NO170487B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive vannloeselige camptothecin-analoger - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive vannloeselige camptothecin-analoger Download PDFInfo
- Publication number
- NO170487B NO170487B NO885352A NO885352A NO170487B NO 170487 B NO170487 B NO 170487B NO 885352 A NO885352 A NO 885352A NO 885352 A NO885352 A NO 885352A NO 170487 B NO170487 B NO 170487B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- preparation
- compound
- hydroxycamptothecin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 181
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- -1 N-methylanilino-methyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 26
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 26
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 25
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 7
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 4
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 4
- 101150077795 mdr gene Proteins 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 10-methoxycamptothecin Chemical compound C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 238000006364 Duff aldehyde synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),4,6,8,15(20)-pentaene-14,18-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2CC(CN2C3=O)C1C2=CC1=C3COC(=O)[C@]1(O)CC YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- KLFJSYOEEYWQMR-UHFFFAOYSA-N CPT-OMe Natural products C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000060390 Nothapodytes nimmoniana Species 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical group 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012398 clinical drug development Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N tributylstannylformonitrile Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#N GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, vannløselige camptothecinanaloger. Disse hemmer veksten av tumorceller.
Strukturen av DNA-heliksen i eukaryote celler medfører visse topologiske problemer som celleapparatet må løse, for å bruke sitt genetiske materiale som templat. Separasjonen av DNA-trådene er fundamental for celleprosessene som DNA-replika-sjon og transkripsjon. Da eukaryot DNA organiseres til kromatin ved kromosomale proteiner, blir endene hindret, og trådene kan ikke vikles seg ut uten ved hjelp av enzymer som forandrer topologien. Det har lenge vært anerkjent at gjennomføringen av transkripsjons- eller replikasjonskomplekset langs DNA-heliksen ville gjøres lettere ved hjelp av et svivelpunkt som kunne fjerne den torsjonspåkjenningen som skapes ved disse prosessene. Topoisomeraser er enzymer som er i stand til å forandre DNA-topologien i eukaryote celler. De er kritiske for viktige cellefunksjoner og for cellenes fruktbarhet.
Det er to klasser av topoisomeraser i eukaryote celler, type I og type II. Topoisomerase I er et monomert enzym med en molekylvekt på om lag 100.000. Enzymet binder seg til DNA og fører til et transient enkelt-trådet brudd, vikler ut dobbelt-heliksen (eller tillater den å vikle seg ut), og heler deretter bruddet igjen før det fjerner seg fra DNA-tråden.
Topoisomerase II består av to identiske underenheter med en molekylvekt på 170.000. Topoisomerase II kutter transient begge trådene i heliksen, og plasserer et annet dobbelt-trådet segment i bruddstedet.
Camptothecin er et vannuløselig, cytotoksisk alkaloid som finnes i Camptotheca accuminata-treet som er hjemmehørende i Kina og i Nothapodytes foetida-treet som er hjemmehørende i India. Camptothecin og et par nære kongenere derav er den eneste klassen av forbindelser som vites å hemme topoisomer-
ase I.
Hemming av topoisomerase II er hovedformålet for viktige kommersielle oncolytiske midler (f.eks. etoposid, doksorubicin og mitoxantron) så vel som andre oncolytiske midler som fremdeles er under utvikling. Camptothecin (og dets kjente kongenere) har ingen vikrning på topoisomerase II, og ingen av de kjente topoisomerase II inhibitorene har noen signifikant virkning på topoisomerase I.
Camptothecin og dets kjente topoisomerase I inhibiterende kongenere har ikke vist seg å være attraktive for klinisk medi-kamentutvikling som cytolytiske midler fordi de mangler klinisk effektivitet, har ikke-akseptabel dosebegrensende toksisitet, uforutsigbar toksisitet, lav løselighet i vann, og/eller uaksep-tabel lagringsstabilitet. Det er derfor et behov for topoisomerase I inhibiterende midler som ikke har de uønskede egenska-pene ved camptothecin og dets kjente beslektede topoisomerase I inhibiterende kongenere. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen fyller et slikt behov.
