JPS5946288A - β−ラクタム誘導体の製造方法 - Google Patents
β−ラクタム誘導体の製造方法Info
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- JPS5946288A JPS5946288A JP57156794A JP15679482A JPS5946288A JP S5946288 A JPS5946288 A JP S5946288A JP 57156794 A JP57156794 A JP 57156794A JP 15679482 A JP15679482 A JP 15679482A JP S5946288 A JPS5946288 A JP S5946288A
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- compound
- ene
- oxo
- azabicyclo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプト−2−エン−2−カルポン酸誘導体の新規な製造
方法及びその合成中間体に関する。
ヘプト−2−エン−2−カルポン酸誘導体の新規な製造
方法及びその合成中間体に関する。
さらに詳しくは、本発明は優れた抗菌活性を有し.抗菌
剤として有用な下記一般式 式中、 R,は水素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子
、保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
いヒドロキシメチル基を表わし、 R3は水素原子を表わすか、又はR1と一緒になって単
結合を形成し、 R5はエステル残基を表わし. R6は水素原子又は一価の有機基を表わす、のβ−ラク
タム化合物を製造するための汎用性のある方法に関する
。
剤として有用な下記一般式 式中、 R,は水素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子
、保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
いヒドロキシメチル基を表わし、 R3は水素原子を表わすか、又はR1と一緒になって単
結合を形成し、 R5はエステル残基を表わし. R6は水素原子又は一価の有機基を表わす、のβ−ラク
タム化合物を製造するための汎用性のある方法に関する
。
本発明者らは、上記式(■)に包含される一群のβ−ラ
クタム化合物の汎用性ある製造方法として、下記一般式 式中、 R101は水素原子、メチル基又は水酸基を表わし、 R102及びR103はそれぞれ水素原子、アルキル基
又はN−保護基を表わし、 R104は水素原子又はエステル残基を表わし、nは0
又は1である、 の化合物又はその塩を式 R105−SH(■) 式中、 R105は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオ
ール化合物又はその反応性誘導体と反応させて、下記一
般式 式中、 R101、R104及びR105は前記の意味を有する
、 のβ−ラクタム化合物を製造する方法を提案した(特開
昭56−156281号公報参照)。
クタム化合物の汎用性ある製造方法として、下記一般式 式中、 R101は水素原子、メチル基又は水酸基を表わし、 R102及びR103はそれぞれ水素原子、アルキル基
又はN−保護基を表わし、 R104は水素原子又はエステル残基を表わし、nは0
又は1である、 の化合物又はその塩を式 R105−SH(■) 式中、 R105は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオ
ール化合物又はその反応性誘導体と反応させて、下記一
般式 式中、 R101、R104及びR105は前記の意味を有する
、 のβ−ラクタム化合物を製造する方法を提案した(特開
昭56−156281号公報参照)。
今回、本発明者らはさらに研究をすすめた結果、上記式
(■)のS−オキシド化合物に代えて下記一般式 式中、 R、は−CH2−CH2−又は−CH=CH−を表わし
、 Yは保護されたアミノ基を表わし、 R1、R2、R3、R5及びR6は前記の意味を有する
、 のスルホン化合物を用いた場合にも同様の置換反応が進
行し.前記式(■)の化合物を製造し得ることが見い出
された。
(■)のS−オキシド化合物に代えて下記一般式 式中、 R、は−CH2−CH2−又は−CH=CH−を表わし
、 Yは保護されたアミノ基を表わし、 R1、R2、R3、R5及びR6は前記の意味を有する
、 のスルホン化合物を用いた場合にも同様の置換反応が進
行し.前記式(■)の化合物を製造し得ることが見い出
された。
しかして、本発明によれば、一般式
式中、
R1は水素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子
、保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
いヒドロキシメチル基を表わし、 R3は水素原子を表わすか、又はR1と一緒になって単
結合を形成し. R4はーCH2−CH2−又は−CH=CH一を表わし
、R5はエステル残基を表わし、 Yは保護されたアミン基を表わす、 の化合物を式 R6−SM(■) 式中、 R6は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール
化台物又はその反応性誘導体と反応させることを特徴と
する一般式 式中、 R1、R2、R3、R5及びR6は前記の意味を有する
、 のβ−ラクタム化合物の製造方法が提供される。
、保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
いヒドロキシメチル基を表わし、 R3は水素原子を表わすか、又はR1と一緒になって単
結合を形成し. R4はーCH2−CH2−又は−CH=CH一を表わし
、R5はエステル残基を表わし、 Yは保護されたアミン基を表わす、 の化合物を式 R6−SM(■) 式中、 R6は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール
化台物又はその反応性誘導体と反応させることを特徴と
する一般式 式中、 R1、R2、R3、R5及びR6は前記の意味を有する
、 のβ−ラクタム化合物の製造方法が提供される。
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素原子数が6個以下、好ましくは4個
以下であることを意味する。
基又は化合物の炭素原子数が6個以下、好ましくは4個
以下であることを意味する。
上記式(■)において、R2によって表わされる「保護
されていてもよい水酸基」及び「保護されていてもよい
ヒドロキシメチル基」は、水酵基(−OH)の水素原子
が当該分野で通常に用いられる水酸基の保護基で置換さ
れた場台も含む概念であり、かかる保護基の代表例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級ア
ルキル基;ベンジル、p−ニトロベンジルなどの未置換
もしくは置換アラルキル基;テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニル;メトキシメチル、エトキシメチル
などの低級アルコキシアルキル基:ホルミル、アセテル
、プロピオニル、ブチリル、p−トルオイル、シクロヘ
キシルカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル
、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、フロイル、フェナシル、アセトニルなどのアシル
基:メトキシアセチル、メトキシカルボニル、エトキシ
力ルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基;メシル
、トシル、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリ
ル、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなどの有
機スルホニル基等が挙げることができる。
されていてもよい水酸基」及び「保護されていてもよい
ヒドロキシメチル基」は、水酵基(−OH)の水素原子
が当該分野で通常に用いられる水酸基の保護基で置換さ
れた場台も含む概念であり、かかる保護基の代表例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級ア
ルキル基;ベンジル、p−ニトロベンジルなどの未置換
もしくは置換アラルキル基;テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニル;メトキシメチル、エトキシメチル
などの低級アルコキシアルキル基:ホルミル、アセテル
、プロピオニル、ブチリル、p−トルオイル、シクロヘ
キシルカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル
、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、フロイル、フェナシル、アセトニルなどのアシル
基:メトキシアセチル、メトキシカルボニル、エトキシ
力ルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基;メシル
、トシル、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリ
ル、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなどの有
機スルホニル基等が挙げることができる。
また、上記式(■)においてYによって表わされる「保
護されたアミノ基」は、アミノ基(−NH2)の2個の
水素原子のうちの1個又は2個が当該分野で既知のアミ
ノ保謹基で置換されている基であり、かかるアミノ保諌
基の代表例としては次のものを上げることができる。
護されたアミノ基」は、アミノ基(−NH2)の2個の
水素原子のうちの1個又は2個が当該分野で既知のアミ
ノ保謹基で置換されている基であり、かかるアミノ保諌
基の代表例としては次のものを上げることができる。
(a)置換もしくは未置換のアラルキル基、例えは、ベ
ンジル、p−ニトロベンジル、m−クロロベンジル.p
−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル基など
。
ンジル、p−ニトロベンジル、m−クロロベンジル.p
−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル基など
。
(b)式一COR9の基〔ここでR9は水素原子、アル
キル基(例:メチル、エリル、n−プロピル、イソプロ
ビル.n−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル
基)、シクロアルキル基(例:シクロベンチル、シクロ
ヘキシルなど)、置換もしくは未置換のアリール基(例
:フェニル、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニ
ル等の置換もしくは未置換フェニル基)又は置換もしく
は未置換のアラルキル基(例:ベンジル、p−ニトロベ
ンジル、m−クロロベンジル、p−ブロモベンジル、p
−メトキシベンジル等の置換もしくは未置換ベンジル基
)を表わす〕、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、m−クロロ
ベンゾイル、p−ブロモベンゾイル、フェニルアセチル
、p−メトキシフェニルアセチル、p−ニトロフェニル
アセチルなど;或いは式 〔ここで、R7及びR8はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基又はフェニル基を表わすか、或いはR7とR8は
一緒になって炭素原子数4又は5個のアルキレン基を表
わす、例えば、基R7とR8はそれぞれ個々に水素原子
と水素原子、水素原子とメチル、水素原子とエチル、水
素原子とプロピル水素原子とフェニル、メチルとフェニ
ル、メチルとエチル、フェニルとフェニルを表わすか、
或いは一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレンを
表わす〕。
キル基(例:メチル、エリル、n−プロピル、イソプロ
ビル.n−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル
基)、シクロアルキル基(例:シクロベンチル、シクロ
ヘキシルなど)、置換もしくは未置換のアリール基(例
:フェニル、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニ
ル等の置換もしくは未置換フェニル基)又は置換もしく
は未置換のアラルキル基(例:ベンジル、p−ニトロベ
ンジル、m−クロロベンジル、p−ブロモベンジル、p
−メトキシベンジル等の置換もしくは未置換ベンジル基
)を表わす〕、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、m−クロロ
ベンゾイル、p−ブロモベンゾイル、フェニルアセチル
、p−メトキシフェニルアセチル、p−ニトロフェニル
アセチルなど;或いは式 〔ここで、R7及びR8はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基又はフェニル基を表わすか、或いはR7とR8は
一緒になって炭素原子数4又は5個のアルキレン基を表
わす、例えば、基R7とR8はそれぞれ個々に水素原子
と水素原子、水素原子とメチル、水素原子とエチル、水
素原子とプロピル水素原子とフェニル、メチルとフェニ
ル、メチルとエチル、フェニルとフェニルを表わすか、
或いは一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレンを
表わす〕。
(c)式−COOR10の基〔ここで、R10はアルキ
ル基(例:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基
)、シクロアルキル基(例:シクロペンチル、シクロヘ
キシル)又は置換もしくは未置換のアラルキル基(例:
ベンジル、p−ニトロベンジル、m−クロロベンジル、
p−プロモベンジル、p−メトキシベンジル等の置換も
しくは未置換ベンジル基)を表わす〕.例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルポニル、tert−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルポニル、p−二トロ
ベンジルオキシカルポニルなど。
ル基(例:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基
)、シクロアルキル基(例:シクロペンチル、シクロヘ
キシル)又は置換もしくは未置換のアラルキル基(例:
ベンジル、p−ニトロベンジル、m−クロロベンジル、
p−プロモベンジル、p−メトキシベンジル等の置換も
しくは未置換ベンジル基)を表わす〕.例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルポニル、tert−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルポニル、p−二トロ
ベンジルオキシカルポニルなど。
(d)式−SO2−R11の基〔ここで、R11は低級
アルキル基(例:メチル)又は置換もしくは未置換のア
リール基(例;フェニル、トルイル)を表わす〕、例え
ばメシル、ベンゼンスルホニル、トシルなど。
アルキル基(例:メチル)又は置換もしくは未置換のア
リール基(例;フェニル、トルイル)を表わす〕、例え
ばメシル、ベンゼンスルホニル、トシルなど。
キレン基、低級アルケニレン基又はフェニレン基を表わ
す〕、例えば、サクシニル、マレイニル、フタリルなど
。
す〕、例えば、サクシニル、マレイニル、フタリルなど
。
(イ)その他、トリメチルシリル、4、4−ジメチル−
1−オキソ−2−ヘキセン−3−イルなど。
1−オキソ−2−ヘキセン−3−イルなど。
他方、上記式(■)におけるR5によって表わされる「
エステル残基」及び上記式(■)及び(■)におけるR
6によって表わされる「一価の有機基」は、炭素主鎖も
しくは炭素環骨格中に及び/又は側鎖もしくは置換基中
に少なくとも1個の異種原子(hetero atom
)を含んでいてもよい炭化水素基であり、該炭化水素基
は、飽和もしくは不飽和の脂肪族基、脂環式基、脂環式
−脂肪族基、芳香族基.芳香族−脂肪族基、複素環式基
及び複素環式−脂肪族基のいずれであってもよく、炭素
原子数30個まで、好ましくは25個まで、さらに好ま
しくは20個までのものが適している。
エステル残基」及び上記式(■)及び(■)におけるR
6によって表わされる「一価の有機基」は、炭素主鎖も
しくは炭素環骨格中に及び/又は側鎖もしくは置換基中
に少なくとも1個の異種原子(hetero atom
)を含んでいてもよい炭化水素基であり、該炭化水素基
は、飽和もしくは不飽和の脂肪族基、脂環式基、脂環式
−脂肪族基、芳香族基.芳香族−脂肪族基、複素環式基
及び複素環式−脂肪族基のいずれであってもよく、炭素
原子数30個まで、好ましくは25個まで、さらに好ま
しくは20個までのものが適している。
かかる基の好適具体例には次のものが挙げられる:
(1)置換又は未置換のアルキル、アルケニル又はアル
キニル基; (2)シクロアルキル基; (3)シクロアルキル−アルキル基:;(4)1首換又
は未置換のアリール基;(5)置換又は未置換のアラル
キル基;(6)複素穣式基;及び (7)複素環式−アルキル基。
キニル基; (2)シクロアルキル基; (3)シクロアルキル−アルキル基:;(4)1首換又
は未置換のアリール基;(5)置換又は未置換のアラル
キル基;(6)複素穣式基;及び (7)複素環式−アルキル基。
以下これらの基についてさらに詳細に説明するが、下記
の記載は例示であり、これによって本発明の範囲は何ら
制限されるものではないことを理解すべきである。
の記載は例示であり、これによって本発明の範囲は何ら
制限されるものではないことを理解すべきである。
(1)置換又は未置換のアルキル、アルケニル又はアル
キニル基 (1−1)アルキル基としては炭素原子数1〜14個、
好ましくは1〜12個.さらに好ましくは1〜10個を
有するものが望ましく、直鎖状もしくは分11ヒζ鎖状
のいずれであってもよい。かかるアルキル基の代表例に
は、メチル、エチル.n−もしくはi80−プロピル、
n+iso、sec−もしくはtert−ブチル、n−
ペンチル、iso−アミル、n−ヘキシル、In−ヘプ
チル、n−オクチル、2−エチルヘキシル、n−ノニル
、n−デシル.n−ウンデシル、n−ドデシル等が含ま
れる。
キニル基 (1−1)アルキル基としては炭素原子数1〜14個、
好ましくは1〜12個.さらに好ましくは1〜10個を
有するものが望ましく、直鎖状もしくは分11ヒζ鎖状
のいずれであってもよい。かかるアルキル基の代表例に
は、メチル、エチル.n−もしくはi80−プロピル、
n+iso、sec−もしくはtert−ブチル、n−
ペンチル、iso−アミル、n−ヘキシル、In−ヘプ
チル、n−オクチル、2−エチルヘキシル、n−ノニル
、n−デシル.n−ウンデシル、n−ドデシル等が含ま
れる。
(1−2)アルケニル基としては、直鎖状もしくは分岐
鎖状のいずれであってもよく、炭素原子数2〜10個、
好ましくは2〜6個のもの、特に低級アルケニル基が適
している。かかるアルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル等が挙げ
られる。
鎖状のいずれであってもよく、炭素原子数2〜10個、
好ましくは2〜6個のもの、特に低級アルケニル基が適
している。かかるアルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル等が挙げ
られる。
(1−3)アルキニル基は炭素鎖中に三重結合を有する
不飽和脂肪族炭化水素基であり、本発明においては特に
低綴アルキニル基か好ましい。かかるアルキニル基とし
ては、例えばプロパルギル、エチニル等が包含される。
不飽和脂肪族炭化水素基であり、本発明においては特に
低綴アルキニル基か好ましい。かかるアルキニル基とし
ては、例えばプロパルギル、エチニル等が包含される。
(1−4)上記(1−1)、(1−2)及び(1−3)
に述べたアルキル、アルケニル及びアルキニル基、殊に
アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、C3〜12シクロアル
キルオキシ基、C3〜12シクロアルキルチオ基、アリ
ールオキシ基(該アリール基は好ましくはフェニル基で
あり、且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロ
アルキル基又はニトロ参により置換されていてもよい)
、アリールチオ基(該アリール基は好適にはフェニル基
であり、且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハ
ロアルキル基又はニトロ基により置換されていてもよい
)、ジ−(C1〜10アルキル)アミン基、C2〜10
アシルアミノ基、アリーロイルイミノ基、C2〜16ア
シルオキシ基、C2〜16アシルチオ基、C2〜16ア
シル基、C2〜16アルコキシカルボニル基(該アルコ
キシ基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、
及びC8〜24アラルキルオキシカルポニル基(該アラ
ルキル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロ
アルキル基又はニトロ基により置換されていてもよい)
より成る群から選ばれる基により置換されていることが
できる。
に述べたアルキル、アルケニル及びアルキニル基、殊に
アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、C3〜12シクロアル
キルオキシ基、C3〜12シクロアルキルチオ基、アリ
ールオキシ基(該アリール基は好ましくはフェニル基で
あり、且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロ
アルキル基又はニトロ参により置換されていてもよい)
、アリールチオ基(該アリール基は好適にはフェニル基
であり、且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハ
ロアルキル基又はニトロ基により置換されていてもよい
)、ジ−(C1〜10アルキル)アミン基、C2〜10
アシルアミノ基、アリーロイルイミノ基、C2〜16ア
シルオキシ基、C2〜16アシルチオ基、C2〜16ア
シル基、C2〜16アルコキシカルボニル基(該アルコ
キシ基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、
及びC8〜24アラルキルオキシカルポニル基(該アラ
ルキル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロ
アルキル基又はニトロ基により置換されていてもよい)
より成る群から選ばれる基により置換されていることが
できる。
ここで、「アシルアミノ基」、「アシルオキシ基」、「
アシルチオ基」及び「アシル基」におけるアシル部分は
.七機カルボン酸からOHを除いた残リの基R9CO−
を意味し、基R9としては前述したとおリ.アルキル基
の他、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基
があげられ、これら基はさらに、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級ハロアルキル基、ニトロ基、ジ(低級
アルキル)アミノ基等により置換されていてもよい。
アシルチオ基」及び「アシル基」におけるアシル部分は
.七機カルボン酸からOHを除いた残リの基R9CO−
を意味し、基R9としては前述したとおリ.アルキル基
の他、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基
があげられ、これら基はさらに、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級ハロアルキル基、ニトロ基、ジ(低級
アルキル)アミノ基等により置換されていてもよい。
しかして、かかる基で置換されたアルキル基の代表例に
は次のものが挙げられる;2、2、2−トリクロロエチ
ル、2、2、2−トリフルオロエチル;ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキシプロピル;メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロボキシメチル、エトキシエチル.エ
トキシプロピル;メチルチオメチル、エチルチオメチル
、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、イソプロピ
ルチオエチル;シクロヘキシルオキシメチル;シクロヘ
キシルチオメチル:フェノキシメチル、フェノキシシエ
チル、p−クロロフェノキシメチル、p−メトキシフェ
ノキシメチル、p−トリフルオロメチルフェノキシメチ
ル、p−ニトロフェノキシメチル;フェニルチオメチル
、p−メトキシフェニルチオメチル.p−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル、p−ニトロフェニルチオメ
チル;2−ジメチルアミノエチル、3−ジエチルアミノ
プロピル;アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノ
メチル;フタロイルイミノメチル;アセトキシメチル、
アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、アセト
キシプロピル、ビパロイルオキシメチル、ベンゾイルオ
キシメチル、トリクロロアセトキシメチル、ジメチルア
ミノアセトキシメチル、p−メトキシベンゾイルオキシ
メチル、p−ニトロベンゾイルオキシメチル、フェニル
アセトキシメチル;アセチルチオメチル、アセチルチオ
