JPH08506823A - アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 〔式中、ｎは１、２又は３であり、（ＣＨ₂）_nの炭素原子はいずれもＲ⁴及び／又はＲ⁵で置換されてよく；ＸはＯ又はＳを表し；Ｒ¹は任意に置換された（ＣＨ₂）_qフェニル（ここで、ｑは０、１、２又は３である）を表し；Ｒ²は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ベンズヒドリル又はベンジルを表し；Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立にＨ，ハロ、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^a又はＣＯＮＲ^aＲ^bを表し；Ｒ⁶はＨ又はＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ⁷はＣ_1-6アルキル又は任意に置換されたフェニルを表し；Ｒ⁸はＨ、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、種々の置換基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、又はオキソで任意に置換される、任意に置換された芳香族複素環で置換されたＣ_1-6アルキルを表す〕を有する化合物に関する。該化合物は、疼痛若しくは炎症、偏頭痛又は嘔吐の治療に有用なタキキニン拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物 の使用 本発明は、タキキニン拮抗剤として有用なある種のアザ環式化合物に関する。 さらに特定的には、本発明の化合物はアリールメチルオキシ又はアリールメチル チオ部分で置換されたアザ環式環系を含む。 タキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経 系及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドである。３つの公知の哺乳動 物タキキニンの構造は以下の通りである： Ｐ物質： Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂ ニューロキニンＡ： His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂ ニューロキニンＢ： Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂。 例えばＰ物質は、疼痛感の神経伝達〔Otsukaら，“Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia”in 1982 Sub stance P inｔhe Nervous System，Ciba Foundation Symposium 91，13- 34（Pitmanにより出版）並びにOtsuka及びYanagisawa，“Does Substance P Act as a Pain Transmitter?”TIPS（1987年12月）8 506-510〕、特に片頭痛の疼痛 の伝達〔B.E.B.Sandbergら，J．Med．Chem.，（1982）25 1009〕及び関節炎〔Le vineら，Science（1984）226 547-549〕に係わりがあると信じられている。これ らのペプチド類は、胃腸（ＧＩ）障害及びＧＩ管の疾患、例えば、腸の炎症性疾 患〔Mantyhら，Neuroscience（1988）25（3）817-37及びD．Regoli，“Trends i n Cluster Headache”Sicuteriら編 Elsevier Scientific Publishers，Amster dam（1987）85ページ）〕及び嘔吐〔F.D．Tattersallら，Eur．J．Pharmacol.， （1993）250，R5-R6〕に関連することも示唆されている。Ｐ物質が役割を果たし 得る関節炎の神経原生機構があるとの仮説もなされている〔Kiddら“A Neurogen ic Mechanism for Symmetrical Arthritis”，The Lancet，1989年11月1 ients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis”，J．Rheumatol.（198 8）15（12）1807-10〕。従って、Ｐ物質は、リウマチ性関節炎及び変形性関節症 のような疾患における炎症性反応に係わりがあると信じられている〔O’Byrn eら，Arthritis and Rheumatism（1990）33 1023-8〕。タキキニン拮抗剤が有用 であると信じられている他の疾患領域は、アレルギー症状〔Hameletら，Can．J ．Pharmacol．Physiol．（1988）66 1361-7〕、免疫調節〔Lotzら，Science（19 88）241 1218-21及びKimballら，J．Immunol．（1988）141（10）3564-9〕、血 管拡張、気管支痙攣、内蔵の反射又は神経細胞調節〔Mantyhら，PNAS（1988）85 3235-9〕並びに、恐らくβ−アミロイド媒介神経変性変調の抑制若しくは遅滞 〔Yanknerら，Science（1990）250 279-82〕によると考えられる、アルツハイマ ー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群である。 さらにタキキニン拮抗剤は、小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）〔Langdo nら，Cancer Research（1992）52,4554-7〕の治療にも有用であり得る。 Ｐ物質は、脱髄疾患、例えば、多発性硬化症及び筋委縮性側索硬化症〔J．Lub er-Narodら，1992年6月28日〜7月2日に開催されたC.I.N.P.第18回会議で提示さ れたポスター〕及び膀胱機能障害、例えば膀胱排尿反射亢進〔Lancet，1992年5 月16日，1239〕にも役割を果たし得る。 さらに、タキキニン類は以下の疾患にも有効であること が示唆されている。即ち、うつ病、気分変調障害、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ かぶれのような過敏性疾患、狭心症及びレノー病のような血管痙攣疾患、強皮症 及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、肩手症候群のような反射***感 神経性異栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、 神経障害、神経痛、全身性エリテマトーデス（欧州特許出願明細書第0 436 334 号）のような免疫増強又は抑制に関わる障害、結膜炎、春季カタルなどの眼病、 並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ジンマ疹及び他の湿疹性皮膚炎（欧州特 許出願第0 394 989号）のような皮膚病である。 代謝に対する不安定性のために、ペプチド誘導体はその治療剤としての効用が 限られているようである。これが非ペプチドタキキニン拮抗剤が求められる所以 である。 本発明は本質的にはある種の強力な非ペプチドタキキニン拮抗剤を提供する。 本発明の化合物は、非ペプチド性であるために、上記の公知のペプチド構造のタ キキニン拮抗剤が有する代謝不安定性の点で問題がない。 本発明は、式（Ｉ）： 〔式中、ｎは１、２又は３であり、（ＣＨ₂）_nの炭素原子はいずれもＲ⁴及び／ 又はＲ⁵で置換されてよく； ＸはＯ又はＳであり； Ｒ¹は、（ＣＨ²）_qフェニル〔ここで、ｑは０、１、２又は３であり、フェニ ル環がＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a 、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ²Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a及 び−ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される１、２又は３個の基で任意に置換されてよい〕 を表し； Ｒ²は、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；インダゾリル、チエ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択され るヘテロアリ ール；ベンズヒドリル；又はベンジルを表し；各アリール又はヘテロアリール部 分は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換さ れてよく； Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^a 又はＣＯＮＲ^aＲ^bを表し； Ｒ⁶はＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ^a 、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣ Ｏ₂Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a及び−ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される１、２又は３個の基で任 意に置換されたフェニルを表し； Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＯ₂ Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ Ｒ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b 、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ_1-6アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルキニ ル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルケニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）Ｎ Ｒ^a Ｒ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、及びＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ及 びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェ ニル）から選択される基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、又はオキソで任意 に置換される、任意に置換された芳香族複素環で置換されたＣ_1-6アルキルを表 し； Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、又 はＣ_1-6アルキル、ハロ若しくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニ ルを表し； Ｒ¹²は、ＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b又はヘテロアリールを表し；且つ Ｒ¹³はＨ又はＣ_1-6アルキルを表す〕 を有する化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。 