JP3057763B2 - 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体 - Google Patents

抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗精神病活性を有するヘテロアリールピペラ
ジン類及びそれらの抗精神病薬としての使用に関する。
精神弛緩薬、例えばクロルプルマジン、ハロペリドー
ル、スルピリド、及び化学的に近似する化合物の投与に
よる精神***病患者の治療は広く行われている。精神分
裂病症状の抑制には成功するが、これらの薬剤による処
置は精神病患者を治癒させることはなく、投薬の継続を
中止するとほとんど確実に再発する。精神病の治療のた
めの抗精神病薬がこの医療分野において常に求められて
いる。
その上、既知の神経弛緩薬のあるものは望ましくない
副作用を生じる。例えば、多くの抗精神病薬の副作用に
はいわゆる錐体外路症状例えば硬直及び振顫、絶え間な
い不安な走行、及び顔面歪みを引き起こす晩発性運動障
害、及び顔面及び四肢の不随意運動が含まれる。起立性
低血圧もありがちである。従って、これらのよく知られ
た副作用の発現をより少なくしあるいはより軽減する抗
精神病薬についてもこの医療分野で求められている。
さらに、しばしば長期にわたる神経弛緩薬の投与及び
患者応諾に伴う問題のため、持続する放出のデポ（depo
t）製剤に処方することができ、上述の副作用のない長
時間持続する神経弛緩薬がさらにこの分野で求められて
いる。
本発明は式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
（＝Ｏ）（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）（C1−
C12）アルキル（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）NH
（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）（C1−C12）アルキ
ル（C3−C8）シクロアルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
ルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−
C6）アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ＺはONR1であり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１又は２であり、そして ｐは１又は２である）の化合物、及びその医療的に許
容し得る酸付加塩、これらの化合物を含有する医療組成
物及びそれらの抗精神病薬としての、特に精神***病の
治療における使用に関する。本発明の化合物は異型性
（antypical）の抗精神病薬である。
本発明は（C1−C18）カルボン酸によりアシル化され
て高度に親油性のエステル、アミド及びカルバメートを
形成するのに適する化合物又はそれらの反応性官能性誘
導体を提供するものでもあり、前記化合物も本発明の化
合物である。そのような選択された化合物は本発明の高
度に親油性のエステルを形成することが可能な芳香族炭
素原紙、又は本発明の高度に親油性のアミドを形成する
ことが可能なインダゾール環系の１位の窒素を含む第二
窒素原子のいずれかに結合するヒドロキシル基を有す
る。この第二窒素原子は、別に（C1−C18）アルコキシ
−カルボニルクロリドでアシル化されて本発明の高度に
親油性のカルバミン酸誘導体を形成することもできる。
本発明は又、デポ製剤の形で投与した場合長時間持続
する医薬効果を与える高度に親油性の化合物を提供す
る。
そして又、本発明は本発明の化合物及びそれらための
医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物を提供す
る。本発明の一つの実施態様における医薬組成物は抗精
神病作用を生じるために十分な量の本発明の化合物を含
有する抗精神病薬組成物である。
その上、本発明は本発明の化合物の医薬的に有効な量
の患者に投与することからなる精神病を治療する方法を
提供する。
さらに、本発明はデポ製剤の形の本発明の親油性化合
物の医薬的に有効な量の持続する放出の方法を提供す
る。
別途に述べ又は指示しない限り、下記の定義を明細書
及び付属する特許請求の範囲のすべてに適用するもので
ある。
用語（C1−C18）アルキルは直鎖又は枝分かれ鎖のア
ルキル基、例えば炭素数18までの鎖長のメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三ブチル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、第二ブチル並びに直鎖及び枝分かれ
鎖のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシルなどを意味する。
用語ハロ又はハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ
素を意味する。
用語（C3−C12）シルロアルキルはモノシクロ又はポ
リシクロアルキル環例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、アダマンチル、ノルボニルなどを意味する。
用語（C6−C10）アリールは芳香族炭素環式環例えば
ベンゼン及びナフタレンを意味する。
明細書及び付属する特許請求の範囲の全体を通じて、
所定の式又は名称は立体、光学、エナンチオマー性及び
互変の諸異性体のすべてを、そのような異性体が存在す
る場合、包含する。
本発明の化合物の一つの種類には式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
（＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
−C18）アルキル又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
ルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−
C6）アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ＺはＯ又はNR1であり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１又は２であり、そして ｐは１又は２である）の化合物及びその医療的に許容
し得る酸付加塩がある。
この種類の好ましい実施態様には式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
（＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
−C18）アルキル又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
ルキルであり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１である）の化合物、及びその医療的に許容し得
る酸付加塩がある。
より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオ
ロである。
最も好ましくは、Ｘは６−ヒドロキシ、６−OC（＝
Ｏ）NHブチル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝
Ｏ）ノニル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルであ
り、そしてその医薬的に許容し得る酸付加塩がある。
この種類のもう一つの好ましい実施態様には式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
（＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
−C18）アルキル又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
ルキルであり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１である）の化合物、及びその医療的に許容し得
る酸付加塩がある。
より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオ
ロである。
最も好ましくは、Ｘは６−ヒドロキシ、６−OC（＝
Ｏ）NHブチル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝
Ｏ）ノニル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルであ
り、そしてR1は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）ノニルであり、及
びその医薬的に許容し得る酸付加塩である。
本発明の化合物のもう一つの種類には式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
（＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
−C18）アルキル又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
ルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−