エチル1アセトニル、プロピオニルメチル、フェナシル
、p−クロロフェナシル、p−ブロモフェナシル.p−
メチルフェナシル、p−tert−ブチルフェナシル、
p−エチルフェナシル.p−ニトロフェナシル、o−ニ
トロフェナシル、p−トリフルオロメチルフェナシル、
p−メトキシフェナシル、ベンゾイルエチル、フェニル
アセトニル:メトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチ
ル、tert−ブトキシカルポニルメチル、tert−
アミルオキシカルボニルメチル、2、2、2−トリクロ
ロエトキシカルボニルメチル、2、2、2−トリブロモ
エトキシカルホニルメチル;ベンジルオキシカルポニル
メチル、ジフェニルメトキシカルボニルメチル、トリフ
ェニルメトキシカルボニルメチル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルエチル、p−メトキシベンジルオキシカルがニ
ルメチル、フェネチルオキシカルポニルメチル、2−ア
ミノ−2−p−ニトロベンジルオキシカルポニルエチル
など。
は次のものが挙げられる;2、2、2−トリクロロエチ
ル、2、2、2−トリフルオロエチル;ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキシプロピル;メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロボキシメチル、エトキシエチル.エ
トキシプロピル;メチルチオメチル、エチルチオメチル
、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、イソプロピ
ルチオエチル;シクロヘキシルオキシメチル;シクロヘ
キシルチオメチル:フェノキシメチル、フェノキシシエ
チル、p−クロロフェノキシメチル、p−メトキシフェ
ノキシメチル、p−トリフルオロメチルフェノキシメチ
ル、p−ニトロフェノキシメチル;フェニルチオメチル
、p−メトキシフェニルチオメチル.p−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル、p−ニトロフェニルチオメ
チル;2−ジメチルアミノエチル、3−ジエチルアミノ
プロピル;アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノ
メチル;フタロイルイミノメチル;アセトキシメチル、
アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、アセト
キシプロピル、ビパロイルオキシメチル、ベンゾイルオ
キシメチル、トリクロロアセトキシメチル、ジメチルア
ミノアセトキシメチル、p−メトキシベンゾイルオキシ
メチル、p−ニトロベンゾイルオキシメチル、フェニル
アセトキシメチル;アセチルチオメチル、アセチルチオ
エチル1アセトニル、プロピオニルメチル、フェナシル
、p−クロロフェナシル、p−ブロモフェナシル.p−
メチルフェナシル、p−tert−ブチルフェナシル、
p−エチルフェナシル.p−ニトロフェナシル、o−ニ
トロフェナシル、p−トリフルオロメチルフェナシル、
p−メトキシフェナシル、ベンゾイルエチル、フェニル
アセトニル:メトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチ
ル、tert−ブトキシカルポニルメチル、tert−
アミルオキシカルボニルメチル、2、2、2−トリクロ
ロエトキシカルボニルメチル、2、2、2−トリブロモ
エトキシカルホニルメチル;ベンジルオキシカルポニル
メチル、ジフェニルメトキシカルボニルメチル、トリフ
ェニルメトキシカルボニルメチル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルエチル、p−メトキシベンジルオキシカルがニ
ルメチル、フェネチルオキシカルポニルメチル、2−ア
ミノ−2−p−ニトロベンジルオキシカルポニルエチル
など。
(2)シクロアルキル基
シクロアルキル基としては、炭素原子数3〜15個、好
ましくは3〜10個、さらに好ましくは3〜6個のもの
が適しており、かかるシクロアルキル基には環上に低級
アルキル基を有するものをも包含する。かくして、かか
るシクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、4−メチルシクロヘキシル
、4−エチルシクロヘキシル等が挙げられる。
ましくは3〜10個、さらに好ましくは3〜6個のもの
が適しており、かかるシクロアルキル基には環上に低級
アルキル基を有するものをも包含する。かくして、かか
るシクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、4−メチルシクロヘキシル
、4−エチルシクロヘキシル等が挙げられる。
(3)シクロアルキル−アルキル基
このシクロアルキル−アルキル基は、シクロアルキル部
分が上記(2)に記載した意味を有し、且つアルキル部
分が低級アルキル基であるものが好ましい、即ち、炭素
原子数が4〜19個、好ましくは4〜14個、特に4〜
10個のシクロアルキル−アルキル基が適している。そ
のようなシクロアルキル−アルキル基としては.例えば
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル.等が挙げら1
、る。
分が上記(2)に記載した意味を有し、且つアルキル部
分が低級アルキル基であるものが好ましい、即ち、炭素
原子数が4〜19個、好ましくは4〜14個、特に4〜
10個のシクロアルキル−アルキル基が適している。そ
のようなシクロアルキル−アルキル基としては.例えば
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル.等が挙げら1
、る。
(4)置換又は未置換のアリール基
(4−1)アリール基は単環又は多環のいずれであって
もよく、通常6〜18個、好ましくは6〜14個、さら
に好ましくは6〜10個の炭素原子を有することができ
る。かかるアリール基の代表例には、フェニル、トルイ
ル、キシリル、ナフチル等が含まれる。
もよく、通常6〜18個、好ましくは6〜14個、さら
に好ましくは6〜10個の炭素原子を有することができ
る。かかるアリール基の代表例には、フェニル、トルイ
ル、キシリル、ナフチル等が含まれる。
(4−2)該アリール基は芳香核上に置換基を有するこ
とができ、置換基の例には、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、アリーロキシ基,低級ハロアルキル基,アシル
オキシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩
、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基等が
挙げられる。
とができ、置換基の例には、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、アリーロキシ基,低級ハロアルキル基,アシル
オキシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩
、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基等が
挙げられる。
かくして、かかる基で置換されたアリール基の例には、
p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、p−トリ
フルオロメチルフェニル、p−アセチルオキシフェニル
、p−アセチルアミノフェニル、p−メトキシカルボニ
ルフェニル、p−ニトロフェニル、2、4−ジニトロフ
ェニル等が包含される。
p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、p−トリ
フルオロメチルフェニル、p−アセチルオキシフェニル
、p−アセチルアミノフェニル、p−メトキシカルボニ
ルフェニル、p−ニトロフェニル、2、4−ジニトロフ
ェニル等が包含される。
(5)置換又は未置換のアラルキル基
(5−1)アラルキル基は単環又は多環のいずれであっ
てもよく、アルキル部分は低級のものが好ましい。しか
して.該アラルキル基は通常7〜25個、好ましくは7
〜22個、さらに好ましくは7〜19個の炭素原子を有
することができる。
てもよく、アルキル部分は低級のものが好ましい。しか
して.該アラルキル基は通常7〜25個、好ましくは7
〜22個、さらに好ましくは7〜19個の炭素原子を有
することができる。
かかるアラルキル基としては、例えばベンジル、p−、
tert−ブチルベンジル、p−メチルベンジル、2、
4−ジメチルベンジル、2、4、6−トリメチルベンジ
ル、ベンズヒドリル、1、1−ジフェニルエチル.1、
1−ジフェニルプロピル、1、l−ジフェニルブチル、
トリチル.p−メチルトリチル等が挙けられる。
tert−ブチルベンジル、p−メチルベンジル、2、
4−ジメチルベンジル、2、4、6−トリメチルベンジ
ル、ベンズヒドリル、1、1−ジフェニルエチル.1、
1−ジフェニルプロピル、1、l−ジフェニルブチル、
トリチル.p−メチルトリチル等が挙けられる。
(5−2)一方、該アラルキル基の芳香核上には置換基
が存在していてもよく、かかる置換基としては、中でも
、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリーロギシ基、
低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、アシルアミノ基
、カルボキシル基又はその塩、低級アルコキシカルボニ
ル基、水酸基及び二トロ基が好適であり、これら基で置
換されたアラルキル基の代表例には、p−クロロベンジ
ル.p−ブロモベンジル、p−メトキシベンジル、p−
tert−プトキシベンジル、3、5−ビス−tert
−ブトキシ−4−ヒドロキシベンジル、m−フェノキシ
ベンジル、p−トリフルオロメチルベンジル、o−もし
くはp−ピパロイルオキシベンジル、p−アセトキシベ
ンジル、p−ベンゾイルオキシベンジル、p−2−エチ
ルヘキサノイルベンジル、p−ベンズアミドベンジル、
p−カルボキシベンジル(該カルボキシル基のアルカリ
金属塩の基も含む)、p−メトキシカルボニルベンジル
、p−エトキシカルボニルベンジル、p−ブトキシカル
ボニルベンジル、p−ヒドロキシベンジル、o−もしく
はp−ニトロベンジル、p−クロロベンズヒドリル、p
−メトキシベンズヒドリル、p−アセトキシベンズヒド
リル、p−ニトロベンズヒドリル.m−もしくはp−ク
ロロトリチル、p−ブロモトリチル、p−メトキシトリ
チル、p−エトキシトリチル、p−ニトロトリチル等が
挙げられる。
が存在していてもよく、かかる置換基としては、中でも
、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリーロギシ基、
低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、アシルアミノ基
、カルボキシル基又はその塩、低級アルコキシカルボニ
ル基、水酸基及び二トロ基が好適であり、これら基で置
換されたアラルキル基の代表例には、p−クロロベンジ
ル.p−ブロモベンジル、p−メトキシベンジル、p−
tert−プトキシベンジル、3、5−ビス−tert
−ブトキシ−4−ヒドロキシベンジル、m−フェノキシ
ベンジル、p−トリフルオロメチルベンジル、o−もし
くはp−ピパロイルオキシベンジル、p−アセトキシベ
ンジル、p−ベンゾイルオキシベンジル、p−2−エチ
ルヘキサノイルベンジル、p−ベンズアミドベンジル、
p−カルボキシベンジル(該カルボキシル基のアルカリ
金属塩の基も含む)、p−メトキシカルボニルベンジル
、p−エトキシカルボニルベンジル、p−ブトキシカル
ボニルベンジル、p−ヒドロキシベンジル、o−もしく
はp−ニトロベンジル、p−クロロベンズヒドリル、p
−メトキシベンズヒドリル、p−アセトキシベンズヒド
リル、p−ニトロベンズヒドリル.m−もしくはp−ク
ロロトリチル、p−ブロモトリチル、p−メトキシトリ
チル、p−エトキシトリチル、p−ニトロトリチル等が
挙げられる。
(6)複素環式基
この複素環式基は、異種原子として窒素、酸素及び硫黄
原子から選ばれる原子を1〜8個含み、且つ複素環上に
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
リ−ロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、
アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、低級アル
コキシカルポニル基、水酸基及びニトロ基等の置換基を
有することができる。好適には、該複素環式環は3〜1
0員環、特に5〜7員環であることができる。
原子から選ばれる原子を1〜8個含み、且つ複素環上に
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
リ−ロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、
アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、低級アル
コキシカルポニル基、水酸基及びニトロ基等の置換基を
有することができる。好適には、該複素環式環は3〜1
0員環、特に5〜7員環であることができる。
かかる複素環式基の代表例には、2−ピリジル、4−ピ
リジル、2−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−チエ
ニル、3−チエニル、2−フリル、3−フリル、2−チ
アゾリル、2−イミダゾリル、1、2、3−トリアゾリ
ル、1、2、4−トリアゾリル、5−テトラゾリル、2
−ピロリル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、2−ピ
ペリジニル、3−ビペリジニル、4−ピペリジニル、2
−ピロリジニル、3−ビロリジニル、2−ピラニル、3
−ビラニル、4−ピラニル、2−テトラヒドロフラニル
、3−テトラヒドロフラニル等が包含される。
リジル、2−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−チエ
ニル、3−チエニル、2−フリル、3−フリル、2−チ
アゾリル、2−イミダゾリル、1、2、3−トリアゾリ
ル、1、2、4−トリアゾリル、5−テトラゾリル、2
−ピロリル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、2−ピ
ペリジニル、3−ビペリジニル、4−ピペリジニル、2
−ピロリジニル、3−ビロリジニル、2−ピラニル、3
−ビラニル、4−ピラニル、2−テトラヒドロフラニル
、3−テトラヒドロフラニル等が包含される。
(7)複素環式−アルキル基
この基の複素環式環部分は、異種原子として窒素、酸素
及び硫黄原子から選ぱれる原子を1〜8個含み、且つ複
素環上にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリーロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、
低級アルコキシカルボニル基、水酸基及びニトロ基等の
置換基を有することができる。好適には、該複素環式環
は3〜10員環、特に5〜7員環であることができる。
及び硫黄原子から選ぱれる原子を1〜8個含み、且つ複
素環上にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリーロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、
低級アルコキシカルボニル基、水酸基及びニトロ基等の
置換基を有することができる。好適には、該複素環式環
は3〜10員環、特に5〜7員環であることができる。
また、アルキル部分は低級のものであることが望ましい
。しかして、該複素環式−アルキル基は一般に2〜25
個.好ましくは2〜18個、さらに好ましくは2〜12
個の炭素原子を有することができる。かかる複素環式−
アルキル基の例には2−ピリジルメチル、2−ピリジル
エチル、3−ピリジルメチル、3−ピリジルエチル、4
−ピリジルメチル、4−ピリジルエチル、2−ピリミジ
ニルメチル、2−ピリミジニルエチル、4−ピリミジニ
ルメチル.4−ピリミジニルエチル、5−ピリミジニル
メチル、5−ピリミジニルエチル、2−イミダゾリルメ
チル、2−イミダゾリルエチル、4−イミダゾリルメチ
ル、4−イミダゾリルエチル、2−フリルメチル、2−
フリルエチル.3−フリルメチル.3−フリルエチル、
2−ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、2−チ
アゾリルメチル、2−チアゾリルエチル、3−チアゾリ
ルメチル、3−チアゾリルエチル、4−チアゾリルメチ
ル、4−チアゾリルエチル、2−チエニルメチル、2−
チエニルエチル、3−チエニルメチル、3−チエニルエ
チル.2−ピロリルメチル、2−ビロリルエチル、3−
ピロリルメチル、3−ビロリルエチル、5−テトラゾリ
ルメチル、5−テトラゾリルエチル、4−(1、2、3
)トリアゾリルメチル、4−(1、2、3)トリアゾリ
ルエチル、a−(1、2、4)トリアゾリルメチル、3
−(1、2、4)トリアゾリルエチル2−モルホリノメ
チル、3−モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、
3−モルホリノエチル、2−ピペリジニルメチル、3−
ピペリジニルメチル、4−ピペリジニルメチル、2−ピ
ペリジニルエチル、3−ピペリジニルエチル、4−ピペ
リジニルエチル、12−ピロリジニルメチル、3−ピロ
リジニルメチル、2−ピロリジニルエチル、3−ピロリ
ジニルエチル、2−ピラニルメチル、3−ピラニルメチ
ル、4−ピラニルメチル、2−ピラニルエチル、3−ピ
ラニルエチル、4−ピラニルエチル、2−テトラヒドロ
フラニルメチル、3−テトラヒドロフラニルメチル、2
−テトラヒドロフラニルエテル、3−テトラヒドロフラ
ニルエチル等が包含される。
。しかして、該複素環式−アルキル基は一般に2〜25
個.好ましくは2〜18個、さらに好ましくは2〜12
個の炭素原子を有することができる。かかる複素環式−
アルキル基の例には2−ピリジルメチル、2−ピリジル
エチル、3−ピリジルメチル、3−ピリジルエチル、4
−ピリジルメチル、4−ピリジルエチル、2−ピリミジ
ニルメチル、2−ピリミジニルエチル、4−ピリミジニ
ルメチル.4−ピリミジニルエチル、5−ピリミジニル
メチル、5−ピリミジニルエチル、2−イミダゾリルメ
チル、2−イミダゾリルエチル、4−イミダゾリルメチ
ル、4−イミダゾリルエチル、2−フリルメチル、2−
フリルエチル.3−フリルメチル.3−フリルエチル、
2−ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、2−チ
アゾリルメチル、2−チアゾリルエチル、3−チアゾリ
ルメチル、3−チアゾリルエチル、4−チアゾリルメチ
ル、4−チアゾリルエチル、2−チエニルメチル、2−
チエニルエチル、3−チエニルメチル、3−チエニルエ
チル.2−ピロリルメチル、2−ビロリルエチル、3−
ピロリルメチル、3−ビロリルエチル、5−テトラゾリ
ルメチル、5−テトラゾリルエチル、4−(1、2、3
)トリアゾリルメチル、4−(1、2、3)トリアゾリ
ルエチル、a−(1、2、4)トリアゾリルメチル、3
−(1、2、4)トリアゾリルエチル2−モルホリノメ
チル、3−モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、
3−モルホリノエチル、2−ピペリジニルメチル、3−
ピペリジニルメチル、4−ピペリジニルメチル、2−ピ
ペリジニルエチル、3−ピペリジニルエチル、4−ピペ
リジニルエチル、12−ピロリジニルメチル、3−ピロ
リジニルメチル、2−ピロリジニルエチル、3−ピロリ
ジニルエチル、2−ピラニルメチル、3−ピラニルメチ
ル、4−ピラニルメチル、2−ピラニルエチル、3−ピ
ラニルエチル、4−ピラニルエチル、2−テトラヒドロ
フラニルメチル、3−テトラヒドロフラニルメチル、2
−テトラヒドロフラニルエテル、3−テトラヒドロフラ
ニルエチル等が包含される。
これらのうち、R6によって表わされる「エステル残基
」として特に好適なものとしてはピバロイルオキシメチ
ル基、フタリジル基、メチルチオメチル基、ベンジル基
、ベンズヒドリル基、トリチル基p−ニトロベンジル基
、2、4−ジニトロベンジル基、p−クロロベンジル基
等を挙げることができる。
」として特に好適なものとしてはピバロイルオキシメチ
ル基、フタリジル基、メチルチオメチル基、ベンジル基
、ベンズヒドリル基、トリチル基p−ニトロベンジル基
、2、4−ジニトロベンジル基、p−クロロベンジル基
等を挙げることができる。
また、R6によって表わされる「一価の有機基」として
特に好適なものとしては次のものを挙げることができる
。
特に好適なものとしては次のものを挙げることができる
。
(a)低級アルキル基、
(b)C5〜C6シクロアルキル基、
(c)置換された低級アルキル基(置換基としては、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルパ
モイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは
未置換フェノキシカルボニル基、置換もしくは未置換ベ
ンゾイルアミノ基、 てN、O又はSを1個もしくは2個含有する5−もしく
は6−員の複素環式基を挙けることができる)、 (d)異種原子としてN、O又はSを1〜4個含有する
5−もしくは6−員の複素環式基、この基はメチル基、
又はニトロ基で置換されていてもよい。
酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルパ
モイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは
未置換フェノキシカルボニル基、置換もしくは未置換ベ
ンゾイルアミノ基、 てN、O又はSを1個もしくは2個含有する5−もしく
は6−員の複素環式基を挙けることができる)、 (d)異種原子としてN、O又はSを1〜4個含有する
5−もしくは6−員の複素環式基、この基はメチル基、
又はニトロ基で置換されていてもよい。
本発明に従う前記式(■)の化合物と式(■)のチオー
ル化台物又はその反応性誘導体との反応は、通常N、N
−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラ
ン(THF)、ジオキサン、ヘキサメチルホスホトリア
ミド(HMPA)ダライム等の不活性極性溶媒中、特に
DMF中で、一般には常温以下、好ましくは約−30〜
約−50℃の範囲の条件下に行なうのが有利である。該
反応はかかる条件下で通常15分間〜60分間の間に終
了せしめることができる。
ル化台物又はその反応性誘導体との反応は、通常N、N
−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラ
ン(THF)、ジオキサン、ヘキサメチルホスホトリア
ミド(HMPA)ダライム等の不活性極性溶媒中、特に
DMF中で、一般には常温以下、好ましくは約−30〜
約−50℃の範囲の条件下に行なうのが有利である。該
反応はかかる条件下で通常15分間〜60分間の間に終
了せしめることができる。
式(■)のチオール化合物をそのまま使用する場合には
、通常塩基の17在下で行われるが、該反応では塩基が
存在しなくても進行する。使用可能な塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、
カリウムブトキシド、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、等が包含され、これら塩基は該チオール化合物
1モルに対して少なくとも1当量、好ましくは1.0〜
2.0当量の割合で使用することが有利である。
、通常塩基の17在下で行われるが、該反応では塩基が
存在しなくても進行する。使用可能な塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、
カリウムブトキシド、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、等が包含され、これら塩基は該チオール化合物
1モルに対して少なくとも1当量、好ましくは1.0〜
2.0当量の割合で使用することが有利である。
また、上記反応においては、塩基を存在させる代りに、
式(■)のチオール化台物の反応性誘導体を用いてもよ
く、かかる反応性誘導体の例としては、下記式 式中.Mはアルカリ金属を表わし、 R6は前記の意味を有する、 のチオレート化合物が包含される。
式(■)のチオール化台物の反応性誘導体を用いてもよ
く、かかる反応性誘導体の例としては、下記式 式中.Mはアルカリ金属を表わし、 R6は前記の意味を有する、 のチオレート化合物が包含される。
式(■)のチオール化会物又はその反応性誘導体の使用
量は臨界的ではないが、一般には、式(+)の化合物1
モルに対して少なくとも1.0モル、好ましくは1.1
〜1.5モルの割合で用いるのが有利である。
量は臨界的ではないが、一般には、式(+)の化合物1
モルに対して少なくとも1.0モル、好ましくは1.1
〜1.5モルの割合で用いるのが有利である。
かくして、前記式(■)の化合物が得られ、このものは
必要に応じて下記の如き方法で単離精製した後、常法に
より、例えばケン化又は水素添加分解に付することによ
り(例えば後記実施例19〜31に記載のようにして)
、基R5を離脱せしめることができ、これによって下記
式 式中、R1、R2、R3及びR6は前記の意味を有する
、 で示される化合物又はその塩に変えることができる。
必要に応じて下記の如き方法で単離精製した後、常法に
より、例えばケン化又は水素添加分解に付することによ
り(例えば後記実施例19〜31に記載のようにして)
、基R5を離脱せしめることができ、これによって下記
式 式中、R1、R2、R3及びR6は前記の意味を有する
、 で示される化合物又はその塩に変えることができる。
上記式(■′)の化合物の塩の例としては、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩等の無機塩、或いはモノエチルアミ
