JP2562503B2 - プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物 - Google Patents

プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−位および３−位に種々の芳香環および
ヘテロ芳香環を有する新規な２−プロペン１−オン０−
置換オキシムエーテル化合物に関する。また、その製造
方法およびこれを含有する調剤組成物に関する。本発明
による化合物は、興味深い治療的性質を有する。
より詳しくは、本発明の化合物は中枢神経系および末
梢神経系に効果を有し、5HT2受容体に対する拮抗剤であ
る。
多数の生物学的プロセス（食欲、睡眠、性的活力、抑
鬱、機嫌、動脈の高血圧）は、部分的に神経伝達物質、
即ちセロトニン（つまり５−ヒドロキシトリプタミン又
は5HT）の作用に関連している（R.Glennon,Jounal of M
edical Chemistry,1987,30,1）。
その効果は、中枢レベル又は末梢レベル（胃腸管、
肺、心臓血管系）に存在する特定の結合部位（５−HT受
容体）と、この生成物との相互作用によるものである。
現在、三種類の部位（サブタイプとして5HT1，5HT2，5H
T3が知られている。5HT2タイプの受容体がある種の脳症
候群に関与し、また血小板の凝固（F.DE CLERK et.al.,
Bio chemical Pharmacology,984,33,2807）、動脈高血
圧および片頭痛（G.JOHNSON,Reports in Medicinal Che
mistry,1987,4150）および平滑筋の収縮（L.COHEN et.a
l.,Jornal of Pharmacology and Experimental Therape
utics,1981,218,421）において部分的な役割を果たして
いるように思える。
抗痙攣活性および抗凝血活性を有し、脳不全および老
人性痴呆に効果を有するジフェニルアルカノールエーテ
ル及びアルカノンオキシム誘導体が、ヨーロッパ特許第
0 017 217号に記載されている。
より詳細には、脳血管拡張作用を有する生成物のう
ち、次式の化合物が記載されている。
今回、ある種のプロペノンオキシムエーテル類は、5H
T2受容体に対して高い親和性を有する化合物であること
が見出だされた。
また、上記のプロペノンオキシムエーテル類は興味深
い薬理作用、なかでも良好な抗凝血効果を有し、また就
中5HTに依存する疾患の治療に有用であることが見出だ
された。
従って、本発明はその一つの側面に従えば、次式で表
されるプロペノンオキシムエーテル類、及びこれらと鉱
酸または有機酸との塩に関する。
上記式において、 ・Ar及びAr′は、独立に下記（ａ）または（ｂ）の何れ
かを示す。
（ａ）非置換フェニル基、一置換もしくは多置換フェニ
ル基であってハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個
の炭素原子を含む）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基
（１〜４個の炭素原子）、アシロキシ基（１〜４の炭素
原子）、ジメチルアミノ基もしくはアルキレンが１〜４
の炭素原子を含むカルボキシアルコキシ基で置換された
もの、９−アントリル基、またはナフチル基 （ｂ）ピリジル基、チエニル基またはフリル基から選択
されるヘテロ芳香族基 ・R1およびR2は夫々独立に、水素原子もしくは低級アル
キル基（１〜４の炭素原子）を示し、またはR1およびR2
はこれらが結合された窒素原子と一緒になって１−ピロ
リジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基もしくは１−
ピペラジニル基を示す。
・Ｍは水素原子、塩素原子、臭素原子、または１〜６の
炭素原子を含む直鎖もしくは分岐類の低級アルキル基を
示す。
・ｎ＝２または３である。
前記ヘテロ芳香族基のうち、３−ピリジル基、２−チ
エニル基、３−チエニル基または２−フリル基が好まし
い。
本発明に従った付加塩を形成する鉱酸または有機酸に
は、式Ｉの化合物の分離または結晶化のために用いられ
る酸、例えばピクリン酸または蓚酸が含まれる。また、
塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、
メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、ナフタレンスルホン酸塩またはイセチオン
酸塩のような調剤的に許容され得る塩を形成するための
酸が含まれる。
知られているように、ArおよびAr′が先に定義した意
味を有するとして、次式で表される化合物は「カルコン
類（chalcones）」と称され、プロペン二重結合に関し
て優先的にトランス形の幾何構造をとる（Bull.Soc.Chi
m.France,1961,5,1369）。
本発明による化合物（Ｉ）は、カルコン類のオキシム
で、炭素−炭素二重結合に関してトランス形の構造を有
する。
０−置換オキシムにおけるＣ＝Ｎ結合の幾何構造に関
して、次式は、 この物質が下記で表されるsyn（ｓ）異性体およびanti
（ａ）異性体の種々の比率での混合物であることを示し
ている。
および 好ましい態様において、本発明は特に、（Ｉ）に従
い、且つ次式で表されるプロペノンオキシムエーテル、
またはこれらと鉱酸もしくは有機酸との塩に関する。
但し、上記式において、Ar′ａはピリジル基、チエニル
基、フリル基または９−アントリル基から選択される芳
香族基を示し、またW1およびW2は夫々独立に水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個の炭素原
子）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基（１〜４の炭素
原子）、アシロキシ基（１〜４の炭素原子）、ジメチル
アミノ基もしくはアルキレンが１〜４の炭素原子を含む
カルボキシアルコキシ基を示す。
別の態様において、本発明は特に、（Ｉ）に従い、且
つ次式で表されるプロペノンオキシムエーテル、または
これらと鉱酸もしくは有機酸との塩に関する。
但し、上記式において、Araはピリジル基、チエニル
基、フリル基または９−アントリル基から選択される基
を示し、またＷ′１およびＷ′２は夫々独立に水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個の炭素原
子）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基（１〜４の炭素
原子）、アシロキシ基（１〜４の炭素原子）、ジメチル
アミノ基もしくはアルキレンが１〜４の炭素原子を含む
カルボキシアルコキシ基を示す。
本発明による他の好ましい化合物は、次式で示され
る。
但し、上記式においてW1、W2、Ｗ′１、Ｗ′２は夫々独
立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４
個の炭素原子）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基（１
〜４の炭素原子）、アシロキシ基（１〜４の炭素原
子）、ジメチルアミノ基もしくはアルキレンが１〜４の