C6）アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ＺはＯ又はNR1であり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１又は２である）の化合物、及びその医療的に許
容し得る酸付加塩がある。
この種類の好ましい実施態様には式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C2−C18）アルキル、−OC
（＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
−C18）アルキル又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
ルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲンであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１である）の化合物、及びその医療的に許容し得
る酸付加塩がある。
より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオ
ロである。
最も好ましくは、Ｘは６−ヒドロキシ、６−OC（＝
Ｏ）NHブチル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝
Ｏ）ノニル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルであ
り、そしてその医薬的に許容し得る酸付加塩である。
この種類のもう一つの好ましい実施態様には式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
（＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
−C18）アルキル又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
ルキルであり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１であり、そして ｐは１又は２である）の化合物、及びその医薬的に許
容し得る酸付加塩がある。
より好ましくは、ｍは３でありそしてＹは４−フルオ
ロである。
最も好ましくは、Ｘは６−ヒドロキシ、６−OC（＝
Ｏ）NHブチル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝
Ｏ）ノニル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルであ
り、そしてR1は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）ノニルであり、及
びその医薬的に許容し得る酸付加塩である。
限定されるものではないが、本発明の化合物の例は ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾ−ル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−５−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾ−ル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−４−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾ−ル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−７−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾ−ル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾ−ル臭化水素酸塩、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾ−ル塩酸塩、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）ブチル−４
−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾ−ル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）エチル−４
−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾ−ル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）メチル−４
−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾ−ル、 ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−
イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエス
テル、 ヘキシルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１
−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエ
ステル、 ドデシルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１
−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエ
ステル、 オクタデシルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン
−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イ
ルエステル、 デカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,
2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエステル、 ドデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］
−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエステル、 ヘキサデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イ
ル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエステ
ル、 オクタデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イ
ル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエステ
ル、 アダマンタン−１−カルボン酸３−［４−［４−（４
−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラ
ジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６
−イルエステル、 シクロヘキシルヘキサン酸３−［４−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン
−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イ
ルエステル、 シクロヘキシルカルボン酸３−［４−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン
−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イ
ルエステル、 炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−
ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イル）エステルヘキシル
エステル、 炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−
ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イル）エステルドデシル
エステル、 炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−
ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イル）エステルオクタデ
シルエステル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ホモピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベン
ゾイソオキサゾ−ル、 ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−ブチル］−ホモピペラジン−
１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イル
エステル、 デカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソ−ブチル］−ホモピペラジン−１−イル］