ン.ジメチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン.ベンザチン、プロカイ
ンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩等の無機塩、或いはモノエチルアミ
ン.ジメチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン.ベンザチン、プロカイ
ンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
上記式(■)の化合物の単離精製は、例えば、反応混合
物に水と混和しない不活性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、塩化メチレン、酢酸エチル等を加えて希釈し、p
H8.7リン酸緩衝液又は炭酸水素ナトリウム溶液で、
そして次いでpH6.8リン酸緩衝液で洗浄し、この溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、
残渣を少量の前記不活性溶媒に溶解し、LH−20ある
いはバイオビーズS−シリーズ(スチレン−ジビニルベ
ンゼン重合物;バイオランド社製)のカラムに通導し、
同じ溶媒で展開するか、更に必要ならばシリカゲルカラ
ムに通導するなどの方法を組み会わせることにより行な
うことができ、かくして、反応混合物から式(■)の化
合物を単離することができる。
物に水と混和しない不活性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、塩化メチレン、酢酸エチル等を加えて希釈し、p
H8.7リン酸緩衝液又は炭酸水素ナトリウム溶液で、
そして次いでpH6.8リン酸緩衝液で洗浄し、この溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、
残渣を少量の前記不活性溶媒に溶解し、LH−20ある
いはバイオビーズS−シリーズ(スチレン−ジビニルベ
ンゼン重合物;バイオランド社製)のカラムに通導し、
同じ溶媒で展開するか、更に必要ならばシリカゲルカラ
ムに通導するなどの方法を組み会わせることにより行な
うことができ、かくして、反応混合物から式(■)の化
合物を単離することができる。
しかして、本発明の方法により製造される前記式(■)
の化合物の具体例としては、後記実施例に掲げるものの
他に次のものを例示することができる。
の化合物の具体例としては、後記実施例に掲げるものの
他に次のものを例示することができる。
3−(2−アセトキシエチルチオ)−6−エチル−7−
オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−アセトキシエチルチオ)−6−イソプロピル
−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−エトキシエチルチオ)−6−エチル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸ナトリウム3−(2−エトキシエチ
ルチオ)−6−(1−メチル−1−ヒドロキシ)エチル
−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−フエノキシエチルチオ)−6−エチル−7−
オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−フェノキシエチルチオ)−6−エチル−7−
オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−N、N−ジメチルアミンエチルチオ)−6−
1−アセトキシメチルイソプロピル−7−オキソ−l−
アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸−ピバロイルオキシメチルエステル 3−(2−N、N−ジメチルアミンエチルチオ)−6−
(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−
1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸ナトリウム塩3−(2−フェニルアセタミ
ドエチルチオ)−6−1−アセトキシメチルイソプロピ
ル−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0)ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸−フタリジルエステル 3−(2−フェニルアセタミドエチルチオ)−6−イソ
プロピル−7−オキソ−l一アザビシクロ〔3、2、0
〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−フルフリルチオ−6−(1一アセトキシ)エチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ(3、2、0〕ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸3−(3−ヒドロキシビリジ
ン−2−イル)メチルチオ−6−(1−メトキシメチル
オキシ)エチル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル7Ifン酸03−
(5−アミノビリジン−2−イル)チオ−6−(l−メ
トキシ力ルポニルオキシ)エチル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸 6−(1−テトラヒドロピラニルオキシ)−エチル−3
−(1−オキシ−4−ニトロピリジン−3−イル)チオ
−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸フタリジルエステル 3−(イミダゾール−4−イル)メチルチオ−6−(1
−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−l−
アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸ピパロイルオキシメチルエステル 3−(1−メチルテトラゾール−5−イル)チオ−6−
(1−メトキシ)エチル−7−オキソ−−アザビシクロ
〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸 3−(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチルチオ
−6−(1−ベンジルオキシ)エチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸 3−(4−アミノピリミジン−2−イル)−6−(1−
プロピオニルオキシ)エチル−7−オキソ−1−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸 3−(2−イミダゾール−1−イル)エチルチオ−6−
(1−アセトキシ)エチル−7−オキソ−l−アザビシ
クロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
ピパロイルオキシメチルエステル 3−(2−イミダゾール−1−イル)エチルチオ−6−
エチル−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸 6−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−3−(5
−アミノチアゾール−2−イル)チオ−7−オキソ−1
−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸 6−(1−ベンジルオキシ)エチル−3−(5−ニトロ
ビリミジン−2−イル)チオ−7−オキソ−1−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸・メチルエステル6−(1−メ}キシカルボニル)エ
チル−3−(5−ニトロピリミジン−2−イル)メチル
チオ−7−オキソ−1−アザビシクロ(3、2、0ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイルオキシメチ
ルエステル 6−(1−テトラヒドロフラニルオキシ)エチル−3−
(l−メチル−4−ニトロトリアゾール−5−イル)チ
オ−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイルオキシメチ
ルエステル6−(1−プロピオニルオキシ)エチル−3
−(l−メチル−4−ニトロトリアゾール−5−イル)
メチルチオ−7−オキソ−1−アザビシクロ(3、2、
0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・フタリジルエ
ステル 6−エチル−3−(4−アミノ−2−メチル−トリアゾ
ール−5−イル)チオ−7−オキソ−l−アザビシクロ
〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸 6−エチル−3−(4−アミノ−2−メチル−トリアゾ
ール−5−イル)メチルチオ−7−オキソ−l−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸 3−(2−イミダゾリルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
−1−メチルエチル)−7−オキソ−l−アザビシクロ
〔3、2、0〕へブタ−2−エン−2−カルボン酸 3−(4−イミダゾリルチオ)−6−(2−ヒドロキシ
アセトキシイソプロピリデン)−7−オキシ−1−アザ
ビシクロ〔3、2、0]ヘプタ−2−エン−2−カルボ
ン酸フタリジルエステル3−(2−ビロリルチオ)−6
−イソプロピル−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、
2、0〕へブタ−2−エン−2−カルボン酸 3−(3−ピロリルチオ)−6−(1−ブトギシエチル
)−7−オキシ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプ
タ−2−エン−2−カルボン酸 3−(4−ピリジルチオ)−6−イソプロピル−7−オ
キソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプタ−2−エ
ン−2−カルボン酸 3−(2−ピリジルチオ)−6−(1−ヒドロキシ−メ
チルエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸 3−(2−ピリジルチオ)−6−(2−アセトキシイソ
プロビリデン)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル3−(2−ピリジルチオ)−6−
イソプロピル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0〕ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステル 3−(2−ピリミジニルチオ)−6−(1−メトキシメ
チルオキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔
3、2、0〕ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸・フタ
リジルエステル5、6−シス−3−(2−ビリミジニル
チオ)−6−(1−メトキシエチル)−7−オキソ−1
ーアザビシクロ〔3、2、0)へブタ−2−エン−2−
カルボン酸・ピバロイルオキシメチルエステル 3−(2−ビリミジニルチオ)−6−イソプロピル−7
−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプタ−2
−エン−2−カルボン酸3−(2−ビリミジニルチオ)
−6−(1−アセトキシエチル)−7−オキソ−l−ア
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプタ−2−エン−2−カル
ボン酸 3−(2−ピリミジニルチオ)−6−(1−プロピオニ
ルオキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ(3
、2、0)ヘタプ−2−エン−2−カルボン酸 3−(2−ビリミジニルチオ)−6−(1−ブトキシエ
チル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸 3−フェニルチオ−6−(1−テトラヒドロピラニルオ
キシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0〕ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−フェニルチオ−6−(1−ヒドロキシ1−メチルエ
チル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 6−エチリデン−3−(4−ピリジル)チオ−7−オキ
ソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸 6−エチリデン−3−(イミダゾール−4−イル)メチ
ルチオ−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸。
オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−アセトキシエチルチオ)−6−イソプロピル
−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−エトキシエチルチオ)−6−エチル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸ナトリウム3−(2−エトキシエチ
ルチオ)−6−(1−メチル−1−ヒドロキシ)エチル
−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−フエノキシエチルチオ)−6−エチル−7−
オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−フェノキシエチルチオ)−6−エチル−7−
オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−(2−N、N−ジメチルアミンエチルチオ)−6−
1−アセトキシメチルイソプロピル−7−オキソ−l−
アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸−ピバロイルオキシメチルエステル 3−(2−N、N−ジメチルアミンエチルチオ)−6−
(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−
1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸ナトリウム塩3−(2−フェニルアセタミ
ドエチルチオ)−6−1−アセトキシメチルイソプロピ
ル−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0)ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸−フタリジルエステル 3−(2−フェニルアセタミドエチルチオ)−6−イソ
プロピル−7−オキソ−l一アザビシクロ〔3、2、0
〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−フルフリルチオ−6−(1一アセトキシ)エチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ(3、2、0〕ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸3−(3−ヒドロキシビリジ
ン−2−イル)メチルチオ−6−(1−メトキシメチル
オキシ)エチル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル7Ifン酸03−
(5−アミノビリジン−2−イル)チオ−6−(l−メ
トキシ力ルポニルオキシ)エチル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸 6−(1−テトラヒドロピラニルオキシ)−エチル−3
−(1−オキシ−4−ニトロピリジン−3−イル)チオ
−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸フタリジルエステル 3−(イミダゾール−4−イル)メチルチオ−6−(1
−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−l−
アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸ピパロイルオキシメチルエステル 3−(1−メチルテトラゾール−5−イル)チオ−6−
(1−メトキシ)エチル−7−オキソ−−アザビシクロ
〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸 3−(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチルチオ
−6−(1−ベンジルオキシ)エチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸 3−(4−アミノピリミジン−2−イル)−6−(1−
プロピオニルオキシ)エチル−7−オキソ−1−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸 3−(2−イミダゾール−1−イル)エチルチオ−6−
(1−アセトキシ)エチル−7−オキソ−l−アザビシ
クロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
ピパロイルオキシメチルエステル 3−(2−イミダゾール−1−イル)エチルチオ−6−
エチル−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸 6−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル−3−(5
−アミノチアゾール−2−イル)チオ−7−オキソ−1
−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸 6−(1−ベンジルオキシ)エチル−3−(5−ニトロ
ビリミジン−2−イル)チオ−7−オキソ−1−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸・メチルエステル6−(1−メ}キシカルボニル)エ
チル−3−(5−ニトロピリミジン−2−イル)メチル
チオ−7−オキソ−1−アザビシクロ(3、2、0ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイルオキシメチ
ルエステル 6−(1−テトラヒドロフラニルオキシ)エチル−3−
(l−メチル−4−ニトロトリアゾール−5−イル)チ
オ−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイルオキシメチ
ルエステル6−(1−プロピオニルオキシ)エチル−3
−(l−メチル−4−ニトロトリアゾール−5−イル)
メチルチオ−7−オキソ−1−アザビシクロ(3、2、
0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・フタリジルエ
ステル 6−エチル−3−(4−アミノ−2−メチル−トリアゾ
ール−5−イル)チオ−7−オキソ−l−アザビシクロ
〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸 6−エチル−3−(4−アミノ−2−メチル−トリアゾ
ール−5−イル)メチルチオ−7−オキソ−l−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸 3−(2−イミダゾリルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
−1−メチルエチル)−7−オキソ−l−アザビシクロ
〔3、2、0〕へブタ−2−エン−2−カルボン酸 3−(4−イミダゾリルチオ)−6−(2−ヒドロキシ
アセトキシイソプロピリデン)−7−オキシ−1−アザ
ビシクロ〔3、2、0]ヘプタ−2−エン−2−カルボ
ン酸フタリジルエステル3−(2−ビロリルチオ)−6
−イソプロピル−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、
2、0〕へブタ−2−エン−2−カルボン酸 3−(3−ピロリルチオ)−6−(1−ブトギシエチル
)−7−オキシ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプ
タ−2−エン−2−カルボン酸 3−(4−ピリジルチオ)−6−イソプロピル−7−オ
キソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプタ−2−エ
ン−2−カルボン酸 3−(2−ピリジルチオ)−6−(1−ヒドロキシ−メ
チルエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸 3−(2−ピリジルチオ)−6−(2−アセトキシイソ
プロビリデン)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル3−(2−ピリジルチオ)−6−
イソプロピル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0〕ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステル 3−(2−ピリミジニルチオ)−6−(1−メトキシメ
チルオキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔
3、2、0〕ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸・フタ
リジルエステル5、6−シス−3−(2−ビリミジニル
チオ)−6−(1−メトキシエチル)−7−オキソ−1
ーアザビシクロ〔3、2、0)へブタ−2−エン−2−
カルボン酸・ピバロイルオキシメチルエステル 3−(2−ビリミジニルチオ)−6−イソプロピル−7
−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプタ−2
−エン−2−カルボン酸3−(2−ビリミジニルチオ)
−6−(1−アセトキシエチル)−7−オキソ−l−ア
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプタ−2−エン−2−カル
ボン酸 3−(2−ピリミジニルチオ)−6−(1−プロピオニ
ルオキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ(3
、2、0)ヘタプ−2−エン−2−カルボン酸 3−(2−ビリミジニルチオ)−6−(1−ブトキシエ
チル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸 3−フェニルチオ−6−(1−テトラヒドロピラニルオ
キシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0〕ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 3−フェニルチオ−6−(1−ヒドロキシ1−メチルエ
チル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム 6−エチリデン−3−(4−ピリジル)チオ−7−オキ
ソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸 6−エチリデン−3−(イミダゾール−4−イル)メチ
ルチオ−7−オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸。
以上に述べた本発明の方法においで出発原料として使用
される前記式(■)の化合物のうち、R1及びR3が水
素原子を表わし、R2が保繰されていてもよい水酸基を
表わし、R4が−CH2−CH2−を表わし且つYが保
腫されたアミノ基を表わす場合の化台物すなわち、下記
式 式中、Zは保設されていてもよい水酸基を表わし、R5
及びYは前記の意味を有する、は特開昭54−5209
2号公報に一般的に開示された既知の化合物であるが、
該公報には、上記式(1−3)においてYが少なくとも
前記式の基(ここでR、及ひR8は前記の意味を有する
)を表わす場合の化合物について全く記載されておらず
新規な化台物である。
される前記式(■)の化合物のうち、R1及びR3が水
素原子を表わし、R2が保繰されていてもよい水酸基を
表わし、R4が−CH2−CH2−を表わし且つYが保
腫されたアミノ基を表わす場合の化台物すなわち、下記
式 式中、Zは保設されていてもよい水酸基を表わし、R5
及びYは前記の意味を有する、は特開昭54−5209
2号公報に一般的に開示された既知の化合物であるが、
該公報には、上記式(1−3)においてYが少なくとも
前記式の基(ここでR、及ひR8は前記の意味を有する
)を表わす場合の化合物について全く記載されておらず
新規な化台物である。
また、R1〜R4が上記以外の前記で定義した基を表わ
す場合の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であ
るが、これらの新規化合物は、上記の既知化台物の場合
と同様の方法で製造することができるが、参考までに式
(■)の化合物の製造方法について述べれば次のとおり
である。
す場合の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であ
るが、これらの新規化合物は、上記の既知化台物の場合
と同様の方法で製造することができるが、参考までに式
(■)の化合物の製造方法について述べれば次のとおり
である。
すなわち、式(■)の化合物は、下記一般式mは0又は
