NO170976B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO170976B
NO170976B NO870049A NO870049A NO170976B NO 170976 B NO170976 B NO 170976B NO 870049 A NO870049 A NO 870049A NO 870049 A NO870049 A NO 870049A NO 170976 B NO170976 B NO 170976B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
mmol
meanings given
given above
Prior art date
Application number
NO870049A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870049D0 (no
NO870049L (no
NO170976C (no
Inventor
Ursula Sonnewald
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK5186A external-priority patent/DK5186D0/da
Priority claimed from DK95686A external-priority patent/DK95686D0/da
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO870049D0 publication Critical patent/NO870049D0/no
Publication of NO870049L publication Critical patent/NO870049L/no
Publication of NO170976B publication Critical patent/NO170976B/no
Publication of NO170976C publication Critical patent/NO170976C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstillingen av nye N-(butenyl-substituerte) azaheterocykliske karboksylsyrer med den generelle formel I
hvor R<1> representerer fenyl som eventuelt er substituert med en metylgruppe, R<2> representerer 1-(lavere alkyl)pyrrol-2-yl, eller 3-(lavere alkyl)tien-2-yl, og R3 representerer 3-karboksypiperid-l-yl eller 3-karboksy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-i-yi,
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Disse forbindelser har interessante og verdifulle, farmakologiske egenskaper.
I det siste tiår har det funnet sted intensiv farmakologisk forskning når det gjelder -aminosmørsyre (herefter betegnet GABA), en neurotransmitter i sentralnervesystemet.
Øket GABA'ergisk aktivitet er nyttig ved behandling av engstelse, smerte, epilepsi og muskulære og
bevegelsessykdommer. Videre kan disse forbindelsene anvendes som sedativer.
I US patent nr. 4.383.999 (SmithKline Beckmann Corporation) er det beskrevet noen derivater av N-(4-fenyl-3-butenyl)azaheterocykliske karboksylsyrer som bl.a. har ytterligere fenyl, p-fluorfenyl, cykloheksyl eller tienyl i 4-stilling.
Ifølge J. Pharm. Exp. Therap. 228 (1984), 109 et seq, er N-(4,4-difenyl-3-butenyl)nipekotinsyre (betegnet SK&F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-butenyl)guvacin (betegnet SK&F 100330A), N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-£-homoprolin (betegnet SK&F 100561) og N-(4-fenyl-4-(2-tienyl)-3-butenyl)nipekotinsyre (betegnet SK&F 100604J) oralt aktive inhibitorer av GABA-opptak.
Det er nu funnet at nye forbindelser med den generelle formel I oppviser GABA-opptak-inhiberende egenskaper og har nyttige farmakologiske egenskaper når det gjelder sentralnervesystemet, dvs. en selektiv økning av GABA-aktiviteten. Overraskende er disse effektene overlegne sammenlignet med tidligere kjente forbindelser. Forbindelser med formel I kan anvendes eksempelvis for behandling av smerte, engstelse, epilepsi, visse muskulære og bevegelsessykdommer og andre neurologiske sykdommer og som sedativer og hypnotika.
Halogen er i foreliggende beskrivelse fortrinnsvis klor, brom og fluor. De lavere alkylgruppene inneholder mindre enn 8 karbonatomer, fortrinnsvis mindre enn 5 karbonatomer, og noen foretrukne alkylgrupper er metyl og etyl.
Forbindelser med formel I kan foreligge som geometriske og optiske isomerer og alle isomerer og blandinger derav er omfattet heri. Isomerer kan separeres ved hjelp av standardmetoder som f.eks. kromatografiske teknikker eller fraksjonert krystallisasjon.
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med formel I. Salter omfatter de som oppnås fra uorganiske eller organiske syrer som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovel-syre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre og ftalsyre.