−1,2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イルエステル、 炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−ブチル］−ホモピペラジン−１−イル］−1,
2−ベンゾイソオキサゾ−ル−６−イル）エステルヘキ
シルエステル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1H−インダゾー
ル、 ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1H−インダゾー
ル塩酸塩、 ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−
イル］−1H−インダゾール−６−イルエステル、 オクタデカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イ
ル］−1H−インダゾール−６−イルエステル、 炭酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1H−イ
ンダゾール−６−イル）エステルオクタデシルエステル
を包含する。
本発明の化合物は以下に説明する１つ又はそれより多
くの一般的方法を使用して合成することができる。
合成方法の記述全体を通じて、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐ
の表記はそれぞれ、別途に述べ又は指示しない限り上に
示した意味を持ち、Ｒは（C1−C18）アルキル、（C6−C
10）アリール、（C1−C12）アルキルアリール、（C1−C
12）アルキル（C3−C8）シクロアルキル又は（C3−
C12）シクロアルキルであり、そしてその他の表記はそ
れらが最初に現れたときに定義する意味をそれぞれ持
つ。
より詳しくは、反応スキームＡに示すように、ベンゾ
オキサゾールはＸガアルコキシである式IIIのクロロ化
合物から式IVの環式アミンと反応させてＸがアルコキシ
である式Ｖの化合物を形成させることにより製造され
る。
この反応は典型的にはそのまま密封管の中又は窒素ガ
ス下で約100℃〜約200℃、好ましくは約120℃〜約180
℃、最も好ましくは約130℃〜約150℃の温度で約0.5時
間〜約100時間、好ましくは約0.5時間〜約８時間、最も
好ましくは約0.45時間〜約６時間実行する。
次いで式Ｖの化合物を式VIのハロアルキルフェノン化
合物と反応させるとＸがアルコキシの式VIIの化合物が
得られる。反応は例えばアセトニトリルのような極性非
プロトン性有機溶媒中で約０℃〜約120℃、好ましくは
約60℃〜約100℃、最も好ましくは約80℃の温度で約0.5
時間〜約24時間、好ましくは約１時間〜約12時間、最も
好ましくは約４時間〜約６時間実行することができる。
反応は一般にカルボン酸カリウム又はナトリウムのよう
な塩基及びヨウ化カリウムのような触媒の存在下で実行
する。
インダゾールは反応スキームＢに示すように、Ｘがア
ルコキシである式IXの適当なアセトフェノンから出発し
て、これを水酸化ナトリウム及び臭素の存在におけるよ
うな既知条件下で酸化してＸがアルコキシである式Ｘの
対応する炭酸とすることにより製造される。
次いでＸがアルコキシである式Ｘの酸を既知条件下で
スルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルヒドラ
ジドで処理して式XIのヒドラジドとし、これをさらに既
知条件下でスルホニルクロリドで処理してＸがアルコキ
シの式XIIのクロロトシルヒドラゾンを得る。
Ｘがアルコキシの式XIIのクロロトシルヒドラゾンは
適当な式XIIIのフェニルピペラジニルケトン（適当なハ
ロアルキルフェノン及びピペラジンから既知条件下で製
造される）と反応させてＸがアルコキシの式XIVのヒド
ラゾノ化合物を得る。反応は典型的には有機溶媒中で約
０℃〜約50℃、好ましくは約10℃〜約35℃、最も好まし
くはほぼ室温で実行する。
次いで式XIVの化合物を極性非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で約１時間〜約24時間、より
好ましくは約２時間〜約12時間、最も好ましくは約３時
間〜約６時間、約35℃〜約125℃、より好ましくは約50
℃〜約100℃、最も好ましくは約90℃に加熱して式XVの
化合物を得る。
式XVの化合物は塩酸の存在下で加熱するとＸがアルコ
キシの式XVIの化合物が形成される。
式XVIの化合物は非プロトン性有機溶媒中炭酸カリウ
ムのような塩基の存在下でジメチル硫酸を使用する既知
の条件下でアルキル化すると式XVIIの化合物が形成され
る。
Ｘがアルコキシである式VII及びXVIIの化合物は酸、
例えば48％臭化水素酸で処理すると対応する式VIII及び
XVIIIのヒドロキシ化合物を得ることができる。この反
応は典型的には還流下で約１時間〜約12時間、好ましく
は約２時間〜約４時間実行する。
式VIII及びXVIIIのヒドロキシ化合物は適当なイソシ
アネート、カルバモイルクロリド又はカルボニルジイミ
ダゾール及びアミンで処理するとＲが（C1−C18）アル
キル又はアリール（C1−C10）アルキルである式XIX及び
XXの対応する化合物が得られる。この反応は不活性有機
溶媒、例えば酢酸エチル中で約0.5時間〜約24時間、場
合により触媒例えば塩化銅（Ｉ）の存在下で実行する。
さらに、式VIII及びXVIIIのヒドロキシ化合物はアル
キル、アリール又はアラルキルカルボン酸ハライド、例
えばアダマンタンカルボニルクロリド又はデカノイルク
ロリドを用いてこの技術分野で既知の塩基性条件下で処
理すると式XXI及びXXIIの対応するアルコキシ、アリー
ルオキシ又はアラルキルオキシ化合物が得られる。
この式VIII及びXVIIIのヒドロキシ化合物又は、この
技術分野で既知条件下で適当なクロロホルメートと反応
させると式XXIII及びXXIVのカルボン酸化合物が得られ
る。
インダゾールの場合、その１位の窒素はこの分野で既
知の方法により置換することもできる。
出発物質の製造はこの技術分野で既知である。例え
ば、式IIIの化合物の製造はWO 9412495A1に開示されて
いる。
本発明の選択された化合物は本発明の高度に親油性の
エステル又はアミドを形成することが可能な脂肪族又芳
香族炭素のいずれかに結合したヒドロキシル又はアミン
基を有する。このヒドロキシ基は別に、（C1−C18）ア
ルコキシカルボニルクロリドでアシル化されて高度に親
油性のカルボン酸誘導体を形成すること、又は（C1−C
18）カルバモイルハライドにより高度に親油性のカルバ
ミン酸誘導体を形成することもできる。そのようなアル
コール及びアミン並びにそれらの高度に親油性の誘導体
の代表例は本発明の実施例に記載されている。
薬剤の長時間作用する誘導体がこのような変換により
得られることはこの技術分野で既知である。欧州特許公
開第260,070号はハロペリドールのデカン酸エステルの
延長された作用を開示している。国際公開第WO 92/0608
9号はセルトインドール（sertindole）の徐放性のアミ
ド誘導体を開示している。
本発明の化合物は哺乳動物において抗精神病応答を引
き出すその能力により精神病の治療に有用である。特
に、本発明の化合物は強力な異型性抗精神病薬であり、
すなわち１より大きいD2/5−HT2親和力比を示す化合物
である。さらに本発明の化合物は登攀マウス検定（CM
A）及びラットのアポモルフィン誘発常同試験（APO−
Ｓ）のED50における大きな差異により証明されるように
錐体外路副作用（EPS）に対して減少した能力を示す。
ラット脳のそれぞれ中縁辺（A10）部及び黒質帯状体
（A9）部におけるドーパミン（DA）ニューロンに対する
薬剤の電気生理学的プロフィールを観察することにより
抗精神病効力及び副作用傾向の可能性を予測できること
が知られている。古典的（classic）及び異型的（atypi
cal）の両方の有効な抗精神病薬であるすべての化合物
は反復投与によりA10のDAニューロンの緊張性消極不活
性化を引き起こすことが細胞外単一ユニット記録法を用
いて示された。そのような結果は精神***病の症状が圧
倒的に脳の中縁辺部における過剰なDA活性によるとする
仮説を支持するであろう。しかしながら、EPS傾向を持
つことが知られている古典的抗精神病薬例えばハロペリ
ドールはその上、脳のA9部においてもDAニューロンの消
極不活性化を引き起こすことが示された。脳のこの部分
は運動機能に連結しているから、これらのニューロンの
阻害は典型的な抗精神病薬のEPS傾向に対する理論的根
拠を与えるものである。本発明の化合物は脳のA10部に
おける自発的に活性のDAニューロンの数の著しい減少を
示す。しかしながら、クロザピンと同様にそしてハロペ
リドールとは異なって本発明の化合物はA9部におけるDA
ニューロンの数の減少を引き起こすことはない。この結
果は本化合物がEPSを引き起こす傾向の少ない有効な抗
精神病薬であることを強く示唆するものである。
登攀マウス検定 抗精神病活性は登攀マウス（climbing mouse）検定を
使用し、P.Protais等,Psychopharmacol.,50:1（1976）
及びB.Costall,Eur.J.Pharmacol.,50:39（1978）に記述
された方法に類似する方法により測定される。
実験動物のCK−１雄マウス（23〜27グラム）を群れに
して標準の実験室条件で飼育した。マウスを一匹づつ金
網スティックケージ（４インチ×10インチ）に入れ、そ
して新しい環境に適応し、探索するために１時間放置し
た。その後アポモルフィンをすべての動物に30分間の登
攀行動を引き起こす用量である1.5mg/kgを皮下に注射し
た。抗精神病活性を試験する化合物を10〜60mg/kgの選
別試験用量でアポモルフィン投与前例えば30分、60分な