1であり、 R1、R2、R3、R4、R5及びYは前記の意味を有
する、 の化合物?S−酸化することにより製造することができ
る。
1であり、 R1、R2、R3、R4、R5及びYは前記の意味を有
する、 の化合物?S−酸化することにより製造することができ
る。
式(■)の化合物のS−酸化は、それ自体公知の方法、
例えばペニシリン系、セファロスポリン系などの硫黄含
有β−ラクタム系抗生物質のS−酸化に際して屡々利用
される方法に従って行なうことができる。
例えばペニシリン系、セファロスポリン系などの硫黄含
有β−ラクタム系抗生物質のS−酸化に際して屡々利用
される方法に従って行なうことができる。
例えば、前記式(■)の化合物は、7−オキソ−1−ア
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸骨格に実質的に作用しない温和な酸化剤、即ち、
過安息香酸、フェニルジクロロ・イオダイド、過酸化水
素、二酸化セレン、又はメタ過ヨード酸ナトリウムなど
と反応せしめられる。かかる温和な酸化剤としては有機
過酸が好適であり、特に過安息香酸及びm−クロロ過安
息香酸が拳げられ、最も好ましくはm−クロロ過安息香
酸のような置換過安息香酸が作用される。
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸骨格に実質的に作用しない温和な酸化剤、即ち、
過安息香酸、フェニルジクロロ・イオダイド、過酸化水
素、二酸化セレン、又はメタ過ヨード酸ナトリウムなど
と反応せしめられる。かかる温和な酸化剤としては有機
過酸が好適であり、特に過安息香酸及びm−クロロ過安
息香酸が拳げられ、最も好ましくはm−クロロ過安息香
酸のような置換過安息香酸が作用される。
式(■)の化合物と上記酸化剤との反応は、不活性溶媒
、例えは塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の
溶媒中で、0〜50℃、好ましくは0〜25℃程度の温
和な温度条件下に行なうのが有利である。該反応はかか
る条件下で通常3分間〜3時間の間に終了せしめること
ができる。
、例えは塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の
溶媒中で、0〜50℃、好ましくは0〜25℃程度の温
和な温度条件下に行なうのが有利である。該反応はかか
る条件下で通常3分間〜3時間の間に終了せしめること
ができる。
式(■)の化合物の酸化に使用される酸化剤の使用量は
酸化剤の種類や反応条件等に応じて広範に変えることが
できるが、一般には、m=0の場合、式(■)の化合物
1モルに対して2〜5モル当量、好ましくは2〜3モル
当量の範囲内、そしてm=1の場台、式(■)の化合物
1モルに対して1.0〜1.8モル当量、好ましくは1
.0〜1.3モル当量の範囲内が有用である。
酸化剤の種類や反応条件等に応じて広範に変えることが
できるが、一般には、m=0の場合、式(■)の化合物
1モルに対して2〜5モル当量、好ましくは2〜3モル
当量の範囲内、そしてm=1の場台、式(■)の化合物
1モルに対して1.0〜1.8モル当量、好ましくは1
.0〜1.3モル当量の範囲内が有用である。
反応終了後、S−酸化生成物である前記式(■)の化合
物は、それ自体公知の種々の方法に従って単離精製する
ことができ、通常、抗生物質の単離精製に際して屡々利
用される方法による反応液から単離することができ、こ
れらの化合物は前記反応に供することができる。
物は、それ自体公知の種々の方法に従って単離精製する
ことができ、通常、抗生物質の単離精製に際して屡々利
用される方法による反応液から単離することができ、こ
れらの化合物は前記反応に供することができる。
上記式(■)の化合物又はその塩のS−酸化において、
R2が保護されていてもよい水酸基又は保護されていて
もよいヒドロキシメチル基を表わし、6位側鎖の置換基
として1級又は2級水酸基を有している場合(例えば、
2−ヒドロキシイソプロピリデン基、1−ヒドロキシエ
チル基)は水酸基が保護されている方が好適に用いるこ
とができる。
R2が保護されていてもよい水酸基又は保護されていて
もよいヒドロキシメチル基を表わし、6位側鎖の置換基
として1級又は2級水酸基を有している場合(例えば、
2−ヒドロキシイソプロピリデン基、1−ヒドロキシエ
チル基)は水酸基が保護されている方が好適に用いるこ
とができる。
また、Yによって表わされる保護されたアミン基が塩基
性を有している場合(例えば、Yがアルキル基又はアラ
ルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基を表わすよう
な場合)には、前記S−酸化により該アミノ基のN−原
子も同時に酸化されN−オキシドを形成することもある
が、本発明の反応はこのように保諜されたアミノ基Yが
酸化されている場合にも同様に進行する。
性を有している場合(例えば、Yがアルキル基又はアラ
ルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基を表わすよう
な場合)には、前記S−酸化により該アミノ基のN−原
子も同時に酸化されN−オキシドを形成することもある
が、本発明の反応はこのように保諜されたアミノ基Yが
酸化されている場合にも同様に進行する。
かくして製造される式(■)の化合物の具体例としては
、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げること
ができる。
、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げること
ができる。
3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−エチル−7
−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸ベンジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−エチル−7
−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・フタリジルエステル・スルホ
ン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−エチル−7
−オキシ−1−アザビシクロ〔3、20〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸・メチルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−エチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘグト−
2−エン−2−カルボン酸・ベンジルエステル・スルホ
ン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−エチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸・フタリジルエステル・スル
ホン、 6−エチル−3−パンテティニル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸・ベンジルエステル・スルホン、 3−ジアセチルパンテティニル−6−エチル−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸・p−ニトロベンジルエステル・スル
ホン、 6−エチル−3−イソプロピリデン−7−オキソ−1−
アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸・フタリジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−(1−アセ
トキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイ
ルオキシメチルエステル・スルホン、 6−(1−アセトキシエチル)−3−(2−プロピオニ
ルアミノ)エチルチオ−7−オキソ−l−アザビジクロ
〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・p
−ニトロベンジルエステル・スルホン 6−(1−テトラヒドロビラニルオキシエチル)−3−
(2−プロピオニルアミノ)エテニルチオ−7−オキソ
−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−
2−カルボン酸フタリジルエステル・スルホン、 6−(1−メトキシエチル)−3−イソプロピリデンパ
ンテティニル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0)ヘプト−2−エン−2一カルボン酸・メチルチオ
メチルエステル・スルホン、 6−(1−アセトキシエチル)−3−イソプロピリデン
パンテティニル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・フタリジ
ルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−(1−ヒド
ロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−1−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸・フタリジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−l−アザ
ビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸・フタリジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−(2−アセ
トキシイソプロピリデン)−7−オキソ−1一アザビシ
クロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
・ピバロイルオキシメチルエステル−スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−(2−メ
トキシカルボニルオキシイソプロピリデン)−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸・フタリジルエステル−スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−イソプロピ
リデン−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイルオキシ
メチルエステル・スルホン、 3−ジアセチルパンテティニル−6−エチリデン−7−
オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸・フタリジルエステル・スルホン
、 6−エチリデン−3−ジトシルパンテティニル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸・p−ニトロベンジルエステル・ス
ルホン、 6−エチリデン−3−ジメシルパンテティニル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸・p−ニトロベンジルエステル・ス
ルホン。
−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸ベンジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−エチル−7
−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・フタリジルエステル・スルホ
ン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−エチル−7
−オキシ−1−アザビシクロ〔3、20〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸・メチルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−エチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘグト−
2−エン−2−カルボン酸・ベンジルエステル・スルホ
ン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−エチル−
7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸・フタリジルエステル・スル
ホン、 6−エチル−3−パンテティニル−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸・ベンジルエステル・スルホン、 3−ジアセチルパンテティニル−6−エチル−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸・p−ニトロベンジルエステル・スル
ホン、 6−エチル−3−イソプロピリデン−7−オキソ−1−
アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸・フタリジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−(1−アセ
トキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイ
ルオキシメチルエステル・スルホン、 6−(1−アセトキシエチル)−3−(2−プロピオニ
ルアミノ)エチルチオ−7−オキソ−l−アザビジクロ
〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・p
−ニトロベンジルエステル・スルホン 6−(1−テトラヒドロビラニルオキシエチル)−3−
(2−プロピオニルアミノ)エテニルチオ−7−オキソ
−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−
2−カルボン酸フタリジルエステル・スルホン、 6−(1−メトキシエチル)−3−イソプロピリデンパ
ンテティニル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2
、0)ヘプト−2−エン−2一カルボン酸・メチルチオ
メチルエステル・スルホン、 6−(1−アセトキシエチル)−3−イソプロピリデン
パンテティニル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、
2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・フタリジ
ルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−(1−ヒド
ロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−1−アザビ
シクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸・フタリジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチル)エチル−7−オキソ−l−アザ
ビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸・フタリジルエステル・スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−(2−アセ
トキシイソプロピリデン)−7−オキソ−1一アザビシ
クロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
・ピバロイルオキシメチルエステル−スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エテニルチオ−6−(2−メ
トキシカルボニルオキシイソプロピリデン)−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸・フタリジルエステル−スルホン、 3−(2−アセトアミノ)エチルチオ−6−イソプロピ
リデン−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸・ピバロイルオキシ
メチルエステル・スルホン、 3−ジアセチルパンテティニル−6−エチリデン−7−
オキソ−l−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸・フタリジルエステル・スルホン
、 6−エチリデン−3−ジトシルパンテティニル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸・p−ニトロベンジルエステル・ス
ルホン、 6−エチリデン−3−ジメシルパンテティニル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸・p−ニトロベンジルエステル・ス
ルホン。
上記S−酸化に供される上記式(■)の化合物は一部既
知である(特開昭53−121702、54−3019
5、54−84589、54−59295、55−54
899、51−73191、52−65293、52−
65294、57−45184、57−64693、5
7−102890、57−62280、57−7089
0及び57−95987号公報、米国特許第41235
47、及び4150145号明細書等参照)か、或いは
、ザ・ジャーナル オブ アンチビオテックス(J.A
nitbiotics)34,909頁〜(1981)
中に開示されており、或いは新規な化合物であっても上
記既知の化合物と同様にして製造することができる。
知である(特開昭53−121702、54−3019
5、54−84589、54−59295、55−54
899、51−73191、52−65293、52−
65294、57−45184、57−64693、5
7−102890、57−62280、57−7089
0及び57−95987号公報、米国特許第41235
47、及び4150145号明細書等参照)か、或いは
、ザ・ジャーナル オブ アンチビオテックス(J.A
nitbiotics)34,909頁〜(1981)
中に開示されており、或いは新規な化合物であっても上
記既知の化合物と同様にして製造することができる。
殊に、新規化合物のうち、式
式中、R5、R6、及びR7は前記の意味を表わす、
で示される出発原料は、特開昭57−70890号公報
記載の方法によって製造される式で示される抗生物質O
A−6129B1又はB2を、それ自体公知のカルボン
酸エステルの製造方法により、基R5のエステル体とし
た後、ケトン又はアルデヒド誘導体と反応させることに
より、パントイル基のα−及びγ−位の水酸基を同時に
エーテル化した環状ケタール又は環状アセタール化物を
得、更に、該化合物を不活性溶媒中、トリフェニルホス
フィンとアゾジカルボン酸ジエステルを組み合せて用い
る脱水反応(例えば、特開昭56−32478号公報参
照)に付することにより調製することができる。
記載の方法によって製造される式で示される抗生物質O
A−6129B1又はB2を、それ自体公知のカルボン
酸エステルの製造方法により、基R5のエステル体とし
た後、ケトン又はアルデヒド誘導体と反応させることに
より、パントイル基のα−及びγ−位の水酸基を同時に
エーテル化した環状ケタール又は環状アセタール化物を
得、更に、該化合物を不活性溶媒中、トリフェニルホス
フィンとアゾジカルボン酸ジエステルを組み合せて用い
る脱水反応(例えば、特開昭56−32478号公報参
照)に付することにより調製することができる。
なお、本明細書においては、簡単のため、化学式はすべ
て平面構造で記載したが、本発明の方法において出発原
科として使用される前記式(1)の化合物及び生成物で
ある前記式(■)の化合物にはすべての立体異性体及び
光学異性体が包含されることを理解すべきである。しか
して、例えば前記式(■)には、下記の2種: の立体異性体及びそれらの混合物が包含され、またR1
が水酸基を表わす場合、このR1が結合する炭素原子は
不斉炭素原子となるが、本発明では、S−及びR−のい
ずれの立体配位をとることもできる。
て平面構造で記載したが、本発明の方法において出発原
科として使用される前記式(1)の化合物及び生成物で
ある前記式(■)の化合物にはすべての立体異性体及び
光学異性体が包含されることを理解すべきである。しか
して、例えば前記式(■)には、下記の2種: の立体異性体及びそれらの混合物が包含され、またR1
が水酸基を表わす場合、このR1が結合する炭素原子は
不斉炭素原子となるが、本発明では、S−及びR−のい
ずれの立体配位をとることもできる。
本発明の方法により得られる前記式(■)の化合物又は
その塩は優れた抗菌活性を有しており、グラム陽性及び
グラム陰性細菌による感染症の予防、治療及び/又は処
置のための抗菌剤の活性成分として、人間のみならず、
人間以外の動物例えば哺乳動物、家禽類、魚類等に対す
る細菌感染症の予防、治療、処置等のために有効に使用
することができる。
その塩は優れた抗菌活性を有しており、グラム陽性及び
グラム陰性細菌による感染症の予防、治療及び/又は処
置のための抗菌剤の活性成分として、人間のみならず、
人間以外の動物例えば哺乳動物、家禽類、魚類等に対す
る細菌感染症の予防、治療、処置等のために有効に使用
することができる。
次に実施例により本発明をさらに説明する。
実施例1
(1)PS−5・p−二トロベンジルエステル・スルホ
ンの合成(スルオキシドを経由する方法)PS−5・p
−ニトロベンジルエステル(以下「pNB体」と略記す
る)スルオキシド体520mgrを塩化メチレン50m
lに溶解し、氷冷撹拌下、m−クロロ過安息香酸320
mgを溶解した塩化メチレン浴液20mlを滴下し、反
応液を室温に戻し、1時間反応した。
ンの合成(スルオキシドを経由する方法)PS−5・p
−ニトロベンジルエステル(以下「pNB体」と略記す
る)スルオキシド体520mgrを塩化メチレン50m
lに溶解し、氷冷撹拌下、m−クロロ過安息香酸320
mgを溶解した塩化メチレン浴液20mlを滴下し、反
応液を室温に戻し、1時間反応した。
反応液を、再び氷冷し、トリエチルアミン0.2mlを
含む塩化メチレン浴液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
10分間撹拌した。
含む塩化メチレン浴液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
10分間撹拌した。
反応液を塩化メチレン150mlで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液100mlで2回洗浄し、さらに、
飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで1回洗浄した後
、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。
素ナトリウム水溶液100mlで2回洗浄し、さらに、
飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで1回洗浄した後
、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。
残渣を10gのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマ
トグラフィーにおいて、Rf0.58(展開溶媒:ベン
ゼン/アセトン(1/1))にUV吸収を示す標題化合
物284mgrを得た。
トグラフィーにおいて、Rf0.58(展開溶媒:ベン
ゼン/アセトン(1/1))にUV吸収を示す標題化合
物284mgrを得た。
(2)PS−5・pNB・スルホンの合成PS−5・p
NB体49mgrを塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷
撹拌下、m−クロロ過安息香酸l6gを溶解した塩化メ
チレン浴液2mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時
間反応した。
NB体49mgrを塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷
撹拌下、m−クロロ過安息香酸l6gを溶解した塩化メ
チレン浴液2mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時
間反応した。
反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン0.01mlを
含む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
10分間撹拌した。
含む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
10分間撹拌した。
反応液を塩化メチレン15mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し、さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液10mlで洗浄した後、塩化メチレ
ン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し、さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液10mlで洗浄した後、塩化メチレ
ン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣を1.5gのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロ
マトグラフィーにおいて、Rf0.58(展開溶媒:ベ
ンゼン/アセトン(1/1))にUV吸収を示す標題化
合物27mgを得た。
マトグラフィーにおいて、Rf0.58(展開溶媒:ベ
ンゼン/アセトン(1/1))にUV吸収を示す標題化
合物27mgを得た。
この化合物の理化学的性状を以下に示す。
oNMR(CDCl3、TMS)
δppm
110(3H、t、J=7.5Hz、CH3、−CH2
)1.85(2H、m、CH3−CH2−)1.96(