Forbindelser med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formel II
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med cyklopropylmagnesiumbromid for å danne en forbindelse med formel III
hvor R<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og forbindelsen med formel III omsettes med hydrogenbromid i
eddiksyre for å danne en forbindelse med formel IV
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og forbindelsen med formel IV omsettes med R'3-H, hvor R'3 har samme betydning som R3 ovenfor, dog med det forbehold at karboksygruppen er beskyttet med en estergruppe, for å danne en forbindelse med formel V hvor R<1>, R<2> og R'3 har de ovenfor angitte betydninger, og forbindelsen med formel V omsettes med vandig natriumhydroksyd for å danne en forbindelse med formel I
hvor R<1>, R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger,
og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Omsetningen mellom forbindelsene R' 3-H og forbindelsene
med formel IV kan utføres i et inert løsningsmiddel i nærvær av et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, ved f.eks. romtemperatur, i fra ca. 1 til 12 dager. Løsningsmidlet kan hensiktsmessig være aceton eller N,N-dimetylformamid. Forbindelser med formel I fremstilles ved hydrolyse av den resulterende ester, fortrinnsvis ved romtemperatur i en blanding av en vandig natriumhydroksyd-oppløsning og en alkohol som f.eks. metanol eller etanol i fra ca. 0,5 til 4 timer.
Forbindelser med formel I er nyttige fordi de har farmakologisk aktivitet hos mennesker. Spesielt er forbindelser med formel I nyttige som inhibitorer av GABA-
opptak.
For de ovenfor angitte indikasjoner vil doseringen variere avhengig av den forbindelse med formel I som anvendes, og administrasjonsmåten og den ønskede terapi. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater med en dosering på fra ca. 15 mg til ca. 2 g av forbindelser med formel I, hensiktsmessig gitt fra 1 til 5 ganger daglig, eventuelt i en form med forsinket avgivelse. Vanligvis omfatter doseringsformer som er egnet for oral administrasjon fra ca. 25 mg til ca. 1 g av forbindelsene med formel I blandet med en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel. Ingen toksiske virkninger er observert i disse mengder.
Forbindelsene med formel I kan administreres i farmasøytisk godtagbar syreaddisjonssalt-form. Slike syreaddisjonssalt-former oppviser omtrent den samme aktivitetsstyrke som de frie baseformene.
De trekk som er beskrevet i den foregående beskrivelse og i de følgende eksempler og krav kan, både separat og i en hvilken som helst kombinasjon derav, være materiale for gjennomføring av oppfinnelsen i forskjellige former derav.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I og preparater inneholdende dem, illustreres ytterligere i de følgende eksempler. Eksemplene illustrerer noen foretrukne utførelsesformer.
Herefter er TLC tynnskiktkromatografi, THF er tetrahydrofuran og EtOH er etanol.
Eksempel 1
Cyklopropyl-( N- metylpyrrol- 2- yl) fenvlmetanol
Til en suspensjon av magnesiumspon (5,29 g, 0,22 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (70 ml), ble cyklopropylbromid (26,35 g, 0,22 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dråpevis under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time efter at den opprinnelige eksotermen hadde gitt seg før N-metylpyrrol-2-ylfenylketon (13,3 g, 0,072 mol)
(J. White og G. McGillivray, J. Org. Chem. , (1977), 42., 4248, R. Greenhouse og C. Ramirez, J. Org. Chem., (1985), 50, 2961)
i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Efter oppvarmning av reaksjonsblandingen på tilbakeløp i 3 timer ble den avkjølt og mettet, vandig ammoniumkloridløsning (95 ml) og vann (150 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml), og de kombinerte ekstraktene ble tørket (MgSOJ . "Flash,,-kromatografi av resten fra fordampning på silikagel under eluering med heptan/tetrahydrofuran (9:1) ga tittelforbindelsen som en olje (9,9 g, 46%) som ble fast ved henstand.
TLC rf = 0,35 (Si02, heptan/THF (7:3)).
Ringåpning av cvklopropylkarbinyl: Metode A
1-brom-4-( N- metvlpvrrol- 2- vl)- 4- fenylbut- 3- en
Cyklopropyl-(N-metylpyrrol-2-yl)fenylmetanol ble oppløst i eddiksyre (60 ml), og en blanding av eddiksyre (30 ml) og 48%ig bromhydrogensyre (15 ml) ble tilsatt ved 5°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og hellet i vann (300 ml). Den resulterende emulsjonen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske skiktene ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og saltoppløsning og tørket (Na2S0A) . Konsentratet, som inneholdt noe eddiksyre, ble ført gjennom en silikakolonne (Merck Art 9385) med heptan/tetrahydrofuran (19:1) som elueringsmiddel. Efter ytterligere "flash"-kromatografi i samme løsningsmiddelsystem ble det rene bromidet (Z-isomer) oppnådd.
