NO171269B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO171269B
NO171269B NO894786A NO894786A NO171269B NO 171269 B NO171269 B NO 171269B NO 894786 A NO894786 A NO 894786A NO 894786 A NO894786 A NO 894786A NO 171269 B NO171269 B NO 171269B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
given above
syn
Prior art date
Application number
NO894786A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894786D0 (no
NO894786L (no
NO171269C (no
Inventor
Christian Congy
Patrick Gueule
Bernard Labeeuw
Murielle Rinaldi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO894786D0 publication Critical patent/NO894786D0/no
Publication of NO894786L publication Critical patent/NO894786L/no
Publication of NO171269B publication Critical patent/NO171269B/no
Publication of NO171269C publication Critical patent/NO171269C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 2-propen-l-on-O-substituerte oksimeterforbindelser innbefat-tende forskjellige aromatiske og heteroaromatiske ringer i stilling 1 og 3. Disse forbindelsene har interessante terapeutiske egenskaper, og har mer spesielt en effekt på det sentrale og perifere nervesystemet, og er antagonister overfor 5HT2-reseptorene. Oppfinnelsen angår også mellomprodukter for bruk ved fremstilling av nevnte nye forbindelser .
En rekke biologiske prosesser (appetitt, søvn, seksuell aktivitet, depresjon, humør, arterlell hypertensjon) er delvis forbundet med virkningen til en neurotransmitter, dvs. serotonin eller 5-hydroksytryptamin eller 5HT (G. Glennon, Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1).
Deres effekter skyldes samvirke mellom produktet og spesi-fikke bindingsseter (5HT-reseptorer) som er til stede ved det sentrale og perifere nivå (mage-tarmkanalen, lunger, kardio-vaskulært system). I øyeblikket har det blitt beskrevet tre typer seter: 5HT, 5HT2 og 5HT3, med undertyper. Det viser seg at reseptorer av 5HT2 typen forekommer i visse cerebrale syndromer, og kan spille en rolle i levring av blodplater (F. De Clerk et al., Biochemical Pharmacology, 1984, 33, 2807), arteriell hypertensjon og migrene (G. Johnson, Reports in Medicinal Chemistry, 1987, 4150) og kontraksjonen av glatt muskulatur (L. Cohen et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981, 218, 421).
Difenylalkanoleter- og difenylalkanonoksimeterderivater som har antispasmodisk og antiblodlevringsaktivitet og effekter på cerebral insufficiens og senil demente, er beskrevet i EP-patent 0.017.217.
Mer spesielt er forbindelsen
beskrevet blant produkter som har cerebralt vasodillaterende egenskaper.
Det er nå funnet at visse propenonoksimetere er forbindelser som har en høy affinitet for 5HT2~reseptoren.
Det er også funnet at nevnte propenonoksimetere har interessante farmakologiske egenskaper, bl.a. en god anti-blodlevringseffekt, og er nyttige bl.a. for behandling av en hvilken som helst sykdom som avhenger av 5HT.
De nye propenonoksimetrene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har formelen
hvor
Ar og Ar' uavhengig kan betegne enten:
(a) en fenylgruppe som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med et halogenatom, en laverealkylgruppe (inneholdende 1-4 karbonatomer), en nitro-, hydroksyl-, alkoksy (1-4 karbonatomer)-, alkanoyloksy (1-4 karbonatomer)-, dimetylamino- eller karboksyalkoksygruppe hvor alkylendelen inneholder 1-4 karbonatomer; eller en 9-antranylgruppe eller en naftylgruppe, eller (b) en heteroaromatisk gruppe valgt blant pyridyl-, tienyl- og furylgrupper; Ri og R2 hver uavhengig betegner et hydrogenatom eller enn laverealkylgruppe (1-4 karbonatomer) eller Ri og R2 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, utgjør en 1-pyrrolidinyl- eller piperidino- eller morfolino- eller 1-piperazinylgruppe; - M representerer et hydrogenatom eller et klor- eller bromatom, eller en rettkjedet eller forgrenet laverealkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, og
- n = 2 eller 3,
og deres salter med mineralsyrer eller organiske syrer.
Blant de heteroaromatiske grupper foretrekkes 3-pyridyl, 2-tienyl, 3-tienyl eller 2-furyl.
Mineralsyrene eller de organiske syrene som danner syre-addisjonssaltene av forbindelser med formel I omfatter syrer som er anvendbare for separering eller krystall isering av forbindelser med formel I, f.eks. pikrinsyre eller oksalsyre, eller syrer som danner farmasøytisk akseptable salter slik som hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet, naftalensulfonatet eller isetionatet.
Som kjent forekommer forbindelser med formelen:
hvor Ar og Ar' har de ovenfor angitte betydninger, hvor slike forbindelser betegnes "chalconer", selektivt i transformen med hensyn til propen-dobbeltbindingen (Bull. Soc. Chim. France, 1961, 5, 1369).
Forbindelsene (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er oksimer av chalconer, og har en trans-geometri med hensyn til karbon-karbon-dobbeltbindingen.
Med hensyn til geomtrien for C=N-bindingen i det O-substituerte oksimet, indikerer formelen:
at substansen er en blanding i forskjellige andeler av syn(s)- og anti(a)-isomerene, som representeres som følger: isomer syn (s) og
isomer anti (a)
Foretrukne propenonoksimetere som omfattes av formel (I) har formelen:
hvor År'a representerer en aromatisk gruppe valgt blant pyridyl, tienyl, furyl og 9-antranyl, og og Vtø hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller et halogenatom eller en lavere alkylgruppe (1-4 karbonatomer) eller en nitro-, hydroksyl- eller alkoksy (1-4 karbonatomer)- eller alkanoyloksy (1-4 karbonatomer)- eller dimetylamino- eller karboksyalkoksygruppe hvori alkylendelen inneholder 1-4 karbonatomer eller et salt derav med mineralsyrer eller organiske syrer.
Andre foretrukne propenonoksimetere som omfattes av formel (I) har formelen:
hvor Ara representerer en gruppe valgt blant pyrldyl, tlenyl, furyl og 9-antranyl, og og W 2 hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller et halogenatom eller en laverealkylgruppe (1-4 karbonatomer) eller en nitro-, hydroksyl-, alkoksy (1-4 kabonatomer)-, alkanoyloksy (1-4 karbonatomer)-, dlmetylamino- eller karboksyalkoksygruppe hvori alkylendelen inneholder 1-4 karbonatomer, eller et salt derav med mineralsyrer eller organiske syrer.
Ytterligere foretrukne forbindelser som omfattes av formel I har formelen: hvor W}, W2, W'i» W2 uavhengig kan betegne et hydrogenatom eller et halogenatom eller en laverealkylgruppe (1-4 karbonatomer) eller en nitro-, hydroksyl- eller alkoksyl (1-4 karbonatomer)- eller alkanoyloksy (1-4 karbonatomer)- eller dimetylamino- eller karboksyalkoksygruppe hvori alkylendelen inneholder 1-4 karbonatomer; og forbindelser med formelen:
i hvilke sutstituentene er 2-tienyl eller 3-tienyl.
Forbindelsene kan ha base- eller saltform med mineralsyrer eller organiske syrer.