炭素原子を含むカルボキシアルコキシ基を示す。
但し、上記式における置換基は２−チエニルまたは３−
チエニルである。
上記の化合物は塩基の形、または鉱酸もしくは有機酸
との塩のかたちである。
別の側面に従えば、本発明は式（１）の化合物および
その塩を製造する方法に関し、この方法は下記ａ）〜
ｃ）を特徴とする。
ａ） 上記式で示されるカルコン（chalcone）を、下記式で表
わされるヒドロキシルアミンで処理することと、 H2NOZ （III） 但し、Ｚは次の何れかを示す。
・R1およびR2が（Ｉ）で説明した意味を有するとして、
次式で表わされるアミノアルキル鎖、 ・水素原子、 ・Ｘが脱離基を示すとして、式 −（CH2）ｎ−Ｘ で表わされる置換アルキル基 ｂ）Ar及びAr′が上記で定義したものであり、Ｚが水素
または−（CH2）ｎＸ基を示すとして、上記で得られた
下記式で表わされる生成物に対して次の何れかの処理を
行うことと、 ・Ｚが水素であるときは、塩基性縮合剤の存在下に、次
式で表わされたアミンで処理する。
但し、−R1およびR2は請求項１で定義したもので、Ｘ′
は脱離基である。
・Ｘが上記で定義したものであるとして、Ｚが−（CH2)
n−Ｘであるときは、ａ）で得られた生成物を次式で表
わされるアミンで処理する。
但し、R1およびR2は上記で定義したものである。
ｃ）必要ならば、上記（ａ）（ｂ）で得られた生成物を
その塩の一つに転換する。
ＸおよびＸ′で表される脱離基は、アルキルアミンの
調製のために一般的に使用される置換基、例えばハロゲ
ン原子、ヒドロキシシリル基、メタンスルホン酸でエス
テル化された水酸基のうちの一つであり得る。
次の反応ダイアグラムは、本発明による化合物を調製
する方法を示している。
合成方法の選択は、種々のヒドロキシアミン及びその
調製方法が利用可能であるか否かに依存する。
次式のアルキルアミノ基でＯ−置換されたヒドロキシ
アミン類の塩は、文献（Chimia,1964,part1,18,1,36）
に記載された方法によって調製することができる。
上記化合物は、還流下に加熱されたエタノールのような
溶媒中において、カルコン類（II）との一段階反応によ
り、本発明による化合物Ｉを生成することができる。
上記のヒドロキシアミン塩は、アルコール又はピリジ
ン中でカルコン（II）と縮合されることにより、次式で
表されるオキシムを生成する。
次いで、これをジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド又はジメチルスルホキシドのような極性のアプロ
ティック溶媒中において、一段階で、水素化ナトリウム
又は炭酸カルシウムのような塩基で処理する。続いて、
脱離基Ｘ′を有し、且つ次式で表されるアルキルアミン
（Ｖ）で置換することにより、本発明による化合物
（Ｉ）を生成する。
上記の一般的合成法の別の変形では、アルカノール中
において、カルコン（II）を周囲温度でＯ−アルキル化
されたヒドロキシルアミン塩、例えば次式で表される塩
酸塩と反応させる。
HCl,H2N−Ｏ（CH2)nＸ （IIIc） この塩酸塩は、次式の中間体を得るように出発基Ｘを含
んでいる。
次いで、この中間体は水、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中において、または溶媒が存在しないアミンのみ
の存在下においてアミンで置換され、最終的に本発明の
化合物（Ｉ）が生成される。
こうして得られた式（Ｉ）の生成物は、その後、通常
の方法によって遊離塩基または塩の形で単離される。
式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形で得られるときは、
有機溶媒中において、これを選択された酸で処理するこ
とによって塩に転換される。例えばイソプロパノールの
ようなアルコール中に溶解された遊離塩基は、同じ溶媒
中に溶解された選択された酸の溶液で処理される。こう
して得られた対応する塩は、通常の技術によって単離さ
れる。この方法は、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫
酸水素塩、燐酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル
硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩の調製に用い
ることができる。
化合物（II）と化合物（III）との間の反応の終了時
点で、式（Ｉ）の化合物はその塩、例えば塩酸塩または
蓚酸塩のうちの一つの形で単離され得る。この場合、必
要であれば、水酸化ナトリウムもしくはトリメチルアミ
ンのような鉱物塩基もしくは有機塩基、またはナトリウ
ムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩のような
アルカリ金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩で該塩を中和す
ることにより、遊離塩基を調製することができる。ま
た、必要であれば、この遊離塩基を別の塩に転換するこ
とができる。
異性体の立体配置と、syn異性体およびanti異性体の
相対的な比率はNMRによって決定される。
混合物中のsyn異性体およびanti異性体は、化合物
（Ｉ）の蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩および塩酸
塩のような塩を結晶化することによって分離される。
カルコン類（II）は公知であり、文献（Houben Wey 1
0−1,1181）に記載の方法に従い、クライゼン−シュミ
ット縮合によって調製される。この反応方法において
は、アルデヒドAr−CHOをケトンAr′−CO−Alk（Alkは
１〜７の炭素原子を含むアルキルを示す）と反応させ
る。
本発明の方法を実施する際、式（II）の新規な２−プ
ロペン１−オン誘導体が使用され得る。このような新規
誘導体−鍵となる中間体−は、本発明の別の主題を構成
する。より詳しくは、次式で表されるものである。
このような誘導体は公知の方法で調製される。例えば、
チオフェン誘導体を有する上記誘導体は、３−チオフェ
ンカルボキシアルデヒドを３−アセチルチオフェンで置
換することによって調製され得る。
この発明による化合物について、生物学的かつ薬理学
的試験を行い、従来技術の化合物（Ａ）と比較した。
T.HALLAM等のThrombosis Research1982,27,435−445
にならった抗血小板凝固試験において、化合物（Ｉ）は
良好な活性を有している。最も活性な化合物の50％阻害
濃度は、化合物（Ａ）のそれの５〜50分の１であった。
同様に、化合物（Ｉ）は、5HT2受容体に対し、試験管
内および生体内において高い親和力を有する。
これらの試験は、試験管内での試験に関してはJ.LEYS
EN等のMolecular Pharmacology,1982,21,301−314、お
よび生体内での試験に関してはJ.FROST等のLife Sience
s,1987,40,987−997より示される実験条件下で行われ
る。
ウサギの腹大動脈細片の興奮は、試験により周囲の5H
T2受容体に対する拮抗作用に関して、この発明の化合物
は、生成物（Ａ）のそれの強さの50〜1500倍の活性を有
することが示される。この試験は、E.APPERLEY等のBr.