本書に用いられている各式の定義は、いずれの構造においても二度以上出て来 る場合には、同一の構造における他所の定義とは無関係であるものとする。 上記の式に関して引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖 、分枝鎖若しくは環式の基を表わし得る。従って、例えば適当なアルキル基には 、メチル、エ チル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−又はｔ−ブチル、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、及びシクロプ ロピルメチルのようなシクロアルキル−アルキル基が含まれ、適当なアルケニル 基にはビニル及びアリルが含まれ、適当なアルキニル基にはプロパルギルが含ま れる。 本明細書に使用されている用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ ードを含み、特にクロロ及びフルオロを指す。 本発明はその範囲内に上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般にそ のようなプロドラッグは、要求される式（Ｉ）の化合物にin vivoで容易に変換 され得る式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を 選択及び製造する慣用法が、例えば“Design of Prodrugs”，H．Bundgaard編， Elsevier，1985に記載されている。 本発明の化合物は、鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得 る。特にアザ環式環上の２−及び３−置換基の相対配置に基づき、シス及びトラ ンスジアステレオ異性体を得ることが可能であるが、その中ではシス立 体構造が好ましい。そのような全ての異性体及びその混合物は本発明の範囲内に 包含されるものと理解されたい。 ｎが２又は３であるのが好ましく、３であればなお好ましい。 ＸはＯを表すのが好ましい。 ｑは０であり、Ｒ¹は置換フェニルを表すのが好ましい。Ｒ¹が置換フェニルを 表す場合に好適な置換基には、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル 、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピ ル、ビニル、メトキシ、フェノキシ、アミノ及びカルボニルメトキシが含まれる 。Ｒ¹が、メチル、トリフルオロメチル、クロロ及びｔ−ブチルから選択される １個以上の基で置換されたフェニルを表すのが好ましい。 Ｒ¹は、二置換フェニルを表すのが好ましく、３，５−ジクロロフェニル又は ３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルのような３，５−二置換フェニル 、又は例えば３−ｔ−ブチルフェニルなどの３−置換フェニルのようなモノ置換 フェニルを表すのがより好ましい。 Ｒ²は未置換ベンズヒドリル、クロロのようなハロで置換されたフェニル、例 えば、４−クロロフェニル、又は未 置換フェニルを表すのが好ましく、未置換フェニルであればなお好ましい。 Ｒ⁴及びＲ⁵は共にＨを表すのが好ましい。 Ｒ⁶に適当なものには、Ｈ、メチル及びエチルが含まれる。Ｒ⁶はＨ又はメチル を表すのが好ましく、Ｈであればなお好ましい。 Ｒ⁷はメチル又はエチルのようなＣ_1-6アルキルを表すのが好ましく、メチルで あればなお好ましい。 Ｒ⁸がオキソで任意に置換される、置換芳香族複素環で置換されたＣ_1-6アルキ ルを表す場合、該複素環式環における適当な置換基には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、オキソ、チオキソ、ハロ、トリフルオロメチル、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^a ＣＯＲ^b、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯ₂Ｒ^a、ＳＯ₂Ｒ^a及びＣＨ₂ＯＲ^a（ここで、Ｒ^a及び Ｒ^bは先に定義の通りである）が含まれる。 Ｒ⁸は、置換若しくは未置換芳香族複素環で置換されたメチル、エチル又はｉ −プロピルのようなＣ_1-3アルキルを表すのが好ましい。適当な複素環には、チ エニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、キノリル、 イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベ ンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びインドリルが含まれる。 本発明の一つの化合物群において、Ｒ⁸は、ＣＨ₂−Ｈｅｔ、ＣＨ（ＣＨ₃）− Ｈｅｔ，Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｈｅｔ又はＣ（Ｏ）−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔはピロリ ル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェ ニル、ベンゾフラニル又はインドリルである）を表す。 Ｒ⁸は、ＣＨ₂−Ｈｅｔ、ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｈｅｔ，Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｈｅｔ又は Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは置換若しくは未置換オキサゾリル、オキサ ジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル 、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル又はベン ズイミダゾリルである）を表すのが好ましい。Ｈｅｔがトリアゾリル又はオキソ で置換されたトリアゾリルであればなお好ましい。 Ｒ⁸に適当な他のものには、Ｈ、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、Ｃ ＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、Ｃ_1-6アルキル、及びＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b 、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_1-4アルキル）、任意に 置換されたフェニル、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂、ＣＳＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルキニル、ＣＯＮＲ^aＣ_1-6アルキ ルＲ¹²及びＣＯＮＲ^aヘテロアリールから選択される基で置換されたＣ_1-6アルキ ルが含まれる。 Ｒ⁸がオキソ又はチオキソ置換基で置換されたヘテロアリール部分を含む場合 、異なる互変異性体形態を取ることが可能であり、従ってヘテロアリール部分上 の置換基は、それぞれ＝Ｏ若しくは−ＯＨ、又は＝Ｓ若しくは−ＳＨと表してよ いことが理解されよう。不確かさを避けるために、そのような互変異性体は全て 本発明に包含するものとする。 本発明の化合物の特定のサブクループは、式（Ｉａ）： 〔式中、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｘ及びｎは式（Ｉ） に定義の通りであり； Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキルを表し；且つ Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯ Ｒ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a 及び−ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたフェ ニルを表す〕 を有する化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。 本発明の化合物の他のサブグループは、式（Ｉｂ）： 〔式中、ＸはＯ又はＳを表し、Ｏを表すのが好ましく； Ｒ⁸は式（Ｉ）に定義の通りであり； Ｒ¹⁷は、フェニル又はベンズヒドリル（ここで、フェニル又はベンズヒドリル 部分のフェニル環はいずれもハロ又はトリフルオロメチルによって任意に置換さ れてよい）を 表し、未置換フェニルを表すのが好ましく； Ｒ¹⁸はメチルであり； Ｒ¹⁹はＨ又はメチルであり、且つ Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、トリメチルシリル、ＯＲ^a、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣ ＯＲ^b、ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、ＣＯ₂Ｒ^a又はＣＯＮＲ^aＲ^b（ここでＲ^a及びＲ^bは先に定 義の通りである）を表す〕 を有する化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。 Ｒ²⁰及びＲ²¹の特定的なものには、メチル、エチル、ｔ−ブチル、クロロ及び トリフルオロメチルが含まれる。Ｒ²⁰及びＲ²¹が共に水素以外であり且つフェニ ル環の第３位及び第５位に位置するのが好ましい。 本発明の好ましい化合物群は、式（Ｉｂ）〔式中、Ｒ⁸は任意に置換されたト リアゾリルである〕の化合物である。 本発明の範囲内の特定の化合物には、 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エチルオキシ）−２−フェニルピ ペリジン 並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。 医薬に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容可能な塩であろ うが、他の塩（例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）も本発明の化合物又は医薬上許 容可能なその塩の製造に有用であり得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容可 能な塩には、例えば、本発明の化合物溶液を、塩酸、硫酸、シュウ酸、フマル酸 、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又はｐ−トル エンスルホン酸のような医薬上許容可能な酸の溶液と混合することにより形成さ れ得る酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子に、アルキル、ア ルケニル、アルキニル又はアラルキル部分のような適当な有機基が付随する第４ 級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本発明の化合物に酸性部分がある場合、 その適当な医薬上許容可能な塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩のような アルカリ金属塩、及び例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ 土類金属塩等の金属塩を包含し得る。 本発明の好ましい塩には、塩酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。 