Denne oppfinnelsen vedrører fremstilling av en forbindelse med formelen
hvori:
X er hydroksy; hydrogen; cyano; -CH2NH2; eller -CHO;
R er hydrogen når X er cyano; CH2NH2 eller -CHO;
eller R er -CHO eller -CH^1 når X er hydrogen eller hydroksy;
R<1> er -O-R<2>; -S-R<2>; -N-R<2>(R<3>) ;-CH2N-R2(R3) , eller -N<+->R2(R3)(R*), forutsatt at når R<1> er -N+-R2 (R3) (R<A>) er forbindelsen bundet til et farmasøytisk akseptabelt anion;
R<2>, R3 og R* er de samme eller forskjellige og velges fra H;
Ci.g-alkyl; C2.6-hydroksyalkyl; C^-dialkylamino; eller en fenyl eller cykloheksyl; og
når R<1> er -N-R2(R3) , kan R<2-> og R<3->gruppene kombineres sammen med nitrogenatomet som de er bundet til under dannelse av en morfolin- eller N-metylpiperazino- og 4'-piperidinopiperidinyl-ring;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
Det erkjennes at p.g.a. det asymmetriske karbonatomet i E-ringen av forbindelsene med formelen (I) (dvs. karbonatom
nr. 20), vil det eksistere optiske isomerer. S-isomeren er den foretrukne isomeren, imidlertid omfattes R-isomeren og den racemiske blandingen (racematet) også innenfor rammen av forbindelsene med formelen (I).
Farmasøytisk akseptable salter og deres fremstilling er velkjent for spesialister på området. Foretrukne farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) omfatter acetat, metansulfonat og hydroklorid, såsom mono- og di-hydroklorid, så vel som alkalimetallsalter av forbindelsene med formel (I), såsom natrium, hvori E-ringlaktonet er blitt under-kastet basisk hydrolyse.
Farmasøytisk akseptable anioner av kvaternære salter er velkjent for spesialister på området. Foretrukne farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) hvor R<1> er
-N<+->R<2>(R<3>) (R<A>) omfatter metansulf onat og klorid.
Forbindelsene med formel (I) kan danne hydrater eller solvater. Det er kjent for spesialister på området at ladede forbindelser danner hydratiserte utgaver når de lyofiliseres med vann, eller danner solvatiserte utgaver når de konsentreres i en løsning med et egnet organisk løsningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen fra 10-hydroksycamptothecin via en Mannich-reaksjon. Kondensasjon av 10-hydroksycamptothecin med formaldehyd og et primært eller sekundært amin (Mannich-reaksjon) gir alle forbindelsene med formelen (I) unntatt den forbindelsen hvor X er hydrogen; cyano; eller formyl, og R<1> er -N-R2 (R3) og R2 og R<3> er de samme og er H. Alternativt formyleres ifølge oppfinnelsen 10-hydroksycamptothecin (Duff-reaksjon) og gir 9-formyl-10-hydroksycamptothecin som deretter kan undergå kondensasjon med aminer etterfulgt av kjemisk reduksjon med natriumcyanoborhydrid eller katalytisk reduksjon (Pd/C, H2) for å gi produkter analoge med dem som er dannet via Mannich-reaksjonen, så vel som forbindelsen med formel (I) hvori R<1> er -N-R<2>(R<3>) og R<2> og R3 er de samme og er H. Forbindelser med formelen (I) hvor R<1> er -N<+->R<2>(R<3>) (R<A>) og R<2>, R3 og R4 ikke er H, kan oppnås ved behandling av de tilsvarende forbindelsene med formel (I) hvori R<1> er -N-R<2>(R<3>) med et alkyleringsmiddel. Mannich-reaksjonen er åpenbart av Magarian et al., J. Pharm. Sei., 56, 987 (1967). Duff-reaksjonen er åpenbart av Duff et al., J. Chem. Soc., 547 (1941).
Forbindelser med formel (I) hvor R<1> er O-R<2> eller S-R<2>, fremstilles ifølge oppfinnelsen fra 9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecin eller dets salt ved oppvarming med den passende alkoholen eller tiolen i et inert løsningsmiddel såsom dimetylformamid. Når den frie basen anvendes, tilsettes en liten mengde sterk syre, såsom saltsyre. Slike derivater kan også dannes direkte i Mannich-reaksjonen når alkoholen eller tiolen tilsettes til reaksjonsblandingen, og en sterk syre tilsettes, eller aminkomponenten er i form av et salt av en sterk syre.