J.of Pharmacol.,1976,58,211−221にならって行われ
た。
この発明の化合物は、中枢の5HT2受容体にも拮抗す
る。この活性は、C.GOURET,J.Pharmacol.,Paris,1975,
6,165−175にならったヘッド−トゥイッチ試験（head−
twitch test）により示された。
この化合物は抗痙攣活性を有する。この事実は、P.WO
RMS等のJ.Parmacol.Exp.Ther.,1982,220,660−670にな
らったペンテトラゾールで誘発される間代性痙攣に対す
る拮抗（中枢5HT2受容体に拮抗すること）により示され
る。
組成（Ｉ）の化合物は低毒性である。さらに特に、そ
れらの急性毒性は、例えば、血小板凝集を提供する薬
剤、または向精神性薬剤としての使用に適合する。
この目的のために、この治療を必要とする哺乳動物
に、組成（Ｉ）の化合物および薬剤学的に許容可能な塩
の有効量を与える。
前記組成（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許
容可能な塩は、治療される哺乳動物の体重kgあたり0.01
〜10mgの一日投与量、好ましくは0.1〜5mg/kgで使用で
きる。ヒトにおける投与量は、患者の年齢または治療の
タイプ（例えば、予防または治療のいづれか一方）に従
って、好ましくは一日当たり0.5〜500mg、最も好ましく
は2.5〜250mgで変更し得る。
組成（Ｉ）の化合物は、普通は単位投与量で投与され
る。この単位投与量は、好ましくは活性主成分を薬剤学
的賦形剤と混合した薬剤学的組成物に形成される。
それゆえ他の特徴により、この発明は、活性主成分が
前記組成（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容
可能な塩である薬剤学的組成物に関する。
この発明の経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮、局所または直腸投与のための薬剤学的組成物におい
て、前記組成（Ｉ）の活性成分を投与単位形態で、ヒト
または哺乳動物に投与し得る。この投与単位形態は、従
来の薬剤学的賦形剤と混合されている。適切な投与単位
形態は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤および経口液剤
または懸濁剤ような経口用形態、舌下およびバッカル用
投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投
与形態および直腸投与形態である。
それぞれの単位投与量は、薬剤学的賦形剤と混合され
て、活性成分0.1〜500mg、好ましくは2.5〜125mgを含有
している。それぞれの単位投与量は一日当たり１〜４回
投与できる。
固体組成物を錠剤の形で調製する場合に、ゼラチン、
デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
アラビアゴム等の薬剤学的賦形剤を主活性成分と混合す
る。錠剤は、ショ糖または適当な他の物質でコーティン
グするか、または活性を延長・持続させるよう、および
活性主成分の一定量を連続的に放出するように処理する
ことができる。
カプセルの製剤は、活性成分を賦形剤と混合し、得ら
れた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに充填するこ
とにより得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の製剤は、甘味料（好
ましくはカロリーのないもの）、メチルパラベン或いは
プロピルパラベンの防腐剤、および適当な香料或いは染
料と共に活性成分を含み得る。
水に可溶な散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤また
は懸濁剤（ポリビニルピロリドンのようなもの）、およ
び甘味料または矯味剤を混合した活性成分を含み得る。
直腸投与は、カカオ脂またはポリエチレングリコール
のような結合剤を用いて調製された坐剤によって行われ
る。前記結合剤は、直腸温度で溶解するものである。
非経腸的、鼻腔または眼内投与は、水性懸濁剤または
等張食塩液または薬剤学的に許容可能な可溶化剤および
／または分散剤（例えば、プロピレングリコールまたは
ブチレングリコール）を含む滅菌注射用溶液によって行
われる。
代わりに、必要ならば１以上の賦形剤または添加剤を
使用して、活性成分をマイクロカプセルに調剤すること
ができる。
以下の実施例はこの発明を詳細に説明するが、これに
限定されることはない。
MMRスペクトルは、250MHzで記録された。信号の位置
は、トリメチルシリルプロパンサルフェートに関して、
百万分の一で示される。スペクトルは、重水素化された
ジメチルスルホキシド中で得た。
カップリング定数Ｊはヘルツ（Hz）で示される。
次の略号が使用される。
ｓ 一重線 ｄ 二重線 ｔ 三重線 ｍ 多重線 se 広がった信号 表中の印「＊」は、問題の化合物の主な化学シフト
（一重線または二重線、三重線、多重線の中央の位置）
が表６において説明されていることを表している。
シン型異性体およびアンチ型異性体の相対的な割合
（％ｓ−％ａ）は、NMRによって決定された。
再結晶された生成物の融点（MP）は、コフラーヒーテ
ィングベンチ（Kofler heating bench）で即座に測定さ
れ、摂氏度で表されている。
実施例１ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）２−プロペ
ン;CM40414＝シン型異性体20％およびアンチ型異性体80
％の混合物 −NR1R2＝−Ｎ（CH3)2;M＝H;n＝２ ａ）４−ヒドロキシカルコン ケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンド（Chem
istry of Carbon Conpounds）、E.H.ロッド、1956,vol.
IIIB,1186により調製した。
ｂ）２−N,N−ジメチルアミノエトキシアミン塩酸塩Bul
l.Soc.Chim.France,1958,5,664により調製した。
ｃ）CM 40414 ４−ヒドロキシカルコンａ）15gおよびｂ）により調
製された化合物15gを還流加熱し、無水エタノール150ml
中で５時間攪拌した。
エタノールを減圧濃縮し、残渣を10％酢酸水溶液200m
lに溶解し、塩化メチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナ
トリウムでアルカリ化し、塩化メチルで抽出した。塩化
メチル層を傾瀉し、水で洗浄し、この水層を傾瀉した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル500mlから再結晶した。
Ｍ＝13g M.P.＝175℃ 異性体混合物は、シン型異性体20％およびアンチ型異
性体80％を含んでいた。
NMRスペクトル 2.05および2.15（6H:1,2Hシン異性体および4,8Hアンチ
異性体,s,N（CH 3)2） 2.4および2.55（2H:0,4Hシン異性体および1,6Hアンチ異
性体,t,J＝6,CH2N） 4.05および4,2（2H:0,4Hシン異性体および1,6Hアンチ異
性体,t,J＝6,0CH2） 6,2および6,6（1H:0,2シン異性体および0.8Hアンチ異性
体,d,Jtrans＝16,H−Ｃ＝） 6.85および7.25（1H:0,2シン異性体および0.8Hアンチ異
性体,d,Jtrans＝16,H−Ｃ） 6.72（2H,d,Jortho＝8,H3,5） 7.30（d,Jortho＝8,H2,6） 7.408（5H,s,H２′、３′、５′、６′） シン型およびアンチ型異性体の分離 ｄ）トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ
１−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）２−プロ
ペン ヘミフマレート；アンチ型異性体,SR45007A 先に得たCM 40414 12.3gをイソプロパノール220mlに
温時溶解し、フマル酸4.6gを加えた。次いで、溶液を周
囲温度に戻し、一時間半攪拌した。このフマレートを濾
過し、エーテルですすいだ。
Ｍ＝11.6g M.P.＝186〜187℃ NMRスペルトル 2.4（6H,s,N（CH 3)2） 2.85（2H,t,J＝6,N−CH 2） 4.25（2H,t,J＝6,OCH 2） 6.48（1H,s,フマレート）； 6.6（1H,d,Jtrans＝16,H−ｃ＝）； 6.7（2H,d,Jortho＝8,H3,5） 7.3（1H,d,Jtrans＝16,H−ｃ＝）； 7.35（2H,d,Jortho＝8,H2,6）； 7.45（5H,s,H２′、３′、４′、５′、６′） ｅ）トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ
１−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）２−プロ
ペン ヘミフマレート、シン型SR 45008 A異性体 先に得られ、濾過されたフマレートを減圧濃縮し、残
渣をアセトン50mlに溶解した。次いで、不溶物質を濾過
により分離し、混濁するまでエーテルを加え、結晶させ
た。沈殿物を濾過し、イソプロパノールから再結晶させ
た。
Ｍ＝2.0g M.P＝157〜159℃ NMRスペクトル 2.2（6H,s,N（CH 3)2） 2.7（2H,t,J＝6,N−CH 2） 4.15（2H,t,J＝6,OCH 2） 6.2（1H,d,Jtrans＝16,H−ｃ＝）； 6.45（1H,s,フマレート）； 6.7（2H,d,Jortho＝8,H3,5） 6.9（1H,d,Jtrans＝16,H−ｃ＝）； 7.25（2H,d,Jortho＝8,H2,6） 7.15〜7.50（5H,solid,
H２′、３′、４′、５′、６′） アンチ型異性体,SR 45007 Aから出発する異性化 合成により少ない割合でしか得られなかったシン型異
性体を調製するため、アンチ型異性体を下記の異性化に
より処理した。
SR45007 A 17.7gを無水エタノール200mlおよび濃塩酸
9.5mlに溶解した。反応混合液を６時間還流加熱し、次
いで、周囲温度で一晩放置した。減圧濃縮し、残渣を水
に溶解し、炭酸水素ナトリウムでアルカリにし、沈殿物
を濾過し、水ですすぎ、乾燥した。
ｍ＝シン型異性体25％およびアンチ型異性体75％の混
合物15g 得られた混合物を、前記ｄ）によりフマル酸で塩に変
換し、アンチ型異性体を得た。濾過されたフマレートを
前記ｅ）に従って処理し、シン型異性体を得た。
実施例２ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−フェニル３−（４−メトキシフェニル）２−プロペン
オキザレート:SR 45999 −NR1R2＝−Ｎ(CH3)2； Ｍ＝H;n＝２ ４−メトキシカルコン10gおよび２−N,N−ジメチルアミ
ノエトキシアミン二塩酸塩8.9gを無水エタノール150ml
に溶解した混合液を７時間還流加熱した。反応混合液を
冷却するために放置し、過剰の試薬を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄し、水
層を濃アンモニア溶液でアルカリ化し、エーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
生成したものは油12gであり、この油を、シン型およ
びアンチ型異性体を得るためにシリカゲル上でクロマト
グラフにかけた。
展開液：塩化メチル／エタノール97/3（v/v） 低極性生成物が展開され、油6.5gが得られた。この油
に、アセトン150mlに溶解したシュウ酸0.45gを加え、シ
ン型異性体:SR 45999 A 6.64gを得た。
M.P.＝162℃ 高極性生成物が展開され、油1.6gが得られた。この油
に、アセトン20mlに溶解したシュウ酸0.45gを加え、ア
ンチ型異性体:SR 45996 A 1.38gを得た。
M.P＝179℃ 実施例３ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
（４−メトキシフェニル）３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）２−プロペン塩酸塩 −NR1R2＝−Ｎ−(CH3)2 ａ）アンチ型異性体:SR 45175 A ４−ヒドロキシ４′−メトキシカルコン3gおよび２−
N,N−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩3.1gをエ
タノール50mlに溶解した混合液を６時間還流加熱した。
反応混合液を冷却するために放置し、結晶を濾過し、
水20ml中で攪拌し、濾過・乾燥して、アンチ型異性体2.
6gを得た。
M.P.＝216℃ ｂ）シン型異性体25％およびアンチ型異性体75％の混合
物:SR45286 先に得たエタノールの濾液を減圧濃縮し、残渣を水10
0mlに溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。炭酸水素ナ
トリウムでpH8にアルカリ化し、水層を傾瀉し、塩化メ
チルで３回抽出した。この塩化メチル層を水で洗浄し、
これを傾瀉し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、結晶性のガムを0.58g得た。結晶をトルエンおよび
石油エーテル70−30（v/v）混合液に溶解し、濾過し
て、シン型異性体25％およびアンチ型異性体75％の混合
物250mgを得た。
M.P.＝148℃ 実施例４ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
フェニル３−（４−アセトキシフェニル）２−プロペン
ヘミフマレート、シン型異性体:SR 46024 A −NR1R2＝−Ｎ・・(CH3)2； Ｍ＝H;n＝２ 上記得られたSR 45008 A 12gをアセトアルデヒド12ml
中、周囲温度で一晩攪拌した。
過剰のアセトアルデヒドを20〜30℃で減圧濃縮し、塩
化メチル30mlを加え、水で洗浄し、塩化メチル層を傾瀉
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチルを減圧乾燥し
た。残渣をエチルエーテルに溶解し、沈殿物を濾過し
た。混濁するまでエーテルを加えて、エタノールから沈
殿物を再結晶し、ｍ＝0.7gを得た。
実施例５ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノジ−
1,3−（３−チエニル）２−プロペン酸オキザレート:SR
45557 A NR1R2＝Ｎ(CH3)2;M＝H;n＝２ ａ）トランス ジ−1,3（３−チエニル）２−プロペン
１−オン ３−チオフェンカルボキシアルデヒド2.25gおよび３
−アセチルチオフェン2.52gを無水エタノール10mlに溶
解した。
NaOH0.4gを水1mlに溶解した溶液を滴下して加え、氷
冷した。
反応溶液を、０〜５℃で３時間攪拌した。沈殿物を濾
過し、水ですすぎ、エーテルに溶解し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。エーテルを減圧濃縮し、残渣をシクロヘ
キサンから再結晶した。
Ｍ＝2.8g M.P.＝81℃ NMRスペクトル 7.58および7.83（6H,m,Htiophenet，−ＣH＝ＣH−） 8.08（1H,d,H４′） 8.77（1H,d,H4） ｂ）SR 45557 A ａ）により得られたチオフェン誘導体を、実施例12
c）による２−N,N−ジメチルアミノエトキシアミノ二塩
酸塩と縮合し、トランス１−N,N−ジメチルアミノエト
キシイミノ1,3−ジ（３−ジチエニル）２−プロペンを