本発明はさらに、医薬上許容可能な担体と共に本発明の化合物を含む医薬組成 物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口若しくは直腸投与用に、又は吸 入若しくは通気法による投与を含む投与用に、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、 顆粒剤、液剤若しくは懸濁剤又は坐剤のような単位剤形であるのが好ましい。 錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を、医薬担体、例えば 、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリ ン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム質、及び他の医 薬希釈剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明の化合物又は 医薬上許容可能で無毒性のその塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物 を形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、組成物を、 錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位剤形に容易に細分し得るよ うに、有効成分が組成物全体にわたって均等に分散されていることを意味する。 次いでこの固体予備配合組成物を、0.1〜約500mgの本発明の有効成分を含有する 上記タイプの単位剤形に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、剤皮をつけ るか、さ もなければ調剤して作用の持続という利点をもたらす剤形にすることが可能であ る。例えば、錠剤又は丸剤を内部薬剤成分と外部薬剤成分から構成し、外部薬剤 成分を内部薬剤成分を覆う外被の形にすることが可能である。この２つの成分は 、胃中で崩壊に抵抗する役をなし、且つ内部成分をそのまま十二指腸まで通過さ せるか又は放出を遅延させ得る腸溶層により分離することができる。そのような 腸溶層又は腸溶剤皮には種々の物質の使用が可能であり、該物質には、多くの高 分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのよ うな物質の混合物が含まれる。 本発明の新規な組成物を経口又は注射による投与のために混和し得る液体剤形 には、水溶液、適当に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、 胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香乳剤と共にエリキシル剤 及び同様な医薬ベヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸濁化剤 には、トラガカント、アカシアゴムのような合成及び天然ゴム質、アルギネート 、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、 ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含ま れる。 吸入又は通気法用の組成物としては、医薬上許容可能な水性若しくは有機溶媒 中の液剤及び懸濁剤又はその混合物並びに散剤が挙げられる。液体又は固体組成 物は上記に述べたような適当な医薬上許容可能な賦形剤を含んでいてよい。局所 性または全身性効果を得るためには組成物を経口または鼻呼吸経路により投与す るのが好ましい。好ましくは医薬上許容可能な滅菌溶媒中の組成物は、不活性ガ スを用いて噴霧用製剤化することが可能である。噴霧用製剤化液剤は、噴霧器か ら直接吸い込んでもよいし、噴霧器を、顔マスク、テント又は間欠性陽圧呼吸器 に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な方法で製剤を送 出する器具から、好ましくは経口的にまたは鼻を介して投与可能である。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の作用の過剰を特徴とする多岐 にわたる臨床状態の治療に価値を有するものである。これらの臨床状態には、不 安、うつ状態、精神病及び精神***病のような中枢神経系障害；癲癇；アルツハ イマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経 変性障害；多発性硬化症（Ｍ Ｓ）及び筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような脱髄疾患、並びに例えば糖尿病 性及び化学療法誘発神経障害並びに庖疹後及び他の神経痛を含む末梢神経障害の ような他の神経病理的障害；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）のような小細胞癌；呼吸疾 患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、気管支 痙攣及び喘息のような粘液過剰分泌に関連した疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合 組織炎、変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患；湿疹及び鼻 炎のようなアレルギー；ウルシかぶれのような過敏性障害；結膜炎、春季カタル 等のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿疹様皮膚炎 のような皮膚疾患；アルコール中毒症のような嗜癖障害；ストレス関連身体障害 ；肩手症候群のような反射***感神経性異栄養症；気分変調障害；移植組織の拒 絶のような有害免疫反応及び全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制 に関連する障害；胃腸（ＧＩ）障害及び内臓の神経組織制御にかかわる疾患のよ うなＧＩ管の障害、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁；例えば、化学療 法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、手術、偏頭痛及び頭蓋内圧の変動により誘 起される急性、遅滞及び先行嘔吐を含む 嘔吐；膀胱排尿反射充進のような膀胱機能の障害；強皮症及び好酸球性肝蛭病の ような線維症及び膠原病；狭心症、片頭痛及びレノー病のような血管拡張及び血 管痙攣性疾患による血流障害；並びに、例えば上記症状のいずれか、特に片頭痛 の疼痛の伝達に基因又は関連する疼痛又は侵害受容が含まれ得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記症状が組み合わされたものの治療、特に術後の疼痛 及び術後の吐き気の合併症及び嘔吐の治療にも効力を有するものである。 式（Ｉ）の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにこれらに関 連する障害、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発神経障害のような神経障害、庖 疹後及び他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、及びとりわけ片 頭痛の治療に特に有用である。 本発明は更に、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはプ ロヅラッグを提供する。 本発明は、さらなる又は代替態様により、タキキニン、特にＰ物質の過剰に関 わる生理的障害の治療用薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその 塩若しくはプロドラッグを提供する。 本発明はさらに、タキキニン、特にＰ物質の過剰に関わる生理的障害を治療又 は予防する方法を提供し、該方法は、そのような治療又は予防を要する患者にタ キキニン減少量の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ、又は式（ Ｉ）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを含む組成物を投与することを含 む。 タキキニンの過剰に関わる疾患の治療における適当な用量レベルは、１日当り 約0.001〜50mg／kg、特に１日当たり約0.1〜約25mg/kg、例えば１日当たり約0.0 5〜約10mg／kgの範囲である。例えば、疼痛感の神経伝達に係わる疾患の治療に おける適当な用量レベルは、１日当たり約0.001〜25mg/kg、好ましくは１日当た り約0.005〜10mg/kg、特に１日当たり約0.005〜5mg/kgの範囲である。化合物は 、１日当たり１〜４回、好ましくは１日１回又は２回の方式で投与してよい。 本発明の化合物は、塩基の存在下に、式（II）の化合物を、式（III）の化合 物： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びｎは式（Ｉ）に定義の通りであり、 Ｒ⁸は式（Ｉ）に定義の通りであるが、但し、Ｒ⁸がＨの場合、Ｒ⁸は適当な保護 基、例えばＣＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）で置換され；Ｒ³⁰及びＲ³¹の中の一方は離脱 基を表し、他方はＸＨを表す（ここで、Ｘは式（Ｉ）に定義の通りである）〕 と反応させ、必要ならその後で脱保護することを含む方法によって製造し得る。 Ｒ³⁰がＸＨを表し、Ｒ³¹が離脱基を表すのが適当である。 適当な離脱基には、ハロ、例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、又はトシラ ート、メシラート若しくはトリフラートのようなスルホネート誘導体が含まれる 。 反応は、エーテル、例えば、１，２−ジメトキシエタンのような適当な有機溶 媒中、０℃の領域の温度で行うのが便利である。該反応に用いるのに好ましい塩 基には、アルカリ金属アミド及び水素化アルカリ金属、例えば、カリウムビス（ トリメチルシリル）アミド又は水素化カリウムが含まれる。カリウムビス（トリ メチルシリル）アミドを用いるのが適当である。 あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の異なる化合 物から相互転換法によって製造することが可能である。特に基Ｒ⁸の変更に相互 転換法を用いてよい。例えば、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＨ以外である〕の化合物 は、塩基の存在下に、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＨである〕の対応化合物から、基 Ｒ⁸の導入に好適な試薬、例えば、式Ｒ⁸−Ｌ〔式中、Ｌはクロロ、ブロモ若しく はヨードのようなハロ、メチルスルホネート若しくはｐ−トルエンスルホネート 、又は他の好適ないずれかの離脱基を表す〕を有するハロゲン化物若しくはハロ ゲン化アシル、又は対応メシラート若しくはトシラートと反応させることにより 製造し得る。該反応に用いるのに適当な塩基には、炭酸アルカリ金属、例えば炭 酸カリウムのような無機塩基が含まれる。適当な有機溶媒、例えばジメチルホル ムアミド中で反応を行うのが便利である。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣＯＲ⁹である〕の化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸は Ｈである〕の化合物から、例えば、適切な酸無水物と反応させることにより製造 し得る。