Forbindelsene med formelen (I) hvor X er hydrogen, cyano, formyl eller aminometyl, fremstilles ifølge oppfinnelsen fra forbindelsen med formelen (II) ved palladium-katalysert karbonylering. Palladium-katalysert karbonylering av aryltriflater er åpenbart av Cacchi et al., Tetrahedron Letters, 27., 3931, 5541, (1986): Petrakis et al., J". Amer. Chem. Soc.. 109, 2831
(1987) og Chatani et al., J. Org. Chem.. 51, 4714 (1986).
Utgangsmaterialet for fremstillingen av forbindelsene med formelen (I), dvs. 10-hydroksycamptothecin, er et naturprodukt som finnes i den samme planten som camptothecin [se Wani et al., J. Org. Chem.. 34, 1364 (1969)]. 10-metoksycamptothecin er også blitt isolert fra den samme planten som camptothecin, og kan omdannes til 10-hydroksycamptothecin ved tilbakeløp med hydro-genbromid. Selve camptothecinet kan også omdannes til 10-hydroksycamptothecin ved reduksjon av pyridinringen etterfulgt av oksydasjon med blytetraacetat [se, Yakult Honsha K.K., japansk patentsøknad nr. 9005188, innlevert 30. juni 1982]. Racemisk 10-hydroksycamptothecin kan også fremstilles ved fremgangsmåten til Wani et al., J. Med. Chem. , 23., 554 (1980). Et stort antall fremgangsmåter for den totale syntesen av camptothecin er rap-portert. Se f.eks. Hutchinson, Tetrahedron. 37, 1047 (1981) og Suffness og Coldel, "The Alkaloids. Chemistry and Pharmacology", Brossi, A., utgiver, vol. 25, Academic Press, Orlando Florida, 73 (1985), for oversikter. Den mest praktiske veien (heretter referert til som Wani-metoden) for fremstilling av camptothecin som er racemisk ved karbonet i 20-stilling som er beskrevet av Wani et al., J Med Chem.. 23, 554 (1980).
Anvendelse av forbindelser med formel ( I)
a: Cvtotoksisitet
Acetatsaltet av forbindelsen med formelen (I) hvori R er dimetylaminometyl (S-isomeren) (heretter referert til som "Forbindelse nr. IS") demonstrerte kraftig antiproliferativ- aktivitet i flere forskjellige dyrkede cellelinjer (tabell 1). I en serie på 8 dyrkede humane kolontumorcellelinjer var forbindelse nr. IS ganske konsistent i sin cytotoksiske evne. Ved en kort eksponering (2 timer) for medikamentet var den 50% inhibiterende konsentrasjonen i området fra 0,12 - 2,1 ng/ ml. Dersom medikamentet ble etterlatt i kulturmediet for hele den 7-døgns perio-den som cellene fikk formere seg i, var IC50-verdiene i området fra 3,9 - 75 /xg/ml.
Tre tumorcellelinjer fra gnagere og to "normale" cellelinjer fra gnagere ble også evaluert for sensitivitet mot forbindelse nr. IS. K12/Tr koloncarcinomet og epiteliale cellelinjer fra nyre og innvoller hos rotte ble evaluert i det samme eksperimentet ved å anvende det endepunktet som ble brukt i de humane kolontumorcelleeksperimentene. Disse gnagercellene hadde en sensitivitet tilsvarende de minst sensitive humane kolontumorcellelinjene, CACO-2 og WiDR. Tumorcellelinjene hos mus, L1210 leukemi og B16 melanom, var ikke mere sensitive til forbindelsen nr. IS enn de humane kolontumorcellelinjene. I virkeligheten syntes B16 melanomcellelinjen å være betydelig mindre sensitiv enn de andre cellelinjene som ble testet. Spesielt er både B16 og L1210 ganske sensitive til forbindelse nr. IS in vivo ved terapeutiske forsøk i tumorbærende mus.