TLC rf = 0,35 (Si02, heptan/THF (9:1)).
Metode B ( G. Balme, G. Fournet og J. Gore, Tetrahedron. Lett., f! 905^. 1907
4-( N- metvlpyrrol- 2- vl)- 4- fenvlbut- 3- en- l- yl- klorid og - iodid
Cyklopropyl-(N-metylpyrrol-2-yl)fenylmetanol (6,46 g, 28,4 mmol) ble oppløst i diklormetan (200 ml), og litiumjodid (4,56 g, 31,4 mmol) ble innført. Blandingen ble avkjølt til 0°C og klortrimetylsilan (3,6 ml, 28,4 mmol) ble tilsatt dråpevis. Efter 2 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til en mørkegrønn olje (7,28 g).
"Flash"-kromatografi på silikagel (Merck Art 9385) under eluering med heptan/tetrahydrofuran (19:1) ga
tittelforbindelsene som en olje (6,3 g, 64%) (en blanding av E- og Z-isomerer).
TLC rf = 0,29 (Si02, heptan/THF (9:1)).
R- N- f 4- metvlpyrrol- 2- yl)- 4- fenvlbut- 3- en- l- yl) nipekotinsyre-etylester
4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl-klorid og - jodid (3,0 g, 8,7 mmol) ble oppløst i vannfritt aceton (50 ml) og tørret kaliumkarbonat (4,8 g, 34,8 mmol), natriumjodid (1,3 g, 8,7 mmol) og R-enantiomeren av etylnipekotat (1,462 g, 9,3 mmol) (A. M. Akkerman et al, Ree. Trav. Chem., 1951, 70, 899; G. Bettoni et al., Gazz. Chem. Ital., 1972, 102, 189) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 10 dager, filtrert og inndampet til en gummiaktig rest som ble renset ved hjelp av
"flash"-kromatografi på silikagel (Merck Art 9385) . Eluering med heptan/tetrahydrofuran (19:1) ga tittel-esteren (1,74 g, 54%) som en olje,
TLC rf = 0,06 (Si02, heptan/THF (9:1)).
R- N- f 4-( N- metylpyrrol- 2- vl)- 4- fenvlbut- 3- en- l-yl) nipekotinsvre- hvdroklorid ( NO- 05- 0356)
R-N-(4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl)nipekotinsyre-etylester (1,74 g, 4,7 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml), og 10N natriumhydroksyd-løsning (8,9 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og avkjølt til 0°C. pH ble justert til 5 med 4N saltsyre-oppløsning, og oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (10 ml) og tørket (MgS04) . Resten fra fordampningen ble behandlet med vann (100 ml) og aktivert kull. Filtrering gjennom et millipore-filter ga en løsning som ble frysetørret for å gi produktet som et kremaktig fast stoff (1,53 g, 82%). Det ble funnet at E- og Z-isomerene kunne separeres ved HPLC.
Eksempel 2
N-( 4-( N- metylpvrrol- 2- yl)- 4- fenylbut- 3- en- l- yl) nipekotinsyre-etvlester
1- brom-4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en (4,58 g, 15,9 mmol) ble oppløst i vannfritt aceton (115 ml), og tørret kaliumkarbonat (8,78 g, 63,6 mmol) ble tilsatt, fulgt av etyl-nipekotat (3,25 g, 20,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 dager, filtrert og inndampet for å gi
en brun olje (6,4 g). Kolonnekromatografi på silikagel (Merck Art 15111) under eluering med heptan/tetrahydrofuran (19:1) ga tittelforbindelsen som en olje (3,68 g, 63%).
TLC rf = 0,31 (Si02, THF/heptan (3:7)).