どの種々の時間間隔で腹腔内に注射するか又は経口投与
した。
登攀行動を評価するため、アポモルフィン投与後、1
0、20及び30分に下記の尺度で３回の読み取りを行っ
た。
登攀行動マウス 評点 四肢とも床面上（登攀せず） ０ 二肢が壁上（後ろ脚立ち） １ 四肢とも壁上（完全な登攀） ２ アポモルフィン投与前絶えず登攀行動をするマウスは
除外する。
アポモルフィン登攀行動が完全に発現されている場
合、動物は長時間にわたって籠の壁に懸垂してむしろ静
止している。これに対して、単なる運動刺激による登攀
は数秒間しか持続しない。
登攀行動評点は個々に合計し（最高評点:3回の読み取
りを通じてマウス当たり６点）、そして対照群（賦形剤
腹腔内、アポモルフィン皮下）の合計点数を100％とす
る。本発明の化合物のいくつか並びに参照標準抗精神病
薬の線形回帰分析により算出した95％信頼限界を有する
ED50値を表１に示す。
目 的 シナプス後のドーパミン受容体へのアポモルフィンの
作用を遮断することによりドーパミン作動系に直接作用
する神経弛緩性化合物の選別（Anden等,1967;Ernst,196
7）。
方 法 実験動物は標準実験室条件で飼育した雄のウィスター
ラット（125〜250グラム）である。一次選別には６匹の
一群サイズを使用する。採点前１時間に薬剤を投与し、
そして動物を一匹づつ透明なプラスチックケース（24×
14×13cm）に入れる。対照群は賦形剤を投与する。アポ
モルフィンは溶液中におけるその安定性を増すため100m
lの１％食塩水中30mgのアスコルビン酸を用いて調製し
た0.003％アスコルビン酸貯蔵溶液中で15mg/10mlの濃度
に調製した。アポモルフィンは試験化合物又は賦形剤を
投与後50分に1.5mg/kgの用量を1ml/kgの投与液量で皮下
（s.c.）に投与する。常同行動を10分後に記録する。常
同は反復して起こり、そして白色雑音の存在下で10秒間
継続する。常同行動は反復して起こり、そして白色雑音
の存在下で10秒間継続するフンフン嗅ぐ、嘗める又は噛
む行動と定義される。この行動が中断されている場合、
動物は保護されているとみなす。薬剤の有効度パーセン
トは各々の群において保護された動物の数により求めら
れる。
用量−応答は一群サイズを10匹とし、そして動物に無
行為方式で投与することを除いて一時選別と同じ方法で
測定する。一つの群には賦形剤の投与する。常同の阻害
のED50値はリッチフィールド及びウィルコクソン分析法
により算出する。
アポモルフィンに応答する常同行動を防ぐ化合物はシ
ナプス後のドーパミン受容体アンタゴニスト特性を持つ
ことが立証される。
参考文献 Anden,N.E.,Rubenson,A.,Fuxe,K.＆ Kokfelt,T.「ア
ポモルフィンによるドーパミン受容体刺激の証拠（evid
ence for dopamine receptor stimulation by apomorph
ine）」J.Pharm.Pharmacol.,19:627−629,1967. Ernst,A.M.「ラットの齧歯強迫に対するアポモルフィ
ン及びデキスアンフェタミンの作用様式（Mode of acti
on of apomorphine and dexamphetamine on gnawing co
mpulsion in rats）」Psychopharmacologia（Berl.）,1
0;316−323,1967. ED50値を表２に示す。
D2/5−HT2結合検定 ラットの線条体膜（D2−ドーパミン作動部位）への3H
−スピロペリドールの結合 検定はLeysen等［1978］の方法により行った。線条体
膜は3H−スピロペリドール（0.4nM）及び種々の濃度の
試験薬剤と一緒に、120mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,及
び1mM MgCl2を含有する0.05Mトリス−塩酸緩衝液（pH7.
7）の1ml中で37℃で10分間インキュベートした。非特異
的結合は２μＭ（＋）−ブタクラモールの存在下で測定
した。結合したリガンドはWhatman GF/Bフィルターを通
す迅速濾過により分離した。
ラットの大脳皮質膜（5HT2部位）への3H−スピロペリド
ールの結合 検定はPeroutka ＆ Snyder［1978］の方法の変法によ
り行った。皮質膜は3H−スピロペリドール（1.5nM）及
び種々の濃度の試験薬剤と一緒に、120mM NaCl,5mM KC
l,2mM CaCl2,及び1mM MgCl2を含有する0.05Mトリス−塩
酸緩衝液（pH7.7）の1ml中で37℃で10分間インキュベー
トした。非特異的結合は５μＭメチセルギド（methyser
gide）の存在下で測定した。インキュベーションはWhat
man GF/Bフィルターを通す迅速濾過により終了した。
結果を表３に示す。
ドーパミンニューロンのサンプリング 雄のウィスターラット（280〜360グラム）をこの方法
に使用した。それらを食物と水を絶えず摂取できる気候
調節されたビバリウムで少なくとも48時間飼育した。各
ラットを最初に抱水クロラール（400mg/kg、ip）で麻酔
し、これを実験の間必要に応じて追加の注射により維持
した。動物を定位脳固定装置（Kopf,900型）に固定し
た。頭蓋骨を露出し、結合組織を除きそして乾燥した。
黒質「A9:ラムダから前方（Ａ）3000〜3400ミクロン、
側方（Ｌ）1800〜2400ミクロン］及び腹側被蓋部（A10:
ラムダからA3000〜3400ミクロン、L400〜1000ミクロ
ン）47の両方を覆う頭蓋骨を除いた。硬膜を参照点とし
て使用し、水圧マイクロドライブで駆動されるマイクロ
ピペットを頭蓋骨の開口部を通して垂直に6000〜8500ミ
クロン下げた。黒質及び腹側被蓋部の両方の中で自発的
に作動するドーパミンニューロン（firing dopamine ne
urons）を各領域において12本の分離した経路（各経路
は互いに200ミクロン離れている）の中に電極を下げな
がら計数した。経路の順序は一定に保たれ、動物から動
物へ再現性よく位置決めができる組織のブロックが形成
されていた。
細胞外ニューロンの信号を先端が約１ミクロンの、１
％ポンタミンスカイブルー染料で飽和させた2M NaClを
満たした単胴マイクロピペットを用いてサンプリングし
た。このピペットのインビトロインピーダンス（Winsto
n Electronics Co.のBL−1000 Micro Electrode Tester
で測定した）は５〜10メガオームであった。電位を高イ
ンピーダンス前置増幅器を通過させ、そして信号をバッ
ググラウンドノイズ水準より高い電位を変換するウィン
ドーディスクリミネータ（WPI,121型）に送り、固定さ
れた振幅及び持続時間のパルスを除いた。その電気生理
学的特徴が中脳ドーパミンニューロンについて立証され
たそれに一致する細胞のみを計数した。麻酔ラットにお
いては、ニューロンはそれが時々の破裂を交えて３〜9H
zの不規則なパターンで作動する、振幅が0.4〜1.5マイ
クロボルト及び持続時間が2.5ミリセカンドの三相正−
負−正スパイクプロフィールを示し、徐々にスパイクの
振幅が減少しそしてスパイクの持続時間が長くなる特徴
を有する場合ドーパミン作動性であるとみなした。
各実験の終わりに、最後に記録した経路チップの位置
を、記録用マイクロピペット胴部を通して25マイクロア
ンペアの陽極電流を15分間通過させて染料のスポットを
付着させることによりしるし付けした。ラットを殺し、
脳を取り出し、解剖しそしてドライアイスベッドで凍結
させた。凍結した一連の切片（幅20ミクロン）を切断
し、光学顕微鏡の台に載せ、クレシル紫で染色しそして
検鏡した。
ニューロンサンプリングの前、賦形剤で前処理した動
物を対照とした。化合物はパーセント基準で調製した。
各化合物をツイーン（Tween）80一滴を添加した蒸留水
に懸濁し、投与の間絶えず撹拌した。すべての化合物は
腹腔内経路で1mg/kgの投与液量で与えた。慢性単一ユニ
ット、ドーパミンニューロンサンプリング検定に使用す
る動物については、化合物を21日間、１日に１回投与
し、そしてドーパミンニューロンサンプリングは21日目
に最後の投与後２時間に開始した。薬剤処理群は賦形剤
群と一元分散分析（ANOVA）により比較し、有意差検定
については逐次ニューマン−クールズ分析によった。
結果を表４に示す。
抗精神病応答は本発明の化合物をそのような治療を必
要とする患者に対して有効な経口、非経口又は静脈内用
量として１日当たり体重kg当たり0.01〜50mgを投与する
場合達成される。しかしながら、いずれかの特定の患者
に対しては、特別な投薬の計画が要求する個人によりそ
して前述の化合物を投与するか又は投与を管理する人間
によって調整されなければならないことを理解すべきで
ある。さらに、本明細書で述べた投薬はほんの一例であ
り、それらはいかなる程度においても本発明の範囲又は
実施を制限しないことを理解すべきである。
本発明の化合物の有効量は数種の方法のいずれかによ
り、例えばカプセル又は錠剤の形で経口的に、滅菌溶液
又は懸濁液の形で非経口的に、そして場合によっては滅
菌溶液の形で静脈内に投与することができる。
本発明の化合物はそれ自身有効であるが、安定性、結
晶化の便宜、溶解度の増加などの目的のためそれらの医
薬的に許容し得る付加塩の形に処方しそして投与するこ
とができる。好ましい医薬的に許容し得る付加塩には鉱
酸例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボン
酸例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボ
ン酸例えばマレイン酸、フマル酸などの塩、及び三塩基
性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸など