得た。得られたトランス１−N,N−ジメチルアミノエト
キシイミノ1,3−ジ（３−ジチエニル）２−プロペン
を、シュウ酸で塩に変換し、シン型異性体25％およびア
ンチ型異性体75％の混合物の酸オキザレートを得た。
M.P.＝138℃ 実施例６ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
（３−チエニル）３−（４−ヒドロキシフェニル）２−
プロペン:SR 45047 Ｍ＝H;n＝2;NR1R2＝Ｎ(CH3)2 ａ）トランス１−（３−チエニル）３−４−ヒドロキシ
フェニル）２−プロペン１−オンの調製 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド10gおよび３−アセ
チルチオフェン10.4gを４％塩酸酢酸溶液40mlに溶解し
た。
反応混合液を周囲温度で４日間攪拌した。
沈殿物を濾過し、50％酢酸／水混合液ですすぎ、次い
でエタノール30mlから再結晶した。結晶を濾過した。
Ｍ＝8.1g M.P.＝158℃ NMRスペクトル 6.79（2H,d,Jortho＝8,H3,5） 7.6（4H,m,2H:HＣ−Ｃ＝および2Htiophene） 7.67（2H,d,Jortho＝8,H2,6） 8.69（1H,m,Htiophene） 10.05（1H,se,OH） ｂ）SR 45047 ａ）により得られたチオフェン誘導体を先に説明した実
施例1C）による２−N,N−ジメチルアミノエトキシアミ
ン塩酸塩と縮合して、アンチ型異性体75％およびシン型
異性体25％の混合物のSR 45047を得た。
M.P.＝170℃ 実施例７ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
（２−チエニル）３−（４−ヒドロキシフェニル）２−
プロペン:SR45051 Ｍ＝H;n＝2;NR1R2＝Ｎ(CH3)2 ａ）トランス１−（２−チエニル）３−（４−ヒドロキ
シフェニル）２−プロペン１−オンの調製 ２−アセチルチオフェン12.75gおよび４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド12.10gを水20mlに溶解した。NaOH12.5
gを水12.5mlに溶解した溶液を加え、反応混合液を周囲
温度で４日間攪拌した。
反応混合液を10％塩酸300mlに注ぎ入れ、沈殿物を濾
過し、200mlメタノールに溶解し、植物炭素（vegetable
carbone）を加え、セライトを用いて濾過し、濾液を減
圧濃縮した。残渣を水に溶解し、pH11にアルカリ化し、
エーテルで抽出した。
沈殿物を形成するまで塩酸を添加し、濾過した。展開
液としてヘキサン・酢酸エチル（70−30v/v％）を用い
て、シリカゲル上でクロマトグラフにかける。期待した
生成物を含む分画を減圧濃縮し、残渣を塩化メチルから
再結晶する。
Ｍ＝2.43g NMRスペクトル 6.79（2H,d,Jortho＝8,H3,5） 7.61（2H,s,HＣ＝ＣH）； 7.68（2H,d,Jortho＝8,H2,6） 7.24;7.96;8.22（3H,m,Htiophene） ｂ）SR 45051 ａ）により得られたチオフェン誘導体を前記説明した
実施例1c）による２−N,N−ジエチルアミノエトキシア
ミンと縮合させ、アンチ型異性体20％およびシン型異性
体80％の混合物のSR 45051を得た。
M.P.＝140℃ 実施例８ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
フェニル３−（３−メトキシ４−ヒドロキシフェニル）
２−プロペン:SR45744 −NR1R2＝−Ｎ(CH3)2； Ｍ＝H;n＝２ この化合物を、実施例１により調製した。エタノール
から再結晶させた後に、アンチ型異性体76％およびシン
型異性体24％の混合物が得られた。
M.P.＝152℃ 実施例９ トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−（２−クロロフェニル）３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）２−プロペン シン型異性体： SR46220 NR1R2＝Ｎ(CH3)2； Ｍ＝H;n＝２ Ａ）４−ヒドロキシベンズアルデヒドからのカルコンの
調製 ２′−クロロ４−ヒドロキシカルコン ２−クロロアセトフェノン20gおよび４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド15.8gを塩酸ガスで飽和したエタノー
ル100mlに溶解し、混合液を周囲温度で３日間放置し
た。このエタノールを減圧濃縮した。残渣をイソプロパ
ノール200mlに溶解し、水500mlを加えたのち、攪拌し、
沈殿物を濾過した。イソプロパノールから再結晶した
後、期待したカルコン25.4gを得た。
M.P.＝141℃ Ｂ）４−メトキシベンズアルデヒドからのカルコンの調
製 ａ）２′−クロロ４−メトキシカルコン ２−クロロアセトフェノン30gおよび４−メトキシベ
ンズアルデヒド26.4gを氷冷した、ソーダペレット（sod
a pellets）1.8g、水88mlおよび95°アルコール55mlの
混合液中に入れた。温度を20〜25℃に維持し、反応混合
液を４時間攪拌し、次いで５℃で10時間放置した。さら
に、氷水150mlを混合液に加え、沈殿物を濾過して分離
し、その後、水およびエタノールで洗浄し、期待したカ
ルコンを得た。
ｍ＝50.6g M.P.＝83℃ ｂ）２′−クロロ４−ヒドロキシカルコン 先に得たカルコン30gをジクロロメタン150mlに溶解し
た。この溶液を−70℃に冷却し、三臭化ボロン28.4mlを
加えた。加えたのち、反応混合液を周囲温度で２時間攪
拌し、次いで、氷200g上にあけた。エタノールから再結
晶した後に、沈殿物を濾過した。
ｍ＝17g M.P.＝141℃ − SR 46220 先に得た２′−クロロ４−ヒドロキシカルコン4gおよ
び２−N,N−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩4g
をエタノール100mlに溶解し、反応混合液を40℃で72時
間攪拌した。
エタノールを減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、エタノ
ールで洗浄した。この水層を炭酸水素ナトリウムでアル
カリ化し、塩化メチルで抽出した。乾燥・濾過したのち
に、有機層を減圧濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、ア
ンチ型異性体50％およびシン型異性体50％を含むSR 462
20 3.25gを得た。
実施例10 SR 46220のオキザレート:SR46220 Aの調製SR 46220
0.53gおよびシュウ酸0.138gをアセトン5mlに溶解した。
この混合液を周囲温度で１時間攪拌し、次いで濾過し
て、オキザレート0.45gを得た。このオキザレートをエ
タノール／エーテルから再結晶し、SR46220A（シン型異
性体97％−アンチ型異性体３％）0.17gを得た。
M.P.＝205℃ 実施例11 トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）２−プロペン シン型異性体:SR 46349 NR1R2＝Ｎ(CH3)2;H;n＝２ Ａ）４−メトキシベンズアルデヒドからのカコルンの調
製 ａ）２′−フロオロ４−メトキシカルコン ２−フルオロアセトフェノン100gおよび４−メトキシ
ベンズアルデヒド98.55gを2Nエタノール塩酸塩360mlに
溶解し、次いで５℃で６日間放置した。その後、水500m
lを反応混合液に加え、沈殿物を濾過し、期待したカル
コン120gを得た。
M.P.＝55℃ ｂ）２′−フルオロ４−ヒドロキシカルコン（SR4703
5） 操作は前記実施例９によった。三臭化ボロンの作用に
よりジメチル化されたカルコンを得た。