N-( 4- N- metvlpyrrol- 2- yl)- 4- fenylbut- 3- en- l- yl) nipekotinsyre-hvdroklorid fNO- 05- 0165^
N-(4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl)nipekotinsyre-etylester (2,75 g, 7,5 mmol) ble oppløst i etanol (70 ml). ION natriumhydroksydoppløsning (14 ml) ble innført, og løsningen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur før den ble avkjølt til 0°C. pH ble justert til 7 med 4N saltsyre-løsning, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 100 ml) (emulsjon). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med en blanding av mettet saltløsning (20 ml) og vann (20 ml). Skiktene ble separert, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørret (Na2SOA) og filtrert gjennom "hyflo". Filtratet ble inndampet og resten oppløst i 150 ml vann, avfarvet (kull) og frysetørret. Tittel-aminosyren ble oppnådd som et tett, hvitt pulver (Z-isomer) (1,83 g, 72%).
TLC rf = 0,33 (Si02, diklormetan/metanol (4:1)).
Eksempel 3
2- benzovl- N- etylpyrrol
2- benzoylpyrrol (ref. som i eksempel 1) (10,27 g,
0,06 mol) ble oppløst i tørt N,N-dimetylformamid (120 ml) og kombinert med natriumhydrid (2,016 g, 0,084 mol) (60% olje-dispersjon) i tørt N,N-dimetylformamid (120 ml) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og vann (100 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml), og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (200 ml). Det organiske skiktet ble tørret (MgSOJ og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (11,74 g, 98%) .
TLC rf = 0,53 (Si02, diklormetan/metanol (98:2).
Dette ketonet ble omdannet til en blanding av 4-(N-etylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl-klorid og -jodid ved hjelp av den metoden som er beskrevet i eksempel 1 (ved bruk av metode B).
R- N-(( 4- N- etylpvrrol- 2- yl)- 4- fenylbut- 3- en- l- yl) nipekotinsvre-etylester
4-(N-etylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl-klorid og - jodid (3,16 g, 9 mmol) ble oppløst i vannfritt aceton (50 ml), og tørret kaliumkarbonat (4,97 g, 36 mmol), natriumjodid (2,7 g, 18 mmol) og R-enantiomeren av etylnipekotat (1,93 g, 13,7 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 10 dager, filtrert og inndampet til en rest. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Merck Art 9385) under eluering med heptan/tetrahydrofuran (19:1), hvilket ga tittelesteren (1,50 g, 43%) som en gummi.
TLC rf = 0,21 (Si02, heptan/THF (4:1)).
R- N-(( 4- N- etylpyrrol- 2- yl)- 4- fenvlbut- 3- en- l- vl) nipekotinsyre
R-N-((4-N-etylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl)nipekotinsyre-etylester (0,14 g, 0,4 mmol) ble hydrolysert ved hjelp av den metoden som er angitt i eksempel 1. Tittelsyren ble oppnådd som et frysetørret, fast stoff (Z-isomer)
(54 mg, 33%);
sm.p.: 56,5-60°C (spaltning).
Eksempel 4
N-( 4-( N- metvlpyrrol- 2- yl)- 4- fenylbut- 3- en- l- vl) guvacin-metylester
4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl-klorid og - jodid (1,46 g, 4",3 mmol) (eksempel 1) ble oppløst i vannfritt aceton (3 0 ml), og tørret kaliumkarbonat (2,37 g, 17,2 mmol), natriumjodid (0,645 g, 4,3 mmol) og guvacin-metylester-hydroklorid (0,995 g, 5,6 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 for å gi tittelesteren (1,1 g, 72%) som en lysebrun olje (blanding av E- og Z-isomerer).
TLC rf = 0,05 (Si02, heptan/THF (9:1)).