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣ_1-6アルキルである〕の化合物は、式（Ｉ）〔式中、 Ｒ⁸はＣＯＲ⁹である〕の化合物から、例えば、ボラン又はシアノホウ水素化ナト リウムのような ホウ水素化物を用いて還元することにより製造し得る。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣＯＮＲ^aＲ^bで置換されたＣ_1-6アルキルである〕の化 合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣＯ₂Ｒ^aで置換されたＣ_1-6アルキルである〕の 対応化合物から、アンモニア又は式ＮＲ^aＲ^bのアミンで処理することにより製造 することができる。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸は５−オキサジアゾリルで置換されたＣ_1-6アルキルであ る〕の化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣＯ₂Ｒ^a（ここで、Ｒ^aはＣ_1-6アルキ ルを表す）で置換されたＣ_1-6アルキルである〕の化合物から、塩基の存在下に 、式（IV） 〔式中、Ｒ³²はＨ又は適当な置換基を表す〕 を有する化合物と反応させることにより製造し得る。 該反応に使用するのに好適な塩基には、例えば、ナトリウムのようなアルカリ 金属、及び例えば水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属が含まれる。 反応は適当な有機溶媒中で行うのが便利である。いずれ の溶媒を用いるのが適切であるかは、用いられる塩基の性質により異なる。例え ば、用いられる塩基がアルカリ金属である場合に適当な溶媒には、アルコール類 、例えばエタノールが含まれ、用いられる塩基が水素化アルカリである場合に適 当な溶媒には、エーテル類、例えばテトラヒドロフランが含まれる。 反応は選択された溶媒の還流温度のような昇温下に行うのが好ましい。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はテトラゾリルで置換されたＣ_1-6アルキルである〕の化 合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はシアノで置換されたＣ_1-6アルキルである〕の化 合物から、アジ化ナトリウムのようなアジ化アルカリ金属で処理することにより 製造し得る。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はチアゾリルで置換されたＣ_1-6アルキルである〕の化合 物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣＳＮＨ₂で置換されたＣ_1-6アルキルである〕の 化合物から、式Ｈａｌ−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶⁰〔ここで、Ｈａｌはブロモ、クロ ロ若しくはヨードのようなハロであり、Ｒ⁶⁰はＨ又は適当な置換基を表す〕の化 合物と反応させることにより製造することができる。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はチオキソトリアゾリルで置換されたＣ_1-6アルキルであ る〕の化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣＯＮＨＮＨ₂で置換されたＣ_1-6アル キルである〕の化合物から、塩基の存在下に、式Ｒ⁶¹ＮＣＳ〔式中、Ｒ⁶¹はＨ又 はＣ_1-6アルキルのような適当な置換基を表す〕の化合物と反応させることによ り製造し得る。 該反応に用いるのに適当な塩基には、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基が含まれる。反応はア ルコール、例えばブタノールのような適当な有機溶媒中で行うのが便利である。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸は未置換若しくは置換トリアゾリルで置換されたＣ_1-6ア ルキルである〕の化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＨである〕の化合物を、塩 基の存在下に、式（Ｖ）： 〔式中、Ｈａｌは先に定義の通りであり、ｍは１、２、３、４、５又は６であり 、Ｒ⁶²はＨ、又はトリアゾール環の置 換基として適当な基又は反応条件下にそのような基に転換し得る基である〕 を有する化合物と反応させることにより製造し得る。 該反応に用いるのに適当な塩基には、例えば炭酸カリウムのような炭酸アルカ リ金属塩が含まれる。 Ｒ⁶²が、Ｈ、ＯＣＨ₃（反応条件下にオキソ置換基に転換する）又はＣＯＮＨ₂ を表すのが適当である。 反応は、例えば無水ジメチルホルムアミドのような無水有機溶媒中、好ましく は約60℃のような昇温下に行うのが便利である。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣＯＮR^aＣ_1-6アルキルＲ¹²又はＣＯＮＲ^aヘテロアリ ールで置換されたＣ_1-6アルキルを表す〕の化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ⁸はＣ Ｏ₂Ｈで置換されたＣ_1-6アルキルである〕の化合物から、式ＨＮＲ^aＣ_1-6アルキ ルＲ12又はＨＮＲ^aヘテロアリールのアミンと反応させることにより製造し得る 。 上記の式（II）〔式中、Ｒ³⁰はＳＨである〕の中間体は、式（II）〔式中、Ｒ³⁰ はＯＨを表す〕の対応中間体から、該化合物を、適当な溶媒、例えばピリジン 中、周囲又は昇温下、適当には還流温度で、Lawessonの試薬又は五硫化リ ンで処理することにより製造可能である。 上記の式（II）〔式中、Ｒ³⁰はＯＨである〕の中間体は、式（VI）： 〔式中、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ8は、上記の式（II）に定義の通りであり、ｘは１ 又は２であり、Ｒ⁵⁰は任意のカルボニル基である〕の対応化合物から、還元する ことにより製造し得る。適当な還元剤は、当業者には容易に明らかであろうし、 例えば、水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物、又は好ましくは、 ホウ水素化ナトリウムが含まれる。 式（II）〔式中、Ｒ³⁰は離脱基である〕の中間体は、式（II）〔式中、Ｒ³⁰は ＯＨである〕の化合物から、例えば、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化メシル又 はハロゲン化トシルと反応させることにより製造し得る。 上記の式（III）の中間体は、市販されていない場合、添 付実施例に記載の手順又は当業者に容易に明らかな代替手順により製造すること ができる。 式（VI）〔式中、ｘは１であり、カルボニル基Ｒ⁵⁰は不在であり、Ｒ⁵はＣＯ₂ （Ｃ_1-6アルキル）を表す〕の化合物は、塩基の存在下に、式（VII）の化合物を 式（VIII）の化合物： 〔式中、Ｒ²は上記に定義の通りであり、Ｒ^dはＣ_1-6アルキルを表し、ＣＯ₂Ｒ^e はＲ⁵である〕 と反応させることにより製造し得る。 適当な塩基には、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属及びナトリウ ムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドが含まれる。反応は、炭化水素 、例えばベンゼン若しくはトルエン、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン のような適当な有機溶媒中で行うのが便利である。 式（VI）〔式中、Ｒ⁵⁰は不在であり、Ｒ⁵はＣＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）（VI B） を表す〕の化合物は、上記のような塩基の存在下に、式（VII）の化合物を、式 （VIII A）： 〔式中、ｘは１又は２であり、Ｈａｌはクロロ、ブロモ又はヨードのようなハロ を表し、ＣＯ₂Ｒ^eは上記に定義の通りである〕 を有する化合物と反応させることにより製造し得る。 Dieckmann反応を用いて式（VI）の化合物を製造する他の手順は当業者には明 らかであろうし、添付実施例にも記載されている。 式（VI）〔式中、Ｒ⁵はＣＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）以外である〕の化合物は、式 （VI）〔式中、Ｒ⁵はＣＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）を表す〕の化合物から、例えばシ ュウ酸を用いた脱カルボキシル反応により製造することができる。 あるいは、式（VI）〔式中、ｘは２である〕の化合物は、式（IX）： を有するエナミンから、Cervinkaら，Collect．Czech．Chem．Commun.，1988，5 3 ，308-10の方法に従って製造し得る。 式（VI）〔式中、ｘは２であり、カルボニル基Ｒ⁵⁰が存在する〕の化合物は、 式（Ｘ）： を有する中間体から、オゾン分解又はネフ反応により製造し得る。適当な試薬及 び条件はOrganic Reactions，38，655に記載されている。 式（VI）〔Ｒ⁴及びＲ⁵の一方又は両方は、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹⁰を表す〕の化合物は、適切に置換された式（VII）、（VIII） 及び（VIII A）の化合物の同族体から、又は当業者には容易に明らかであると思 われる適切な相互転換手順により製造することができる。 式（VII）〔式中、Ｒ^dはＣ_1-6アルキルである〕（VII A）の中間体は、式（VI I）〔式中、Ｒ^dはＨである〕（VII B）の 対応化合物から、慣用法により製造し得る。 式（VII B）の中間体は、式（XI） を有する化合物から、塩基の存在下に、化合物Ｒ²−Ｈａｌ〔式中、Ｒ²は上記に 定義の通りであり、Ｈａｌはブロモ、クロロ又はヨードのようなハロである〕と 反応させ、次いで加水分解し、慣用法を用いて窒素置換基を適当に変えることに より製造可能である。 該反応に用いるのに適当な塩基には、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム が含まれる。反応は、水と、炭化水素、例えばトルエンのような適当な有機溶媒 との混合物中、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒 の存在下に行うのが便利である。 加水分解は、式（Ｘ）の化合物と濃塩酸中のＲ²−Ｈａｌの反応生成物の溶液 を加熱還流して行うのが便利である。 式（XI）の化合物は市販されている。 式（Ｘ）の中間体は、欧州特許出願第0 436 334号に記 載のようにして製造する。 式Ｒ²-Ｈａｌの化合物は、E．J．Corey，Tetrahedron Lett.，1972，4339に記 載の手順に従って製造し得る。 本発明の化合物を製造するための上記方法により、立体異性体混合物が生成さ れる場合、所望なら、これらの異性体を適当には分取クロマトグラフィーのよう な慣用技術により分離し得る。 本発明の新規な化合物は、ラセミ形で製造するか、又は個別の鏡像異性体をエ ナンチオ特異的合成又は分割のいずれかによって製造することが可能である。例 えば、式（II）〔式中、Ｒ³⁰はＯＨである〕の中間体アルコールは、ジアステレ オマーエステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフ分離又は分別結晶 化による分離及びキラル助剤の除去のような標準的技術により、中間体の成分鏡 像異性体に分割し得る。