M.P.＝133℃（イソプロパノール） Ｂ）４−ヒドロキシベンズアルデヒドからのカルコンSR
47035の調製 ２−フルオロアセトフェノン100gおよび４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド88.4gを2N塩酸エタノールに溶解
し、次いで、５℃で９日間放置した。その後、水1.2lを
攪拌して加え、沈殿物を濾過し、すりつぶして水で洗浄
し、濾過した。この沈殿物を乾燥し、次いで、トルエン
2.5lから再結晶して、期待したカルコン140.6gを得た。
M.P.＝128℃ Ｃ）SR46349 先に得たカルコン85gおよび２−N,N−ジメチルアミノ
エトキシアミン二塩酸塩85gを2N塩酸エタノール1.5lに
溶解し、５時間還流加熱した。この混合液を減圧濃縮
し、残渣を水に溶解し、アンモニアでアルカリ化し、次
のように分画した。
pH5.8〜6:アンチ型異性体10.5g（SR46615実施例ｎ°2
9） pH6〜6.5:84.9gアンチ型異性体45％−シン型異性体55％ pH＞7.5 ：シン型異性体7g M.P＝162° :SR46349 直接pH＞８にアルカリ化した場合に、シン型異性体44
％およびアンチ型異性体55％を含む塩基を得た。
SR 46349のNMRスペクトル 2.00（6H,s,N（CH3)2） 2.40（2H,t,OCH2CH 2N−） 4.05（2H,t,OCH2CH 2N−） 6.15（1H,d,H−Ｃ＝） 6.65（2H,d,H3,5） 6.90（1H,d,H−Ｃ＝） 7.1および7.5（6H,m,H３′、４′、５′、６′およびH
2,6） 9.70（1H,s,ArOH） 期待したオキシムを得るために、代わりに、エタノー
ル中、メタスルホン酸または塩酸の存在下で２−N,N−
ジメチルアミノエトキシアミン塩酸塩を使用して、カル
コンSR47035のオキシム化を成し遂げることができる。
実施例12 トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）２−プロペン ヘミフマレート、シン型異性体SR 4
6349B Ａ）ヘミフマレートを形成することによるSR 46349（45
％シン型異性体、55％アンチ型異性体）から出発するシ
ン型異性体およびアンチ型異性体の分離 結晶したSR 46349 41.2gおよびフマル酸7.23gの均質
な混合物を調製した。次いで、95°エタノール300mlを
加え、周囲温度で１時間半攪拌した。その後、この混合
液を濾過し、60℃で、95°エタノールから再結晶したシ
ン型異性体ヘミフマレート18gを得た。
ｍ＝9g M.P.＝190℃ NMRスペクトル 2.20（6H,s,N（CH 3)2） 2.68（2H,t,O−CH2CH 2N−） 4.20（2H,t,O−CH 2CH2N−） 6.25（1H,d,H−Ｃ＝） 6.53（1H,s,フマレート） 6.75（2H,d,H3,5） 6.95（1H,d,H−Ｃ＝） 7.2および7.6（6H,m,H３′、４′、５′、６′およびH
2,6） 9.6〜12（se,−CO2 H＋DOH） 9.70（1H,s,Ar−OH） Ｂ）SR 46615 Aの異性化（SR 46349のヘミフマレートの
アンチ型異性体） SR 46349のヘミフマレート45gを、濃塩酸80mlの存在
下、95°エタノール500mlに溶解した。次いで、この混
合液を、光を照射しながら６時間還流加熱し、その後、
減圧濃縮した。その残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄
した。次いで、水層をアンモニアでアルカリ化し、沈殿
物を濾過により分離した。
塩基（シン型異性体45％＋アンチ型異性体55％）35.7
gを得た。この塩基を、先に説明したように処理して、S
R 46349 Bを得た。
実施例13 トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ１−
（２−メトキシフェニル）３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）２−プロペン オキザレート、シン型異性体:SR 46
023 A NR1R2＝Ｎ−(CH3)2;M＝H;n＝２ シュウ酸2.6gを、１−N,N−ジエチルアミノエトキシ
イミノ１−（２−メトキシフェニル）３−（４−ヒドロ
キシフェニル）２−プロペン（SR 45743,アンチ型異性
体54％＋シン型異性体46％）をアセトン200mlに懸濁し
た懸濁液に加え、１時間攪拌した。次いで、オキザレー
トを濾過し、エタノール10ml中で攪拌し、その後、濾過
してオキザレートシン型異性体1.9gを得た。
M.P.＝192℃ NMRスペクトル 2.60（6H,s,N（CH 3)2） 3.25（2H,t,O−CH2CH 2N−） 3.70（3H,s,Ar′−OCH 3） 4.30（2H,t,O−CH 2CH2N−） 6.20（1H,d,H−Ｃ＝） 6.70（2H,d,H3,5） 6.90（1H,d,H−Ｃ＝） 6.95および7.5（6H,m,H３′、４′、５′、６′およびH
2,6） 9.80（1H,s,Ar−OH） ７および9.5（se,H oxalate＋DOH） 実施例１〜１同様の実験条件下で、合成されたこの発
明による生成物は、以下の表１、表２および表３におい
て表にされている。
以下の表において使用されている略語は、再結晶溶媒
を示している。
−EtOH ：エタノール −iPrOH :イソプロピルアルコール −DMF :ジメチルホルマミド −AcOEt :酢酸エチル −CH3CN :アセトニトリル −Tert−BuOH :第三ブタノール −BuOH ：ブタノール 実施例67 トランス１−（２−アミノエトキシイミノ）１−フェニ
ル３−（４−ヒドロキシフェニル）２−プロペン酸オキ
ザレート:SR 45683 A NR1R2＝NH2;M＝H;n＝２ ａ）トランス１−（２−ブロモエトキシイミノ）１−フ
ェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）２−プロペン ４−ヒドロキシカルコン20gおよび１−オキシアミノ
２−ブロモエタンヒドロブロミド20gを無水エタノール
溶液200ml中で混合した。反応混合物を周囲温度で一晩
攪拌し、エタノールを減圧濃縮した。得られた残渣をエ
チルアルコールに溶解し、沈殿物をろ過して、それをエ
チルエーテルですすいだ。
1M＝33.7g ｂ）SR45683 A 前述のａ）で得られた生成物1gをアンモニア飽和エタ
ノール10mlに溶解した。
この溶液を周囲温度で10日間放置し、エタノールを減
圧濃縮した。残渣を水に溶解し、重炭酸ナトリウムを用
いてアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。次いで、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をアセトン15mlに温時溶解し、シュウ酸25
0mgを添加した。この溶液を周囲温度に戻し、結晶をろ
過した。得られた結晶をアセトンですすぎ、エタノール
から再結晶した。アンチ型異性体180mgが得られた。
M.P.＝210℃ 実施例68 トランス１−N,N−ジイソプロピルアミノエトキシイミ
ノ１−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）２−プ
ロペン塩酸塩:SR 45680 A Ｍ＝H;n＝２ 前述の実施例67a）によって得られた生成物2gをジメ
チルホルムアミド10mlに溶解した。ジイソプロピルアミ
ン10mlを添加し、この反応混合物を70℃で24時間加熱し
て、減圧濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。
この残渣を、塩化メチレンおよびメタノール90−10
（v,v）を溶出液として使用するシリカゲルでのクロマ
トグラフィにかけた。純粋生成物の分画を減圧濃縮し