N-( 4- fN- metylpyrrol- 2- vl)- 4- fenylbut- 3- en- l- yl) guvacin- hvdro-klorid ( blanding av E- og Z- isomerer ( NO- 05- 0387)
N-(4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl)guvacin (1,02 g, 2,9 mmol) ble hydrolysert ved hjelp av den metoden som er angitt i eksempel 1. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et frysetørret, fast stoff (0,64 g, 52%): smeltepunkt: 81,5 - 84°C (E- og Z-isomerer) . N-( 4- N- metylpyrrol- 2- yl)- 4- fenylbut- 3- en- l- vl) guvacin-metylester l-brom-4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en (0,60 g, 2,08 mmol) ble oppløst i vannfritt aceton (20 ml) og tørret kaliumkarbonat (1,10 g, 8 mmol) ble tilsatt, fulgt av guvacin-metylester-hydroklorid (0,37 g, 2,08 mmol).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 dager og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 for å gi tittelesteren (Z-isomer) (380 mg, 52%) som en olje.
TLC rf = 0,32 (Si02, heptan/THF (9:1)).
N-( 4-( N- metylpyrrol- 2- yl)- 4- fenvlbut- 3- en- l- yl) quvacin- hvdro-klorid ( Z- isomer) NO- 05- 0227
N-(4-(N-metrylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl)guvacin-metylester ble hydrolysert ved hjelp av den metoden som er angitt i eksempel 1. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et frystetørret, hvitt pulver (60 mg, 38%); smeltepunkt: 70°C.
Eksempel 5
2- metylfenyl-( 3- metyl- 2- tienyl) metanol
Magnesiumspon (5,1 g, 0,208 mol) i dietyleter (100 ml) ble behandlet dråpevis med 2-bromtoluen (35,55 g, 0,208 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i 1 time efter at det opprinnelige tilbakeløpet hadde stanset. Efter avkjøling ble 3-metyltiofen-2-aldehyd (23,6 g, 0,187 mol) i dietyleter (50 ml) tilsatt langsomt, og derefter ble reaksjonsblandingen oppvarmet på tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mettet ammoniumkloridløsning (70 ml) ble tilsatt. Denne vandige fasen ble ekstrahert mee etylacetat (3 x 2 00 ml) og de kombinerte ekstraktene ble tørret (MgSC>4) . Fordampning ga en rå, fast rest som ble omkrystallisert fra toluen for å gi tittel-alkoholen. Utbyttet var 36, Og (88%).
TLC rf = 0,39 (Si02, heptan/THF (7:3)).
3- metyl-2-( 2- metylbenzoyl) tiofen
2-metylfenyl-(3-metyl-2-tienyl)metanol (36,0 g,
0,165 mol) ble oppløst i diklormetan (400 ml) og mangandioksyd (58 g, 0,667 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og mer mangandioksyd (30 g, 0,34 mol) ble tilsatt. Tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet til en rest (32 g) som ble destillert i vakuum (0,2 mm Hg). Fraksjoner som kokte ved 100-120°C (4,8 g) og 120-132°C (21,0 g) ble oppsamlet, og ga tittelforbindelsen som en olje (25,8 g, 72%).
Ketonet ble omdannet til l-brom-4-(2-metylfenyl)-4-(3-metyl-2-tienyl)but-3-en ved hjelp av den metode som er beskrevet i eksempel 1 (Metode A).
R- N- r4- f2- metvlfenvl)- 4-( 3- metvl- 2- tienvl) but- 3- en- l- vl)-nipekotinsyre- etylester
l-brom-4-(2-metylfenyl)-4-(3-metyl-2-tienyl)but-3-en (3,0 g, 9,34 mmol) ble oppløst i vannfritt aceton (40 ml) og tørret kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) kaliumjodid (0,2 g, 1 mmol) og R-enantiomeren av etyl-nipekotat (1,57 g, 10 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, filtrert og inndampet til en rest. Resten ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (Merck Art 9385) under eluering med heptan/tetrahydrofuran (4:1), for å gi tittelesteren (2,4 g, 65%) som en olje.
TLC rf = 0,40 (Si02, heptan/THF (7:3)).
R- N- f4-( 2- metvlfenvll- 4- f3- metvl- 2- tienvH but- 3- en- l- vl)-nipekotinsvre ( NO- 05- 0340)
R-N-(4-(Z-metylfenyl)-4-(3-metyl-2-tienyl)but-3-en-l-yl)nipekotinsyre-etylester (1,4 g, 3,52 mmol) ble hydrolysert ved hjelp av den metoden som er angitt i eksempel 1. Tittelsyren ble oppnådd som et fast stoff (1,1 g, 85%); smeltepunkt: 65-67°C.