De nye terapeutisk aktive propenonoksimetere med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
a) en chalconforbindelse med formelen:
hvor Ar og År' har de ovenfor angitte betydninger, behandles
med et hydroksylamin med formelen:
hvor Z representerer enten
en aminoalkylkjede med formelen:
hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eller et hydrogenatom, eller
en substituert alkylgruppe med formelen:
hvor n har den ovenfor angitte betydning, og
hvor X er en utgangsgruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksysilylgruppe eller hydroksygruppe som er forestret med metansulfonsyre;
b) det resulterende produkt som har formelen:
hvor Ar og Ar' har de ovenfor angitte betydninger, og Z representerer hydrogen eller en -(CH2)n-X-gruppe, deretter enten: når Z er hydrogen og i nærvær av et basisk kondensasjons middel, behandles med et amin med formelen:
hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og X' er en utgangsgruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksysilylgruppe eller hydroksygruppe som er forestret med metansulfonsyre, eller
når Z representerer en gruppe
hvor X har den ovenfor angitte betydning, behandles med et amin med formelen:
hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og
produktet oppnådd i (a) eller (b) blir, om ønsket, omdannet til et av dets salter.
Følgende reaksjonsdiagram illustrerer denne fremgangsmåten:
Valget av syntesemetode vil avhenge av tilgjengeligheten av de forskjellige hydroksylaminene og deres fremstillingsmåte. Salter av hydroksylaminer som er O-substituert med en alkyl-aminokjede med formelen:
kan fremstilles ved metoder som er beskrevet i litteraturen (Chimia, 1964, del 1, 18, 1, 36) og kan gi forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen i en enkelt reaksjon med chalconer (II) i et oppløsningsmiddel slik som tilbakeløpsoppvarmet etanol.
Hydroksylaminsaltet kondensert til en chalconforbindelse (II) i alkohol eller pyridin gir oksimet med formelen: som deretter behandles i et første trinn med en base slik som natriumhydrid eller kaliumkarbonat i et polart aprotisk opp-løsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd, og substitueres deretter med et alkylamin (V) omfattende en utgangsgruppe X' som har formelen:
hvilket gir forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen.
I en annen variant av den generelle syntesemetoden blir en chalconforbindelse (II) omsatt i en alkanol ved omgivelsestemperatur med et O-alkylert hydroksylaminsalt, f.eks. hydro-klorid, som har formelen: omfattende en utgangsgruppe X, for oppnåelse av mellom-produktet som har formelen:
som deretter substitueres med et amin, enten i et opp-løsningsmiddel slik som vann eller dimetylformamid eller i fravær av et oppløsningsmiddel, og i nærvær kun av aminet, hvilket således til slutt gir forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen.
Etter oppnåelse av produktet med formel (I) så blir dette isolert i form av den frie basen eller saltet ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Når forbindelsen med formel (I) oppnås i form av den frie basen, så blir den omdannet til et salt ved behandling med den valgte syre i et organisk oppløsningsmiddel. Den frie basen oppløst f.eks. i en alkanol, slik som isopropanol, behandles med en oppløsning av den valgte syren i det samme oppløsningsmiddelet, hvilket dermed gir det tilsvarende salt som isoleres ved konvensjonelle teknikker. Denne metoden benyttes f.eks. for fremstilling av hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksylatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet og isetionatet.
Ved slutten av reaksjonen mellom forbindelse (II) og forbindelse (III) kan forbindelsen med formel (I) isoleres i form av et av dets salter, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet. I dette tilfelle kan, om nødvendig, den frie basen fremstilles ved nøytralisering av saltet med en mineralbase eller organisk base slik som natriumhydroksyd eller trietylamin eller et alkalimetallkarbonat eller —bikarbonat, slik som natrium- eller kaliumkarbonat eller —bikarbonat, og kan deretter om nødvendig omdannes et et annet av dens salter.
Konfigurasjonen til en isomer og de relative andeler av en blanding av syn- og anti-isomerer bestemmes ved NMR.
Syn- og anti-isomerene i en blanding separeres ved krystalli-sasjon av salter slik som oksalater, maleater, fumarater og hydroklorider av forbindelser med formel (I).
Chalconene (II) er kjente eller fremstilles ved metoder som er beskrevet i litteraturen (Houben Weyl 10-1, 1181) ved Claisen-Schmidt-kondensasjon, ved omsetning av et aldehyd Ar-CHO med et keton Ar'-C0-Alk (Alk representerer en alkylgruppe med 1-7 karbonatomer. Ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte kan nye derivater av 2-propen-l-on med formel (II) anvendes.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også slike nye forbindelser (såkalte nøkkel-mellomprodukter) som er kjennetegnet ved at de er av typen: hvor Ar' og Ar har slike betydninger at den ovenfor angitte formel representerer følgende forbindelser:
idet M representerer et hydrogenatom eller et klor- eller bromatom, eller en rett eller forgrenet lavere alkylgruppe inneholdene 1-6 karbonatomer.
Slike derivater fremstilles ved kjente metoder (Claisen-Schmidt-kondensasjon). Forbindelsen som omfatter et tio-fenisk derivat, kan f.eks. fremstilles ved substitusjon av et 3-tiofenkarboksaldehyd med en 3-acetyltiofen.
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har blitt underkastet biologiske og farmakologiske tester og sammen-lignet med den tidligere kjente forbindelse (A).
Forbindelsene med formel (I) har god aktivitet i anti-blodplatelevringstesten ifølge T. Hallam et al., Thrombosis Research 1982, 27, 435-445. Den 50-inhiberende konsentrasjon av de mest aktive forbindelsene er 5-50 ganger så liten som den til forbindelse (A).
Forbindelsene med formel (I) har også høy affinitet in vitro og in vivo for 5HT2-reseptorer.
Disse testene utføres under de eksperimentelle betingelsene som er beskrevet av J. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21, 301-314 med hensyn til testene in vitro og ifølge J. Frost et al., Life Sciences, 1987, 40, 987-997 med hensyn til testene in vivo.
Stimulering av en abdominal aortastrimmel hos kanin viser et aktivitet som er 50-1500 ganger så stor som den til produkt (A) med hensyn til antagonisme overfor perifere 5HT-reseptorer. Testene ble foretatt ifølge E. Apperley et al., Br.
J. Pharmacol., 1976, 58, 211-221.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er også antagonister for de sentrale 5HT2-reseptorene. Denne aktiviteten ble vist ved hjelp av hoderykningstesten ifølge C. Gouret, J. Pharmacol., Paris, 1975, 6, 165-175.
Forbindelsene har også en anti-konvulsjonsaktivitet som vises ved testen for antagonisme overfor kloniske spasmer indusert av pentatetrazol (antagonisme til de sentrale 5HT2~resep-torene) ifølge P. Worms et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 220, 660-670.
Forbindelsene med formel (I) har lav toksisitet. Mer spesielt er deres akutte toksisitet forenlig med deres bruk som legemidler, f.eks. for å hindre levring av blodplater, eller som psykotrope legemidler.
For dette formål blir pattedyr som har behov for en slik behandling, gitt en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I) eller et av dens farmasøytisk akseptable salter.