3H、S、NHCOCH3)3.15−3.85(7H
、m、C−4H2、C−6H、S−CH2−CH2−N
) 4.15(1H、dt、J=3.0H2、J=9.0H
z、C−5H) 5.42(2H、8、CH2−Ar) 6.37(1H、br、NH) 7.60(2H、d、J=8.0Hz、ArH)8.2
1(2H、d、J=8.0Hz、ArH)oUV(CH
CI3)λmax:269.5nm(ε=11500) 0比旋光度〔α〕−49.1(c1.0、CHCl3)
IR(CHCI3)vmaxcm−1:1800(β−
ラクタム)、1740(エステル) 1675(アミド)、1320(スルホン)実施例2 PS−5・ピパロイルオキシメチルエステル・スルホン
の合成 PS−5・ビパロイルオキシメチルエステル体100m
gを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、m−
クロロ過安息香酸120mgを溶解した塩化メチレン溶
液4mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時間反応し
た。
)1.85(2H、m、CH3−CH2−)1.96(
3H、S、NHCOCH3)3.15−3.85(7H
、m、C−4H2、C−6H、S−CH2−CH2−N
) 4.15(1H、dt、J=3.0H2、J=9.0H
z、C−5H) 5.42(2H、8、CH2−Ar) 6.37(1H、br、NH) 7.60(2H、d、J=8.0Hz、ArH)8.2
1(2H、d、J=8.0Hz、ArH)oUV(CH
CI3)λmax:269.5nm(ε=11500) 0比旋光度〔α〕−49.1(c1.0、CHCl3)
IR(CHCI3)vmaxcm−1:1800(β−
ラクタム)、1740(エステル) 1675(アミド)、1320(スルホン)実施例2 PS−5・ピパロイルオキシメチルエステル・スルホン
の合成 PS−5・ビパロイルオキシメチルエステル体100m
gを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、m−
クロロ過安息香酸120mgを溶解した塩化メチレン溶
液4mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時間反応し
た。
反応液金再び氷冷し、トリエチルアミン0.1mlを含
む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、1
0分間撹拌した。
む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、1
0分間撹拌した。
反応液を塩化メチレン30mlで布釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液20mlで2回洗浄し、さらに、飽和
塩化ナトリウム水溶液20mlで1回洗浄した後、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。
ナトリウム水溶液20mlで2回洗浄し、さらに、飽和
塩化ナトリウム水溶液20mlで1回洗浄した後、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。
残渣を2gのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマト
グラフィーにおいて、Rf=0.52(展開溶媒:ベン
ゼン/アセトン(1/1)に、UV吸収を示す標題化合
物57.2mgを得た。
グラフィーにおいて、Rf=0.52(展開溶媒:ベン
ゼン/アセトン(1/1)に、UV吸収を示す標題化合
物57.2mgを得た。
この化合物の埋化学的性状を以下に示す。
NAMR(CDCl3、TMS)
δppm
1.00(3H、t、J=7.5Hz、CH3−CH2
−)1.22(9H、3、C(CH3)3)1.80(
2H、m、CH3−CH2−)1.97(3H、8、N
HCOCH3)3.10−3.90(7H、m、C−4
H2、C−6H、S−CH2−CH2−N 4.09(1H、dt、J=3.0Hz、J=9Hz、
C−5H) 5.88(2H、8、O−CH2−O)6.82(1H
、br、NH) UV(CHCl3)λmax:283nm(ε=330
0) IR(CHC13)νmaxcm−1:1790(β−
ラクタム)、1750(エステル)、1670(アミド
)、1325(スルホン) Ma83(FD)445(M+1) 実施例3 デヒドロ・PS−5・ピパロイルオキシメチル・スルオ
キシドの合成 デヒドロ・PS−5−ピバロイルオキシメチルエステル
体17.7mgを無水塩化メチレン3mlに溶解し、−
50℃に冷却し、チッソ雰囲気下でm−クロロ過安息香
酸10mgrを含む無水塩化メチレン溶液lmlゆっく
り滴下し、同温度で20分間反応した。
−)1.22(9H、3、C(CH3)3)1.80(
2H、m、CH3−CH2−)1.97(3H、8、N
HCOCH3)3.10−3.90(7H、m、C−4
H2、C−6H、S−CH2−CH2−N 4.09(1H、dt、J=3.0Hz、J=9Hz、
C−5H) 5.88(2H、8、O−CH2−O)6.82(1H
、br、NH) UV(CHCl3)λmax:283nm(ε=330
0) IR(CHC13)νmaxcm−1:1790(β−
ラクタム)、1750(エステル)、1670(アミド
)、1325(スルホン) Ma83(FD)445(M+1) 実施例3 デヒドロ・PS−5・ピパロイルオキシメチル・スルオ
キシドの合成 デヒドロ・PS−5−ピバロイルオキシメチルエステル
体17.7mgを無水塩化メチレン3mlに溶解し、−
50℃に冷却し、チッソ雰囲気下でm−クロロ過安息香
酸10mgrを含む無水塩化メチレン溶液lmlゆっく
り滴下し、同温度で20分間反応した。
反応液を塩化メチレン中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水で3回洗浄し、さらに、飽和塩化ナトリウム水で1
回洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。
ム水で3回洗浄し、さらに、飽和塩化ナトリウム水で1
回洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、表題化合
物9.5mgを得た。
物9.5mgを得た。
この化合物の理化学的性状を以下に示す。
NMR(CDCl3、TMS)
δppm
1.02(3H、t、J=7.5Hz、CH3−CH2
−)1.21(9H、8、C(CH3)3)1.81(
2H、m、CH3−CH2−)2.08(3H、8、N
HCOCH3)2.85−3.80(3H、m、C−4
H2、C−6H2)4.00(1H、m、C−5H) 5.21(1H、d、J=10.0Hz、S−CH=C
H) 7.43(1H、dd、J=120Hz、 J=10.0Hz、S−CH=CH) 10.00(1H、brd、NH) 実施例4 デヒドロ・PS−5・ピバロイルオキシメチル・スルホ
ンの合成 デヒドロ・PS−5・ピバロイルオキシメチルエステル
体26mgを塩化メチレン5mlに溶解し、氷令撹拌下
、m−クロロ過安息香敵32mgを溶解した塩化メチレ
ン浴液1.5mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時
間反応した。
−)1.21(9H、8、C(CH3)3)1.81(
2H、m、CH3−CH2−)2.08(3H、8、N
HCOCH3)2.85−3.80(3H、m、C−4
H2、C−6H2)4.00(1H、m、C−5H) 5.21(1H、d、J=10.0Hz、S−CH=C
H) 7.43(1H、dd、J=120Hz、 J=10.0Hz、S−CH=CH) 10.00(1H、brd、NH) 実施例4 デヒドロ・PS−5・ピバロイルオキシメチル・スルホ
ンの合成 デヒドロ・PS−5・ピバロイルオキシメチルエステル
体26mgを塩化メチレン5mlに溶解し、氷令撹拌下
、m−クロロ過安息香敵32mgを溶解した塩化メチレ
ン浴液1.5mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時
間反応した。
反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン0.03mlを
含む、塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し
、10分間撹拌した。
含む、塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し
、10分間撹拌した。
反応液を塩化メチレン15mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し、さらに、飽和
塩化ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄した後、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。
ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し、さらに、飽和
塩化ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄した後、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。
残渣を1.5gのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロ
マトグラフイーにおいて、Rf=o.aa(1iJR溶
媒:ベンゼン/アセトン(3/1))にUV吸収を示す
標題化合物12.3mgを得た。
マトグラフイーにおいて、Rf=o.aa(1iJR溶
媒:ベンゼン/アセトン(3/1))にUV吸収を示す
標題化合物12.3mgを得た。
この化合物の理化学性状を以下に示す。
oNMR(CDCl3、TMS)
δ(ppm)
1.03(3H、t、J=7.5Hz、CH3−CH2
−)1.80(2H、m、CH3−CH2−)217(
3H、8、NHCOCH3) 3.05−3.70(3H、m、C−4H2、C−6H
2)413(1H、dt、J=30Hz、J=90Hz
、C−5H) 5.37(2H、3、CH2−Ar) 548(1H、d、J=100HzS−CH=CH) 755)1H、dd、J=100Hz、J=120Hz
、S−CH2、=CH) 760(2H、d、J=80HzArH)821)2H
、d、J=8.0HzArH)9.63(1H、brd
、J=120Hz、NH)UV)CHCl3)λmax
:260nm(δ=18000) IR(CHCl3)νmaxcm−1:1790(β−
ラクタム)、1725 (エステル、アミド)、1310(ス ルホン) 実施例5 抗生物質OA−6129A(抗生物質OA−6129B
1及びB2の8位水酸基のデオキシ体、例えば、特開昭
57−62280号参照)のpNB体の製法 抗生物質OA−6129A63.5mgをジメチルホル
ムアミド9.0mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
0.2mlを加え撹拌しながら、p−ニトロベンジルプ
ロマイド285mgを含むジメチルホルムアミド溶液1
5mlを加え、同温度で30分反応させた後、室温で3
時間反応させた。
−)1.80(2H、m、CH3−CH2−)217(
3H、8、NHCOCH3) 3.05−3.70(3H、m、C−4H2、C−6H
2)413(1H、dt、J=30Hz、J=90Hz
、C−5H) 5.37(2H、3、CH2−Ar) 548(1H、d、J=100HzS−CH=CH) 755)1H、dd、J=100Hz、J=120Hz
、S−CH2、=CH) 760(2H、d、J=80HzArH)821)2H
、d、J=8.0HzArH)9.63(1H、brd
、J=120Hz、NH)UV)CHCl3)λmax
:260nm(δ=18000) IR(CHCl3)νmaxcm−1:1790(β−
ラクタム)、1725 (エステル、アミド)、1310(ス ルホン) 実施例5 抗生物質OA−6129A(抗生物質OA−6129B
1及びB2の8位水酸基のデオキシ体、例えば、特開昭
57−62280号参照)のpNB体の製法 抗生物質OA−6129A63.5mgをジメチルホル
ムアミド9.0mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
0.2mlを加え撹拌しながら、p−ニトロベンジルプ
ロマイド285mgを含むジメチルホルムアミド溶液1
5mlを加え、同温度で30分反応させた後、室温で3
時間反応させた。
反応液を100mlの酢酸エチルに注ぎ食塩飽和の0.
01Mリン酸緩衝液(pH8.4)20mlで洗浄後、
水層を更にメチレンクロライド100mlで再抽出した
。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム(無水)で脱水後減
圧留去した。
01Mリン酸緩衝液(pH8.4)20mlで洗浄後、
水層を更にメチレンクロライド100mlで再抽出した
。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム(無水)で脱水後減
圧留去した。
この残渣を少量のメチレンクロライドに溶解し、ベンゼ
ン/アセトン(1/1)にて充填したシリカゲル12g
のカラムに吸着させベンゼン/アセトン(1/1)、(
1/3)の混合溶媒並びにアセトンで順次展開した。ア
セトン溶出区分でベンゼン/アセトン(1/1)の混合
溶媒展開のシリカゲルTLCにて、Rf値0.33にU
V吸収を示す区分を集め減圧乾固すると標題化合物36
3mgが得られた。
ン/アセトン(1/1)にて充填したシリカゲル12g
のカラムに吸着させベンゼン/アセトン(1/1)、(
1/3)の混合溶媒並びにアセトンで順次展開した。ア
セトン溶出区分でベンゼン/アセトン(1/1)の混合
溶媒展開のシリカゲルTLCにて、Rf値0.33にU
V吸収を示す区分を集め減圧乾固すると標題化合物36
3mgが得られた。
この抗生物質OA−6129AのpNB体は次のような
諸物理化学特性を示した。
諸物理化学特性を示した。
(1)比旋光度
〔α〕24D:37.5°(c=10、CH2Cl2)
(2)紫外部吸収スペクトラム (3)赤外部吸収スペクトラム 1700(エステル) 1665(アミド) (4)核低気共鳴スペクトラム(溶媒:CD2Cl2:
内部基準:TMS) δ(ppm): 1.04(3H、t、J=7.5Hz、CH2−CH3
)1.5〜2.2(3H、m、CH2−CH3、OH)
2.40(2H、t、J=6.5Hz、N−CH2−C
H2−CO) 2.8〜3.7(12H、m、C−4H2、C−6H、
S−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−CO、
C−CH2−OH、011又はNH) 3.94(2H、m、C−5H、) 4.17(1H、br、NH又はOH)5.19(1H
、d、J=14Hz、CH・H−Ar)5.45(1H
、d、J=14Hz、CH・H−Ar)6.74(1H
、br、NH) 7.63(2H、d、J=9Hz、ArH)8.18(
2H、d、J=9Hz、ArH)実施例6 抗生物質OA−6l29A・pNB体のイソプロピリデ
ン化法 抗生物質OA−6129A−pNB体110mgをアセ
トン10mlに溶解し、2、2−ジメトキシプロパン0
.5ml及び無水硫酸ナトリウム20mgを加え、室温
下撹拌しながら無水p−トルエンスルホン酸40mgを
加え、同温度で3時間反応させた。
(2)紫外部吸収スペクトラム (3)赤外部吸収スペクトラム 1700(エステル) 1665(アミド) (4)核低気共鳴スペクトラム(溶媒:CD2Cl2:
内部基準:TMS) δ(ppm): 1.04(3H、t、J=7.5Hz、CH2−CH3
)1.5〜2.2(3H、m、CH2−CH3、OH)
2.40(2H、t、J=6.5Hz、N−CH2−C
H2−CO) 2.8〜3.7(12H、m、C−4H2、C−6H、
S−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−CO、
C−CH2−OH、011又はNH) 3.94(2H、m、C−5H、) 4.17(1H、br、NH又はOH)5.19(1H
、d、J=14Hz、CH・H−Ar)5.45(1H
、d、J=14Hz、CH・H−Ar)6.74(1H
、br、NH) 7.63(2H、d、J=9Hz、ArH)8.18(
2H、d、J=9Hz、ArH)実施例6 抗生物質OA−6l29A・pNB体のイソプロピリデ
ン化法 抗生物質OA−6129A−pNB体110mgをアセ
トン10mlに溶解し、2、2−ジメトキシプロパン0
.5ml及び無水硫酸ナトリウム20mgを加え、室温
下撹拌しながら無水p−トルエンスルホン酸40mgを
加え、同温度で3時間反応させた。
反応液に、トリエチルアミン0.1mlを滴下し、5分
間撹拌後、酢酸エチル50ml中に注ぎ、0.1Mリン
酸緩衝液(pH=8.4)20mlで洗浄後、さらに、
同緩衝液(pH=6.8)20mlで洗浄した。
間撹拌後、酢酸エチル50ml中に注ぎ、0.1Mリン
酸緩衝液(pH=8.4)20mlで洗浄後、さらに、
同緩衝液(pH=6.8)20mlで洗浄した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧留去した。
残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、ベンゼン/アセト
ン(5/1)にて充填したシリカゲル5gのカラムに吸
着させ、ベンゼン/アセトン(5/1)、(3/1)、
(1/1)、(2/1)、(1/5)の混合溶媒で順次
展開した。
ン(5/1)にて充填したシリカゲル5gのカラムに吸
着させ、ベンゼン/アセトン(5/1)、(3/1)、
(1/1)、(2/1)、(1/5)の混合溶媒で順次
展開した。
ベンゼン/アセトン(1/1)で溶出する区分を集めて
濃縮すると、ベンゼン/アセトン(1/1)の混合溶媒
展開の7リカゲルTLCにてRf値0.56に、UV吸
収を示す標題化合物が720mg得られた。
濃縮すると、ベンゼン/アセトン(1/1)の混合溶媒
展開の7リカゲルTLCにてRf値0.56に、UV吸
収を示す標題化合物が720mg得られた。
この化合物の物理化学的性状を以下に示す。
(1)比旋光度
(2)索外部吸収スペクトラム
(3)核磁気共鳴スペクトラム(溶媒CDCl3、内部
基準TMS) δ(ppm) 1.7〜2.0(211、m、−CH2−CH3)2.
43(2H、t、J=6.5112、N−CH−CH2
、−CO)2.5〜3.8(11H、C4−H2、C8
−H、−S−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2
−CO、C−CH2−O−) 3.97(1H、dt、J=3Hz、9Hz、C、−H
)4.03(1H、s、COCH−O−)5.20(1
H、d、J=14Hz、CH・H−Ar)5.49(1
H、d、J=14Hz、CH・H−Ar)6.52(1
H、br、NH) 6.93(1H、br、NH) 7.58(2H、d、J=9Hz、ArH)8.15(
2H、d、J=9Hz、ArH)(4)赤外線吸収スペ
クトラム(溶媒CHCl2)波長(cm−1) 1770(β−ラクタム) 1660(アミド) 実施例7 抗生物質OA−6129B2・pNB体の製造抗生物質
OA−6129B2ナトリウム塩190mgをジメチル
ホルムアミド6.0mlに溶解し、氷冷下トリエチルア
ミン0.2mlを加え、撹拌しなからp−ニトロベンジ
ルブロマイド210mgを含むジメチルホルムアミド溶
液を加えた。同温で5分間反応させた後室温で3時間反
応させた。反応液を100mlのメチレンクロライドに
注ぎ、食塩飽和の0.1Mリン酸緩衝液(pH6.8)
20ml2回洗浄した。更に水層はメチレンクロライド
100mlで2回再抽出を行った。抽出液を合わせ、無
水硫酸ナトリウムで脱水後減圧貿去した。
基準TMS) δ(ppm) 1.7〜2.0(211、m、−CH2−CH3)2.
43(2H、t、J=6.5112、N−CH−CH2
、−CO)2.5〜3.8(11H、C4−H2、C8
−H、−S−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2
−CO、C−CH2−O−) 3.97(1H、dt、J=3Hz、9Hz、C、−H
)4.03(1H、s、COCH−O−)5.20(1
H、d、J=14Hz、CH・H−Ar)5.49(1
H、d、J=14Hz、CH・H−Ar)6.52(1
H、br、NH) 6.93(1H、br、NH) 7.58(2H、d、J=9Hz、ArH)8.15(
2H、d、J=9Hz、ArH)(4)赤外線吸収スペ
クトラム(溶媒CHCl2)波長(cm−1) 1770(β−ラクタム) 1660(アミド) 実施例7 抗生物質OA−6129B2・pNB体の製造抗生物質
OA−6129B2ナトリウム塩190mgをジメチル
ホルムアミド6.0mlに溶解し、氷冷下トリエチルア
ミン0.2mlを加え、撹拌しなからp−ニトロベンジ
ルブロマイド210mgを含むジメチルホルムアミド溶
液を加えた。同温で5分間反応させた後室温で3時間反
応させた。反応液を100mlのメチレンクロライドに
注ぎ、食塩飽和の0.1Mリン酸緩衝液(pH6.8)
20ml2回洗浄した。更に水層はメチレンクロライド
100mlで2回再抽出を行った。抽出液を合わせ、無
水硫酸ナトリウムで脱水後減圧貿去した。
残渣を少量のメチレンクロライドに溶解し、ベンゼン/
アセトン(l/l)にて充填したシリカゲル6gのカラ
ムに吸着させ、ベンゼン/アセトン(1/1)+(1/
2)+(1/3)、(1/5)の混合溶媒並びにアセト
ンで順次展開した。
アセトン(l/l)にて充填したシリカゲル6gのカラ
ムに吸着させ、ベンゼン/アセトン(1/1)+(1/
2)+(1/3)、(1/5)の混合溶媒並びにアセト
ンで順次展開した。
ベンゼン/アセトン(1/5)からアセトンにて溶出し
、ベンゼン/アセトン(1/4)展開のシリカゲルTL
CにてRf値0.15にUV吸収を示す表題化合物85
mgが得られた。
、ベンゼン/アセトン(1/4)展開のシリカゲルTL
CにてRf値0.15にUV吸収を示す表題化合物85
mgが得られた。
この化合物の物理化学的性状を以下に示す。
(1)比旋光度
(2)IRスペクトル
1695(エステル)
1640(アミド)
(3)UVスペクトル
(4)NMRスペクトル(Pvridins−d5)但
しδ1−5ppmまでを記す。
しδ1−5ppmまでを記す。
δ(ppm)
1.30(6H、s、CH−C−CH3)1.55(3
H、d、J=7.0H2、CH2−CH)2.70(2
H、t、J=6.5Hz、NH−CH2−CH2−CO
) 2.90〜4.05(11H、m、C−4H、、C−6
H、S−CH2−CH2−NH、NH−CH2−CH2
−CO、4.10〜4.50(2H、m、C−5H、C
−8H)4.52(1H、s、HO−CH−CO) (5)Massスペクトル(FD)OHm/z1523
〔(M+1)−CH2−CH4CH=C=0〕実施例8 抗生物質OA−6129B2・pNB体のイソプロピリ
デン化法 抗生物質OA−6129B2・pNB体20mgをアセ
トン5.0ml、2、2−ジメトキシプロパン2.0m
l、硫酸ナトリウム(無水)100mgの混合溶媒に溶
解させ、室温で撹拌しながら、p−トルエンスルホン酸
0.54を加える。30分間反応させた後、反応液にト
リエチルアミン6μlを加え、5分間撹拌した。反応液
を減圧留去し、残渣に39mlのメチレンクロライドを
加え、0、1Mリン酸緩衝液(pH8.4)20mlで
洗浄後、抽出層を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、減
圧留去した。
H、d、J=7.0H2、CH2−CH)2.70(2
H、t、J=6.5Hz、NH−CH2−CH2−CO
) 2.90〜4.05(11H、m、C−4H、、C−6
H、S−CH2−CH2−NH、NH−CH2−CH2
−CO、4.10〜4.50(2H、m、C−5H、C
−8H)4.52(1H、s、HO−CH−CO) (5)Massスペクトル(FD)OHm/z1523
〔(M+1)−CH2−CH4CH=C=0〕実施例8 抗生物質OA−6129B2・pNB体のイソプロピリ
デン化法 抗生物質OA−6129B2・pNB体20mgをアセ
トン5.0ml、2、2−ジメトキシプロパン2.0m
l、硫酸ナトリウム(無水)100mgの混合溶媒に溶
解させ、室温で撹拌しながら、p−トルエンスルホン酸
0.54を加える。30分間反応させた後、反応液にト
リエチルアミン6μlを加え、5分間撹拌した。反応液
を減圧留去し、残渣に39mlのメチレンクロライドを
加え、0、1Mリン酸緩衝液(pH8.4)20mlで
洗浄後、抽出層を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、減
圧留去した。
残渣を少量のメチレンクロライドに溶解し、ベンゼン/
アセトン(2/1)で充填したシリカゲル2gのカラム
に吸着させた。ベンゼン/アセトン(2/1)、(1/
1)%(1/2)の混合溶媒で順次展開し、ベンゼン/
アセトン(1/1)から(1/2)で溶出する区分を集
めて、濃縮すると、ベンゼン/アセトン(1/4)の混
合溶媒展開のシリカゲルTLCにて、Rf値(0.64
)を示す標題のインプロビリデン化物6.6mg得られ
た。
アセトン(2/1)で充填したシリカゲル2gのカラム
に吸着させた。ベンゼン/アセトン(2/1)、(1/
1)%(1/2)の混合溶媒で順次展開し、ベンゼン/
アセトン(1/1)から(1/2)で溶出する区分を集
めて、濃縮すると、ベンゼン/アセトン(1/4)の混
合溶媒展開のシリカゲルTLCにて、Rf値(0.64
)を示す標題のインプロビリデン化物6.6mg得られ
た。
この化合物の物理化学的性状を以下に示す.(1)比旋
光度 (2)IRスペクトル 1700(エステル) 1668(アミド) (3)UVスペクトル (4)NMRスペクトル(CDCl2)1.37(3H
、d、J=7.0Hz、CH2−CH)2.41(2H
、t、J=6.5Hz、NH−CH2−CH2−CO) 2.75〜3.80(11H、m、C−4H2、C−6
H、S−CH2−CH2−NH、NH−CH2−CH2
−CO、O−CH2−C) 4.02(1H、s、O−CH−CO)4.00〜4.
