２（ｍ、４Ｈ、Ｄ₂Ｏ交換可能な２Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６５．５７；Ｈ、６．８０；Ｎ、２２．４９。実測値：Ｃ、６５．７８；Ｈ、７．００；Ｎ、２２．３６。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−４−（２−プロピルフェニル）ブタン−２−オール（４ｃ）は、一般手順４を用いて、収率９１％で調製された。（白色固体融点１８１〜１８２℃）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ ０．８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜１．６（ｍ、５Ｈ）、２．３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ブロードｓ、Ｄ₂Ｏ交換可能な２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６６．４４；Ｈ、７．１２；Ｎ、２１．５２。実測値：Ｃ、６６．０３：Ｈ、７．４０；Ｎ、２０．３６。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−５−（３−メチルフェニル）ペンタン−２−オール（４ｄ）は収率６２％で調製された。融点１４６〜１４８℃。［ａ］_D＋５５．９°（ｃ＝０．３１５、ＣＨＣｌ₃）、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．２１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．６８（ｍ、４Ｈ）、４．０３〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ブロードｓ、１Ｈ）、６．５（ブロードｓ、２Ｈ）、６．７５〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６５．５７；Ｈ、６．７９７；Ｎ、２２．４９。実測値：Ｃ、６５．３８；Ｈ、６．９２；Ｎ、２２．６２。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−６−フェニルヘキサン −２−オール（４ｅ）は、一般手順４を用いて収率９８％で調製された。（白色固体融点１５３〜１５４℃）。¹ ＨＮＭＲデータ：δ １．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．７〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．５（ｍ、２Ｈ、Ｄ₂Ｏ交換可能な１Ｈ）、６．６〜７．２５（ｍ５Ｈ、Ｄ₂Ｏ交換可能な２Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）。Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６５．５７；Ｈ、６．８；Ｎ、２２．４９。実測値：Ｃ、６５．６５；Ｈ、６．８９；Ｎ、２２．６０。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−６−（２−メチルフェニル）ヘキサン−２−オール（４ｆ）は、一般手順４を用いて、収率７１％で調製された。（白色固体融点１５３〜１５５℃）。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−７−フェニルヘプタン −２−オール（４ｇ）は、一般手順４を用いて、収率９２％で調製された（粘着性の固体）。¹ ＨＮＭＲデータ：ｄ０．９〜１．７（ｍ、７Ｈ）、１．７〜２．１（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．５（ｍ、２Ｈ）、３．９〜４．４（ｍ、２Ｈ）、４．８（ブロードｓ、Ｄ₂Ｏ交換可能な１Ｈ）、６．６〜７．２（ｍ、５Ｈ、Ｄ₂Ｏ交換可能な２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノプリン−９−イル）−８−フェニルオクタン −２−オール（４ｈ）は、一般手順４を用いて収率８９％で調製された（粘着性の固体）。生物学的評価本発明の化合物は、仔ウシの腸管粘膜アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）の阻害剤として試験した。２５℃におけるアデノシンからイノシンへの脱アミノ化は、２６５ｎｍの吸光度の減少により直接測定した（Ｈ．Ｍ．Ｋａｌｃｋａｒ、「ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙｏｆＰｕｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓｂｙＭｅａｎｓｏｆＳｐｅｃｉｆｉｃＥｎｚｙｍｅｓ、ＩＩＩＳｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅＥｎｚｙｍｅｓｏｆＰｕｒｉｎｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１６７巻、４６１〜４７５ページ、１９４７年、およびＲ．Ｐ．Ａｇａｒｗａｌ、Ｒ．Ｅ．Ｊｒ．Ｐａｒｋｓ，、「ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅｆｒｏｍＨｕｍａｎＥｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ」、ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ、５１巻、５０２〜５０７ページ、１９７８年）。ＡＤＡ（ＶＩ型）、アデノシンはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。酵素は、ｐＨ７．２の５０ｍＭリン酸カリウム安定化緩衝液中に希釈した。類似体の濃度を変化させながら全体積２ｍＬのリン酸緩衝液中でＡＤＡ溶液２０μＬとともに３分間あらかじめインキュベートした。その結果、酵素と半ば強固に結合した阻害剤間の会合反応が定常状態に達した（Ｒ．Ｐ．Ａｇａｒｗａｌ、Ｔ．Ｓｐｅｃｔｏｒ、Ｒ．Ｅ．Ｊｒ．Ｐａｒｋｓ，、「Ｔｉｇｈｔ−ＢｉｎｄｉｎｇＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ＩＶ，ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｅａｍｉｎａｓｅｂｙＶａｒｉｏｕｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２６巻、３５９〜３６７ページ、１９７７年）。反応は基質０．１ｍＬを加えることによって開始した（最終濃度：０．０１５単位／ｍＬＡＤＡ、アデノシン５０μＭ、リン酸塩５０ｍＭ）。Ｋ_i値は、式［υ_o−υ_o１／Ｋ_i（１＋Ｓ／Ｋ_m）＋１］（式中、υ_oは阻害剤が共存しない場合の反応速度である）にしたがい、コンピュータ・プログラム（ＤｅｌｔａＰｏｉｎｔ−ＤｅｌｔａＧｒａｐｈＰｒｏ３）を用い、速度対阻害濃度（１）曲線の非線形回帰解析によって求めた。同一条件のもとで濃度１０〜７２μＭで測定したアデノシンのＫｍは２５μＭであった。上記の説明は、本発明の具体的な実施形態に限定されていた。しかし、本発明のいくつかのまたはすべての利点を維持しながら、本発明を変形および改変できることは明らかであろう。したがって、付属する請求の範囲の目的は、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく行われるすべての変形および改変を包含することにある。本発明を詳細に述べたので、特許請求の範囲を以下に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者プラグナチャリュウル，パル・ヴィ・ピイアメリカ合衆国・63044・ミズーリ州ブリッジトン・モンタードライブ・12130

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式を含む化合物であって、ｎ＝０〜４であり、Ｒが４−ＣＨ₃、３−ＣＨ₂ＣＨ₃、２−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｈ、３−ＣＨ₃、２−ＣＨ₂ＣＨ₃、２−ＣＨ₃からなる群から選択される化合物。２．ｎ＝０であり、Ｒ＝４−ＣＨ₃である請求項１に記載の組成物。３．ｎ＝０であり、Ｒ＝３−ＣＨ₂ＣＨ₃である請求項１に記載の組成物。４．ｎ＝０であり、Ｒ＝２−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃である請求項１に記載の組成物。５．ｎ＝１であり、Ｒ＝Ｈである請求項１に記載の組成物。６．ｎ＝１であり、Ｒ＝３−ＣＨ₃である請求項１に記載の組成物。７．ｎ＝１であり、Ｒ＝２−ＣＨ₂ＣＨ₃である請求項１に記載の組成物。８．ｎ＝２であり、Ｒ＝Ｈである請求項１に記載の組成物。９．ｎ＝２であり、Ｒ＝２−ＣＨ₃である請求項１に記載の組成物。１０．ｎ＝３であり、Ｒ＝Ｈである請求項１に記載の組成物。１１．ｎ＝４であり、Ｒ＝Ｈである請求項１に記載の組成物。１２．請求項１に記載の化合物を含む組成物、または薬理学的に許容されるその塩、約１０^-7と約１０^-10との間のＫｉ値を有しアデノシンデアミナーゼ活性を阻害する薬理学的に許容されるその異性体、または約１０^-7と約１０^-10との間のＫｉ値を有しアデノシンデアミナーゼ活性を阻害する薬理学的に許容されるその類似体、またはそれらの組合せ。