Den protokollen som ble brukt for å evaluere cytotoksi-siteten av forbindelse nr. IS i de cellelinjene som er listet opp i tabell 1, var vanligvis som følger:
Cellelinjene anvendes og vedlikeholdes som monolagkulturer 1 minimalt essensielt medium (Grand Island Biological Co., Grand Island, N.Y.) supplementert med 10% fetalt kalveserum i en 5% C02 fuktig inkubator ved 37°C. Forskjellige konsentrasjoner av en formel (I) forbindelse under sterile betingelser fikk reagere i 2 timer, etterfulgt av aspirasjon av mediet, eller ble eksponert kontinuerlig. Platene inkuberes i 7 døgn ved 37°C i en C02-inkubator. Mediet ble aspirert, og cellene ble fiksert og farget med etanol og Geisma-farge. Den overlevende cellebefolk-ningen ble bestemt ved scanning av platene med en bildeana-lysator. Prosenthemming av formeringen ble bestemt i forhold til de cellene som ble inkubert i fravær av medikamentet, og den 50% inhibiterende konsentrasjonen (IC50) ble bestemt ved interpolering.
Flere forskjellige forbindelser med formelen (I) ble evaluert for cytotoksisitet mot L1210 leukemi-celler som ble dyrket i suspensjonskultur (tabell 2). Celler ble eksponert kontinuerlig etter kloning i et medium som inneholdt 0,2% Nobel agar. Etter inkubering ved 37°C i C02-inkubator i 3 døgn, ble kolonier farget med levedyktig celle-spesifikk formazanfarge, og 24 timer senere ble de telt med en koloniteller (Biotran II, New Brunswick Scientific Co., Edison, NJ) justert til å identifisere kolonier med mer enn 50 celler. Den konsentrasjonen som reduserte kloningsvirkningsgraden med 50% (IC50) ble bestemt ved interpolering. Formel (I) forbindelser hadde IC50-verdier på 12 til 690 nM, dvs. IC50-verdier som skulle innebære cytotoksisk aktivitet. Det beslektede naturproduktet, 10-hydroksy-camptothecin, hadde en IC50 på 18 nM. Cytotoksiske forbindelser med formel (I) er kraftige inhibitorer for renset topoisomerase I. Som vist i det følgende avsnittet som gjelder in vivo-aktivitet, hadde flere formel (I)-forbindelser, skjønt de vanligvis var mindre cytotoksiske enn 10-hydroksycamptothecin, en antitumoraktivitet mot L1210 leukemi in vivo som var likeverdig med eller overlegen i forhold til aktiviteten av 10-hydroksycamptothecin. F.eks. var forbindelse nr. IS om lag 3 ganger mindre kraftig enn 10-hydroksycamptothecin med hensyn til cytotoksisk evne mot L1210 leukemi-celler in vito, men utviste in vivo tumorcellevekst-inhibiterende aktivitet som vanligvis var bedre enn 10-hydroksy-camptothecin i flere forskjellige transplanterbare tumormodeller hos gnagere. For in vivo-studier ble L1210-celler implantert i.p. (IO<6> pr. mus) og medikamenter ble administrert i.p. på dag 1 og 5. Økning i levetid (ILS) ble basert på median-overlevingstiden for grupper av 6 mus behandlet med den maksimalt tolererte dosen av medikamentene.
<*>Høyeste dose som ble testet (grad av aktivitet sannsynligvis større ved et høyere dosenivå).
For in vitro-studier ble L1210-celler dyrket i suspensjonskultur og eksponert for medikamenter kontinuerlig ved kloning av celler i bløt agar. Kloningsvirkningsgraden ble bestemt. 50% inhibiterende konsentrasjon (IC50) ble bestemt ved interpolering.