Farmakologisk test
Introduksi on
De krampetrekninger som induseres med kraftig støy hos DBA/2-stammen av mus ansees som en pålitelig modell for vurdering av effekter av antiepileptiske medisiner, cf. E. N. Petersen et al: Psychopharmacol. 83 (1984), 240 og A. G. Chapman et al: Arzneim.-Forsch. 10 (1984), 1261. Rotarod- og Traction-testene ble brukt for å vurdere de sedative egenskaper til testmedisinene.
Metoder
DBA/2 hannmus (8 ± lg) ble brukt i alle forsøkene.
Dyrene ble forhåndstrenet på Rotarod (6 opm; stavdiameter
2,5 cm) i 1 minutt. De forbindelsene som skulle testes ble injisert intraperitonealt. 25 minutter senere ble dyrene underkastet en 2 minutters test på Rotarod. Det antall som ikke ble igjen på staven ble tellet. En feilgrad større enn 10 ble gitt maksimal score på 10. Like efter Rotarod-testen ble dyrene testet i en Traction-test, cf. Psychopharmacol. ovenfor. I denne testen skulle dyret holde et grep på en tynn stav (diameter 2,5 mm) med forlabbene i 5 sekunder og, i løpet av denne tidsperioden, vise en trekk-respons (gripe efter staven med et av bakbena). Ytelsen på denne testen var basert på fravær eller nævær av trekk-responsen i denne 5-sekunders testperioden. Til slutt, efter Traction-testen, ble dyrene plassert enkeltvis i et kammer i hvilket de ble eksponert i 30 sekunder for en 14 kHz sinus-tone ved 111 dB. Under denne tidsperioden ble følgende oppførsel notert: "vill løping", kloniske krampetrekninger og død.
Medisiner
De forbindelser som ble testet, ble oppløst i destillert vann eller suspendert i 5% "chremophore". Injeksjonsvolumet var 0,2 ml/mus.
Oppnådde resultater
I tabell I nedenfor er forholdet EDS0 Rotarod/ED50 toniske krampetrekninger angitt for de testede forbindelsene. NO-05-0340 er R-N-(4-(2-metylfenyl)-4-(3-metyl-2-tienyl)but-3-en-l-yl)nipekotinsyre og NO-05-0356 er R-N-(4-(N-metylpyrrol-2-yl)-4-fenylbut-3-en-l-yl)nipekotinsyre. SK&F
sammenligningsforbindelsene er som angitt på side 1.
GABA-opptagelsen ble undersøkt med følgende resultater:
GABA-opptagelsen ble målt som beskrevet av Fjalland (Acta-Pharmacol. et toxicol. (1978), 42, 73-76) med anvendelse av 25 mmol <3>H-GABA som substrat.
Det vil av den ovenstående tabell klart fremgå at de to angitte forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er langt bedre enn de kjente forbindelser.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-derivater med den generelle formel I
    hvor R<1> representerer fenyl som eventuelt er substituert med en metylgruppe, R2 representerer l-(lavere alkyl)pyrrol-2-yl, eller 3-(lavere alkyl)tien-2-yl, og R3 representerer 3-karboksypiperid-l-yl eller 3-karboksy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-1-yl,
    eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel II
    hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med cyklopropylmagnesiumbromid for å danne en forbindelse med formel III
    hvor R<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og forbindelsen med formel III omsettes med hydrogenbromid i eddiksyre for å danne en forbindelse med formel IV
    hvor R<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og forbindelsen med formel IV omsettes med R'<3->H, hvor R'3 har samme betydning som R<3> ovenfor, dog med det forbehold at karboksygruppen er beskyttet med en estergruppe, for å danne en forbindelse med formel V
    hvor R<1>, R<2> og R'3 har de ovenfor angitte betydninger, og forbindelsen med formel V omsettes med vandig natriumhydroksyd for å danne en forbindelse med formel I
    hvor R<1>, R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger,
    og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO870049A 1986-01-07 1987-01-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater NO170976C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK5186A DK5186D0 (da) 1986-01-07 1986-01-07 Aminosyrer
DK95686A DK95686D0 (no) 1986-03-03 1986-03-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870049D0 NO870049D0 (no) 1987-01-06
NO870049L NO870049L (no) 1987-07-08
NO170976B true NO170976B (no) 1992-09-28