た。この残渣をエーテルに溶解し、塩酸エーテル（ethe
r hydrochloride）を添加して塩酸塩を沈殿させ、アセ
トニトリルから再結晶させた。アンチ型異性体270mgが
得られた。
M.P.＝188℃ 実施例69 トランス１−Ｎ−メチルアミノエトキシイミノ１−（２
−フルオロフェニル）３−（４−ヒドロキシフェニル）
２−プロペン:SR 46616 A NR1R2＝NH−CH3;M＝H;n＝２ ａ）２−ブロモＮ−エトキシカルボニルＮ−メチルエチ
ルアミン二臭化水素酸塩 水540mlに30％ソーダ197mlを添加し、次いで２−ブロ
モＮ−メチルエチルアミン臭化水素酸塩313gを添加し
た。この混合物を10℃に冷却し、エチルクロロホルメー
ト155mlを添加して、15℃未満の温度に保った。周囲温
度で一晩攪拌した後、水相を静かに移した。これをエー
テルで抽出し、水で２回洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥した。抽出生成物142gを得た。
ｂ）Ｎ−（Ｎ−エトキシカルボニル２−Ｎ−メチルアミ
ノエトキシ）フタルイミド DMF100ml中のＮ−ヒドロキシフタルイミド108gおよび
トリエチルアミン92.5mlの混合物に前述の誘導体を添加
し、87℃で３日間加熱した。DMFを留去して、混合物を
ジクロロメタンで抽出し、さらに炭酸ナトリウム溶液、
次いで水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で留去した。得られた残渣をメタノールに再
溶解し、水を添加することにより結晶化した。予期した
通りの生成物100gが得られた。
ｃ）２−Ｎ−メチルアミノエトキシアミン臭化水素酸塩 46％HBr366mgおよび酢酸246mlの混合物中で、前述の
生成物100gの溶液を１時間還流・加熱した。この混合物
を５℃に冷却して不溶物質をろ別し、ろ液を減圧下で蒸
発させた。得られた残渣を第三ブタノール中で温時粉砕
し、予期した通りの生成物22.1gを得た。
ｄ）SR 46616 A 前のように、エタノール100ml中において、２′−フ
ルオロ４−ヒドロキシカルコン4gおよびヒドロキシルア
ミン8.1gの混合物を1.5時間還流・加熱し、その後減圧
下で蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を水で処理し
てエーテルで２回抽出し、重炭酸ナトリウムを用いてア
ルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してMgSO4で乾燥
し、蒸発させた。シン−アンチ混合物2.3gが得られた。
ヘミフマレート エタノール中において、前述の塩基1.63gおよびフマ
ル酸300mgの混合物を30分間攪拌し、−15℃で一晩放置
した。アンチ型異性体1.45gをろ過した。ろ液を濃縮し
て、SR 46616 A（70％のシン型と30％アンチ型の混合
物）140mgが得られた。
第４表に示す化合物は、実施例67、68および69の通り
に合成した。
実施例82 トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ1,3−
ジフェニル２−プロペン塩酸塩:CM40258 NR1R2＝Ｎ（CH3)2;M＝H;n＝２ ベンザルアセトフェノンのオキシム5.1g、油中に懸濁
された1.3gの水素化ナトリウム（55−60％）およびジメ
チルホルムアミド25mlの混合物を20℃で１時間攪拌し
た。
その後、10℃で油中に懸濁した1.2gの水素化ナトリウ
ム（55−60％）、および、次いで、２−ジメチルアミノ
１−クロロエタン塩酸塩4gを添加し、この反応混合物を
20℃で20時間攪拌した。この反応混合物を水100mlに注
ぎ、エーテルで抽出して塩酸溶液で酸性にした。さら
に、水相を静かに移して炭酸カリウムでアルカリ性に
し、エチルエーテル中で塩酸溶液と反応した油6.3gを静
かに移した。
Ｍ＝4.8g M.P.＝209−210℃ 実施例83 トランス２−クロロ１−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ１−フェニル３−（４−メトキシフェニル）２−
プロペンオキザレート、シン型:SR 46356 A Ｍ＝C1;n＝２ NR1R2＝Ｎ−(CH3)2； ａ）２−クロロ３−（４−メトキシフェニル）１−フェ
ニル２−プロペン１−オン Z.Chem.,第19巻、1973、３に従って調製した。
ｂ）SR 46356 A ａ）において得られた生成物1.4gおよび２−N,N−ジ
メチルアミノエトキシアミン二塩酸塩2gを無水エタノー
ル40mlに溶解し、この反応混合物を24時間還流・加熱し
た。エタノールを減圧濃縮して残渣を水に溶解し、エー
テルで洗浄した。次いで、水相を重炭酸ナトリウムでア
ルカリ性にしてジクロロメタンで抽出し、乾燥させて減
圧濃縮した。残った油をアセトン30mlに溶解し、その
後、シュウ酸1.5gを添加した。シュウ酸塩をろ過し、エ
タノールから再結晶させてSR 46356 A2.1gを得た。
第５表に示した化合物は、実施例83に従って調製し
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ 31/495 31/495 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 49/835 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/835 49/84 9049−4Ｈ 49/84 Ｃ 249/08 249/08 249/12 249/12 Ｃ０７Ｄ 213/42 Ｃ０７Ｄ 213/42 295/08 295/08 307/52 307/52 333/22 333/22 405/06 405/06 409/06 409/06 (72)発明者 ムリエル・リナルデイ フランス国、34680 サン・ジヨルジ ユ・ドルク、リユ・デ・フオンテルデイ エ ２ (56)参考文献 英国特許1094374（ＧＢ，Ａ) Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．49（８），Ｐ．1764 −1773（1984)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】エチレン二重結合に関してトランス構造を
    有し、且つ下記の構造式で表わされるプロペノンオキシ
    ムエーテル類、及びこれらと鉱酸または有機酸との塩。 上記式において、 ・Ar及びAr′は、独立に下記（ａ）または（ｂ）を示
    す。 （ａ）非置換フェニル基、一置換もしくは多置換フェニ
    ル基であってハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個
    の炭素原子を含む）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基
    （１〜４個の炭素原子）、アシロキシ基（１〜４個の炭
    素原子）、ジメチルアミノ基もしくはアルキレンが１〜
    ４個の炭素原子を含むカルボキシアルコキシ基で置換さ
    れたもの、９−アントリル基、またはナフチル基 （ｂ）ピリジル基、チエニル基またはフリル基から選択
    されるヘテロ芳香族基・R1およびR2は夫々独立に、水素
    原子もしくは低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）を
    示し、 またはR1およびR2はこれらが結合された窒素原子と一緒
    になって１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリ
    ノ基もしくは１−ピペラジニル基を示す。 ・Ｍは水素原子、塩素原子、臭素原子、または１〜６の
    炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を