Nevnte forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan benyttes i daglige doser på 0,01-10 mg pr. kg legemsvekt av pattedyret som behandles, fortrinnsvis ved daglige doser på 0,1-5 mg/kg. Hos menneske kan dosen fortrinnsvis variere fra 0,5 til 500 mg pr. dag, mer spesielt fra 2,5 til 250 mg avhengig av pasientens alder eller type av behandling, dvs. profylaktisk eller helbredende.
Forbindelsene med formel (I) blir vanligvis administrert i enhetsdoser. Enhetsdosene formuleres fortrinnsvis i farma-søytiske preparater hvori den aktive bestanddel blandes med en farmasøytisk eksipiens.
I farmasøytiske preparater for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrasjon kan nevnte aktive bestanddeler med formel (I) administreres i enhetsformer blandet med konvensjonelle farmasøytiske eksipienser, til dyr og mennesker. De hensikts-messige enhetsformene for administrasjon omfatter orale former slik som tabletter, kapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, sublinguale og bukale administrasjonsformer, subkutane, intramuskulære, intrave-nøse, intranasale eller intraokkulare administrasjonsformer og rektale administrasjonsformer.
Hver enhetsdose kan inneholde 0,1-500 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 2,5-125 mg, i kombinasjon med en farmasøytisk eksipiens. Hver enhetsdose kan administreres 1 til 4 ganger pr. dag.
Når et fast peparat fremstilles i tablettform, så blandes den aktive hovedbestanddelen med en farmasøytisk aksipiens slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum, eller lignende. Tablettene kan belegges med sakka-rose eller andre egnede stoffer, eller behandles slik at de får forlenget eller forsinket aktivitet, og slik at de får forlenget eller forsinket aktivitet, og slik at de kontinuer-lig frigjør en gitt mengde av den aktive bestanddel.
Et kapselpreparat oppnås ved blanding av den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helling av den resulterende blanding i myke eller harde kapsler.
Et preparat i sirup- eller eleksirform kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsstoff, fortrinnsvis uten kalorier, og metylparaben- og propylparaben-aniseptika og et egnet smaksstoff og fargestoff.
Pulvere eller granuler som er dispergerbare i vann kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller suspensjonsmidler slik som polyvinyl-pyrrolidon, og med søtningsstoffer eller smaksjusterende midler.
Rektal administrasjon foretas via suppositorier fremstilt med bindemidler slik som kakaosmør eller polyetylenglykoler, som smelter ved rektaltemperaturen.
Parenteral, intranasal eller intraokular administrasjon foretas via vandige suspensjoner eller isotoniske saltoppløs-ninger eller sterile injiserbare oppløsninger inneholdende farmasøytisk forenlige dispergerings- og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol og butylenglykol.
Alternativt kan den aktive bestanddel formuleres i mikro-kapsler med en eller flere eksipienser eller additiver om nødvendig.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
NMR-spektra ble registrert ved 250 MHz. Signalenes posisjo-ner er angitt i milliondeler m.h.t. trimetylsilylpropan-sulfonat, og nevnte spektra ble oppnådd i deuterert dimetylsulfoksyd.
Koblingskonstantene J er gitt i Hertz (Hz).
Følgende forkortelser er benyttet:
s singlet
d dublett
t triplet
m multiplett
se utvidet signal
Symbolet i tabellene indikerer at de kjemiske hoved-forskyvningene (posisjon for singletter eller for midten av dubletter, tripletter eller multipletter) for den aktuelle forbindelsen, er angitt i tabell 6.
De relative andeler av syn- og anti-isomerer (% a - % s) ble bestemt ved NMR..
De øyeblikkelige smeltepunkter (smp) for de omkystalliserte produktene ble målt på en Kofler-oppvarmingsanordning, og er uttrykt i grader Celcius.
Eksempel 1
Trans-1-N,N-dimetylaminotoksyimino-l-fenyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propen; CM 40414 = blanding av 20 % syn-isomer og 80 # anti-isomer.
-NRiR2 = -N (CH3)2 ; M = H ; n - 2
a) 4-hydroksychalcon
Fremstilt som angitt i Chemistry of Carcon Compounds, E. H.
Rodd, 1956, vol. UIB, 1186.
b) 2,N,N-dimetylaminoetoksyaminhydroklorid Fremstilt ifølge Bull. Soc. Chim. France, 1958, 5, 664. c) CM 40414
15 g 4-hydroksychalcon a) og 15 g av forbindelsen fremstilt
ifølge b) ble oppvarmet under tilbakeløp og under omrøring i 150 ml absolutt etanol i 5 timer.
Etanolen konsentreres i vakuum, resten oppløses i 200 ml 10 % eddiksyre i vann, vasking foretas med metylenklorid, den vandige fasen gjøres alkalisk med natriumbikarbonat, ekstraksjon foretas med metylenkloid, metylenkloridfasen dekanteres, vasking foretas med vann, dekantering, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering i vakuum. Resten omkrystalliseres fra 500 ml etylacetat.
Utbytte = 13 g
Smp = 175°C
Isomerblandingen inneholdt 20 % syn-isomer og 80 % anti-isomer.
NMR- spektrum
2,05 og 2,15 (6E : 1,2E syn og 4,8H anti, s, N(CH3)2)
2,4 og 2,55 (2H : 0,4E syn og 1,6E anti, t, J = 6, CH2N) ,05 og 4,2 (2H : 0,4H syn og 1,6H anti, t, J = 6, 0CH2) 6,2 og 6,6 (1H : 0,2H syn og 0,8H anti, d, J-trans <=> 16, H -
c =);
6,72 (2H, d, <J>Grto <=> 8» H3,5)
7,30 (2H, d, J : 8, H2>6)
7,40 (5H, s, Hg, g» ^ » g, ^» «
Separering av syn- og anti-isomerer
d) Trans-l-N,N-dimetylaminoetoksyimino-l-fenyl-3-(4-hydroksyfenyl)2-propenhemifumarat; anti-isomer SR 45007 A.
12,3 g av CM 40414 oppnåd som angitt ovenfor ble oppløst i varm tilstand i 220 ml isopropanol, og 4,6 fumarsyre ble tilsatt. Oppløsningen fikk returnere til omgivelsestemperatur og ble hensatt under omrøring i 1 1/2 time. Fumaratet ble filtrert og skyld med eter.
Utbytte = 11,6 g
Smp = 186-187°C
NMR-spektrum
2,4 (6H, s, N(CH3)2)
2,85 (2H, t, J = 6, N-CH2)
4,25 (2H, t, J = 6, 0CE2)
6,48 (1H, s, fumarat);
6.6 (1E, d, Jtrans = 16, H - C =);
6.7 (2H, d, <J>orto <=> 8, H3>5)
7,3 (1H, d, <J>trans <=> 16, H - C =);
7,35 (2H, d, <J>orto <=> 8, H2>6)
7,45 (5H, s, H2,>3,4,)5,6,).
e) Trans-1,N,N-dimetylaminoetoksyimino-l-fenyl-2-(4-hydroksyfenyl)2-propenhemifumarat, syn SR 45008 A isomer
Det ovenfor oppnådde filtrerte fumarat ble konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i 50 ml aceton, uoppløselig stoff ble separert ved filtrering hvoretter eter ble tilsatt inntil oppløsningen var uklar, og den ble hensatt for krystallisa-sjon. Bunnfallet ble filtrert, og omkrystallisering ble foretatt fra isopropanol.