Alle forbindelser listet ovenfor var effektive inhibitorer for topoisomerase I og renset for humane kolonkreftceller: 50% inhib itering av enzymaktiviteten ble observert ved konsentrasjoner på
< 3/iM.
b. In vivo- inhibiterina av tumorcellevekst
Forbindelser med formelen (I) ble til å begynne med evaluert for in vivo antitumor-aktivitet hos mus med intraperitonealt (ip)-implantert L1210 leukemi (tabell 2). Forbindelse nr. IS og forbindelsene nr. 4S-13S forlenget levetiden for tumor-bærende mus med >40% ved de respektive maksimalt tolererte dosenivåene. Tre forbindelser - forbindelser nr. IS, 6S og 11S - var spesielt aktive, og forlenget levetiden med >200%, og resulterte i langtids tumorfrie overlevende. Et antall forbindelser hadde en aktivitet som var overlegen i forhold til aktiviteten av det naturlige produktet, 10-hydroksycamptothecin, som formel (I) forbindelser er strukturelt beslektet med. For to av forbindelsene - forbindelse nr. 7S og 13S - var den høyeste testede dosen ikke toksisk, således kan disse forbindelsene ha større aktivitet ved høyere dosenivå. Allikevel var disse forbindelsene aktive ved de testede dosenivåene.
Basert på sin høye grad av aktivitet og potens in vivo (dvs. lav maksimalt tolerert dose) ble forbindelse nr. IS evaluert i flere"transplanterte murine tumormodeller. Forbindelse nr. IS har en høy grad av aktivitet ved sin maksimalt tolererte dose i flere forskjellige animalske tumormodeller, omfattende leukemier og faste tumorer av forskjellig histiotype. Aktivitetsspekteret for forbindelse nr. IS er satt sammen i tabell 3. Et høyt aktivitetsnivå ble observert i de fleste tumormodellene, mens bare én av modellene, ip kolon-carcinom 26, viste seg å være nesten fullstendig umedgjørlig for medikamentet. Også to av sc-modellene, kolon-carcinom 26 og Madison lunge-carcinom, viste seg å være noe umedgjørlige for medikamentet; dvs. i disse modellene viste det seg å være lav aktivitet, dvs. >70% inhibitering av tumorveksten, når mus med subkutane tumorer ble behandlet med forbindelse nr. IS. I de andre sc tumor-modellene viste det seg å være høy aktivitet (mer enn 90% inhibitering). Spesielt forbindelse nr. IS administrert ip viste seg å ha høy aktivitet ikke bare mot ip tumor-modeller, men i mus inokulert med tumorer intravenøst (iv) eller subkutant (sc). Kurativ aktivitet var åpenbar i visse tumormodeller omfattende ip- og iv-implantert P388 og L1210 leukemi og iv- og sc-implantert Lewis lungecarcinom. Nivået og aktivitetsspekteret for forbindelse nr. IS i animalske tumormodeller kan sammenlignes fordel-aktig med de bredest effektive av de kjente antitumormedikamentene, såsom cyklofosfamid, cisplatin og doksorubicin.
Resultatene av disse transplanterte murine tumormodellstudi ene er sammensatt i større detalj i tabell 4, som viser forlen-gelsen av levetiden (ILS) eller % inhibitering av målbar (dvs. subkutan) fast tumorvekst som ble oppnådd med optimale doser og optimale administrasjonsprogram for forbindelse nr. IS. Også vist i tabell 4 er resultater som ble oppnådd i komparative studier av disse tumormodellene med de opprinnelige forbindelsene i naturlig form, camptothecin og 10-hydroksycamptothecin. Disse resultatene ble oppnådd med ip eller iv administrasjon av forbindelse nr. IS med et intermittent program (dvs. hver fjerde eller syvende dag). I noen tilfeller ble resultatene oppnådd med et optimalt behandlingsregime, hvori forbindelse nr. IS ble administrert med et oppsplittet doseregime (hver 3. time x 4) på hver dag av behandlingen, hvilket er beskrevet i mere detalj nedenfor. Camptothecin og 10-hydroksycamptothecin ble alltid administrert som suspensjoner ip, p.g.a. sin uløselighet i vandige bærere.