30(2H、m、C−5H、C−8H)5.16(1H
、d、J−14.5Hz、CHH−Ar)5.44(1
H、d、J=14.5Hz、CHH−Ar)6.56(
1H、br、NH) 6.92(1H、br、NH) 7.55(2H、d、J=8.0Hz、Ar・H)8.
12(2H、d、J=8.0Hz、Ar・H)(5)M
aasスペクトル(FD) 実施例9 抗生物質OA−6129A・pNB体のS−オキシドの
製法 OA−6129A・pNB体26mg(0.044mm
ol)を塩化メチレン5mlに溶解後、−35℃に冷却
し.m−クロロ過安息香11mg(0.066mmol
)を含む塩化メチレン溶液を滴下し、同温度で30分間
反応させた後反応液を塩化メチレン100ml中に注ぎ
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄後ベンゼン/ア
セトン(1/1)にて充填したシリカゲル10mlに吸
着させ、ベンゼン/アセトン(l/3)、(1/5)に
て溶出し、アセトン展開のシリカグルTLCにてRf値
0.14にUV吸収を示す区分を減圧乾固すると表題化
合物16.8mgが得られた。
光度 (2)IRスペクトル 1700(エステル) 1668(アミド) (3)UVスペクトル (4)NMRスペクトル(CDCl2)1.37(3H
、d、J=7.0Hz、CH2−CH)2.41(2H
、t、J=6.5Hz、NH−CH2−CH2−CO) 2.75〜3.80(11H、m、C−4H2、C−6
H、S−CH2−CH2−NH、NH−CH2−CH2
−CO、O−CH2−C) 4.02(1H、s、O−CH−CO)4.00〜4.
30(2H、m、C−5H、C−8H)5.16(1H
、d、J−14.5Hz、CHH−Ar)5.44(1
H、d、J=14.5Hz、CHH−Ar)6.56(
1H、br、NH) 6.92(1H、br、NH) 7.55(2H、d、J=8.0Hz、Ar・H)8.
12(2H、d、J=8.0Hz、Ar・H)(5)M
aasスペクトル(FD) 実施例9 抗生物質OA−6129A・pNB体のS−オキシドの
製法 OA−6129A・pNB体26mg(0.044mm
ol)を塩化メチレン5mlに溶解後、−35℃に冷却
し.m−クロロ過安息香11mg(0.066mmol
)を含む塩化メチレン溶液を滴下し、同温度で30分間
反応させた後反応液を塩化メチレン100ml中に注ぎ
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄後ベンゼン/ア
セトン(1/1)にて充填したシリカゲル10mlに吸
着させ、ベンゼン/アセトン(l/3)、(1/5)に
て溶出し、アセトン展開のシリカグルTLCにてRf値
0.14にUV吸収を示す区分を減圧乾固すると表題化
合物16.8mgが得られた。
尚、この化合物はPS−5・p−ニトロベンジルエステ
ル・S−オキシド体にD−パンテティンを反応させて得
た(5R、6R)−6−エケル−3−(ノビ)一パンテ
ティニル−7−オキソ−1−アザピシクロ〔3・2・0
〕ヘプト−2−エン−2−カルポン酸・pNB体を前記
と同様に過酸処理して得られた化合物と理化学的性状は
一致した。
ル・S−オキシド体にD−パンテティンを反応させて得
た(5R、6R)−6−エケル−3−(ノビ)一パンテ
ティニル−7−オキソ−1−アザピシクロ〔3・2・0
〕ヘプト−2−エン−2−カルポン酸・pNB体を前記
と同様に過酸処理して得られた化合物と理化学的性状は
一致した。
(c=1.0、CH2Cl2)
1715(エステル)
1670(アミド)
NMR(CD2Cl2)δ1
1.05(3H、t、J=7.0Hz、CH2−CH2
)1.50〜2.00(3H2m、CH2−CH3、O
H)2.39(2H、t、J=6.0Hz、CO−CH
2−CH2−NH) 2.95〜4.30(14H、m、C−4H2、C−5
H、C−6H、S−CH2−CH2−NH、CO−CH
2−CH2−NH、C−CH2−O、O−CH−CO、
OH)5.10〜5.60(2H、m、CH2−Ar)
6.70(1H、m、NH) 7.30(1H、m、NH) 7.62(2H、m、Ar・H) 8.20(2H、m、Ar−H) MS(FD) m/s631(M+Na)、609(M+1)芙施例1
0. O−アセチルイソプロピリデンOA−6129B1・p
NB・スルホンの製法 O−アセチルイソプロピリデン・OA−6129B1・
pHB39mg塩化メチレン8mlに溶解し、氷冷撹拌
下、m−クロロ過安息香酸29mgを溶解した埴化メチ
レン俗液を滴下し、反応液を室温に戻し.1時間反応し
た。
)1.50〜2.00(3H2m、CH2−CH3、O
H)2.39(2H、t、J=6.0Hz、CO−CH
2−CH2−NH) 2.95〜4.30(14H、m、C−4H2、C−5
H、C−6H、S−CH2−CH2−NH、CO−CH
2−CH2−NH、C−CH2−O、O−CH−CO、
OH)5.10〜5.60(2H、m、CH2−Ar)
6.70(1H、m、NH) 7.30(1H、m、NH) 7.62(2H、m、Ar・H) 8.20(2H、m、Ar−H) MS(FD) m/s631(M+Na)、609(M+1)芙施例1
0. O−アセチルイソプロピリデンOA−6129B1・p
NB・スルホンの製法 O−アセチルイソプロピリデン・OA−6129B1・
pHB39mg塩化メチレン8mlに溶解し、氷冷撹拌
下、m−クロロ過安息香酸29mgを溶解した埴化メチ
レン俗液を滴下し、反応液を室温に戻し.1時間反応し
た。
反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン17μlを含む
塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、至温に戻し、10
分間撹拌した。
塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、至温に戻し、10
分間撹拌した。
反応液を塩化メチレン30mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水20mlで2回洗浄し、さらに、飽和塩化
ナトリウム水20mlで1回洗浄した後、塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
ナトリウム水20mlで2回洗浄し、さらに、飽和塩化
ナトリウム水20mlで1回洗浄した後、塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣を2gのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマト
グラフイーにおいて、Rf値0.51(展開溶媒:ベン
ゼン−アセトン(1:1))に、UV吸収を示す標題化
合物10mgを得た。
グラフイーにおいて、Rf値0.51(展開溶媒:ベン
ゼン−アセトン(1:1))に、UV吸収を示す標題化
合物10mgを得た。
以下にその理化学的性状を記す。
NMR(CDCI2、TMS)
δ(ppm)
0.97(3H、s、CH2−C−CH3)1.04(
3H、s、CH2、−C−CH2)1.41(3H、d
、J=7.0Hz)2.43(2H、t、J=6.5H
z、(CO−CH2−CH2−NH) 3.10〜3.90(11H、m、S−CH2−CH2
一NH、CO−CH2CH2NH、C−4H2、C−6
H、C−CH2−O) 4.05(1H、s、O−CH=CO)4.21(1H
、dt、J=3.0Hz、J=9.0Hz、C−5H) 5.22(1H、dd、J=3.0Hz、J=4.5H
z、C−6H) 5.49(2H、s、−CH、−Ar)6.68(1H
、br、NH) 6.90(1H、br、NH) 7.68(2H、d、J=9.OHz、ArH)8.1
8(2H、d、J=9.0Hz、ArH)1800(β
−ラクタム)1740 (エステル’)、1670(アミド)、1320(スル
ホン) 実施例11 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B2・p
NB体の製法 OA−6129B2イソプロピリデン・pNB体17m
gをトリフェニルホスフイン32mgをテトラヒドロフ
ラン3mlに溶解後、氷冷し、ジエチルアゾソカルボキ
シレート7.5μlを加えて、5分間同温度で反応させ
た後、室温で1時間反応させた。
3H、s、CH2、−C−CH2)1.41(3H、d
、J=7.0Hz)2.43(2H、t、J=6.5H
z、(CO−CH2−CH2−NH) 3.10〜3.90(11H、m、S−CH2−CH2
一NH、CO−CH2CH2NH、C−4H2、C−6
H、C−CH2−O) 4.05(1H、s、O−CH=CO)4.21(1H
、dt、J=3.0Hz、J=9.0Hz、C−5H) 5.22(1H、dd、J=3.0Hz、J=4.5H
z、C−6H) 5.49(2H、s、−CH、−Ar)6.68(1H
、br、NH) 6.90(1H、br、NH) 7.68(2H、d、J=9.OHz、ArH)8.1
8(2H、d、J=9.0Hz、ArH)1800(β
−ラクタム)1740 (エステル’)、1670(アミド)、1320(スル
ホン) 実施例11 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B2・p
NB体の製法 OA−6129B2イソプロピリデン・pNB体17m
gをトリフェニルホスフイン32mgをテトラヒドロフ
ラン3mlに溶解後、氷冷し、ジエチルアゾソカルボキ
シレート7.5μlを加えて、5分間同温度で反応させ
た後、室温で1時間反応させた。
濃縮後、塩化メチレンに溶解し、0.01Mリン酸緩衝
液(pH6.9)で、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。
液(pH6.9)で、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムにて精製し、薄層クロマトグラ
フイーでRf値0.47(展開溶媒;ベンゼン(アセト
ン(1/1)を示す標題化合物12mgを得た。
フイーでRf値0.47(展開溶媒;ベンゼン(アセト
ン(1/1)を示す標題化合物12mgを得た。
この化合物の理化学的性状を以下に示す。
NMR(CDCl3、TMS)
δ1
0.95(3H、s、CH2−C−CH2)1.02(
3H、s、CH、−C−CH2)2.07(3H、d、
J=7.5Hz、CM2−C=)2.43(2H、t、
J=6UHz、CH2−CO)2.80〜3.80(1
0H、m、S−CH2−CH2−N、N−CH.−CH
2−COCH2−O、C−4H2)4.05(1H、s
、O−CH−CO)4.70(1H、t、J=9.0H
z、C−5H)5.18(1H、d、J==14.0H
z、CIIH−Ar)5.48(lkl、d、J=14
.0flz、CIiH−Ar)5.93(IB、q*J
=7.5Hz、CH2−CH=)6.50(1H、br
、NH)、7.94(1H、br、NH)7.62(2
H、J=8.5Hz、Ar)、8.17(2H、J=8
.5Hz、Ar) UV(CHCll2)λ:271.5nmct=103
00)ηiax 300nm(g=9600) 比旋光度〔α):−15.4”(c1.0、CHCl3
)IR(CHCI3) y:1760(β−ラクタム)、1700(エステル)
、1660(アミド) 実施例12 アンヒドロイソプロビリデン・OA−6129B2・p
NB体のスルホキシドの製法 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B2・p
NB体17mgを塩化メチレン3mlに溶解し、−50
℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸9.3mgを宮む塩
化メチレン溶液1mlをゆっくり滴下し、同温度で30
分間反応させた。
3H、s、CH、−C−CH2)2.07(3H、d、
J=7.5Hz、CM2−C=)2.43(2H、t、
J=6UHz、CH2−CO)2.80〜3.80(1
0H、m、S−CH2−CH2−N、N−CH.−CH
2−COCH2−O、C−4H2)4.05(1H、s
、O−CH−CO)4.70(1H、t、J=9.0H
z、C−5H)5.18(1H、d、J==14.0H
z、CIIH−Ar)5.48(lkl、d、J=14
.0flz、CIiH−Ar)5.93(IB、q*J
=7.5Hz、CH2−CH=)6.50(1H、br
、NH)、7.94(1H、br、NH)7.62(2
H、J=8.5Hz、Ar)、8.17(2H、J=8
.5Hz、Ar) UV(CHCll2)λ:271.5nmct=103
00)ηiax 300nm(g=9600) 比旋光度〔α):−15.4”(c1.0、CHCl3
)IR(CHCI3) y:1760(β−ラクタム)、1700(エステル)
、1660(アミド) 実施例12 アンヒドロイソプロビリデン・OA−6129B2・p
NB体のスルホキシドの製法 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B2・p
NB体17mgを塩化メチレン3mlに溶解し、−50
℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸9.3mgを宮む塩
化メチレン溶液1mlをゆっくり滴下し、同温度で30
分間反応させた。
反応液にトリエチルアミン0.01mlを含む塩化メチ
レン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、10分間撹拌
した. 反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水にて、2回洗浄し、さらに、飽和塩化ナトリウム水
で洸浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。
レン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、10分間撹拌
した. 反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水にて、2回洗浄し、さらに、飽和塩化ナトリウム水
で洸浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。
残渣を2gのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマト
グラフイーにおいて、kf値0.31及び0.26(展
開溶媒ベンゼン/アセトン(1/2))を示す。標題化
合物の異性体混合物9.8mgを得た。
グラフイーにおいて、kf値0.31及び0.26(展
開溶媒ベンゼン/アセトン(1/2))を示す。標題化
合物の異性体混合物9.8mgを得た。
この化合物の理化学的性状を以下に示す。
HMR(CDCl3、TMS)
δppm
0.97(3H、s、CH2−C−CH2)1.03(
3H、s、CH2−C−CH2)2.13(3H、d、
J=7.5Hz、CH、−CH=C)2.45(2H、
t、J=6.5Hz、N−CH2−CH2−CO) 2.90−3.90(l0H、m、C−4H2、S−C
H2−CH2−N、N−CH2−CH2−COCH2O
)4.03(1H、s、O−CH−CO)4.80(1
H、m、C−5H) 5.23(1H、d、J=14.5Hz、CHH−Ar
)5.50(1H、d、J=14.5Hz、CHH−A
r)6.11(1H、m、CH2−CH=C)6.65
(1H、br、NH) 7.00(1H、br、NH) 7.65(2H、m+ArH) 8.20(2H、m、ArH) IR(CHCl3)νcm−1: 1780(β−ラクタム)、1715(エスデル)、1
670(アミド) 実施例13 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B2・p
NB体のスルホン化物の製法 アンヒドロイソプロビリデン・OA−6129B2・p
NB体52mgを塩化メチレン5mlに溶解し、氷令攪
拌下、炭酸水素ナトリウム粉末15mgを加え、さらに
m−クロロ過安息香酸46mgrを溶解した塩化メチレ
ン溶液2mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時間反
応した。
3H、s、CH2−C−CH2)2.13(3H、d、
J=7.5Hz、CH、−CH=C)2.45(2H、
t、J=6.5Hz、N−CH2−CH2−CO) 2.90−3.90(l0H、m、C−4H2、S−C
H2−CH2−N、N−CH2−CH2−COCH2O
)4.03(1H、s、O−CH−CO)4.80(1
H、m、C−5H) 5.23(1H、d、J=14.5Hz、CHH−Ar
)5.50(1H、d、J=14.5Hz、CHH−A
r)6.11(1H、m、CH2−CH=C)6.65
(1H、br、NH) 7.00(1H、br、NH) 7.65(2H、m+ArH) 8.20(2H、m、ArH) IR(CHCl3)νcm−1: 1780(β−ラクタム)、1715(エスデル)、1
670(アミド) 実施例13 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B2・p
NB体のスルホン化物の製法 アンヒドロイソプロビリデン・OA−6129B2・p
NB体52mgを塩化メチレン5mlに溶解し、氷令攪
拌下、炭酸水素ナトリウム粉末15mgを加え、さらに
m−クロロ過安息香酸46mgrを溶解した塩化メチレ
ン溶液2mlを滴下し、反応液を室温に戻し、1時間反
応した。
反応液を再び氷令し、トリエチルアミン0.02mlを
含む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
10分間攪拌した。
含む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
10分間攪拌した。
反応液を塩化メチレン15mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し、さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液10mlで、1回洗浄した後、堪化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。
ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し、さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液10mlで、1回洗浄した後、堪化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。
残渣を1.5gのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロ
マトグラフイーにおいて、Rf=0.69(展開溶媒:
ベンゼン/アセトン(1/2))に、UV吸収を示す標
題化合物23mgを得た。
マトグラフイーにおいて、Rf=0.69(展開溶媒:
ベンゼン/アセトン(1/2))に、UV吸収を示す標
題化合物23mgを得た。
この化合物の理化学的性状を以下に示す。
NMR(CDCl3、TMS)
δ(ppm)
0.95(3H、、s、CH、−C−CH3)1.02
(3H、CH3−C−CH3)2.10(3H、d、J
=7.5Hz、CH2−CH=C)2.39(2H、t
、J=6.5Hz、N−CH2−CH2−CO)3.1
0−4.95(10H、m、C−4H2、−CH2−C
H2−N、N−CH、−CH2−CO、CH2−O)4
.02(1H、、s、O−CH−CO)4.85(1H
、t、J=9.0Hz、C−5H)5.43(2H、s
、−CH2−Ar)6.13(1H、q.J=7.5H
z、CH2−CH=C)6.57(1H、br、NH) a.90(L#、br、NH) 7.58(2H、d、J=8.0Hz、ArH)8.1
9(2H、d、J=8.0Hz、ArH)UV(CHC
l2)λmax:267nm(g=15000)IR(
CHCl2)νcm−1: 1780(β−ラクタム).1740(エステル)、1
665(アミド)e1320(スルホン)実施例14 前記1〜l3の方法に準じて、各種公知の化合物(S−
酸化に供される原料)より本発明の次の化合物が得られ
る。
(3H、CH3−C−CH3)2.10(3H、d、J
=7.5Hz、CH2−CH=C)2.39(2H、t
、J=6.5Hz、N−CH2−CH2−CO)3.1
0−4.95(10H、m、C−4H2、−CH2−C
H2−N、N−CH、−CH2−CO、CH2−O)4
.02(1H、、s、O−CH−CO)4.85(1H
、t、J=9.0Hz、C−5H)5.43(2H、s
、−CH2−Ar)6.13(1H、q.J=7.5H
z、CH2−CH=C)6.57(1H、br、NH) a.90(L#、br、NH) 7.58(2H、d、J=8.0Hz、ArH)8.1
9(2H、d、J=8.0Hz、ArH)UV(CHC
l2)λmax:267nm(g=15000)IR(
CHCl2)νcm−1: 1780(β−ラクタム).1740(エステル)、1
665(アミド)e1320(スルホン)実施例14 前記1〜l3の方法に準じて、各種公知の化合物(S−
酸化に供される原料)より本発明の次の化合物が得られ
る。
実施例15
6−エチル−3−フエニルチオ−7−オキソ−1−アザ
ピシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルポ
ン融ピバロイルオキシメチルエステルの製法 PS−5・ビパロイルオキシメチルエステル−スルホン
体43mgを無水ジメチルホルムアミド4.3mlに溶
解し、−50℃K冷却し、チッ水気流下トリエチルアミ
ン21μlとチオフェノール13μlを加え、1時間、
同温度で反応させた。
ピシクロ〔3、2、0〕ヘプト−2−エン−2−カルポ
ン融ピバロイルオキシメチルエステルの製法 PS−5・ビパロイルオキシメチルエステル−スルホン
体43mgを無水ジメチルホルムアミド4.3mlに溶
解し、−50℃K冷却し、チッ水気流下トリエチルアミ
ン21μlとチオフェノール13μlを加え、1時間、
同温度で反応させた。
つぎに、反応液をベンゼン200ml中に注ぎ、0.0
1Mのリン酸緩衝液(pH6.8)、(pH8.4)、
(pH6.8)各々100mlで洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
1Mのリン酸緩衝液(pH6.8)、(pH8.4)、
(pH6.8)各々100mlで洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣を4.5gのシリカゲル力ラムで精製し、薄層クロ
マトグラフイーにおいて、Rf0、38(展開溶媒ベン
ゼン/アセトン(20/1)に、UV吸収を示す3位置
換体21mgを得た。
マトグラフイーにおいて、Rf0、38(展開溶媒ベン
ゼン/アセトン(20/1)に、UV吸収を示す3位置
換体21mgを得た。
この化合物の理化学的性状を以下に示す。
NMR(CDCI2)δppm from TMSδ(
ppm) 0.97(3H、t、J’=7.5Hz、CH3、−C
H2−)1.22(9H、s、C(CH3)2)1.7
3(2H、m、CH3−CH2−)2.62(2H、d
、J=9.0Hz、C−4H2)2.97(lH、dd
d、J=3.0Hz、J=9.0Hz、J=6.0Hz
、C−6H) 3、75(1H、dt、J=9.0Hz、J=3.0H
z、C−実施例16 3−シクロヘキシルチオ−6−エチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸・pNB体の製法 PS−5・pNBのスルホン300mgの無水DMF4
0ml溶液に.−45℃に冷却し、攪拌しながら、シク
ロヘキサンチオール106μノおよびトリエチルアミン
111μlを加え、同温度にて40分間攪拌しつづけた
後、反応混合物をベンゼン200ml中に注加し、0.