次いでこのジアステレオマーアルコールを用いて、式（ Ｉ）を有する光学的に純粋な化合物を製造することができる。 上記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子全ての感受性又は反応性基を保護す ることが必要且つ／又は望ましい。これは、Protective Groups in Organic Che mistry ，J．F． W．McOmie編、Plenum Press，1973年とT．W．Greene及びP．G．M．Wuts，Prot ective Groups in Organic Synthesis ，John Wiley & Sons，1991年に記載され ているような慣用の保護基を用いて達成し得る。該保護基は当該分野において公 知の方法を用いて適宜な後続段階で除去し得る。 例示されている本発明の化合物を国際特許出願明細書WO93/01165号の36〜39ペ ージに記載されている方法により試験した。該化合物は、150nM未満のＩＣ₅₀nM でＮＫ１受容体に対して活性であることが認められた。 本発明の化合物は、国際特許出願明細書WO93/01165号の36〜39ページに特定的 に示されているように配合してよい。 以下の実施例により本発明の化合物の調製を説明する。 実施例１ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 （ａ）トランス−３−ニトロ−６−オキソ−２−フェニルピペリジン ４−ニトロ酪酸メチル（１）（240g，1.63mol）、ベンズアルデヒド（189g，1 .78mol）、酢酸アンモニウム（164g，2.12mol）及びエタノール（1680ml）を、 窒素雰囲気下に機械的撹拌器を備えた３リットル三首フラスコ内に入れた。混合 物を４時間加熱還流して、オレンジ色の溶液を得、冷却して結晶化した。結晶性 生成物を濾過して分離し、エタノール、エーテルで洗浄、次いで真空下に乾燥し て、トランス−３−ニトロ−６−オキソ−２−フェニルピペリジン304g（85％） を得た（融点：174‐175℃）。¹H NMR（360MHz，CDCl₃）δ2.28‐2.38（1H，m， CHH），2.51‐2.71（3H，m，CH ₂＋CHH），4.69‐4.74（1H，m，CHNO₂），5.25（ 1H，d，J=6.0Hz，PhCHN），6.0（1H，brs，NH），7.31‐7.35（2H，m，ArH），7 .38‐7.45（3H，m，ArH）；¹³C NMR（CDCl₃/DMSO），22.92（CH₂），27.62（CH₂ ），58.58（Ph C HN），85.01（CNO₂），126.47（Ar），129.02（Ar），129.17（Ar），137.85（ Ar），169.55（C=0）；C₁₁H₁₂N₂O₃の元素分析；計算値：C，59.99；H，5.49；N ，12.72％：実測値：C，60.07；H，5.60；N，12.76％。 （ｂ）２，５−ジオキソ−６−フェニルピペリジン 方法１ トランス−３−ニトロ−６−オキソ−２−フェニルピペリジン（80g，0.364mo l）を、窒素下に、メタノール：ジクロロメタン（実施例１ａ，１：１，50ml） に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、カリウム−ｔ−ブトキシド（44.8g，0.4mo l）を30分かけて少量ずつ加えた。次いで冷浴を除去し、溶液をさらに15分撹拌 して、透明な黄色溶液を得た。次いで溶液を-78℃に冷却し、反応混合物中に4.5 時間オゾン発泡させ、次いでオゾンの流入を停め、混合物に窒素流を通気した。 次いで無水硫化ジメチル（53ml，0.73mol）を滴下し、反応混合物を室温に温め た。次いで減圧下に溶媒を除去し、残留オレンジ色固体をジクロロメタン（800m l）に溶解、水で洗浄（２×200ml）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、次いで減圧 下に溶媒を除去した。残渣をエーテルに懸濁、濾過し、薄黄色の結晶性固体をエ ーテ ル（３×100ml）で洗浄、真空下に乾燥し、２，５−ジオキソ−６−フェニルピ ペリジン （54g，78％）を得た（融点：160‐164℃）。¹ H NMR（360MHz，DMSO-d₆）δ2.55‐2.58（2H，m，CH₂），2.63‐2.70（2H，m， CH ₂），2.5‐2.9（4H，m，CH ₂CH₂），4.96（1H，d，J=2.4Hz，PhCH），7.4‐7.7 （5H，m，Ar），8.2（1H，brs，NH）；m/z（CI⁺）207（M＋NH₄ ⁺），190（M＋H） ；C₁₁H₁₁NO₂の元素分析：計算値：C，69.83；H，5.86；N，7.40％；実測値：C， 70.04；H，5.77；N，7.60％。 方法２ 完全に窒素で排気した酢酸アンモニウム（450g）を含有する５リットルフラス コに、調製したばかりの脱酸素水中の三塩化チタン（300g，1.95mol）溶液を氷 浴冷却しながら加えた。得られた緑色溶液に、メタノール（750ml）中のトラン ス−３−ニトロ−６−オキソ−２−フェニルピペリジン（実施例１ａ，90g，0.4 09mol）及びナトリウムメトキシド（27g，0.5mol）の溶液を加えた。溶液を０℃ で１時間、さらに室温で１時間撹拌した。濃塩酸（240ml）を滴下し、得られた 混合物を酢酸エチル（1000ml，3×500ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽 和塩水（1000ml） で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に蒸発させた。残渣をエーテルに懸濁して 濾過し、薄黄色の結晶性固体をエーテル（3×100ml）で洗浄、真空下に乾燥し、２，５−ジオキソ−６−フェニルピペリジン （58g，75％）を得た（融点：160− 164℃）。 （ｃ）（±）−シス−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−４−トルエ ンスルホン酸塩 メタノール（600ml）中の２，５−ジオキソ−６−フェニルピペリジン（38g， 0.2mol）の冷却（-10℃）撹拌懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム（3.8g，0.1mol ）を少しずつ加え、さらに30分間撹拌を続行した。減圧下に溶媒を除去し、次い で残渣をトルエン（2×150ml）と共沸した。残渣に、ＢＨ₃・ＴＨＦ（ＴＨＦ中1 Mの溶液317ml，0.317mol）を加え、無色の溶液を16時間加熱還流し、次いで０℃ に冷却した。メタノール（50ml）を慎重に加えて過剰なボランを分解し、次いで 減圧下に溶媒を除去した。残渣をエタノール（300ml）に溶解し、無水Ｋ₂ＣＯ₃ （21g，0.15mol）を加え、混合物を７時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を 減圧下に除去し、残渣を水（200ml）に溶解、ジクロロメタン（４×250ml）で抽 出した。次いで合わせた有機 抽出物を塩水（150ml）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮し、11：１の シス／トランス異性体混合物からなる結晶性白色固体として粗ヒドロキシアミン （21g）を得た。 この粗物質をメタノール（290ml）に溶解し、４−トルエンスルホン酸（38g， 0.3mol）を加えた。沈殿した固体をメタノールから再結晶し、白色結晶性固体と して（＋）−シス−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−４−トルエンス ルホン酸塩 （56.7g，81％）を得た（融点：266‐271℃）。¹H NMR（360MHz，DMS O-d₆）δ1.66（1H，m），1.64（2H，m），2.02（1H，m），2.29（3H，s，Me）， 3.06（1H，dt，J=3.01，12.9Hz，NCHH），3.26（1H，dd，J=12.9Hz，NCHH），3. 96（1H，bs，CHOH），4.35（1H，s，OH），5.40（1H，d，J=3.9Hz，NCHPh），7. 10（2H，d，J=7.9Hz，トシラートArH），7.34‐7.42（5H，m，Ph），7.46（2H， d，J=7.9Hz，トシラートArH）；C₁₈H₂₃NO₄Sの元素分析：計算値：C，61.87；H， 6.63；N，4.01％；実測値：C，61.65；H，6.63；N，4.02％。 （ｄ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニウム−（− ）−ジベンゾイル酒石酸塩 （±）−シス−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−４−トルエンスル ホン酸塩（実施例１ｃ，218.5g，0.626mol）を、ジクロロメタン（2500ml）、メ タノール（250ml）及び10％水性炭酸ナトリウム溶液（1400ml）の混合物に溶解 した。有機相を分離し、10％水性炭酸ナトリウム溶液（500ml）、次いで塩水（ 飽和、500ml）で洗浄、脱水（Ｋ₂ＣＯ₃）し、減圧下に溶媒を除去し、遊離塩基 （106g）を得た。 遊離塩基（106.4g，0.60mol）をメタノール（250ml）に溶解し、メタノール（ 250ml）中の（−）−ジベンゾイル酒石酸（59.2g，0.165mol）を加えた。溶液を ０℃に冷却し、沈殿物を濾過して分離し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２ −フェニルピペリジニウム−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩 （59.31g）（エナン チオマー過剰率（ee）＞98％，ＨＰＬＣ＊）を得た。母液を10％水性炭酸ナトリ ウム溶液（1000ml）に溶解し、ジクロロメタン（1000ml）で抽出、脱水（Ｋ₂Ｃ Ｏ₃）、蒸発させて、残留遊離塩基（77g）を得た。これをメタノール（200ml） に溶解し、メタノール（150ml）中の（＋）−ジベンゾイル酒石酸（59.2g，0.16 5mol）の溶液を加えた。冷却、濾過して、（２Ｒ，３Ｒ） −３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニウム−（＋）−ジベンゾイル酒石酸 塩（82.6g）（ee97.3％，ＨＰＬＣ＊）を得た。母液を再度リサイクルし、（２ Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニウム−（−）−ジベンゾ イル酒石酸塩の第２の生成物（34.3g）（ee97.6％，ＨＰＬＣ＊）を得た。（２ Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニウム−（−）−ジベンゾ イル酒石酸塩の合わせた生成物を水性エタノール（500ml）から再結晶し、（２ Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニウム−（−）−ジベンゾ イル酒石酸塩 （84.5g，所在するエナンチオ異性体の75.7％）（ee＞99.5％，Ｈ ＰＬＣ＊）を得た（融点：221‐222℃）。C₂₀H₂₂NO₅の元素分析：計算値：C，67 .40；H，6.22；N，3.93％；実測値：C，67.34；H，6.23；N，4.00％。 ＨＰＬＣ＊キラルＨＰＬＣ測定：ＵＬＴＲＯＮ^RＥＳ−ＯＶＭカラム（150mm× 4.6mm内径，5μm）1.5ml/分で10mMのＫ₂ＨＰＯ₄（ｐＨ7.5）中0.5％エタノール 、ＯＤ210nM。 （ｅ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ− ２−フェニルピペリジン （２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニウム−（−）−ジ ベンゾイル酒石酸塩（71.6g，0.20mol）をジクロロメタン（1000ml）に35℃で溶 解し、水（200ml）中の炭酸ナトリウム（41g，0.39mol）の溶液を加え、混合物 を、全ての固体が溶解してしまうまで（少量のメタノールを加えて溶解を支援） 加熱（水蒸気浴）した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×300ml ）で抽出した。合わせた有機相を水性炭酸ナトリウム（２×100ml，飽和）で洗 浄、脱水（Ｋ₂ＣＯ₃）、減圧下に濃縮し、白色結晶性固体として（２Ｓ，３Ｓ） −３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（35g，100％）を得た（融点：93‐ 95℃）；［α］_D＝＋98.5（ｃ＝１，メタノール）。 このアミノアルコール（34g，0.19mol）を、窒素雰囲気下に無水ジクロロメタ ン（500ml）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（44g，0.20mol）を撹拌しながら 少量ずつ加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下に溶媒を除去 し、残渣をヘキサンから結晶化して、（２Ｓ，３Ｓ−１−ｔ−ブチルオキシカル ボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン （50g，100％）を得た（融点 ：66‐67℃）。¹H NMR（360MHz，CDCl₃）δ1.46（9H，s，t-B u），1.66‐1.88（4H，m，2×CH₂），3.1（1H，ddd，J=2.8，12.6，12.6Hz，CHH N），3.92‐4.12（2H，m，CHOH，CHHN），5.43（H，d，J=5.6Hz，NCHPh），7.34 ‐7.47（3H，m，Ar），7.40‐7.55（2H，m，Ar）。 （ｆ）１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドキシ エタン 方法Ａ 無水ジエチルエーテル（30ml）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ズアルデヒド（11.0g）の冷却（-20℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム（20ml ，ジエチルエーテル中3M）の溶液を加えた。-20℃で15分間、次いで周囲温度で3 0分間溶液を撹拌した後で、水を滴下した。酢酸エチル及び飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え 、有機相を飽和塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）した。真空下に溶媒を除去し、 温ヘキサンから再結晶して、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）−１−ヒドロキシエタン （9.0g）を得た。 方法Ｂ メタノール（40ml）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン （18.4g）の溶液に、ホウ水素化ナ トリウム（2.72g）を水浴中20℃で冷却しながらゆっくり加えた。30分後、酢酸 エチル（200ml）及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ（50ml）を加え、有機相を水（50mlで２回） 、飽和塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）した。蒸発させ、温ヘキサンから再結晶 して、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシ エタン （17.4g）を得た。¹H NMR（360MHz，CDCl₃）δ7.84（2H，s；2,6-アリー ルH），7.79（1H，s；4−アリールH），5.03（1H；q，J=6.5Hz，CH₃CH），1.54 （3H；d，J=6.5Hz；CH ₃）。 （ｇ）１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ブロモエ タン １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシエタ ン（10g）に、三臭化リン（3.7ml）を加えて、透明な溶液を得た。30分後、溶液 を水（300ml）に加え、溶液をさらに30分間撹拌した。石油エーテル（沸点：60 ‐80℃）を加え、有機溶液を水（×３）、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和塩水で洗浄、 脱水（ＭｇＳＯ₄）した。溶液を真空下に蒸発させ、残渣を蒸留（沸点_1.4mm＝69 ℃）して、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ブロモ エタン を得た。¹H NMR（360MHz，CDCl₃） δ7.88（2H；s；2,6-アリールH），7.80（1H；s；4-アリールH），5.23（1H；q ，J=6.9Hz；CH₃CH），2.09（3H；d，J=6.9Hz；CH ₃）。 （ｈ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エチルオキシ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジ ン テトラヒドロフラン（５ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の （２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニル ピペリジン（実施例１ｅ，0.51g）及び水素化ナトリウム（油中80％の懸濁液，0 .084g）の溶液を窒素雰囲気下に30分間水浴中で超音波処理し、次いで１−（３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）−１−ブロモエタン（実施例１ｇ，1.19g） を加えた。溶液をさらに２時間撹拌した後、さらに水素化ナトリウム（0.084g） 及び１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１−ブロモエタンを加えた。 さらに１時間経過後、水、次いで酢酸エチルを慎重に加え、有機相を水（×３） 、飽和塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）した。真空下に溶媒を除去した後、残留 油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の0.5％及び10 ％酢 酸エチルで順次溶離して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）エチルオキシ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２− フェニルピペリジン を２種の別々のジアステレオマーとして得た。 （ｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体の個々のジアステレオマー（実施例１ｈ， 222.5mg）をメタノール中２ＭのＨＣｌ（５ml）で2.5時間処理した。溶液を蒸発 乾涸し、ジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾過して除去した。 ジアステレオマーＡ（融点：256‐263℃）。¹H NMR（DMSO-d₆，360MHz）δ8.0 4（2H；s；2,6-アリールH），8.00（1H；s；4-アリールH），7.55‐7.40（5H；m ；アリール）、4.5（2H；m），3.96（1H；s），3.06（1H；bt），1.7（3H；m） ，1.60（1H；bd），0.89（3H；d，J=6.4Hz，CH ₃）。 ジアステレオマーＢ（クロロホルム：酢酸：メタノール85：５：10中でクロマ トグラフィーにかけ、蒸発させた後で、塩酸塩を形成した）融点：302‐312℃； m/z CI⁺＝418（M＋H），CI^-＝416（M-H）。¹H NMR（DMSO-d₆，360MHz） δ7.86（1H；s；4-アリールH），7.49（2H；s；2,6-アリールH），7.36‐7.30（ 5H；m；アリール），4.76（1H；q；J=6.28Hz；CH₃CH），4.42（1H；s），3.60（ 1H；s），3.06（1H；t），2.28（1H；d），2.01（1H；m），1.72（2H；m），1.3 8（3H；d，J=6.4Hz；CH ₃）。 実施例２ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ］−２−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４− ジヒドロ−［１．２．４］−トリアゾール−３−オン （ａ）メタノール（100ml）中のクロロアセトニトリル（54.1g）の冷却（０℃ ）溶液に、１Ｍのナトリウムメトキシド溶液（20ml）を滴下した。溶液を０℃で 30分間撹拌した後、氷酢酸（1.2ml）、次いで温めたジメチルホルムアミド（35m l）及びメタノール（300ml）中のメチルカルバゼート（64.5g，減圧蒸留したば かりのもの）を加えた。溶液を０℃で30分間撹拌した後、形成された結晶性固体 を濾過して取り除き、酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロ アセトアミドラゾンを得た（融点：138‐140℃）。 （ｂ）ジメチルホルムアミド（10ml）中のジアステレオマーＢ（実施例１ｉ， 2.0g）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（3.04g）及びＮ−カルボメトキシ−２−クロロアセ トアミドラゾン（実施例２ａ，0.876g）を加えた。溶液を80℃で１時間加熱し、 次いで酢酸エチルと水に分配した。有機相を水、飽和塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳ Ｏ₄）した。真空下に溶媒を除去し、残留泡状物をキシレン（40ml）に溶解し、 溶液を140℃で６時間加熱した。溶液を蒸発させ、ジクロロメタン中０％及び４ ％のメタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精 製し、標記化合物を得た。融点：214‐215℃；m/z（CI⁺）＝515（M＋H）。 実施例３ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ］−２−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−［１．２ ．４］−トリアゾール （ａ）メタノール（8ml）中のクロロアセトニトリル（10g）の冷却（０℃）溶 液に、１Ｍのナトリウムメトキシド（3.4ml）を加えた。０℃で30分間の後、氷 酢酸（0.22ml）を加え、次いで温めたメタノール（30ml）中のギ酸ヒドラ ジド（7.9g）の溶液を滴下した。溶液を０℃で15分間撹拌した後、酢酸エチル（ 30ml）を加えた。０℃で30分間の後、形成された結晶性固体を濾過して除去し、 酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−ホルミル−２−クロロアセト アミドヒドラゾン（融点：119‐120℃）を得た。 （ｂ）ジメチルホルムアミド（２ml）中のジアステレオマーＢ（実施例１ｉ， 0.4g）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（0.68g）及びＮ−ホルミル−２−クロロアセトアミ ドヒドラゾン（実施例２ａ）を加えた。溶液を室温で２時間、次いで100℃で２ 時間撹拌した。溶液を冷却し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４％ メタノール／ジクロロメタンで溶離する）にかけて精製して、標記化合物を得た （融点：182‐183℃）。 実施例４ ５−［１−（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル）エトキシ］−２−フェニルピペリジン−１−イル］エチル］−２ ，４−ジヒドロ−［１．２．４］−トリアゾール−３−オン （ａ）α−クロロプロピオニトリル（5.9g）の冷却（０℃）溶液に、0.3Ｍの ナトリウムメトキシド（６ml）を加 えた。溶液を0.75時間撹拌した後、氷酢酸（0.11ml）、次いで温めたジメチルホ ルムアミド（８ml）中のメチルカルバゼート（5.2g，減圧蒸留したばかりのもの ）の溶液を加えた。溶液を０℃で0.5時間撹拌した後、溶液を蒸発させて容量を 少なくし、ジエチルエーテル（50ml）を加えた。結晶性固体を濾過して除去し、 ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロプロピオンアミ ドラゾン を得た。 （ｂ）ジメチルホルムアミド（２ml）中のジアステレオマーＢ（実施例１ｉ， 0.096g）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（0.146g）及びＮ−カルボメトキシ−２−クロロプ ロピオンアミドラゾン（実施例４ａ，0.046g）を加えた。溶液を100℃で２時間 、140℃で２時間撹拌した。冷却した溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィー （４％メタノール／ジクロロメタンで溶離する）にかけて精製した。生成物をジ エチルエーテルから結晶化して、標記化合物を得た（融点：257‐258℃）。 実施例５ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルオキシ）−２ −フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１に記載のものに類似の方法により標記化合物を得た。融点：＞250℃ 。 実施例６ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルオ キシ］−２−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１ ．２．４］−トリアゾール−３−オン 実施例５の生成物から、実施例２に記載のものに類似の手順により標記化合物 を調製した。m/z（CI⁺）＝447，449；融点：191‐192℃。 実施例７ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（フェニル）エチルオキシ）−２−フェニルピペリ ジン塩酸塩 実施例１に記載のものに類似の手順により標記化合物を調製した。融点：259 ‐268℃。 実施例８ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（フェニル）エチルオキシ］−２−フェ ニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１．２．４］−トリ アゾール−３−オン 実施例７の生成物から、実施例２に記載のものに類似の手順により標記化合物 を調製した。融点：211‐213℃。 実施例９ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３−クロロフェニル）エチルオキシ）−２−フェ ニルピペリジン塩酸塩 実施例１に記載のものに類似の手順により標記化合物を調製した。融点：273 ‐276℃。 実施例１０ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３−クロロフェニル）エチルオキシ］ −２−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１．２． ４］−トリアゾール−３−オン 実施例９の生成物から、実施例２に記載のものに類似の手順により標記化合物 を調製した。融点：164‐165℃。 実施例１１ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３−イソプロポキシフェニル）エチルオキシ）− ２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１に記載のものに類似の手順により標記化合物を調製した。融点：253 ‐256℃。 実施例１２ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３−イソプロポキシフェニル）エチル オキシ］−２−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［ １．２．４］−トリアゾール−３−オン 実施例１１の生成物から、実施例２に記載のものに類似の手順により、標記化 合物 を調製した。融点：104‐106℃。 実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エチルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩 ４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載のものに類似の手順 により標記化合物を調製し、ジアステレオマーＢを得た。融点：265‐266℃。 実施例１４ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメ チル］−２，４−ジヒドロ−［１．２．４］−トリアゾール−３−オン 実施例１３の生成物から、実施例２に類似の手順により標記化合物 を調製した。融点：222‐223℃。 実施例１５ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメ チル］−［１．２．４］−トリアゾール 実施例１３の生成物から、実施例３に類似の手順により標記化合物を調製した 。融点：175‐177℃。 実施例１６ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３−クロロ−５−ｔ−ブチルフェニル ）エチルオキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル ］−２，４−ジヒドロ−［１．２．４］−トリアゾール−３−オン 実施例１ｈ、１ｉ、２に記載のものに類似の手順を用い、（２Ｓ，３Ｓ）−１ −ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル ）ピペリジン（実施例１３で中間体として調製された）から標記化合物を調製し た。融点：213℃。 実施例１７ （２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−（１−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）エチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１に記載のものに類似の方法により標記化合物を調製した。m/z（CI⁺） ＝350（M＋H）。 実施例１８ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エ チルオキシ］−２−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ −［１．２．４］−トリアゾール−３−オン 実施例１７の生成物から、実施例２に記載のものに類似の手順により標記化合 物 を調製した。融点：143‐145℃。 実施例１９ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３−ブロモフェニル）エチルオキシ）−２−フェ ニルピペリジン塩酸塩 実施例１に記載のものに類似の方法により標記化合物を調製した。融点：267 ‐268℃。 実施例２０ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（３−ブロモフェニル）エチルオキシ］ −２−フェニルピペリジン−１−イ ルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１．２．４］−トリアゾール−３−オン 実施例１９の生成物から、実施例２に記載のものに類似の手順により標記化合 物 を調製した。融点：165℃。 実施例２１ （２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニ ル）エチルオキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩 実施例１ｈ、１ｉに記載のものに類似の手順を用い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔ −ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）ピ ペリジン（実施例１３で中間体として調製された）から標記化合物を調製した。 融点：272‐273℃。 実施例２２ ５−［（２Ｓ，３Ｓ，Ｒ）−３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル フェニル）エチルオキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イ ルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１．２．４］−トリアゾール−３−オン 実施例２１の生成物から、実施例２に記載のものに類似 の手順により標記化合物を調製した。融点：208‐209℃。