Utbytte = 2,0 g
Smp. = 157-159°C
NMR-spektrum
2,2 (6H, s, N(CH3)2)
2,7 (2H, t, J = 6, NCH2)
4,15 (2H, t, J = 6, 0CH2)
6,2 (1E, d, <J>trans <=> 16, H - C =);
6,45 (1H, s, fumarat);
6,7 (2H, d, <J>orto 8, H3>5)
6,9 (1E, d, <J>trans <=> 16, H - C =);
7,25 (2H, d, <J>orto <=> 8, H2>6)
fra 7,15 til 7,50 (5H, faststoff, E2', 3', 4', 5', b')'
Isomerisering med utgangspunkt i anti-isomeren, SR 45007 Å.
For å fremstille syn-isomeren som oppnådd i en mindre mengde ved syntese, ble anti-isomeren behandlet som følger etter isolering: 17,7 g SR 45007 A bl oppløst i 200 ml absolutt etanol og 9,5 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsbehandlingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, hvoretter den ble hensatt ved omgivelsestemperatur natten over. Konsentrasjon ble foretatt i vakuum, resten ble oppløst i vann og gjort alkalisk med natriumbikarbonat, hvoretter bunnfallet ble filtrert, fylt med vann og tørket.
Utbytte = 15,1 g av en blanding av 25 % syn-isomer og 75 % anti-isomer.
Blandingen ble omdannet til et salt ifølge d) ovenfor med fumarsyre for oppnåelse av anti-isomeren, og det filtrerte fumaratet ble behandlet ifølge e) ovenfor for oppnåelse av syn-isomeren.
Eksempel 2
Trans-N , N-dimetylaminoetoksyimino-l-fenyl-3-(4-metoksy-fenyl)2-propenoksalat: SR 45999
-NR1R2 ■ -N (CH3)2 ;
M = H ; n = 2.
En blanding av 10 g 4-metoksychalcon og 8,9 g 2-N,N-dimetyl-aminoetoksydihydroklorid i 150 ml absolutt etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer.
Reaksjonsblandingen ble hensatt for avkjøling, overskudd reagens ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann og vasket med eter, hvoretter den vandige fasen ble gjort alkalisk med en oppløsning av konsentrert ammoniakk, hvoretter det hele ble ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum.
Utbyttet var 12 g av en olje som ble kromatograf ert på silisiumdioksydgel for å separere syn- og anti-isomerene.
Elueringsmiddel: metylenklorid/etanol 97/3 (v/v)
Det mindre polare produktet ble eluert, hvilket ga 6,5 g av en olje hvortil 1,7 g oksalsyre i 150 ml aceton ble tilsatt for oppnåelse av 6,64 g av anti-isomer:SR 45999 A.
Smp. = 162"C
Det mer polare produktet ble eluert, hvilket ga 1,6 g av en olje hvortil 0,45 g oksalsyre i 20 ml aceton ble tilsatt, hvilket ga 1,38 g av syn-isomeren: SR 45996 A.
Smp: = 179°C
Eksempel 3
Trans-1-N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(4-metoksyfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenhydroklorid
-NR1R2 <«> -N-(CH3)2 ;
M = H; n = 2
a) Anti-isomer: SR 45175 A
En blanding av 3 g 4-hydroksy-4'-metoksychalcon og 3,1 g 2-N,N-dimetylaminoetoksyamindihydroklorid i 50 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer.
Reaksjonsblandingen ble hensatt for avkjøling, krystallene ble filtrert, omrørt i 20 ml vann, filtrert og tørket for oppnåele av 2,6 g av anti-isomeren.
Smp. = 216°C
b) Blanding av 25 % syn-isomer og 75 % anti-isomer; SR 45286.
Det ovenfor oppnådde etanoliske filtrat ble konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i 100 ml vann, ekstrahert to ganger med etylacetat, gjort alkalisk ved pH 8 med natriumbikarbonat, den vandige fasen ble dekantert og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid, hvoretter det oppnådde produkt ble vasket med vann, dekantert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til oppnåelse av 0,58 g av en gummi som kystalliserer. Krystallene ble oppløst i 3 ml av en 70-30 (v/v) blanding av toluen og petroleumeter, og blandingen ble filtrert til oppnåelse av 250 mg av en blanding av 25 % syn-isomer og 75 56 anti-isome.
Smp. = 148°C
Eksempel 4
Trans-1-N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-fenyl-3-(4-acetoksy-fenyl)-2-propenhemifumarat. Syn-isomer: SR 46024 A. -NRiR2 - -N-(C!l3)2 ;
M = H; n = 2.
1,2 g av det ovenfor oppnådde produkt SR 45008 A ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over i 12 ml eddiksyreanhydrid.
Overskudd eddiksyreanhydrid ble konsentrert i vakuum ved 20-30°C, 30 ml metylenkloid ble tilsatt, og det hele ble vasket med vann, metylenkloridfasen ble dekantert, og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter metylenkloridet ble konsentrert i vakuum og resten oppløst i etyleter, bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert fra etanol, hvoretter eter ble tilsatt Inntil uklarhet. Utbytte lik 0,7 g.
Eksempel 5
Trans-l-N,N-dimetylaminoetoksyimino-di-l,3-(3-tienyl)-2-propensyreoksalat: SR 45557 A
NR1R2= N(CH3)2 ; M=H ; n «= 2
a) Fremstilling av trans-di-1,3(3-tienyl)-2-propen-l-on
2,25 g 3-tiofenkarboksaldehyd og 2,52 g 3-acetyltiofén ble
oppløst i 10 ml absolutt etanol.
En isavkjølt oppløsning av 0,4 g NaOH i 1 ml vann ble tilsatt dråpevis til oppløsningen.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 3 timer. Bunnfallet ble filtrert, skylt med vann, vasket i eter og tørket over magnesiumsulfat. Eteren ble konsentrert i vakuum, og resten omkystallisert fra cykloheksan.
Utbytte = 2,8 g
Smp. = 810 C
NMR- spektrum
7,58 og 7,83 (6H, m, Htiofen, -C H = CH-);
8,08 (1E, d, E4)
8,77 (1E, d, H4).
b) SR 45557 A
Tiofenderivatet oppnådd ifølge a) ble kondensert med 2-N.N-dimetylaminoetoksyamindihydroklorid som i eksempel lc) ovenfor, hvilket ga trans-l-N,N-dimetylaminoetoksyimino-l,3-di(3-ditienyl )-2-propen, som ble omdannet til et salt med oksalsyre, hvilket ga syreoksalatet i en blanding av 75 % anti-isomer og 25 % syn-isomer.
Smp. = 138°C
Eksempel 6
Trans-l-N , N-dimetylaminoetoksyimino-1- (3-tienyl )-3-( 4-hydroksyfenyl)-2-propen; SR 45047.