1M、pH6.8リン酸緩衝液150ml×4で洗浄抜
、合わぜた水層をベンゼン70ml×3で抽出し、合わ
ぜた有機層をさらに同じ緩衝液70ml×2で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られる
黄色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー(
30g、2.6×12cm、溶媒系ベンゼン−アセトン
=40:1)にて精製し、目的物の黄色粉末174mg
を得た(収率60%)。
ppm) 0.97(3H、t、J’=7.5Hz、CH3、−C
H2−)1.22(9H、s、C(CH3)2)1.7
3(2H、m、CH3−CH2−)2.62(2H、d
、J=9.0Hz、C−4H2)2.97(lH、dd
d、J=3.0Hz、J=9.0Hz、J=6.0Hz
、C−6H) 3、75(1H、dt、J=9.0Hz、J=3.0H
z、C−実施例16 3−シクロヘキシルチオ−6−エチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸・pNB体の製法 PS−5・pNBのスルホン300mgの無水DMF4
0ml溶液に.−45℃に冷却し、攪拌しながら、シク
ロヘキサンチオール106μノおよびトリエチルアミン
111μlを加え、同温度にて40分間攪拌しつづけた
後、反応混合物をベンゼン200ml中に注加し、0.
1M、pH6.8リン酸緩衝液150ml×4で洗浄抜
、合わぜた水層をベンゼン70ml×3で抽出し、合わ
ぜた有機層をさらに同じ緩衝液70ml×2で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られる
黄色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー(
30g、2.6×12cm、溶媒系ベンゼン−アセトン
=40:1)にて精製し、目的物の黄色粉末174mg
を得た(収率60%)。
Rf:0.43(ベンゼン/アセトン=20/1)。
〔α〕11:+42.6(c1.00、THF)。
UVλnwc(δ):325(15600)、270(
12800)。
12800)。
IRνCHCl3cm−1:1770(β−ラクタムC
O)、1695(エステルCO)。
O)、1695(エステルCO)。
NMR(CDCI2)δ:
1.08(3H、t、J=7.5Hz、CH2CH3)
、1.2〜2.1(12H、m、CH2CH3Cvcl
ohexylCH2)、 2.8〜3.2(4H、m、C−4H、C−6H、SC
H)、3.94(1H、dt、J=9.0Hz、J=3
.0Hz、C−4H)、 5.18(1H、d、J=14Hz、ArC・H)、5
.50(1H、d、J=14Hz、ArCH・H)、7
.62(2H、d、J=9.0Hz、ArH)、8.1
8(2H、d、J=9.0Hz、ArH)。
、1.2〜2.1(12H、m、CH2CH3Cvcl
ohexylCH2)、 2.8〜3.2(4H、m、C−4H、C−6H、SC
H)、3.94(1H、dt、J=9.0Hz、J=3
.0Hz、C−4H)、 5.18(1H、d、J=14Hz、ArC・H)、5
.50(1H、d、J=14Hz、ArCH・H)、7
.62(2H、d、J=9.0Hz、ArH)、8.1
8(2H、d、J=9.0Hz、ArH)。
Mass(m/z):430(M′)、360(M′−
Et−CH=C=O)。
Et−CH=C=O)。
又、この化合物がOA−6129A−pNB体のスルホ
ンからも同様の反応で得られた。
ンからも同様の反応で得られた。
実施例17
3−n−ブチルチオ−6−イソプロピル−7−オキソ−
1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2
−カルポン酸・ベンジルエステルの製法PS−5・pN
B体のスルホンの製法と同様にPS−6・ベンジルエス
テルを反応させて得られたPS−6・ベンジルエステル
−スルホン20mgを10mlの乾燥DMFに溶解し、
−65℃に冷却した。これにn・ブタンチキール・ナト
リウム塩4.9〜の乾燥DMF溶液1mlを滴加した。
1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2
−カルポン酸・ベンジルエステルの製法PS−5・pN
B体のスルホンの製法と同様にPS−6・ベンジルエス
テルを反応させて得られたPS−6・ベンジルエステル
−スルホン20mgを10mlの乾燥DMFに溶解し、
−65℃に冷却した。これにn・ブタンチキール・ナト
リウム塩4.9〜の乾燥DMF溶液1mlを滴加した。
滴加後、−65℃で30分反応させ、反応液にベンゼン
50mlを加えて希釈し、次いで0.1mpH6.8リ
ン酸緩衝液50mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下溜去した。少量のベンゼン
に溶解しシリカrルカラム(1g、0.8×3.4cm
前出のシリカゲルと同じ)に通し、ペンゼン−アセトン
(80/1)で展開、分離、精製し、次いでベンゼンで
膨潤させたパイオビー、スS−X3カラム(309、1
2×26.4cm)に通し3.7mgの白色粉末を得た
(収率22.1%)。
50mlを加えて希釈し、次いで0.1mpH6.8リ
ン酸緩衝液50mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下溜去した。少量のベンゼン
に溶解しシリカrルカラム(1g、0.8×3.4cm
前出のシリカゲルと同じ)に通し、ペンゼン−アセトン
(80/1)で展開、分離、精製し、次いでベンゼンで
膨潤させたパイオビー、スS−X3カラム(309、1
2×26.4cm)に通し3.7mgの白色粉末を得た
(収率22.1%)。
NMRδppm(CDCl2):0.80〜1.20(
9H、m、(−CHCCH32)−CH2CH3)1.
20〜2.00(4H、m、2X−CH2一)、2.7
0〜3.60(6H、m、2X−CH−、2X−CH2
−)、3.86〜4.18(1H、m、C−5H)、5
.31(1H、d、J=12Hz、−CH、HAr)、
5.47(1H、d、J=12Hz、−CH、HAr)
、7.45(5H、s、−likη、ArH)。
9H、m、(−CHCCH32)−CH2CH3)1.
20〜2.00(4H、m、2X−CH2一)、2.7
0〜3.60(6H、m、2X−CH−、2X−CH2
−)、3.86〜4.18(1H、m、C−5H)、5
.31(1H、d、J=12Hz、−CH、HAr)、
5.47(1H、d、J=12Hz、−CH、HAr)
、7.45(5H、s、−likη、ArH)。
MSm/η1373(M+)。
実施例18
3−n−ブチル−6−イソプロピル−7−オキソ−1−
アザピシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸ナトリウムの製法 3−n−ブチル−6−イソプロピル−7−オキソ−1−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−カルボ
ン酸−ベンジルエステル30mgをジオキサン3mlに
溶解し、酸化白金7mgを加え、次いで0.1M、pH
8.4りん酸緩衝液1.5mlを加えた。
アザピシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−カ
ルボン酸ナトリウムの製法 3−n−ブチル−6−イソプロピル−7−オキソ−1−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−カルボ
ン酸−ベンジルエステル30mgをジオキサン3mlに
溶解し、酸化白金7mgを加え、次いで0.1M、pH
8.4りん酸緩衝液1.5mlを加えた。
この溶液を入れた試験度をパールの装置に入れ、室温で
水素圧7Kg/cm2、10時間反応させた。反応終了
後、触媒が漏れぬようにろ紙3枚をしいてろ過し、ろ去
した触媒を氷冷した0.01Mりん酸緩衝液25mlで
洗浄した.ろ液と洗浄液を一緒にし、予め0.01Mり
ん酸緩衝液で緩衝し、低温度に放置したQAE−セファ
デツクスA−25カラム(1.1×20.0cm)に吸
着させ%0〜0.2M塩化ナトリウム濃度勾配傾斜法(
0.01Mりん酸緩衝液100mlに0.2M塩化ナト
リウムを含有した0.01Mりん酸緩衝液100mlを
使用)で溶出した。フラクション管には予め0.1Mり
ん酸緩衝液を0.5mlずつを加えておき、1フラクシ
ョン重量は5gとした。
水素圧7Kg/cm2、10時間反応させた。反応終了
後、触媒が漏れぬようにろ紙3枚をしいてろ過し、ろ去
した触媒を氷冷した0.01Mりん酸緩衝液25mlで
洗浄した.ろ液と洗浄液を一緒にし、予め0.01Mり
ん酸緩衝液で緩衝し、低温度に放置したQAE−セファ
デツクスA−25カラム(1.1×20.0cm)に吸
着させ%0〜0.2M塩化ナトリウム濃度勾配傾斜法(
0.01Mりん酸緩衝液100mlに0.2M塩化ナト
リウムを含有した0.01Mりん酸緩衝液100mlを
使用)で溶出した。フラクション管には予め0.1Mり
ん酸緩衝液を0.5mlずつを加えておき、1フラクシ
ョン重量は5gとした。
コマモナス・テリゲナ菌の検定板で活性区分を確認して
、そのフラクションを集め、最終の塩濃反が3%になる
ように、飽和塩化ナトリウム溶液を力11えた。これを
ダイアイオンHP−20カラム(1.1×20.0cm
)に吸着させ、水洗した後、20%アセトン−水で溶出
し、各溶出区分(1フラクション=5g)から50μl
を取り、水1mlで希釈した液の紫外線スペクトル(2
60〜320nm)を測定し、300nm付近に吸収極
大を示す、区分を集め、一昼夜、凍結乾燥した(収量8
.3mg)。
、そのフラクションを集め、最終の塩濃反が3%になる
ように、飽和塩化ナトリウム溶液を力11えた。これを
ダイアイオンHP−20カラム(1.1×20.0cm
)に吸着させ、水洗した後、20%アセトン−水で溶出
し、各溶出区分(1フラクション=5g)から50μl
を取り、水1mlで希釈した液の紫外線スペクトル(2
60〜320nm)を測定し、300nm付近に吸収極
大を示す、区分を集め、一昼夜、凍結乾燥した(収量8
.3mg)。
UVλmaxnm(g):300(7800)、(0.
01Mりん酸緩衝液中)。
01Mりん酸緩衝液中)。
IRνcm−1:l750(β−lactamCO)、
1600(Carboxylate)。
1600(Carboxylate)。
NMRδpprn(D2O):0.92(3H、t、J
=8H2、−CH2−CH3)、1.06(6H、dd
、J=8Hz、−CH−(CH、)2)、1.20〜2
.00(5H、m、2X−CH2−、−CH−).2.
50〜3.50(5H、m、2X−CH2−、−CH−
)、4.00(1H、dt、J=9Hz、J=3Hz、
c−5H)。
=8H2、−CH2−CH3)、1.06(6H、dd
、J=8Hz、−CH−(CH、)2)、1.20〜2
.00(5H、m、2X−CH2−、−CH−).2.
50〜3.50(5H、m、2X−CH2−、−CH−
)、4.00(1H、dt、J=9Hz、J=3Hz、
c−5H)。
実施例19
3−(2−ヒドロキシエチルチオ)−6−エチル−7−
オキソ−l−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸−pNB体の製法PS−5pNB
体のスルホン208mgの乾燥DMF50ml溶液に、
−45°にて攪拌下、TEA58μlおよび2−メルカ
プトエタノール39μlを加え、同温度にて攪拌する。
オキソ−l−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸−pNB体の製法PS−5pNB
体のスルホン208mgの乾燥DMF50ml溶液に、
−45°にて攪拌下、TEA58μlおよび2−メルカ
プトエタノール39μlを加え、同温度にて攪拌する。
40分後、反応混合物をベンゼン200mlに加え、0
.1M、pH6.8リン酸緩衝液150mlにて4回洗
浄後、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去す
ると、無色油状物を得た。これをシリカゲル(30g)
を用いてカラムクロマトグラフイー(2.6×12cm
)を行なうと、ベンゼン/アセトン(10/1、v/u
)より、無色粉末149.2mg(85%)を得た。
.1M、pH6.8リン酸緩衝液150mlにて4回洗
浄後、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去す
ると、無色油状物を得た。これをシリカゲル(30g)
を用いてカラムクロマトグラフイー(2.6×12cm
)を行なうと、ベンゼン/アセトン(10/1、v/u
)より、無色粉末149.2mg(85%)を得た。
IEνcm−1:3450(OH)、1790(β−ラ
クタムC=O)、1700(エステルC=O)。
クタムC=O)、1700(エステルC=O)。
UVλnm(δ):320(10400)、270(1
0600)。
0600)。
〔α〕:+33.2°(C1.0inTHF)。
NMRδ(CDCl2):
1.04(3H、t、J、7.5Hz、OH2CH3)
、1.75〜2.05(2H、m、CH2CH3)、2
.85〜3.30(5H、m、2XCH3CH)、3.
70〜4.10(3H、m、C−5H、−CH2OH)
5.18(lHl、d、J、14Hz、ArCHH)、
5.49(1H、d、J、14Hz、ArCHH’)、
7.80(2H、d、J、9.0Hz、ArH)、8.
16(2H、d、J、9.0Hz、ArH)、MS(m
/g):392(M+)、322(M+−EtCH=C
=O)、304(M′−EtCH=C=O−H2O)。
、1.75〜2.05(2H、m、CH2CH3)、2
.85〜3.30(5H、m、2XCH3CH)、3.
70〜4.10(3H、m、C−5H、−CH2OH)
5.18(lHl、d、J、14Hz、ArCHH)、
5.49(1H、d、J、14Hz、ArCHH’)、
7.80(2H、d、J、9.0Hz、ArH)、8.
16(2H、d、J、9.0Hz、ArH)、MS(m
/g):392(M+)、322(M+−EtCH=C
=O)、304(M′−EtCH=C=O−H2O)。
実施例20
3−(2−ヒドロキシエチルチオ)−6−エチル−7−
オキソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−
エン−2−カル一ボン酸・ナトリウム塩の製法 3−(2−ヒドロキシエチルチオ−6−エチル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸,pNB20mgをジオキサン2m
l、0.1MpH8.4リン酸緩衝液1.5ml混合溶
媒に溶解し、酸化白金20mgを加え、パールの還元装
置(水素圧4Kg/cm2)を用いて室温で4時間接触
還元を行なった。反応後、ろ過助剤を用いて触媒をろ去
し、ろ液を予め0.01Mリン酸緩衝液で処理したQA
E−セファデックスA−25カラム(1.I×20cm
)に吸着させ、0〜0.4M塩化ナトリウム濃度勾配頌
斜法(0.01Mリン酸緩衝液100mlと0.4M塩
化ナトリウム濃度の0.01Mリン酸緩衝溶液100m
lを使用)で溶出した。この溶出液中、紫外線吸収スペ
クトルにて300nmに極大吸収を有する区分をあつめ
、塩化ナトリウムにて塩濃度3%とした後、ダイヤイオ
ンHp−20カラム(1.1×20cm)に吸着させた
。これを0〜30%アセトン濃度勾配傾斜法(イオン交
換水100mlと30%アセトン水100ml%を使用
)で溶出し、紫外線吸収スペクトルにて300nmに極
大吸収を有する区分をあつめ、凍結乾燥し、5.6mg
(39.4%)を得た。
オキソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−
エン−2−カル一ボン酸・ナトリウム塩の製法 3−(2−ヒドロキシエチルチオ−6−エチル−7−オ
キソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸,pNB20mgをジオキサン2m
l、0.1MpH8.4リン酸緩衝液1.5ml混合溶
媒に溶解し、酸化白金20mgを加え、パールの還元装
置(水素圧4Kg/cm2)を用いて室温で4時間接触
還元を行なった。反応後、ろ過助剤を用いて触媒をろ去
し、ろ液を予め0.01Mリン酸緩衝液で処理したQA
E−セファデックスA−25カラム(1.I×20cm
)に吸着させ、0〜0.4M塩化ナトリウム濃度勾配頌
斜法(0.01Mリン酸緩衝液100mlと0.4M塩
化ナトリウム濃度の0.01Mリン酸緩衝溶液100m
lを使用)で溶出した。この溶出液中、紫外線吸収スペ
クトルにて300nmに極大吸収を有する区分をあつめ
、塩化ナトリウムにて塩濃度3%とした後、ダイヤイオ
ンHp−20カラム(1.1×20cm)に吸着させた
。これを0〜30%アセトン濃度勾配傾斜法(イオン交
換水100mlと30%アセトン水100ml%を使用
)で溶出し、紫外線吸収スペクトルにて300nmに極
大吸収を有する区分をあつめ、凍結乾燥し、5.6mg
(39.4%)を得た。
UVλnm(ε):300(7302)。
NMRδ(D2O):
1.00(3H、t、J7Hz、Cll、Clf.)、
1.60〜2.00(2H、m、CH2CH3)、18
0〜3.40(511、m、2XCH2、CH)、3.