の塩が含まれる。
本発明の化合物の有効量は経口的に、例えば不活性希
釈剤と一緒に又は可食性担体と一緒に投与することがで
きる。それらはゼラチンカプセルに封入するか又は錠剤
に圧縮してもよい。経口的療法投与を目的とする場合、
本発明の化合物を賦形剤と一緒に配合し、そして錠剤、
トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、
ウェハース、チューインガムなどの形態で使用すること
ができる。これらの製剤は本発明の活性化合物の少なく
とも0.5％を含有するべきであるが、特定の形態によっ
ては変動させることができ、投薬単位の重量の４％から
約70％とするのが好都合である。そのような組成物中の
活性化合物の量は適当な投薬が実現されるような量であ
る。本発明の好ましい組成物及び製剤は経口投薬単位剤
形が本発明の活性化合物の1.0〜300ミリグラムを含有す
るように製造される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは以下の成分を
含有することができる：バインダー、例えば微結晶セル
ロース、トラガカントガム、又はゼラチン；賦形剤、例
えば澱粉又はラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プ
リモゲル（Primogel）、コーンスターチなど；滑択剤、
例えばステアリン酸マグネシウム又はステロアス（Ster
ores）；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘
味剤、例えば砂糖、又はサッカリン；又は着香剤、例え
ばハッカ、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料。投
薬単位剤形がカプセルの場合、それは上記の種類の材料
の外に液体担体例えば脂肪油を含有することができる。
その他の投薬単位剤形は投薬単位の物理的形態を変える
種々の材料を、例えばコーティングとして含むことがで
きる。すなわち、錠剤又はピルを糖、セラック、又は他
の腸溶コーティング剤でコートすることができる。シロ
ップは活性化合物の外にスクロース等の甘味剤及びある
種の保存料、染料、着色料及び着香料を含有することが
できる。これらの種々の組成物の製造に使用する材料は
薬学的に純粋であり、そして使用量において無毒でなけ
ればならない。
非経口的療法投与を目的とする場合、本発明の活性化
合物は溶液又は懸濁液に配合することができる。これら
の製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有するべき
であるが、その重量の0.5〜50％の範囲で変動させるこ
とができる。そのような組成物中の活性化合物の量は適
当な投薬量が得られるような量である。本発明の好まし
い組成物及び製剤は非経口投薬単位が0.5〜100ミリグラ
ムの活性化合物を含有するように製造される。
溶液又は懸濁液は次の成分を含有することもできる：
滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、固定油、ポリエ
チレングリコール、グリセリン、プロピレングリコー
ル、又はその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルア
ルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコ
ルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば
エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩又はリン酸塩、及び張度調整用剤、例えば塩化ナ
トリウム又はデキストロース。非経口製剤はアンプル、
使い捨て注射筒、又はガラス若しくはプラスチック製バ
イアルびんに封入することができる。
本発明の高度に親油性のエステル、アミド、カルボン
酸塩及びカルバミン酸塩は哺乳動物に対してデポ製剤と
して処方しそして投与する場合、例えば適当に選択され
た医薬的に許容し得る油中の剤形で注射する場合、数日
間又は約１ないし４週間の持続する放出が可能である。
好ましい油は植物油、例えばゴマ油、綿実油、トウモロ
コシ油、ココナッツ油、大豆油、オリーブ油など、又は
脂肪酸及び多価アルコール、例えばグリセロール又はプ
ロピレングリコールの合成エステルである。
本発明のデポ組成物は本発明の高度に親油性のエステ
ル、アミド、カルボン酸塩又はカルバミン酸塩を無菌条
件下で医薬的に許容し得る油中に溶解するか又は懸濁す
ることにより製造される。この油は所望の期間、活性成
分の放出が得られるように選択される。適当な油は先行
技術の調査により、又は当業者により過度の実験を要す
ることなく容易に決定することができる。
本発明のこの実施態様による化合物の適当な用量は注
射１回当たり体重kg当たり約0.01〜10mgである。好まし
くは、本発明のデポ処方物は油中化合物の0.1〜20％
（重量／重量）溶液の約0.5〜5.0mlを含む単位用量製剤
として投与される。本明細書に示す用量はほんの一例で
あり、そしていかなる程度においても本発明の範囲又は
実施を制限するものではない。
本発明の化合物及びそれらの合成に使用する中間体の
代表例を表５に示す。この実施例は例証のみを目的と
し、本発明を限定するものではない。すべての温度は別
記しない限り摂氏（℃）で示す。
実施例 実施例 １ ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−４
−ピペラジニル−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール a.6−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール半水和物 ３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール（3.0g）及びピペラジン（6.0g）の混合物を密封
管中で140℃、４時間加熱し、その後室温に冷却した。
管の内容物をMeOHに溶解し、さらにEtOAc（1L）で希釈
した。沈殿物を濾過し、濾液をMgSO4上で乾燥し、そし
て真空濃縮した。30％MeOH/EtOAcで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル）により蒸発後残留物
を得た（3.6g,m.p.79〜80℃）。
元素分析（C12H15N30.5H2Oとして） 計算値:C 59.49％ H 6.65％ N 17.34％ 実測値:C 59.25％ H 6.28％ N 17.30％ b.3−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール アセトニトリル（25ml）中６−メトキシ−３−（１−
ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソオキサゾール（5.0g,
21.4ミリモル）の撹拌している溶液に、K2CO3（3.6g,2
5.7ミリモル）、KI（0.4g,2.1ミリモル）及び４−クロ
ロ−４′−フルオロブチロフェノン（5.2g,25.7ミリモ
ル）を窒素ガス下で添加した。反応を還流下で５時間加
熱し、そして室温まで放冷した。反応物をEtOAcで希釈
し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真
空濃縮した。物を3:2EtOAc/ヘプタンで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル）により生成物の
純粋な遊離塩基を得た。
元素分析（C22H24N3O3Fとして） 計算値:C 66.48％ H 6.09％ N 10.57％ 実測値:C 66.32％ H 6.00％ N 10.45％ 実施例 ２ ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−４
−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−
４−ピペラジニル］−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール（3.5g,8.8ミリモル）及び48％臭化水素酸
の溶液を120℃で４時間加熱した。反応を飽和Na2CO3溶
液で中和し、EtOAcで抽出し、有機相を乾燥し（MgS
O4）、そして真空濃縮した。５％MeOH/CH2Cl2で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィー、所望の画分の濃縮、
そしてEtOAcからの再結晶により生成物を灰白色固体と
して得た（0.5g,15％,m.p.181〜182℃）。
元素分析（C21H22N3O3Fとして） 計算値:C 66.78％ H 5.78％ N 10.96％ 実測値:C 65.52％ H 5.89％ N 10.76％ 実施例 ３ ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−４
−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール臭化水素酸塩 エーテル性臭化水素酸の溶液を50％CH3CN/EtOAc中３
−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−４−
ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール（0.31g,0.8ミリモル）の溶液に添加し、０
℃で１時間冷却した。沈殿物を窒素ガス下で濾過し、真