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１１月１７日 【補正内容】 Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＯ₂ Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ Ｒ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b 、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ_1-6アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルキニ ル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルケニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）Ｎ Ｒ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、及びＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハ ロ及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された フェニル）から選択される基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、或いは、オキ ソで任意に置換される、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、オキソ、チオキソ、 ハロ、トリフルオロメチル、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ^b、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯ₂Ｒ^a 、ＳＯ₂Ｒ^a及びＣＨ₂ＯＲ^a（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは先に定義の通りである）で任 意に置換される、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル 、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、キノリル、イソチアゾ リル、イミダゾリル、ベンズイミダ ゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びインド リルから選択される芳香族複素環式基で置換されたＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、又 はＣ_1-6アルキル、ハロ若しくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニ ルを表し； Ｒ¹²は、ＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b又はヘテロアリールを表し；且つ Ｒ¹³はＨ又はＣ_1-6アルキルを表す〕 を有する化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ２．式（Ｉａ） 〔式中、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｘ及びｎは式（Ｉ）に定義の通りであり； Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキルを表し、且つ Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、ト リメチルシリル、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、− ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a及び−ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択され る１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニルを表す〕 を有する請求項１に記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/42 9284−4Ｃ 211/54 9284−4Ｃ 401/06 ２４９ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 スワイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ウイリアムス，ブライアン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 〔式中、ｎは１、２又は３であり、（ＣＨ₂）_nの炭素原子はいずれもＲ⁴及び／ 又はＲ⁵で置換されてよく； ＸはＯ又はＳであり； Ｒ¹は、（ＣＨ₂）_qフェニル〔ここで、ｑは０、１、２又は３であり、フェニ ル環がＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a 、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a及 び−ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される１、２又は３個の基で任意に置換されてよい〕 を表し； Ｒ²は、フェニル及びナフチルから選択されるアリール ；インダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及び キノリルから選択されるヘテロアリール；ベンズヒドリル；又はベンジルを表し ；各アリール又はヘテロアリール部分は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハ ロ又はトリフルオロメチルで置換されてよく； Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^a 又はＣＯＮＲ^aＲ^bを表し； Ｒ⁶はＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ^a 、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣ Ｏ₂Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a及び−ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される１、２又は３個の基で任 意に置換されたフェニルを表し； Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＯ₂ Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ Ｒ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b 、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ_1-6アルキル Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルキニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルケニル、ＣＯＣＯＮＲ^a Ｒ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、及びＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１個以 上の置換基で任意に置換されたフェニル）から選択される基で任意に置換された Ｃ_1-6アルキル、又はオキソで任意に置換される、任意に置換された芳香族複素 環で置換されたＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、又 はＣ_1-6アルキル、ハロ若しくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニ ルを表し； Ｒ¹²は、ＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b又はヘテロアリールを表し；且つ Ｒ¹³はＨ又はＣ_1-6アルキルを表す〕 を有する化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ２．式（Ｉａ）： 〔式中、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｘ及びｎは式（Ｉ）に定義の通りであり； Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキルを表し；且つ Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯ Ｒ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b，−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a 及び−ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたフェ ニルを表す〕 を有する請求項１に記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ３．式（Ｉｂ）： 〔式中、ＸはＯ又はＳを表し； Ｒ⁸は式（Ｉ）に定義の通りであり； Ｒ¹⁷は、フェニル又はベンズヒドリル（ここで、フェニ ル又はベンズヒドリル部分のフェニル環はいずれもハロ又はトリフルオロメチル によって任意に置換されてよい）を表し、未置換フェニルを表すのが好ましく； Ｒ¹⁸はメチルであり； Ｒ¹⁹はＨ又はメチルであり；且つ Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、トリメチルシリル、ＯＲ^a、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣ ＯＲ^b、ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、ＣＯ₂Ｒ^a又はＣＯＮＲ^aＲ^b（ここでＲ^a及びＲ^bは先に定 義の通りである）を表す〕 を有する請求項１又は２に記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ４．ｎが３である請求項１又は２に記載の化合物。 ５．ＸがＯである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．ｑが０であり、Ｒ¹が、メチル、トリフルオロメチル、クロロ及びｔ−ブチ ルから選択される１個以上の基で置換されたフェニルを表す請求項１から５のい ずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｒ²が未置換ベンズヒドリル、ハロで置換されたフェニル又は未置換フェニ ルを表す請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。 ８．Ｒ⁶がＨ又はメチルを表す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。 ９．Ｒ⁷がメチル又はエチルである請求項１から８のいずれか一項に記載の化合 物。 １０．Ｒ⁸が、ＣＨ₂−Ｈｅｔ、ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｈｅｔ、Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｈｅｔ 又はＣ（Ｏ）−Ｈｅｔ〔ここで、Ｈｅｔは置換若しくは未置換オキサゾリル、オ キサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエ ニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル又は ベンズイミダゾリルである〕を表す請求項１から９のいずれか一項に記載の化合 物。 １１．（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エチルオキシ）−２−フェニルピペリジンから選択される化合物又はその 塩若しくはプロドラッグ。 １２．治療法に用いるための請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。 １３．医薬上許容可能な担体と組み合わせた、タキキニンの過剰に関わる生理的 障害の治療用の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若し くはプロドラッグを含む医薬組成物。 １４．式（II）の化合物を式（III）の化合物： と反応させることを含む請求項１に記載の化合物の製造法であって、必要又は所 望なら、そのように製造された式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）を有する他の化合物 又はその塩若しくはプロドラッグに変換することを含む前記方法。