74(2H、t、J、6Hz、CH2OH)、4.00
(1H、dt、J9Hz、J、3Hz、C−5H) 実施列21 3−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチオ)−6−
エチル−7−オキソ−1一アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−2−エン−2一カルボン酸pNB体の製法 225mg(0.335mmol)のイソプロピリデン
・OA−6129A−pNBスルホンを70mlの乾燥
DMFに溶解し、−60℃に冷却した。この溶液に、か
きまぜながら、107μlのTEAを加え、更に、N、
N−ジメチルシステアミン、塩酸塩54.7mg(0.
387mmol)を加え、30分間反応させた。反応液
を300mlのベンゼンに注ぎ、0.1Mリン酸緩衝液
(pH8.5)(150ml×2)、飽和食塩水200
mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ベンゼンを減圧留去し、淡黄色油状物を得た。
1.60〜2.00(2H、m、CH2CH3)、18
0〜3.40(511、m、2XCH2、CH)、3.
74(2H、t、J、6Hz、CH2OH)、4.00
(1H、dt、J9Hz、J、3Hz、C−5H) 実施列21 3−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチオ)−6−
エチル−7−オキソ−1一アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−2−エン−2一カルボン酸pNB体の製法 225mg(0.335mmol)のイソプロピリデン
・OA−6129A−pNBスルホンを70mlの乾燥
DMFに溶解し、−60℃に冷却した。この溶液に、か
きまぜながら、107μlのTEAを加え、更に、N、
N−ジメチルシステアミン、塩酸塩54.7mg(0.
387mmol)を加え、30分間反応させた。反応液
を300mlのベンゼンに注ぎ、0.1Mリン酸緩衝液
(pH8.5)(150ml×2)、飽和食塩水200
mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ベンゼンを減圧留去し、淡黄色油状物を得た。
このものをアセトンで膨潤し、充填したセファデックス
LH20カラム(φ1.2×80cm)に付し、アセト
ンで展開、溶出した。薄層クロマトグラフイーによって
目的物を検索し、目的物含有区分を集め、溶媒を減圧留
去することによって、105mg(収率75%)の目的
物を得た。
LH20カラム(φ1.2×80cm)に付し、アセト
ンで展開、溶出した。薄層クロマトグラフイーによって
目的物を検索し、目的物含有区分を集め、溶媒を減圧留
去することによって、105mg(収率75%)の目的
物を得た。
JRcm−1:1779(β−ラクタムC=O)、17
05(エステルC=O)。
05(エステルC=O)。
UVλnm(ε):322(12100)、270(1
0700)。
0700)。
〔α〕+38.5°(c1.0、THF)。
NMRδ(CDCl3):
1.04(3H、t、、J=7.5Hz、−CH、CH
3)、1.70〜2.00(2H、m、−CH、CH3
)、2.28(6h、s、−N(CH3)2)、2.4
4〜3.40(7H、m、C−6H、C−4H2、N−
CH2CH2−S)、 3.98(1H、dt、J=4Hz、J=9Hz、C−
5H)、 5.24(1H、d、J=14Hz、−CHHAr5.
54(lH、d、J=l4Hz、−CHHAr7.68
(2H、d、J=9Hz、−CH2ArH)8.24(
2H、d、J=9Hz、−CH2ArH)Mass(m
/δ):4.19(M+)、404(M+一CH3)、
349(M+−EtCH=C=O)。
3)、1.70〜2.00(2H、m、−CH、CH3
)、2.28(6h、s、−N(CH3)2)、2.4
4〜3.40(7H、m、C−6H、C−4H2、N−
CH2CH2−S)、 3.98(1H、dt、J=4Hz、J=9Hz、C−
5H)、 5.24(1H、d、J=14Hz、−CHHAr5.
54(lH、d、J=l4Hz、−CHHAr7.68
(2H、d、J=9Hz、−CH2ArH)8.24(
2H、d、J=9Hz、−CH2ArH)Mass(m
/δ):4.19(M+)、404(M+一CH3)、
349(M+−EtCH=C=O)。
実施例22
3−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチオ−6−エ
チル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸の製法 3−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチオ−6−エ
チル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2.0〕ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸pNB120mgを8
mlの50%ジオキザン水溶液に溶解し、酸化白金12
0mgを加え、パールの還元装置(水素圧4kg/cm
2)で、室温、4時間反応を行なった。触媒をろ別し、
ろ液と洗液をあわせ、3mlまで減圧濃縮した。濃縮液
をDowex50W(×8)Na型カラム(φ1.0×
20cm)に付し、水で溶出し、5gずつ分画した。2
97nmに紫外線吸収を有する区分を集め、凍結乾燥し
、32mg収率39%)の目的物を得た。
チル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸の製法 3−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチオ−6−エ
チル−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2.0〕ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸pNB120mgを8
mlの50%ジオキザン水溶液に溶解し、酸化白金12
0mgを加え、パールの還元装置(水素圧4kg/cm
2)で、室温、4時間反応を行なった。触媒をろ別し、
ろ液と洗液をあわせ、3mlまで減圧濃縮した。濃縮液
をDowex50W(×8)Na型カラム(φ1.0×
20cm)に付し、水で溶出し、5gずつ分画した。2
97nmに紫外線吸収を有する区分を集め、凍結乾燥し
、32mg収率39%)の目的物を得た。
UVλnm(δ):297(7026)。
NMRδ(D2O):
1.01(3H、t、J=7.5Hz−CH2CH3)
、1.60〜2.00(2H、m、−CH2CH3)、
2.65(6H、sN(CH3)2)、3.00−3.
50(7H、m、C−4H2、C−6.H、−s−CH
2CH2N)、 4.04(1H、dt、J=3Hz、J=9HzC−5
H)。
、1.60〜2.00(2H、m、−CH2CH3)、
2.65(6H、sN(CH3)2)、3.00−3.
50(7H、m、C−4H2、C−6.H、−s−CH
2CH2N)、 4.04(1H、dt、J=3Hz、J=9HzC−5
H)。
実施例23
6−エチル−3−(イミダゾール−4−イル)メチルチ
オ−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸ピパロイルオキシメチル
エステルの製法 実施例4によって合成した3−Nアセチルデヒドロシス
テアミニル6−エチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘペト−2−エン−2−カルボン酸・ピ
パロイルオキシメチルエステル・スルホン50mgを乾
燥DMF20mlに溶解、−40℃に冷却し、攪拌しな
がら水硫化ナトリウム(NaSH・xH2Oabt70
%)を10mg/mlのDMF溶液として1.13ml
加えた。同温度で30分攪拌した後、トリエチルアミン
73μlを加え、続いて4′−クロロメチルイミダゾー
ル30.0mgを1.5mlのDMFに溶解して加えた
。同温度で40分間攪拌した後、ベンゼン120mlに
注ぎ、冷却した0.1Mリン酸緩衝液(pH8.40)
(70ml×3)にて3回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧濃縮後真空乾燥し、残渣60mgを
セファデックスLH−20カラム(1.2×84cm)
に、アセトンを展開溶媒としてかけた。各フラクション
をTLCで確認し、Rf=0.18(ベンゼン/アセト
ン−1/3)の目的物含有区分を集め、減圧乾固し目的
物44mgを黄色油状物として得た。
オ−7−オキソ−1−アザビシクロ〔3、2、0〕ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸ピパロイルオキシメチル
エステルの製法 実施例4によって合成した3−Nアセチルデヒドロシス
テアミニル6−エチル−7−オキソ−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘペト−2−エン−2−カルボン酸・ピ
パロイルオキシメチルエステル・スルホン50mgを乾
燥DMF20mlに溶解、−40℃に冷却し、攪拌しな
がら水硫化ナトリウム(NaSH・xH2Oabt70
%)を10mg/mlのDMF溶液として1.13ml
加えた。同温度で30分攪拌した後、トリエチルアミン
73μlを加え、続いて4′−クロロメチルイミダゾー
ル30.0mgを1.5mlのDMFに溶解して加えた
。同温度で40分間攪拌した後、ベンゼン120mlに
注ぎ、冷却した0.1Mリン酸緩衝液(pH8.40)
(70ml×3)にて3回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧濃縮後真空乾燥し、残渣60mgを
セファデックスLH−20カラム(1.2×84cm)
に、アセトンを展開溶媒としてかけた。各フラクション
をTLCで確認し、Rf=0.18(ベンゼン/アセト
ン−1/3)の目的物含有区分を集め、減圧乾固し目的
物44mgを黄色油状物として得た。
UVλnm:325.0
264.0
IRvCHClcm−1:1773(β−ラクタムC=
O)1750(エステルC=O)、1720(エステル
C=Oshoulder) NMRδppm(CDCl3) 1.01(3H,t,J=7.5Hz,−CH2−CH
3)1.20(9H、s、−C(CH3)3)1.53
〜2.03(2H,m,−CH2−CH3)3.04(
1H,dd,J=9.0Hz,J=l8.0Hz,C−
4H) 185〜3.30(1H,m,C−H)3.40(1H
,dd,J=9.0Hz,J=18.0Hz、C−4H
) 3.87(1H,dt,J=3.OHz,J=9.0H
z,C−5H) 4.03(2H,S,−S−CH2−)5.80(2H
,d,J=5.5Hz,−CO−O−CH・H−O−) 5.92(2H,d,J=5.5Hz,−CO−O−C
H・H−O−) 5、50〜6.0(1H,broad,NH)6.97
(1H、S,Imd−5′H)7.60(IH,S,I
md−2′H)Mass(m/z)407(M+)、3
37(M+−EtCH=C=O) 実施例24 6−(1−アセトキシ)エチル−3−フェニルチオ−7
−オキソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・pNBエステルの製法 イソプロビリデン・8−0−アセチル・OA−6129
B2・pNB・スルホン479mgを無水DMF20m
lに溶解し、−45℃に冷却し、チッ素気流下、トリエ
チルアミン14μlとチオフェノール8μlを加え、1
0分、同温度で反応させた。
O)1750(エステルC=O)、1720(エステル
C=Oshoulder) NMRδppm(CDCl3) 1.01(3H,t,J=7.5Hz,−CH2−CH
3)1.20(9H、s、−C(CH3)3)1.53
〜2.03(2H,m,−CH2−CH3)3.04(
1H,dd,J=9.0Hz,J=l8.0Hz,C−
4H) 185〜3.30(1H,m,C−H)3.40(1H
,dd,J=9.0Hz,J=18.0Hz、C−4H
) 3.87(1H,dt,J=3.OHz,J=9.0H
z,C−5H) 4.03(2H,S,−S−CH2−)5.80(2H
,d,J=5.5Hz,−CO−O−CH・H−O−) 5.92(2H,d,J=5.5Hz,−CO−O−C
H・H−O−) 5、50〜6.0(1H,broad,NH)6.97
(1H、S,Imd−5′H)7.60(IH,S,I
md−2′H)Mass(m/z)407(M+)、3
37(M+−EtCH=C=O) 実施例24 6−(1−アセトキシ)エチル−3−フェニルチオ−7
−オキソ−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸・pNBエステルの製法 イソプロビリデン・8−0−アセチル・OA−6129
B2・pNB・スルホン479mgを無水DMF20m
lに溶解し、−45℃に冷却し、チッ素気流下、トリエ
チルアミン14μlとチオフェノール8μlを加え、1
0分、同温度で反応させた。
つぎに、反応液をベンゼン100ml中に注ぎ、0.0
1Mのリン酸緩衝液(pH6.8)、(pHP8.4)
、(pH6.8)、各々50mlで洗浄し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を4g
のシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマトグラフイー
において、Rf値0.34(展開溶媒ベンゼン−アセト
ン(18:1)にUV吸収を示す、3位置換体を得た。
1Mのリン酸緩衝液(pH6.8)、(pHP8.4)
、(pH6.8)、各々50mlで洗浄し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を4g
のシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマトグラフイー
において、Rf値0.34(展開溶媒ベンゼン−アセト
ン(18:1)にUV吸収を示す、3位置換体を得た。
以下にこの化合物の理化学的性状を記す。
比旋光度〔α〕10.9°(C=1.0、CHCl3)
UV(CHCI3)λmaxnm(δ):320(11
100)、270(9800) IR(CHCI3)νmaxcm−1:1782(β−
lac−tam)、1740、1705(ester)
NMR(CDCl3、TMS)δ(ppm)1.36(
3H、d,J=6.5Hz,CH−CH3)2.03(
3H、s、COCH3) 2.66(2H、d,J=9.0Hz、C−4H2)3
.28(1H,dd,J=3.0Hz、J=4.5Hz
、C−6H) 3.92(1H、dt、J=3.0Hz、J=9.0H
z、C−5H) 4.95−5.40(2H、m、CH−CH、、CHH
−Ar) 5.50(1H、d、J=14.0Hz、CHH−Ar
)7.20−7.57(5H、m、S−phe)7.6
0(2H、d、J=9.0Hz、ArH)8.15(2
H、d、J=9.0Hz、ArH)MS(El)
UV(CHCI3)λmaxnm(δ):320(11
100)、270(9800) IR(CHCI3)νmaxcm−1:1782(β−
lac−tam)、1740、1705(ester)
NMR(CDCl3、TMS)δ(ppm)1.36(
3H、d,J=6.5Hz,CH−CH3)2.03(
3H、s、COCH3) 2.66(2H、d,J=9.0Hz、C−4H2)3
.28(1H,dd,J=3.0Hz、J=4.5Hz
、C−6H) 3.92(1H、dt、J=3.0Hz、J=9.0H
z、C−5H) 4.95−5.40(2H、m、CH−CH、、CHH
−Ar) 5.50(1H、d、J=14.0Hz、CHH−Ar
)7.20−7.57(5H、m、S−phe)7.6
0(2H、d、J=9.0Hz、ArH)8.15(2
H、d、J=9.0Hz、ArH)MS(El)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 式中、 R1は水素原子又はメチル基を表わし、R2水素原子、
保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよい
ヒドロキシメチル基を表わし、 R3は水素原子を表わすか、又はR1と一緒になって単
結合を形成し、 R4は−CH2−CH2−又は−CH=CH−を表わし
、 R5はエステル残基を表わし、 Yは保護されたアミノ基を表わす、 の化合物を式 R6−SH(■) 式中、 R6は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール
化合物又はその反応性誘導体と反応させることを特徴と
する一般式 式中、 R1,R2、R3、R5及びR6は前記の意味を有する
、 のβ−ラクタム化台物の製造方法。 2、一般式 式中、 R1は水素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子
、保穫されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
いヒドロギシメチル基を表わし、 R3は水素原子を表わすか、又はR1と一緒になって単
結合を形成し、 R4は−CH2−CH2−又は一CH=CH−を表わし
、 R5はエステル残基を表わし、 Y′は保護されたアミノ基を表わす、 ただし、R1及びR3が水素原子を表わし、R2が保護
されていてもよい水酸基を表わし且つR4が−CH−C
H2−を表わす場合に(ここで、R7及びRR8はそれ
ぞれ水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を表わす
か、或いはR1とR3は一緒になって炭素原子数4又は
5個のアルキレン基を表わす)を表わすものとする. のβ−ラクタム化会物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57156794A JPS5946288A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
EP83108896A EP0105227A1 (en) | 1982-09-10 | 1983-09-08 | Process for producing beta-lactam compounds, and intermediates useful for their production |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57156794A JPS5946288A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1199349A Division JPH0296582A (ja) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | β―ラクタム誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5946288A true JPS5946288A (ja) | 1984-03-15 |
JPH0310627B2 JPH0310627B2 (ja) | 1991-02-14 |
Family
ID=15635448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57156794A Granted JPS5946288A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0105227A1 (ja) |
JP (1) | JPS5946288A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61261427A (ja) * | 1985-05-13 | 1986-11-19 | Kobe Steel Ltd | 冷間加工性にすぐれ,且つ,浸炭加熱時の結晶粒粗大化を防止した鋼の製造方法 |
JPS63121617A (ja) * | 1986-08-05 | 1988-05-25 | Toyota Central Res & Dev Lab Inc | 肌焼鋼部品の製造方法 |
US8484808B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-07-16 | Kotobuki & Co., Ltd. | Clip attachment structure for a writing instrument |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5541317A (en) * | 1991-05-31 | 1996-07-30 | Sankyo Company, Limited | Azetidinone compounds useful in the preparation of carbapenem antibiotics and process for preparing carbapenem and penem compounds |
RU2070555C1 (ru) * | 1992-09-09 | 1996-12-20 | Санкио Компани Лимитед | Способ получения соединения пенема или карбапенема и соединение карбапенема |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0060612A1 (en) * | 1981-02-04 | 1982-09-22 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives |
EP0068485B1 (en) * | 1981-07-01 | 1987-11-11 | Sanraku Incorporated | Novel antibiotics and process for production thereof |
-
1982
- 1982-09-10 JP JP57156794A patent/JPS5946288A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-08 EP EP83108896A patent/EP0105227A1/en not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61261427A (ja) * | 1985-05-13 | 1986-11-19 | Kobe Steel Ltd | 冷間加工性にすぐれ,且つ,浸炭加熱時の結晶粒粗大化を防止した鋼の製造方法 |
JPS63121617A (ja) * | 1986-08-05 | 1988-05-25 | Toyota Central Res & Dev Lab Inc | 肌焼鋼部品の製造方法 |
US8484808B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-07-16 | Kotobuki & Co., Ltd. | Clip attachment structure for a writing instrument |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0310627B2 (ja) | 1991-02-14 |
EP0105227A1 (en) | 1984-04-11 |
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