M = H ; n = 2 ; NR1R2 ■ N(CH3)2 a) Fremstilling av trans-l-(3-tienyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propen-l-on 10 g 4-hydroksybenzaldehyd og 10,4 g 3-acetyltiofen ble oppløst i 40 ml av en oppløsning av 4 # saltsyre i eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt vd omgivisestemperatur i 4 dager. Bunnfallet ble filtrert, skylt med en blanding av 50 % eddiksyre/vann, og deretter ble det foretatt omkrystallisering fra 30 ml etanol. Krystallene ble filtrert.
Utbytte = 8,1 g
Smp. = 158°C
NMR- spektrum
6,79 (2E, d, <J>orto <=> 8, H3 t5)
7,6 (4H, m, 2H:HC - C = og 2Htlofen
7,67 (2H, d, <J>orto <=> 8, H2>6)
8,69 (1H, m, Htlofen)
10,05 (1H, se, OH).
b) SR 54047
Tiofenderivåtet oppnådd som angitt i a) ble kondensert med 2-N,N-dimetylaminoetoksyaminhydroklorid som i eksempel lc) ovenfor, hvilket ga SR 45047, en blanding av 75 % anti-isomer og 25 % > syn-isomer.
Smp: = 170°C
Eksempel 7
Trans-l-N, N-dime ty lam i noe tok sy imino-1- (2-t i enyl )-3- ( 4-hydroksyfenyl)-2-propen; SR 45051
M = H ; n = 2 ; NRiR2» N(CH3>2
a) Fremstilling av trans-l-(2-tienyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propen-l-on
12,75 g 2-acetyltiofen og 12,10 g 4-hydroksybenzaldehyd ble oppløst i 20 ml vann. En oppløsning av 12,5 g NaOH i 12,5 ml vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 dager.
Reaksjonsblandingen ble helt i 300 ml 10 H> saltsyre, bunnfallet ble filtrert og oppløst i 20 ml mtanol, hvoretter vegetabilsk karbon ble tilsatt, og filtrering ble foretatt over celitt, fulgt av konsentrering av filtratet i vakuum, oppløsning av resten i vann, hvilket ble gjort alkalisk ved pH 11, og ekstraksjon med eter ble foretatt.
Saltsyre ble tilsatt inntil et bunnfall ble dannet og filtrering ble uført. Produktet ble kromatografert over silisiumdioksydgel ved anvendelse av heksan og etylacetat (70-30 v/v) som elueringsmiddel. Fraksjonen inneholdende det forventede produkt ble konsentrert i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra metylenklorid.
Utbytte = 2,43 g
NMR- spektrum
6,79 (2H, d, <J>orto <=> 8, H3f5)
7,61 (2H, s, HC = CH);
7,68 (2H, d, <J>orto <=> 8, H2>6)
7,24; 7,96; 8,22 (3H, m, Htlofen).
b) SR 45051
Tiofenderivatet oppnådd i a) ble kondensert med 2-N.N-dietylaminoetoksyamin som i eksempel lc) ovenfor, hvilket ga SR 45051, en blanding av 20 % anti-isomer og 80 # syn-isomer.
Smp. = 140°C
Eksempel 8
Trans-1 -N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-f enyl-3-(3-metoksy-4-hydroksyfenyl)-2-propen; SR 45744
-NRiR2 = -N (CH3)2 ;
M = H; n = 2
Denne forbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1. En blanding av 76 % anti-isomer og 24 # syn-isomer ble oppnådd etter omkrystallisering fra etanol.
Smp: = 152°C.
Eksempel 9
Trans-1-N,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(2-klorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propen syn.; SR 46220
NRiR2 = N(CH3)2 ;
M = E; n = 2
A) Fremstilling av chalconforbindelsen fra 4- hvdroksv-benzaldehvd
2'-klor-4-hydroksychalcon
20 g 2-kloracetofenon og 15,8 g 4-hydroksybenzaldehyd ble oppløst i 100 ml etanol mettet med saltsyregass, og blandingen ble hensatt ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Etanolen ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml isopropanol hvoretter 500 ml vann ble tilsatt under omrøring, og bunnfallet ble filtrert. Utbytte etter omkrystallisering fra isopropanol var 25,4 g av den forventede chalconforbindelsen.
Smp: 141°C
B) Fremstilling av chalconforbindelsen fra 4- metoksv-benzaldehyd
a) 2'-klor-4-metoksychalcon
30 g 2-kloracetofenon og 26,4 g 4-metoksybenzaldehyd ble
innført i en blanding, avkjølt på is, av 1,8 g sodapellets,
88 ml vann og 55 ml 95° alkohol. Temperaturen ble holdt mellom 20 og 25°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og deretter hensatt ved 5°C i 10 timer. 150 ml isvann ble deretter tilsatt til blandingen, og et bunnfall ble separert ved tiltrering, og deretter vasket med vann og etanol for oppnåelse av den forventede chalconforbindelsen.
Utbytte = 50,6 g
Smp. = 83°C
b) 2'-klor-4-hydroksychalcon
30 g av den ovenfor oppnådde chalconforbindelsen ble oppløst 1 150 ml diklormetan. Oppløsningen ble avkjølt til -70°C, hvoretter 28,4 ml bortribromid ble tilsatt. Etter tilsetnin-gen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter helt på 200 g is. Bunnfallet ble filtrert og deretter omkrystallisert fra etanol.
Utbytte = 17 g
Smp. = 1410C
SR 46220 4 g 2'-klor-4-hydroksychalcon som oppnådd ovenfor og 4 g 2-N,N-dimetylaminoetoksyamindihydroklorid ble oppløst i 100 ml etanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 42 timer.
Etanolen ble konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i vann og vasket med etanol. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med en oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking og filtrering ble den organiske fasen konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i eter, hvilket ga 3,25 g av SR 46620 inneholdende 50 % a og 50 <f> s.
Eksempel 10
Fremstilling av oksalatet av SE 46220: SR 46220 A
0,53 g SR 46620 og 0,138 g oksalsyre ble oppløst i 5 ml aceton. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, og deretter filtrert, hvilket ga 0,45 g oksalat som ble omkrystallisert fra etanol/eter, og denne ga 0,17 g SR 46220 A (97 % syn - 3 # anti).
Smp. = 205°C
Eksempel 11
Trans-1-N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(2-f luorfenyl )-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propen syn: SR 46349
NR1R2 -/N(CH3)2 ; « - H ; n - 2
A) Fremstilling av chalconforbindelsen fra 4-metoksybenzaldehyd
a) 2'-fluor-4-metoksychalcon
100 g 2-fluoracetofenon og 98,55 g 4-metoksybenzaldehyd ble
oppløst i 360 ml 2N etanolhydroklorid og deretter hensatt ved 5°C i 6 dager. 500 ml vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og bunnfallet ble filtrert, hvilket ga 120 g av den forventede chalconforbindelsen.
Smp = 55°C
b) 2'-fluor-4-hydroksychalcon (SR 47035)
Fremgangsmåten var den samme som i eksempel 9. Den de-metylerte chalconforbindelsen ble oppnådd ved innvirkning av bortribromid.
Smp = 133°C (isopropanol)
B) Fremstilling av chalconforbindelsen fra 4- hvdroksv-benzaldehvd: SR 47035
100 g 2-fluoracetofenon og 88,4 g 4-hydroksybenzaldehyd ble oppløst i 2N etanolhydroklorid og deretter hensatt ved 5°C i 9 dager. 1,2 liter vann ble deretter tilsatt under omrøring, og bunnfallet ble filtrert, vasket ved triturering i vann og filtrert. Bunnfallet ble tørket og deretter omkrystallisert fra 2,5 liter toluen, hvilket ga 140,6 g av den forventede chalconforbindelsen.