NO170976C NO170976C (no) 1993-01-06

Family

ID=26063196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870049A NO170976C (no) 1986-01-07 1987-01-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4931450A (no)
EP (1) EP0231996B1 (no)
JP (1) JPH0791289B2 (no)
AU (1) AU600248B2 (no)
CA (1) CA1297105C (no)
DE (1) DE3787657T2 (no)
DK (1) DK165692C (no)
ES (1) ES2059360T3 (no)
FI (1) FI89481C (no)
IL (1) IL81179A (no)
NO (1) NO170976C (no)
PT (1) PT84064B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
DK270488D0 (da) * 1988-05-18 1988-05-18 Novo Industri As Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer
DK588189D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Novo Nordisk As Nye heterocykliske carboxylsyrer
US5112980A (en) * 1989-12-27 1992-05-12 Monsanto Company Process of preparing substituted pyridine compounds
US5962449A (en) 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
WO1997049403A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 University College Dublin Use of nipecotic acid or guvacine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegenerative disorders
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE19840611A1 (de) * 1998-09-05 2000-03-09 Klaus Wanner GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
PL365024A1 (en) 2001-02-16 2004-12-27 Allelix Neuroscience, Inc. Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors
US7189757B2 (en) * 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
CA2463579A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Hypnion, Inc. Treatment of cns disorders using cns target modulators
CN1382441A (zh) * 2002-05-21 2002-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU552050B2 (en) * 1981-05-26 1986-05-22 Smithkline Beckman Corporation N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4383999A (en) * 1981-05-26 1983-05-17 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK3887D0 (no) 1987-01-06
DE3787657T2 (de) 1994-02-03
FI870059A (fi) 1987-07-08
DK165692C (da) 1993-11-08
AU600248B2 (en) 1990-08-09
FI89481C (fi) 1993-10-11
CA1297105C (en) 1992-03-10
FI89481B (fi) 1993-06-30
DE3787657D1 (de) 1993-11-11
NO870049D0 (no) 1987-01-06
NO870049L (no) 1987-07-08
JPS62228073A (ja) 1987-10-06
NO170976C (no) 1993-01-06
EP0231996A3 (en) 1988-10-19
EP0231996A2 (en) 1987-08-12
US4931450A (en) 1990-06-05
IL81179A0 (en) 1987-08-31
ES2059360T3 (es) 1994-11-16
IL81179A (en) 1992-02-16
PT84064A (en) 1987-02-01
FI870059A0 (fi) 1987-01-07
PT84064B (pt) 1989-07-31
DK165692B (da) 1993-01-04
DK3887A (no) 1987-09-17
AU6719387A (en) 1987-07-09
EP0231996B1 (en) 1993-10-06
JPH0791289B2 (ja) 1995-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170976B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater
JP2818820B2 (ja) 抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類
JPH06510034A (ja) アザ環式化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
JPH08506823A (ja) アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用
JP3590589B2 (ja) Ｃｎｓ障害の処置のための１−アレーンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体
CZ283619B6 (cs) Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP3057763B2 (ja) 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
US5861394A (en) Use of N-substituted phenothiazines
EP0342635B1 (en) Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use
JP2650739B2 (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
CA2524498C (en) 4-(2-furoyl)aminopiperidine compound useful as therapeutic agent for itching
JPH08503229A (ja) Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
EP1440075A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
JP2001019672A (ja) 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US4280998A (en) 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
EP1560825A1 (fr) Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100332325B1 (ko) 이소프로필2-메톡시에틸4-(2-클로로-3-시아노-페닐)-1,4-디히디로-2,6-디메틸-피리딘-3,5-디카르복실레이트
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
JPH06199849A (ja) ４−ヘテロシクロフエニル−置換されたジヒドロピリジン類
IE870022L (en) 1,1,4-trisubstituted butenes