空下で乾燥して臭化水素酸塩を白色固体として得た（0.
3g,81％,m.p.260〜261℃）。
元素分析（C21H22N3O3FHBrとして） 計算値:C 54.32％ H 4.99％ N 9.05％ 実測値:C 54.75％ H 5.05％ N 9.04％ 実施例 ４ 炭酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2−
ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステルヘキシル
エステル EtOAc（200ml）中の実施例３の化合物（7.6g,16.4ミ
リモル）の懸濁液に室温でNaHCO3（飽和、100ml）を添
加した。一晩添加した後固体を濾過して除き、そして二
相の濾液を分離漏斗に移した。相を分離し、有機相をNa
2SO4上で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して2.9g（47
％）の実施例２の化合物を得た。
この遊離アミン（0.50g,1.31ミリモル）を窒素ガス下
で無水THF（25ml）に懸濁し、そしてヘキシルクロロホ
ルメート（97％,0.27ml,1.57ミリモル）で処理した。次
いで微粉砕した炭酸カリウム（0.22g,1.57ミリモル）を
添加し、そして反応混合物を18時間撹拌した。固体を濾
過して除き、DCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して
粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。所望
の画分を濃縮して0.51g（76％）の生成物を淡褐色固体
として得た（m.p.77〜80℃）。
元素分析（C28H34FN3O5として） 計算値:C 65.74％ H 6.70％ N 8.21％ 実測値:C 65.80％ H 6.74％ N 8.04％ 実施例 ５ アダマンタン−１−カルボン酸（３−［４−［４−（４
−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラ
ジン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６
−イルエステル 実施例２の化合物（0.50g,1.31ミリモル）を窒素ガス
下でアセトニトリル（15ml）に懸濁し、そしてK2CO
3（0.20g,1.44ミリモル）で処理した。次いでアダマン
タンカルボニルクロリド（0.30g,1.44ミリモル）を添加
し、そして反応混合物を60時間撹拌した。固体を濾過し
て除き、DCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生
成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。所望の画
分を濃縮して0.52g（73％）の生成物を白色固体として
得た（m.p.157〜158℃）。
元素分析（C32H36FN3O4として） 計算値:C 70.44％ H 6.65％ N 7.70％ 実測値:C 70.29％ H 6.62％ N 7.54％ 実施例 ６ デカン酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,
2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル 実施例２の化合物（0.60g,1.57ミリモル）を窒素ガス
下でアセトニトリル（15ml）に懸濁し、そしてK2CO
3（0.24g,1.73ミリモル）で処理した。次いでデカノイ
ルクロリド（0.36g,1.73ミリモル）を添加し、そして反
応混合物を60時間撹拌した。固体を濾過して除き、DCM
で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して0.80g（95％）の
所望の生成物を褐色固体として得た（m.p.69〜71℃）。
元素分析（C31H40FN3O4として） 計算値:C 69.25％ H 7.50％ N 7.82％ 実測値:C 69.28％ H 7.71％ N 7.76％ 実施例 ７ ブチルカルバミン酸（３−［４−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−
イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエス
テル 実施例２の化合物（0.50g,1.31ミリモル）を窒素ガス
下で無水THF（25ml）に懸濁し、そしてブチルイソシア
ネート（0.18ml,1.57ミリモル）で処理した。次いで微
粉砕した炭酸カリウム（0.22g,1.57ミリモル）を添加
し、そして反応混合物を18時間撹拌した。固体を濾過し
て除き、DCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生
成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。所望の画
分を濃縮して0.40g（63％）の生成物を淡褐色固体とし
て得た（m.p.137〜141℃）。
元素分析（C26H31FN4O4として） 計算値:C 64.72％ H 6.48％ N 11.61％ 実測値:C 64.29％ H 6.83％ N 11.77％ 実施例 ８ ３−（１−ホモピペラジニル）−６−メトキシ−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール（5.0g,27.2ミリモル）及びホモピペラジン（8.2
g,81.6ミリモル）を合わせ、そして窒素ガス下、140℃
で45分間機械的に撹拌した。反応混合物を室温に冷却
し、EtOAc（500ml）に溶解し、そして溶液を水、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、20％MeOH
/CH2Cl2）により生成物を得た（2.0g,m.p.74〜75℃）。
元素分析（C13H17N3O2として） 計算値:C 63.14％ H 6.93％ N 16.99％ 実測値:C 62.88％ H 6.85％ N 16.81％ 実施例 ９ １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−ヒド
ロキシ−１−メチル−1H−インダゾール−３−イル］−
ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン塩酸塩水和
物 a.4−［４−［Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾ
ノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニルメチル］−
ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）ブタン−１−オン クロロホルム（20ml）中α−クロロ−２−フルオロ−
４−メトキシベンズアルデヒド、１−ｐ−トルエンスル
ホニルヒドラゾン（4.6g,12.8ミリモル）の撹拌してい
る溶液に、クロロホルム（20ml）中１−（４−フルオロ
フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ブタン−１−
オン（3.2g,12.8ミリモル）の溶液を添加し、周囲温
度、窒素ガス下で１時間撹拌した。反応を塩化メチレン
で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空
濃縮した。残留物の3:2CH2Cl2/EtOAcで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーにより生成物2.5gを得た（mp＝
66〜67℃）。元素分析（C29H32N4O4F2Sとして） 計算値:C 61.04％ H 5.65％ N 9.82％ 実測値:C 60.74％ H 5.53％ N 9.69％ b.1−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−メ
トキシ−１−トルエン−４−スルホニル）−1H−インダ
ゾール−３−イル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン
−１−オン N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中実施例9aの化
合物（2.5g,4.4ミリモル）の撹拌している溶液にK2CO3
（1.2g,8.2ミリモル）を窒素ガス下で添加した。反応を
90℃で３時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、酢
酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し（６回）、Na2SO4
上で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物の3:2CH2Cl2/
EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
生成物2.3gを得た（mp＝120〜121℃）。
元素分析（C29H31N4O4FSとして） 計算値:C 63.26％ H 5.67％ N 10.17％ 実測値:C 62.99％ H 5.71％ Ｎ 9.86％ c.1−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−メ
トキシ）−1H−インダゾール−３−イル］−ピペラジン
−１−イル］−ブタン−１−オン 実施例9bの化合物（1g,1.8ミリモル）及び30mlの12M