Smp = 128°C
C) SR 46349 85 g av den ovenfor oppnådde chalonforbindelsen og 85 g 2-N,N-dimetylaminoetoksyamindihydroklorid ble oppløst i 1,5 1 2N etanolhydroklorid og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i vann, gjort alkalisk med ammoniakk og fraksjonert som følger:
pH 5,8 - 6 : 10,5 g anti (SR 46615 eksempel nr. 29)
pH 6 - 6,5 : 84,9 45 # a - 55 # s
pH > 7,5 : 7 g syn. smp. = 162°C: SR 46349
Hvis blandingen gjøres alkalisk direkte ved pH > 8, så oppnås basen omfattende 44 % syn og 55 % anti.
NMR- spektrum for SR 46349
2.00 (6H, s, N (CH3)2)
2,40 (2H, t, 0 CH2 CH2 N-)
4,05 (2H, t, 0 CH2 CH2 N-)
6,15 (lh, D, H - C =)
6,65 (2H, d, H3f5)
6,90 (1H, d, H - C =)
7.1 til 7,5 (6H, m, Hg, 5>
og H2>6)
9,70 (1H, s, ArOH)
Oksimering av chalconforbindelsen SR 47035 kan alternativt bevirkes ved anvendelse av 2-N,N-dimetylaminoetoksyaminhydro-klorid i etanol i nærvær av metansulfonsyre eller saltsyre for oppnåelse av det forventede oksim.
Eksempel 12
Trans-1-N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(2-f luorfenyl )-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenhemifumarat syn. SR 46349 B. A) Separering av syn- og anti-isomerene ut fra SR 46349 (45 % > syn, 55 # anti) ved dannelse av hemifumaratet.
En homogen blanding av 41,2 g krystallisert SR 46439 og 7,23 g fumarsyre ble tilberedt. 300 ml av 95° etanol ble deretter tilsatt under omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 1/2 time. Blandingen ble deretter filtrert, hvilket ga 18 g syn-hemifumarat som ble omkrystallisert fra 95° etanol ved 60°C.
Utbytte = 9 g
Smp = 190°C
NMR- spektrum
2,20 (6H, s, N (CH3)2)
2,68 (2H, t, 0-CH2 CH2 N-)
4,20 (2H, t, 0-CH2 CE2 N-)
6,25 (1H, d, E - C =)
6,53 (1H, s, fumarat)
6,75 (2H, d, E3>5)
6,95 (1H, d, H - C =)
7,2 til 7,6 (6H, m, V^,^,^, Qg ^
9,6 til 12 (utvidet signal, -C02 H + DOH
9,90 (1E, s, Ar-OE)
B) Isomerisering av SR 46615 A (anti-isomer av hemifumaratet av SR 46349). 45 g av anti-hemifumarat av SR 46349 ble oppløst i 500 ml 95° etanol i nærvær av 80 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer under utelukkelse av lys, og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann og vasket med eter. Den vandige fasen ble deretter gjort alkalisk med ammoniakk, og et bunnfall ble separert ved filtrering.
Utbytte var 35,7 g base (45 % syn + 55 # anti), som ble behandlet som før, og dette ga SR 46349 B.
Eksempel 13
Trans-1-N, N -dimetylaminoetoksyimino-1- (2-metoksyf enyl) -3- (4 - hydroksyfenyl)-2-propenoksalat, syn; SR 46023 A.
NR1R2= N-(CH3)2 ; M = H ; n «= 2 2,6 g oksalsyre ble tilsatt til en suspensjon av 10 g av 1-N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(2-metoksyfenyl ) - 3-(4 - hydroksyfenyl )-2-propen (SR 457 43, 54 Sé anti + 46 # syn) i 200 ml aceton, og omrørt i 1 time. Oksalatet ble deretter filtrert og omrørt i 10 ml etanol og deretter filtrert, hvilket ga 1,9 g syn-oksalat.
Smp. 192'C.
NMR- spektrum
2,60 (6H, s, N (CH3)2)
3,25 (2H, t, 0-CH2 CH2 N-)
3,70 (3H, s, Ar'-0 CH3)
4,30 (2H, t, 0-CH2 CH2 N-)
6,20 (1H, d, H - C =)
6,70 (2H, d, H3>5)
6,90 (1H, d, H - C =)
6,95 til 7,5 (6H, m, H3»>4»>5»>6» og H2>6)
9,80 (1H, s, Ar-OH)
7 til 9,5 (se, H oksalat + DOH)
Produktene ifølge oppfinnelsen, syntetisert under eksperimentelle betingelser lik de eksemplene 1-13, er angitt i nedenstående tabeller 1, 2 og 3.
Følgende forkortelser har blitt benyttet i tabellene for å betegne oppløsningsmidler for omkrystallisering:
EtOH : etanol
iPr-OH : isopropylalkohol
DMF : dimetylformamid
AcOEt : etylacetat
CH3CN : acetonitril
Tert-BuOH : tertiær butanol
BuOH : butanol
Eksempel 67
Trans -1 -( 2-aminoetoksyimino )-l-f enyl-3-(4-hydroksyfenyl )-2-propensyreoksalat: SR 45683 A.
NR1R2 ■ NH2 ; M » H ; n « 2 a) Trans--1-(2-brometoksyimino)-l-fenyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propen 20 g 4-hydroksychalcon og 20 g l-oksyamino-2-brometanhydro-bromid ble blandet i oppløsning i 200 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over, og etanolen konsentrert i vakuum, hvoretter resten ble oppløst i etylalkohol, bunnfallet filtrert og skylt i etyleter.
Utbytte = 33,7 g
B) SR 45683 A 1 g av produktet oppnådd i a) ble oppløst i 10 ml etanol mettet med ammoniakk.
Oppløsningen ble hensatt ved omgivelsestemperatur i 10 dager, og etanolen konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann, gjort alkalisk med natriumbikarbonat, ekstraksjon foretatt med etylacetat, tørking av magnesiumsulfat, filtrering og konsentrasjon i vakuum. Resten ble oppløst i varm tilstand i 15 ml aceton, og 250 g oksalsyre ble tilsatt. Oppløsningen ble hensatt for oppnåelse av omgivelsestemperatur, og krystallene ble filtrert, skylt i aceton og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 180 mg av anti-isomeren.
Smp. = 210°C
Eksempel 68
Trans-l-N,N-di i sopropy1 aminoetoksyimino-1-fenyl-3-( 4-hydroksyfenyl)-2-propenhydroklorid: SR 45680 A
; M « H ; n * 2 2 g av produktet oppnådd i eksempel 67a) ovenfor ble oppløst i 10 ml dimetylformamid. 10, ml diisopropylamin ble tilsatt og oppvarming av reaksjonsblandingen ble foretatt ved 70"C i 24 timer, hvoretter den ble konsentrert i vakuum og resten oppløst i vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum.
Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 90-10 (v/v) metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Fraksjonene av rent produkt ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i eter, eterhydroklorid ble tilsatt og hydrokloridet ble utfelt og omkrystallisert fra acetonitril, hvilket ga 270 mg av anti-isomeren.
Smp. = 188°C.
Eksempel 69
Tr ans -1 -N-me ty 1 am i no et ok sy im i no-1- (2-f luorf enyl) - 3- (4-hydroksyfenyl)-2-propen. SR 46616 A.
NRiR2 = NH-CH3 ; M - H ; n - 2
a) 2-brom-N-etoksykarbonyl-N-metyletylamindihydrobromid
197 ml 30 % soda ble tilsatt til 450 ml vann fulgt av 313 g
2-brom-N-metyletylaminhydrobromid. Blandingen ble avkjølt til 10°C, og 155 ml etylklorformiat ble tilsatt mens temperaturen ble holdt under 15"C. Etter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur ble den vandige fasen dekantert, ekstrahert med eter, vasket to ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvilket ga 142 g av det forventede produkt.
b) N-(N-etoksykarbonyl-2-N-metylaminoetoksy)ftalimid
Ovennevnte derivat ble tilsatt til en blanding av 108 g N-hydroksyftalimid og 92,5 ml trietylamin i 100 ml DMF og oppvarmet ved 87 "C i 3 dager. DMF ble inndampet, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan og vasket med en opp-løsning av natriumkarbonat og deretter med vann. Den ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble gjenoppløst i metanol og krystallisert ved tilsetning av vann, hvilket ga 100 g av det forventede produkt.
c) 2-N-metylaminoetoksyaminhydrobromid
En oppløsning av 100 g av produktet oppnådd ovenfor ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time i en blanding av 366 mg HBr 46 og 246 ml eddiksyre. Blandingen ble avkjølt til 5°C, det uoppløselige materialet ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble triturert i varm tilstand i tert.-butanol, hvilket ga 22,1 g av det forventede produkt.
d) SR 46616 A
En blanding av 4 g 2'-fluor-4-hydroksychalcon og 8,1 g
hydroksylamin ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 1/2 time i 100 ml etanol og deretter inndampet til tørrhet i vakuum.
Resten ble behandlet med vann, ekstrahert to ganger med eter, gjort alkalisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble vasket med en oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over MgSC-4 og inndampet, og dette ga 2,3 g av syn-anti-blanding.
Hemifumarat
En blanding av 1,63 g av ovennevnte base og 300 mg fumarsyre i etanol ble omrørt i 30 min. og hensatt natten over ved -15°C. 1,45 g av anti-isomer ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga 140 mg av SR 46616 A (en blanding av 70 K> syn og 30 % anti).
Forbindelsene angitt i tabell 4 ble syntetisert som i eksemplene 67, 68 og 69.
Eksempel 82 Trans-l-N,N-dimetylaminoetoksyimino-l,3-difenyl-2-propen-hydroklorid: CM 40258
NRiR2' N(C<H>3)2 i H-H ; si t 2
En blanding av 5,1 g av oksimet av benzalacetofenon, 1,3 g natriumhydrid i suspensjon i olje (55-60 %) og 25 ml dimetylformamid ble omrørt ved 20°C i 1 time.
Deretter ble 1,2 g natriumhydrid i suspensjon i olje (55-60°C) tilsatt ved 10°C, fulgt av 4 g 2-dimetylamino-l-kloretanhydroklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 20 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 100 ml vann, ekstrahert med eter, surgjort med en oppløsning av saltsyre, hvoretter den vandige fasen ble dekantert og gjort alkalisk med kaliumkarbonat, og 6,3 g av en olje ble dekantert, og denne ble omsatt med en oppløsning av saltsyre i etyleter. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra aceton.
Utbytte = 4,8 g
Smp. = 209-210°C
Eksempel 83
Trans-2-klor-l-N,N-dimetylaminoetoksyimino-l-fenyl-3-(4-metoksyfenyl)-2-propenoksalat, syn. SR 46356 A.
NRiR2 ■ N-(CH3)2 ;
M = Cl; n = 2
a) 2-klor-3-(4-metoksyfenyl)-l-fenyl-2-propen-l-on. Fremstilt ifølge Z. Chem., Volum 19, 1979, 3. b) SR 46356 A
1,4 g av produktet oppnådd i a) og 2 g 2-N,N-dimetylamino-etoksyamindihydroklorid ble oppløst i 40 ml absolutt etanol,
og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Etanolen ble konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i vann og vasket i eter, og den vandige fasen ble gjort alkalisk med natriumbikarbonat, ekstrahert med diklormetan, tørket og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i 30 ml aceton, hvoretter 1,5 g oksalsyre ble tilsatt. Oksalatet ble filtrert og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 2,1 g av SR 46356 Å.
Forbindelsene angitt i tabell 5 ble fremstilt som i eksempel 83.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere som har trans-geometri m.h.t. etylen-dobbeltbindingen og har formelen: hvor Ar og Ar' uavhengig kan betegne enten: (a) en fenylgruppe som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med et halogenatom, en laverealkylgruppe (inneholdende 1-4 karbonatomer), en nitro-, hydroksyl-, alkoksy (1-4 karbonatomer)-, alkanoyloksy (1-4 karbonatomer )- , dimetylamino- eller karboksyalkoksygruppe hvor alkylendelen inneholder 1-4 karbonatomer; eller en 9-antranylgruppe eller en naftylgruppe, eller (b) en heteroaromatisk gruppe valgt blant pyridyl-, tienyl- og furylgrupper; - Ri og R2 hver uavhengig betegner et hydrogenatom eller enn laverealkylgruppe (1-4 karbonatomer) eller Ri og R2 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, utgjør en 1-pyrrolidinyl- eller piperidino- eller morfolino- eller 1-piperazinylgruppe; M representerer et hydrogenatom eller et klor- eller brom atom, eller en rettkjedet eller forgrenet laverealkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, og - n = 2 eller 3, og deres salter med mineralsyrer eller organiske syrer, karakterisert ved at a) en chalconforbindelse med formelen: hvor År og År' har de ovenfor angitte betydninger, behandles med et hydroksylamin med formelen: hvor Z representerer enten en aminoalkylkjede med formelen: hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eller et hydrogenatom, eller en substituert alkylgruppe med formelen: hvor n har den ovenfor angitte betydning, og hvor X er en utgangsgruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksysilylgruppe eller hydroksygruppe som er forestret med metansulfonsyre; b) det resulterende produkt som har formelen: hvor År og Ar' har de ovenfor angitte betydninger, og Z representerer hydrogen eller en -(CH2)n-X-gruppe, deretter enten: når Z er hydrogen og i nærvær av et basisk kondensasjons middel, behandles med et amin med formelen: hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og X' er en utgangsgruppe valgt fra et halogenatom, en hydroksysilylgruppe eller hydroksygruppe som er forestret med metansulfonsyre, eller når Z representerer en gruppe hvor X har den ovenfor angitte betydning, behandles med et amin med formelen: hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og produktet oppnådd i (a) eller (b) blir, om ønsket, omdannet til et av dets salter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-1-N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(2-fluorfenyl)3-(4-hydroksyfenyl)2-propen syn og dens salter, slik som for eksempel metansulfonatet eller hemifumaratet, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-l-N,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(2-metoksyfenyl)3-(4-hydroksyfenyl )2-propen syn og dens salter, slik som for eksempel metansulfonatet eller hemifumaratet, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-1-N ,N-dimetylaminoetoksyimino-l-(2-klorfenyl )3-( 4-hydroksyfenyl )2-propen syn og dens salter, slik som for eksempel metansulfonatet eller hemifumaratet, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Mellomprodukter, karakterisert ved at de er av typen: hvor Ar' og Ar har slike betydninger at den ovenfor angitte formel representerer følgende forbindelser: idet M representerer et hydrogenatom eller et klor- eller bromatom, eller en rett eller forgrenet lavere alkylgruppe inneholdene 1-6 karbonatomer.