    示す。 ・ｎ＝２または３である。
  2. 【請求項２】下記式で表わされる請求項１に記載のプロ
    ペノンオキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有
    機酸との塩。 上記式において、 Ar′ａはピリジル基、チエニル基、フリル基または９−
    アントリル基から選択され、 またW1およびW2は夫々独立に水素原子、ハロゲン原子、
    低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）、ニトロ基、水
    酸基、アルコキシ基（１〜４個の炭素原子）、アシロキ
    シ基（１〜４個の炭素原子）、ジメチルアミノ基もしく
    はアルキレンが１〜４個の炭素原子を含むカルボキシア
    ルコキシ基を示す。
  3. 【請求項３】下記式で表わされる請求項１に記載のプロ
    ペノンオキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有
    機酸との塩。 上記式において、Araはピリジル基、チエニル基、フリ
    ル基または９−アントリル基から選択され、またＷ′1
    およびＷ′2は夫々独立に水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基（１〜４個の炭素原子）、ニトロ基、水酸
    基、アルコキシ基（１〜４個の炭素原子）、アシロキシ
    基（１〜４個の炭素原子）、ジメチルアミノ基もしくは
    アルキレンが１〜４個の炭素原子を含むカルボキシアル
    コキシ基を示す。
  4. 【請求項４】下記式で表わされる請求項１に記載のプロ
    ペノンオキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有
    機酸との塩。 上記式において、W1、W2、Ｗ′1、Ｗ′2は夫々独立に水
    素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個の炭
    素原子）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基（１〜４個
    の炭素原子）、アシロキシ基（１〜４個の炭素原子）、
    ジメチルアミノ基もしくはアルキレンが１〜４個の炭素
    原子を含むカルボキシアルコキシ基を示す。
  5. 【請求項５】下記式で表わされる請求項１に記載のプロ
    ペノンオキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有
    機酸との塩。 上記式において、置換基R1およびR2は２−チエニルまた
    は３−チエニルである。
  6. 【請求項６】トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキ
    シイミノ１−（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）２−プロペンsyn及びこれと鉱酸また
    は有機酸との塩。
  7. 【請求項７】トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキ
    シイミノ１−（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）２−プロペンsynメタンスルホネー
    ト。
  8. 【請求項８】トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキ
    シイミノ１−（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）２−プロペンsynヘミフマレート。
  9. 【請求項９】トランス１−N,N−ジメチルアミノエトキ
    シイミノ１−（２−メトキシフェニル）３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）２−プロペンsyn及びこれと鉱酸また
    は有機酸との塩。
  10. 【請求項１０】トランス１−N,N−ジメチルアミノエト
    キシイミノ１−（２−クロロフェニル）３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）２−プロペンsyn及びこれと鉱酸また
    は有機酸との塩。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載の化合物を製造する方法
    であって、 （ａ）Ar及びAr′が請求項１で定義したものであるとし
    て、 上記式で示されるカルコン（chaIcone）を、下記式で表
    わされるヒドロキシルアミンで処理することと、 H2NOZ （III） 但し、Ｚは次の何れかを示す。 R1およびR2が請求項１で定義したものであるとして、次
    式で表わされるアミノアルキル鎖、 ・水素原子、 ・ｎが請求項１で定義したものであり、Ｘが脱離基を示
    すとして、式−（CH2)n−Ｘで表わされる置換アルキル
    基 （ｂ）Ar及びAr′が上記で定義したものであり、Ｚが水
    素または−（CH2)n−Ｘを示すとして、上記で得られた
    下記式で表わされる生成物に対して次の何れかの処理を
    行うことと、 ・Ｚが水素であるときは、塩基性縮合剤の存在下に、次
    式で表わされるアミンで処理する。 但し、−R1およびR2は請求項１で定義したもので、Ｘ′
    は脱離基である。 ・Ｘが上記で定義したものであるとして、Ｚが−（CH2)
    n−Ｘであるときは、次式で表わされるアミンで処理す
    る。 但し、R1およびR2は上記で定義したものである。 （ｃ）必要ならば、上記（ａ）（ｂ）で得られた生成物
    をその塩の一つに転換することとを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】活性成分が請求項１〜10の何れか１項に
    記載の化合物である、血小板凝固の治療のための調剤組
    成物。
  13. 【請求項１３】活性成分が請求項１〜10の何れか１項に
    記載の化合物である、痙攣の治療のため調剤組成物。
  14. 【請求項１４】活性成分が請求項１〜10の何れか１項に
    記載の化合物である、５−HT依存性疾患の治療のための
    調剤組成物。
  15. 【請求項１５】脳性症候群の治療のための請求項14記載
    の調剤組成物。
  16. 【請求項１６】高血圧の治療のための請求項14記載の調
    剤組成物。
  17. 【請求項１７】片頭痛の治療のための請求項14記載の調
    剤組成物。
  18. 【請求項１８】活性成分が調剤的賦形剤と混合された投
    与単位形である請求項12〜17の何れか１項に記載の調剤
    組成物。
  19. 【請求項１９】投与単位当たり0.1〜500mgの活性成分を
    含有する請求項12〜18の何れか１項に記載の調剤組成
    物。
  20. 【請求項２０】投与単位当たり2.5〜125mgの活性成分を
    含有する請求項12〜19の何れか１項に記載の調剤組成
    物。
  21. 【請求項２１】請求項１に記載のプロペノンオキシムエ
    ーテル類の製造に有用な、下式（１）〜（４）のいずれ
    か一つで表される中間体。 ［上式（１）中、Ｍは、水素原子または塩素原子もしく
    は臭素原子、或いは、直鎖もしくは分岐鎖の１〜６個の
    炭素原子を有する低級アルキルを示す：但し、1,3−ビ
    ス（２−チエニル）−２−プロペン−１−オンおよび1,
    3−ビス（２−チエニル）−２−メチル−２−プロペン
    −１−オンは除く］
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