塩酸の混合物を窒素ガス下、90℃で１時間加熱した。反
応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そしてNa2CO3（飽
和）で中和した。有機相を分離し、水相を再度EtOAcで
抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、そして
蒸発させて0.65gの所望の生成物を得た（mp＝157〜162
℃）。
d.1−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−メ
トキシ）−１−メチル−1H−インダゾール−３−イル］
−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン 40mlのアセトン中実施例9cの化合物（0.45g,1.13ミリ
モル）及び水酸化カリウム（0.19g,3.4ミリモル）の混
合物に硫酸ジメチル（0.14g,0.11ml,1.13ミリモル）を
添加し、混合物を３時間還流させた。反応混合物を冷却
し、塩化メチレンで希釈し、そしてブラインで洗浄し
た。有機相をNa2SO4上で乾燥しそして真空濃縮した。残
留物のフラッシュクロマトグラフィーを行った。５％Me
OH/CH2Cl2で溶離して0.4gの生成物を得た（mp＝103〜10
4℃）。
e.1−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［６−ヒ
ドロキシ）−１−メチル−1H−インダゾール−３−イ
ル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン臭化
水素酸塩水和物 48％臭化水素酸（20ml）に実施例9dの化合物（0.40g,
1.0ミリモル）を添加し、混合物を窒素ガス下、110℃で
４時間加熱した。その後混合物を冷却し、EtOAcで希釈
し、飽和Na2CO3溶液で中和し、そして追加のEtOAcで抽
出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、そして真
空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、３％MeOH/CH2Cl2）処理して白色固体を
得、これをEtOAcに溶解し、そしてエーテル性塩酸で酸
性にして塩0.30gを得た（mp＝243〜244℃）。
元素分析（C22H25N4O2F・HCl・H2Oとして） 計算値:C 58.60％ H 6.26％ N 12.40％ 実測値:C 58.60％ H 6.06％ N 12.36％ この明細書及び実施例を提示したのは例証のためであ
って限定するためではなく、そして種々な修正及び変更
を付属する特許請求の範囲に明確に述べた本発明の思想
及び範囲を逸脱することなくなし得ることを理解すべき
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 275/04 Ｃ０７Ｄ 275/04 403/04 403/04 413/04 413/04 (72)発明者 マーテイン，ロレンス・エル アメリカ合衆国ニユージヤージー州 07857．レバノン．コンコードロード16 (72)発明者 ネモト，ピーター・エイ アメリカ合衆国コロラド州 80234．ウ エストミンスター．ウエストワンハンド レツドアンドシツクステイーンスプレイ ス2840．ナンバー207 (56)参考文献 特開 平５−17457（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−63263（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，29（３）, ｐ．359−369（1986) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 231/56 A61K 31/496 A61K 31/551 C07D 261/20 C07D 275/04 C07D 403/04 C07D 413/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (31)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）（C1−
    C12）アルキル（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）NH
    （C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）（C1−C12）アルキ
    ル（C3−C8）シクロアルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
    ルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ＺはＯ、NR1であり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
    Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１又は２であり、そして ｐは１又は２である）の化合物及びその医療的に許容し
    得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１又は２である）の請求項１に記載の化合物及びそ
    の医薬的に許容し得る酸付加塩。
  3. 【請求項３】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素ハロゲンであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１である）の請求項２に記載の化合物及びその医療
    的に許容し得る酸付加塩。
  4. 【請求項４】ｍが３でありそしてＹは４−フルオロであ
    る請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘが６−ヒドロキシ、６−OC（＝Ｏ）NHブ
    チル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝Ｏ）ノニ
    ル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルである請求項４
    に記載の化合物及び医薬的に許容し得る酸付加塩。
  6. 【請求項６】３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）
    プロピル−４−ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2
    −ベンゾイソオキサゾール； ３−［１−（４′−フルオロベンゾイル）プロピル−４
    −ピペラジニル］−６−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソ
    オキサゾール臭化水素酸塩； カルボン酸（３−［４−［４−（４−フルオロフェニ
    ル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］
    −1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）エステル
    ヘキシルエステル； アダマンタン−１−カルボン酸３−［４−［４−（４−
    フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジ
    ン−１−イル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−
    イルエステル； デカン酸３−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−
    ４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イル］−1,2
    −ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステル；または ブチルカルバミン酸３−［４−［４−（４−フルオロフ
    ェニル）−４−オキソ−ブチル］−ピペラジン−１−イ
    ル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール−６−イルエステ
    ルである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１又は２である）の化合物である請求項１に記載の
    化合物及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。
  8. 【請求項８】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲンであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１である）の請求項７に記載の化合物及びその医薬
    的に許容し得る酸付加塩。
  9. 【請求項９】ｍが３でありそしてＹが４−フルオロであ
    る請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｘが６−ヒドロキシ、６−OC（＝Ｏ）NH
    ブチル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝Ｏ）ノ
    ニル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルである請求項
    ９に記載の化合物及び医薬的に許容し得る酸付加塩。
  11. 【請求項１１】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
    Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１又は２である）の請求項１に記載の化合物及びそ
    の医薬的に許容し得る酸付加塩。
  12. 【請求項１２】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
    Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、そして ｐは１である）の請求項11に記載の化合物及びその医薬
    的に許容し得る酸付加塩。
  13. 【請求項１３】ｍが３でありそしてＹが４−フルオロで
    ある請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｘが６−ヒドロキシ、６−OC（＝Ｏ）NH
    ブチル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝Ｏ）ノ
    ニル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルであり、そし
    てR1は水素又は−Ｃ（＝Ｏ）ノニルである請求項13に記
    載の化合物及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。
  15. 【請求項１５】１−（４−フルオロフェニル）−４−
    ［４−（６−ヒドロキシ）−１−メチル−1H−インダゾ
    ール−３−イル］−ピペラジン−１−イル］−ブタン−
    １−オンである請求項14に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
    Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１又は２であり、そして ｐは１又は２である）の請求項１に記載の化合物及びそ
    の医薬的に許容し得る酸付加塩。
  17. 【請求項１７】式 （式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）NH（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1
    −C18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロ
    アルキルであり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、 R1は水素、（C1−C6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝
    Ｏ）（C1−C18）アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキルであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１であり、そして ｐは１又は２である）の請求項16に記載の化合物及びそ
    の医薬的に許容し得る酸付加塩。
  18. 【請求項１８】ｍが３でありそしてＹが４−フルオロで
    ある請求項16に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｘが６−ヒドロキシ、６−OC（＝Ｏ）NH
    ブチル、６−OC（＝Ｏ）Ｏヘキシル、６−OC（＝Ｏ）ノ
    ニル、又は、６−OC（＝Ｏ）アダマンチルであり、そし
    てR1が水素又は−Ｃ（＝Ｏ）ノニルである請求項18に記
    載の化合物及びその医薬的に許容し得る酸付加塩。
  20. 【請求項２０】請求項１に記載の化合物及び薬学的に許
    容し得る担体からなる医薬組成物。
  21. 【請求項２１】抗精神病作用を生じるために十分な量の
    請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容し得る担体か
    らなる抗精神病組成物。
  22. 【請求項２２】医薬的に許容し得る担体及びアシル化さ
    れたヒドロキシ基又はアミノ基を含有する請求項１に記
    載の化合物の療法的に有効な量からなるデポ医薬組成
    物。
  23. 【請求項２３】ヒドロキシ又はアミノ基が（C4−C18）
    アルカノイル基又は（C4−C18）アルコキシカルボニル
    基でアシル化されている請求項22に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】医薬的に許容し得る油を含有する請求項
    22に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】油がココナッツ油、落花生油、ゴマ油、
    綿実油、トウモロコシ油、大豆油、オリーブ油、並びに
    脂肪酸及び多価アルコールのエステルからなる群より選
    ばれる請求項24に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】医薬的に許容し得る担体及び療法的に有
    効な量の請求項１に記載の化合物からなるデポ組成物。
  27. 【請求項２７】精神病治療用医薬の製造のため請求項１
    〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  28. 【請求項２８】長時間作用する抗精神病作用を生じる医
    薬の製造のため請求項１〜19のいずれか一項に記載の化
    合物の使用。
  29. 【請求項２９】式 （式中、Ｘ及びｎは下で定義した通りである）の化合物
    を式 （式中、ハロBr又はClであり、そしてＹ、ｍ及びｐは下
    で定義した通りである）の化合物と極性非プロトン性有
    機溶媒中で、塩基及び触媒の存在下で反応させることか
    らなる式 （本式並びに上記各式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）（C1−
    C12）アルキル（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）NH
    （C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）（C1−C12）アルキ
    ル（C3−C8）シクロアルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
    ルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１又は２であり、そして ｐは１又は２である）の化合物及びその医療的に許容し
    得る酸付加塩の製造方法。
  30. 【請求項３０】式 （式中、Tsはトシレートであり、そしてＸ、Ｙ、ｍ、ｎ
    及びｐは下で定義した通りである）の化合物を濃HClで
    処理することからなる式 （本式並びに上記式中 Ｘは−OH、−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC
    （＝Ｏ）（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）（C1−
    C12）アルキル（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）NH
    （C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）（C1−C12）アルキ
    ル（C3−C8）シクロアルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1−C
    18）アルキル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロア
    ルキルであり、 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１又は２であり、そして ｐは１又は２である）の化合物及びその医療的に許容し
    得る酸付加塩の製造方法。
  31. 【請求項３１】式 （式中 Ｘは−OC（＝Ｏ）（C1−C18）アルキル、−OC（＝Ｏ）
    （C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）（C1−C12）アルキ
    ル（C6−C10）アリール、−OC（＝Ｏ）NH（C1−C18）ア
    ルキル、−OC（＝Ｏ）（C1−C12）アルキル（C3−C8）
    シクロアルキル、−OC（＝Ｏ）Ｏ（C1−C18）アルキ
    ル、又は−OC（＝Ｏ）（C3−C12）シクロアルキルであ
    り、そして、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐは下で定義した通りであ
    る）の化合物を48％HBrと一緒に加熱することからなる
    式 （本式並びに上記式中 Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C6）
    アルコキシ、シアノ又はニトロであり、 ｍは１、２、３又は４であり、 ｎは１又は２であり、そして ｐは１又は２である）の化合物及びその医療的に許容し
    得る酸付加塩の製造方法。
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