NO894786A 1988-12-02 1989-11-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter NO171269C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8815860A FR2639942B1 (fr) 1988-12-02 1988-12-02 Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894786D0 NO894786D0 (no) 1989-11-30
NO894786L NO894786L (no) 1990-06-05
NO171269B true NO171269B (no) 1992-11-09
NO171269C NO171269C (no) 1993-02-17

Family

ID=9372544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894786A NO171269C (no) 1988-12-02 1989-11-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5166416A (no)
EP (1) EP0373998B1 (no)
JP (1) JP2562503B2 (no)
KR (1) KR0156910B1 (no)
AR (1) AR245704A1 (no)
AU (2) AU623706B2 (no)
CA (1) CA2004350C (no)
CZ (1) CZ419091A3 (no)
DE (1) DE68908374T2 (no)
DK (1) DK174434B1 (no)
ES (1) ES2059804T3 (no)
FI (1) FI94752C (no)
FR (1) FR2639942B1 (no)
HK (1) HK1001557A1 (no)
HU (1) HU211463A9 (no)
IE (1) IE63400B1 (no)
IL (1) IL92519A (no)
NO (1) NO171269C (no)
NZ (2) NZ240166A (no)
PT (1) PT92446B (no)
ZA (1) ZA899201B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
US5844000A (en) * 1997-06-12 1998-12-01 Sanofi Propenone oxime ethers and pharmaceutical compositions containing them
FR2765107B1 (fr) * 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
FR2787328A1 (fr) 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
CN1674901A (zh) * 2002-08-05 2005-09-28 桑多斯股份公司 新的地氯雷他定半富马酸盐及其多晶型物
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
EP1701934B1 (en) * 2003-12-26 2009-02-25 Allergan, Inc. DISUBSTITUTED CHALCONE OXIMES HAVING RAR(Gamma)-RETINOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
ES2359725T3 (es) 2004-09-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos.
US20090076159A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2266554A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
JP2012508792A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 サノフイ エプリバンセリンを使用して睡眠障害を治療する方法
EP2186511A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
FR2938534B1 (fr) * 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine
JPWO2010092771A1 (ja) * 2009-02-10 2012-08-16 日本曹達株式会社 含窒素化合物および有害生物防除剤
EP2255726A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Spectral profile of SWS enhancing drugs
EP2255807A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using the combination of eplivanserin and zolpidem
EP2269600A1 (en) 2009-07-02 2011-01-05 Sanofi-Aventis Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients
CN101941919B (zh) * 2009-07-07 2014-07-02 天津药物研究院 一种制备顺式肟及肟醚衍生物的方法
CN106883141B (zh) * 2017-03-15 2018-08-10 何黎琴 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094374A (en) * 1963-11-21 1967-12-13 Gen Aniline & Film Corp Diazotype materials
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
FI92189C (fi) * 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
GB8617648D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
KR0139296B1 (ko) * 1988-11-21 1998-05-15 가와무라 시게꾸니 칼콘 유도체 및 그 제조 방법
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
AU1218392A (en) 1992-05-28
DK605989D0 (da) 1989-11-30
KR0156910B1 (ko) 1998-12-01
PT92446A (pt) 1990-06-29
DE68908374D1 (de) 1993-09-16
AU4568889A (en) 1990-06-07
US5166416A (en) 1992-11-24
DK174434B1 (da) 2003-03-03
NO894786D0 (no) 1989-11-30
FI895757A0 (fi) 1989-12-01
PT92446B (pt) 1995-07-18
CZ419091A3 (en) 1993-05-12
FI94752B (fi) 1995-07-14
AR245704A1 (es) 1994-02-28
ES2059804T3 (es) 1994-11-16
NO894786L (no) 1990-06-05
JP2562503B2 (ja) 1996-12-11
CA2004350A1 (en) 1990-06-02
IE63400B1 (en) 1995-04-19
US5290951A (en) 1994-03-01
KR900009572A (ko) 1990-07-04
FI94752C (fi) 1995-10-25
IE893848L (en) 1990-06-02
HU211463A9 (en) 1995-11-28
JPH02262552A (ja) 1990-10-25
IL92519A (en) 1994-05-30
DK605989A (da) 1990-06-03
EP0373998B1 (fr) 1993-08-11
NO171269C (no) 1993-02-17
NZ240166A (en) 1992-02-25
NZ231606A (en) 1992-02-25
EP0373998A1 (fr) 1990-06-20
FR2639942A1 (fr) 1990-06-08
AU640310B2 (en) 1993-08-19
FR2639942B1 (fr) 1991-03-29
AU623706B2 (en) 1992-05-21
ZA899201B (en) 1990-09-26
CA2004350C (en) 1997-06-03
HK1001557A1 (en) 1998-06-26
DE68908374T2 (de) 1994-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171269B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter
KR100225702B1 (ko) 인돌 유도체
CZ393999A3 (cs) Způsob přípravy farmaceuticky účinné látky
US5696122A (en) Indole and indoline derivatives as 5HT1D receptor antagonists
JPWO2002074746A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
US6172099B1 (en) Tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
IE77776B1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
WO1988004654A1 (en) 5-hydroxy-3-aminochroman compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment therewith
CA1226283A (en) Phenylserine derivatives and processes for preparing the same
JP2002511883A (ja) ベンゾチオフェン誘導体ならびに対応する使用および組成物
US4029808A (en) Thienyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime and furyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime coronary vasodilators
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
US4279904A (en) 3-Amino-1-benzoxepine derivatives and their salts and pharmaceutical compositions thereof
US5618822A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
US4816474A (en) Amino substituted thienothiopyran derivatives, composition containing them, and method of using them to stimulate presynaptic dopamine receptors
JPH0616638A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
NO773427L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av hydroxymethylpyridinestere
NO115027B (no)
DK159152B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimidooe1,6-aaa-indolderivater eller salte deraf.
NO317260B1 (no) Aminoantracyklinonderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytisk preparat inneholdende slike derivater, og deres anvendelse i behandlingen av amyloidose
NO883674L (no) 5-hydroksy-3-aminokroman-forbindelser, fremgangsmaater forderes fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdendedisse forbindelsene og metoder for behandling dermed.
CS216166B2 (en) Method of making the new n-substituted n-2-+l2-furyl-ethyl+p-amines,the salts thereof and optical active isomeres
FR2682383A1 (fr) Derives du cyclopentane accole a un cycle benzenique, thiophenique ou furannique, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired