CN106883141B - 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及丹皮酚肟醚类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及丹皮酚肟醚类化合物及其 制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心 脑血管疾病的治疗药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病具有极高的致死率或致残率，严重危害人类的生命健康。研究 表明，心脑血管疾病发病机制复杂，动脉粥样硬化(As)为其主要的病理基础(中 外医疗，2011(12):184.)。血栓的形成与动脉粥样硬化密切相关，是动脉粥样硬化 的重要危险因素之一。中药治疗心脑血管疾病历史悠久，临床上采用活血化瘀法 治疗心脑血管疾病等取得了令人瞩目的进展。从中药中寻找新药或先导化合物的 研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。丹皮酚 (Paeonol,Pae)是中药牡丹皮的主要活性成分，具有广泛的药理活性，包括抗血 小板聚集、抗菌、消炎、镇痛、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和抗过敏(Bioorg Med Chem, 2005,13(21):5996-6001.)等作用，临床上用于痛症和皮肤疾病的治疗。研究发现， 丹皮酚具有一定的抗血小板聚集作用，在动脉粥样硬化(AS)进程中发挥着重要的 作用(中国中西医结合杂志,1996,16(3):187-9)，有望成为良好的心脑血管疾病的治疗药物。但由于丹皮酚具有易升华、水溶性差及在体内代谢速率较快等不足 (ChinMed Mat,2007,38:4-6)，使其临床应用受到一定的限制。
以中药活性成分为先导化合物，结合结构与生物活性关系和代谢研究进一步 进行结构修饰和类似物合成，以提高药效，降低毒性，改善药物理化性质和药代 动力学已经成为新药创制的重要途径。本发明以丹皮酚为先导化合物，对其进行 结构修饰，希望解决其存在的不足，以获得具有临床应用价值的心脑血管疾病治 疗药物。丹皮酚体内代谢速率较快可能与其酚羟基有关，为此，我们对其酚羟基 进行醚化，以提高其代谢稳定性，克服丹皮酚易升华的不足。有研究表明，肟或 肟醚类衍生物具有广泛的生物活性，部分肟醚类衍生物具有良好的 抗血小板聚集作用，如临床药物利多格雷等(Eur J Vasc Endovasc,2000,19(2): 162-168.)。鉴于此，本发明以丹皮酚酮羰基为修饰位点，与盐酸羟胺反应形成肟； 在此基础上，利用肟羟基与不同的胺基醇成醚，设计、合成了一系列具有抗血小 板聚集作用的丹皮酚肟醚衍生物。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗血小板聚集活性的丹皮酚肟醚类化合物及其 药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物克服了丹 皮酚易升华的不足，水溶性比丹皮酚好，且具有良好的抗血小板聚集活性，因此， 它们可用于治疗心脑血管***的疾病。
本发明公开的化合物是通式Ⅰ所示的丹皮酚肟醚类化合物或其药学上可接 受的盐：
其中n为1～6的整数；
R代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳烃基、(CH2)n-NR3R4,其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一 起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至 五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、芳烃基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、 二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、***啉基、 哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙 基哌嗪基。
更进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡 咯基、哌啶基、***啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌 嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
具体来说，通式I所述化合物优选自下列化合物：
乙基丹皮酚肟2-[(2-乙胺基乙基)氨基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-苄胺基乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-二甲胺基乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-***啉基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-苄基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(2-乙胺基乙基)氨基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-苄胺基丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-二甲胺基丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-***啉基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(2-乙胺基乙基)氨基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-苄胺基丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-二甲胺基丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-***啉基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(2-乙胺基乙基)氨基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-苄胺基戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-二甲胺基戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-***啉基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌嗪基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-苄基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(2-乙胺基乙基)氨基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-苄胺基己基醚；
乙基丹皮酚肟6-二甲胺基己基醚；
乙基丹皮酚肟6-二乙胺基己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌啶基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-***啉基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌嗪基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-苄基)-1-哌嗪基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基醚。
更具体来讲，通式I所述化合物进一步优选自下列化合物：
乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚(化合物编号：I1，下同)；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚(I2)；
乙基丹皮酚肟2-(1-***啉基)乙基醚(I3)；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚(I4)；
乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚(I5)；
乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚(I6)；
乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚(I7)；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚(I8)；
乙基丹皮酚肟3-(1-***啉基)丙基醚(I9)；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚(I10)；
乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚(I11)；
乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚(I12)；
乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚(I13)；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚(I14)；
乙基丹皮酚肟4-(1-***啉基)丁基醚(I15)；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚(I16)；
乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚(I17)；
乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚(I18)；
乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚(I19)；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚(I20)；
乙基丹皮酚肟5-(1-***啉基)戊基醚(I21)；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌嗪基)戊基醚(I22)；
乙基丹皮酚肟5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基醚(I23)；
乙基丹皮酚肟5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基醚(I24)；
乙基丹皮酚肟6-二乙胺基己基醚(I25)；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌啶基)己基醚(I26)；
乙基丹皮酚肟6-(1-***啉基)己基醚(I27)；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌嗪基)己基醚(I28)；
乙基丹皮酚肟6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基醚(I29)；
乙基丹皮酚肟6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基醚(I30)；
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明化合物及其与可药用酸的盐构成了本发明的完整部分；可药用酸中有 盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸， 酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
本发明的另一目的在于提供本发明通式I所述化合物的制备方法，其特征在 于，包括如下步骤：
以丹皮酚为原料，在碱性条件下与溴乙烷反应，得到乙基丹皮酚醚(1)；继 而与盐酸羟胺反应得到相应的肟(2)；利用肟羟基与二溴烷烃Br-(CH2)n-Br反应， 得到中间体乙基丹皮酚肟溴代烷基醚(3)；化合物3与不同的有机胺反应得到目 标化合物乙基丹皮酚肟胺基醇醚衍生物(4)；合成路线如下：
反应条件和试剂：a.NaOH,DMF,45℃,2h；b.盐酸羟胺,无水乙醇,吡啶,50℃；c.
Br-(CH2)n-Br,DMF,冰浴,0.5h；d.有机胺,乙腈,60℃,5h.
其中，n和R的定义如前所述；
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将 其转化为与可药用酸的加成盐。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效量的本发明通式I化合物和药学上 可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备预防或治疗与血小板 聚集有关的心脑血管***疾病的药物中的应用。
本发明化合物对血小板聚集活性的药理实验方法与结果如下：
实验方法：取家兔2只，用利多卡因局部麻醉，手术分离颈总动脉取血，采 取3.8％枸橼酸钠1:9抗凝，以500r/min离心10min，制备富血小板血浆(PRP)， 剩余部分再以3000r/min离心，制备贫血小板血浆(PPP)，按比浊法进行血小板 聚集实验。测定管中加入PRP 240μL、不同浓度受试药物30μL，37℃温孵5min， 分别以30μL二磷酸腺苷钠盐(ADP)(终浓度为10μmol/L)为诱导剂，观察记录5 min内最大聚集率。以DMSO作空白对照，阿司匹林作阳性对照，计算目标化 合物的血小板聚集抑制率(AIR)。
测试结果：表1中列出了本发明部分化合物对ADP诱导家兔血小板聚集活 性数据，阳性对照药为阿司匹林。
表1本发明部分化合物对ADP诱导的家兔血小板聚集的抑制活性
以上药理学数据显示，本发明涉及的乙基丹皮酚肟醚类化合物能够不同程度 地抑制血小板聚集，其中，除化合物I4、I5、I10、I16、I17、I22、I23、I28和I29活 性较阳性对照药阿司匹林低外，其他化合物均具有与阿司匹林相当或更强的血小 板聚集抑制作用。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为 了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
乙基丹皮酚醚的制备(1)
称取2.0g(12mmol)丹皮酚，3.0g(75mmol)氢氧化钠于100mL圆底烧瓶中， 加入DMF溶解，在搅拌下滴加溴乙烷(1.8mL,24mmol)，于45℃下反应，TLC 监测反应进程。反应完毕，加100mL二氯甲烷稀释反应液，饱和食盐水洗(50 mL×3)，有机相浓缩，柱层析分离(流动相为乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:4) 得白色固体2.3g，收率98.2％。m.p.69.5～70.2℃。
乙基丹皮酚肟(2)的制备
称取2.0g(10.3mmol)乙基丹皮酚醚于50mL圆底烧瓶中，加入30mL无 水乙醇溶解，依次加入盐酸羟胺(2.1g，30.9mmol)和吡啶(4mL，103.0mmol)， 50℃搅拌反应，TLC监测反应进程。4h反应完毕，反应液冷却至室温后，搅拌 下加入1000mL水，析出白色固体，抽滤，烘干得2.4g，收率94.0％。 m.p.131.9～132.3℃；ESI-MS(m/z)：210.1200[M+H]+；IR(KBr,cm-1)：3015(C-H)； 1667，1497，1542，1596；(C＝C)；1656(C＝N)；902(N-O)。
乙基丹皮酚肟溴代乙基醚(3)的制备
称取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF 溶解。冰浴条件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，搅拌五分钟后加入1,2-二溴 乙烷(28.5mmol)，冰浴中搅拌反应，TLC监测反应进程。0.5h反应完毕，将反 应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得无色油状 液体2.4g，收率80.1％。
乙基丹皮酚肟-2-二乙胺基乙基醚(I1)的制备
称取0.9g(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟醚，二乙胺(1.2mL，11.6mmol)于 50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC监测反应 进程。5h后反应完毕，将反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)， 有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇：二氯甲烷(v: v)＝1：30)得无色油状液体，724mg，收率81.1％，ESI-MS(m/z)：309.2548[M+H]+； IR(KBr,cm-1):3096(C-H)；1652(C＝N)；1622,1536(C＝C)；819cm-1(N-O)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,2H),4.17(d,J＝5.4Hz,2H),4.05–3.97(m,4H),3.80(s,3H),2.77(dt,J＝8.2,7.4Hz,6H),1.75(s, 4H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例2
参照实施例1的方法，制备乙基丹皮酚肟。
乙基丹皮酚肟溴代丙基醚(3)的制备
称取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF 溶解。冰浴条件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，搅拌五分钟后加入1,3-二溴 丙烷(28.5mmol)，冰浴中搅拌反应，TLC监测反应进程。0.5h反应完毕，将反 应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得无色油状 液体2.6g，收率83.5％。
乙基丹皮酚肟3-(1-***啉基)丙基醚(I9)的制备
称取954mg(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟溴代丙基醚，吗啉(1.0mL，11.6 mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC 监测反应进程。5h后反应完毕，将反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取 (50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇： 二氯甲烷(v:v)＝1：30)得无色油状液体，838mg，收率86.0％，ESI-MS(m/z)： 337.1273[M+H]+；IR(KBr,cm-1)：3085(C-H)；1668(C＝N)；1607,1604,1546(C＝C)； 867(N-O)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(s,1H), 6.51(s,1H),4.09(m,4H),3.91(d,J＝8.2Hz,4H),3.75(s,3H),3.06(d,J＝6.6Hz, 4H),2.09(s,3H),1.84(s,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例3
参照实施例1的方法，制备乙基丹皮酚肟。
乙基丹皮酚肟溴代丁基醚(3)的制备
称取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF 溶解。冰浴条件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，搅拌五分钟后加入1,4-二溴 丁烷(3.4ml，28.5mmol)，冰浴中搅拌反应，TLC监测反应进程。0.5h反应完毕， 将反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得无色油 状液体2.6g，收率81.2％。
乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚(I18)的制备
称取1.0g(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟醚，N-乙基哌嗪(1.5mL，11.4mmol) 于50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC监测反 应进程。5h后反应完毕，将反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)， 有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇：二氯甲烷(v: v)＝1：30)得无色油状液体，898mg，收率82.2％，ESI-MS(m/z)：378.2749[M+H]+； IR(KBr,cm-1)：3012(C-H)；1658(C＝N)；1613,1528,1545(C＝C)；908(N-O)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.42–6.45(m,2H),4.15(t,J＝6.4Hz, 2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.31–2.62(m,12H),2.19(s,3H),1.74(dt, J＝13.5,6.6Hz,2H),1.62(dd,J＝8.1,8.4Hz,2H),1.39(q,J＝6.1Hz,3H),1.09(t, J＝6.9Hz,3H).
实施例4
参照实施例1的方法，制备乙基丹皮酚肟。
乙基丹皮酚肟溴代戊基醚(3)的制备
称取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF 溶解。冰浴条件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，搅拌五分钟后加入1,5-二溴 戊烷(28.5mmol)，冰浴中搅拌反应，TLC监测反应进程。0.5h反应完毕，将反 应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得无色油状 液体2.78g，收率82.2％。
乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚(I20)的制备
称取1.0g(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟醚，哌啶(11.6mmol)于50mL圆 底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。5 h后反应完毕，将反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相 用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1： 30)得无色油状液体，843mg，收率80.3％，ESI-MS(m/z)：363.3421[M+H]+； IR(KBr,cm-1)：3046(C-H)；1667(C＝N)；1604,1524,1538,1521(C＝C)；887(N-O)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.51(s,1H),4.09(d,J＝5.0Hz,4H),3.78(s,3H),3.36(d,J＝7.2Hz,2H),3.02(d,J＝5.6Hz, 4H),2.10(s,3H),1.73(m,8H),1.54(m,4H),1.33(t,J＝6.7Hz,3H)。
Claims (8)
1.通式I所示的丹皮酚肟醚类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～6的整数；
R代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳烃基、(CH2)n-NR3R4,其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、芳烃基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、***啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、***啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
4.根据权利要求1所述的丹皮酚肟醚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
乙基丹皮酚肟2-[(2-乙胺基乙基)氨基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-苄胺基乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-二甲胺基乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-***啉基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-苄基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(2-乙胺基乙基)氨基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-苄胺基丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-二甲胺基丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-***啉基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(2-乙胺基乙基)氨基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-苄胺基丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-二甲胺基丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-***啉基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(2-乙胺基乙基)氨基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-苄胺基戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-二甲胺基戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-***啉基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌嗪基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-苄基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(2-乙胺基乙基)氨基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-苄胺基己基醚；
乙基丹皮酚肟6-二甲胺基己基醚；
乙基丹皮酚肟6-二乙胺基己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌啶基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-***啉基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌嗪基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-苄基)-1-哌嗪基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基醚。
5.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物进一步优选自：
乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-***啉基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；
乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-***啉基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；
乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-***啉基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；
乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-***啉基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-(1-哌嗪基)戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；
乙基丹皮酚肟6-二乙胺基己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌啶基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-***啉基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-(1-哌嗪基)己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基醚；
乙基丹皮酚肟6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基醚。
6.权利要求1所述的乙基丹皮酚肟醚类化合物的制备方法，其特征在于：
以丹皮酚为原料，在碱性条件下与溴乙烷反应，得到乙基丹皮酚醚(1)；继而与盐酸羟胺反应得到相应的肟(2)；利用肟羟基与二溴烷烃Br-(CH2)n-Br反应，得到中间体乙基丹皮酚肟溴代烷基醚(3)；化合物3与不同的有机胺反应得到目标化合物乙基丹皮酚肟胺基醇醚衍生物(4)；合成路线如下：
反应条件和试剂：a.NaOH,DMF,45℃,2h；b.盐酸羟胺,无水乙醇,吡啶,50℃；c.Br-(CH2)n-Br,DMF,冰浴,0.5h；d.有机胺,乙腈,60℃,5h.
其中，n和R的定义如前所述。
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐及载体。
8.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与血小板聚集有关的心脑***疾病的药物中的用途，其中，心脑***疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
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