Det fremgår av tabell 4 at alle tre forbindelsene har et bredt aktivitetsspektrum i animalske tumormodeller. Overlegen aktivitet for forbindelse nr. IS er åpenbar i flere tumormodeller inklusive: ip L1210 leukemi, ip B16 melanom, iv P388 leukemi, iv L1210 leukemi, sc Lewis lungecarcinom, sc B16 melanom, sc B16 melanom/F10 subline, sc koloncarcinom 51, og sc Madison lungecarcinom. 10-hydroksycamptothecin er ganske aktiv i ip implanterte tumormodeller, men har dårligere aktivitet i tumor-modeller, hvor tumoren er implantert på et sted langt fra det stedet hvor medikamentet administreres; dette medikamentet har, i beste fall, minimal aktivitet i sc-implanterte faste tumor-modeller. Dette er sannsynligvis ikke p.g.a. den dårlige løse-ligheten av 10-hydroksycamptothecin, da camptothecin er like uløselig, men er ganske aktiv i visse sc tumormodeller. Det er mulig at den aromatiske hydroksylgruppen i 10-hydroksycamptothec in er tilbøyelig til konjugasjon i første passering og utskil-ling i gallen, og at forbindelsen således ikke oppnår tilstrek-kelige konsentrasjoner i den systemiske sirkulasjonen. Spesielt er forbindelse nr. IS, som også har en 10-hydroksylgruppe, høyst aktiv i sc og iv tumormodeller. Dette kan skyldes nærværet av den basiske sidekjeden i 9-stillingen i forbindelse nr. IS som kan hemme metabolismen av 10-hydroksylgruppen ved sterisk hind-ring, hydrogenbinding eller indre saltdannelse. 10-hydroksy-camptothecin er høyst aktiv i ip-koloncarcinom 26 som er insens-itiv for forbindelse nr. IS og minimalt sensitiv for camptothecin. Den samme tumoren lar seg imidlertid ikke påvirke av 10-hydroksycamptothecin når den implanteres sc, men har dog svak sensitivitet for forbindelse nr. IS ved denne plasseringen.
I tillegg til den høye graden og det brede spektrum av aktivitet for forbindelse nr. IS som demonstrert i tabell 4, synes forbindelsen også å beholde sin fulle antitumoraktivitet når den administreres oralt. Dette ble demonstrert i mus med sc-implantert Lewis-lungecarcinom, og er beskrevet i detalj nedenfor. Et annet karakteristisk trekk ved forbindelse nr. IS er dens retensjon av aktivitet i underlinjer av P388 leukemi, som utviser resistens mot multiple antitumormedikamenter som beskrevet nedenfor. Da et større problem i kreftkjemoterapien er at det oppstår resistente cellepopulasjoner som ikke vil respondere på medikamentregimer som til å begynne med er effektive, så vel som behandlingsregimer i andre linje, bør tilgjen-geligheten av medikamenter som resistente celler ikke er kryss-resistente mot, ha en betydelig innvirkning på kreftterapien.
Aktiviteten av forbindelse nr. IS i hver av tumormodellene som er blitt testet, er beskrevet i mere detalj i de følgende avsnitt.
ip Tumormodeller
Aktiviteten av forbindelse nr. IS administrert ip eller sc etter forskjellige behandlingsprogram til mus med ip-implanterte tumorer, er vist i tabell 5. Disse data demonstrerer doseavheng igheten av antitumoreffekten av forbindelse nr. IS i seks ip-implanterte tumormodeller.
P388 Leukemi: Når forbindelse nr. IS ble gitt ip på dagene 1 og 5 til mus med ip P388 leukemi, frembrakte den >200% ILS med 4/6 langtids overlevende (helbredede) ved den maksimalt tolererte dosen på 15 mg/kg. Lavere doser var også høyst effektive med en økning i levetiden på 125 og 92%. Denne høye aktivitetsgrad ble bekreftet i et annet eksperiment beskrevet senere (se tabell 8) hvori den maksimalt tolererte dosen frembrakte 228% ILS med 2/6 langtids overlevende. Forbindelse nr. IS hadde således kurativ ativitet i mus med ip P388 leukemi.
L1210 Leukemi: Når forbindelse nr. IS ble gitt ip på dagen e 1 og 5, var den reproduserbart aktiv i mus med ip L1210 leukemi. I det representative eksperimentet vist i tabell 5 var det 219% ILS med 2/6 helbredelser ved den maksimalt tolererte dosen på 15 mg/kg. God aktivitet ble likeså observert ved to lavere doser. Forbindelse nr. IS ble evaluert med dette programmet i åtte ytterligere studier over doseresponsen. Prosenten ILS og langtids overlevende som ble oppnådd ved de maksimalt tolererte dosene i disse eksperimentene var: 44% (0/6), >300% (5/6), 119%
(0/6), 156% (1/6), 138% (0/6), 156% (2/6), 350% (2/6) og 138%
(1/6). I 8/9 eksperimenter frembrakte således forbindelse nr. IS >100% ILS, og i 6/9 eksperimenter var det langtids overlevende.
Bl6 Melanom: I denne tumormodellen, hvori forbindelse nr. IS var markert overlegen i forhold til camptothecin og 10-hydroksycamptothecin (se tabell 4), frembrakte medikamentet 152% ILS ved sin maksimalt tolererte dose på 15 mg/kg, når det ble gitt ip på dagene 1, 5, 9 og 13. Dette resultatet ble bekreftet i et andre eksperiment hvori den høyeste dosen som ble testet, 9,6 mg/kg, frembrakte 130% ILS.
B16 Melanom/ F10 underlinne: F10 underlinjen av B16 melanom er en svært metastatisk underlinje av denne tumoren, som ble selektert ved kloning. Forbindelse nr. IS frembrakte 105% ILS ved sin maksimalt tolererte dose på 15 mg/kg, når den ble gitt ip på dagene 1, 5, 9 og 13. Aktivitet, som vist ved en økning i levetiden på >40%, var åpenbar ved ytterligere to lavere doser.
M5076 Sarcom: M5076 sarcomet er et metastatisk retikulum-cellesarcom som fremkom i eggstokken hos en C57B1/6 mus, og ble etablert som en transplantert tumor. Denne tumoren, implantert ip, var sensitiv for forbindelse nr. IS når medikamentet ble administrert sc så vel som ved medikamentadministrasjon ip. Aktivitetsgraden var i virkeligheten identisk, 98% ILS og 105% ILS, ved de to administrasjonsmåtene med splittdoseringsprogram-met hver 3. time x 4 på dagene 1, 5 og 9. Dette programmet, som beskrevet nedenfor, synes å være optimalt for forbindelse nr. IS i flere tumormodeller. Forbindelse nr. IS ble evaluert i 3 ytterligere studier over doseresponsen hos mus med ip M5076 sarcom; i disse studiene ble medikamentet gitt som en enkelt dose på dagene 1, 5 og 9 ip (75% ILS med 1/8 helbredelser), som en enkelt dose på dagene 1, 5, 9 og 13 ip (71% ILS med 1/8 helbredelser), og som en enkelt dose på dagene 1, 5 og 9 sc (57% ILS). Som i iv og sc tumormodeller (som beskrevet nedenfor), synes forbindelse nr. IS å være mest effektiv i ip M5076 sarcom, når den administreres etter et behandlingsregime med oppdelt dosering. Uten hensyn til administrasjonsprogrammet er forbindelse nr. IS allikevel reproduserbart aktiv i denne tumormodellen.
Koloncarcinom 26: Koloncarcinom 26 er en svært aggresiv og metastatisk udifferensiert kolon tumormodell. I det programmet den ble utprøvet i, viste denne tumoren seg å være upåvirkelig for en maksimalt tolerert dose av forbindelse nr. IS.
iv Tumormodeller
Aktiviteten av forbindelse nr. IS administrert ip eller iv til mus med systemiske (iv-inokulerte) leukemier eller Lewis lungecarcinom er vist i tabell 6. Doseresponsen og programavhen gigheten for forbindelse nr. IS demonstreres klart ved disse studiene. I hver av de tre tumormodellene viste forbindelse nr. IS kurativ aktivitet.
P388 Leukemi: P388 leukemi er vanligvis mye mindre medika-mentsensitv når den implanterers iv enn når den inokuleres ip. Forbindelse nr. IS var imidlertid sterkt aktiv mot iv P388 leukemi enten den ble gitt ved sin maksimalt tolererte dose på dagene 1 og 5 ip (279% ILS med 2/6 helbredelser) eller iv (250% ILS med 2/6 helbredelser). I et tredje eksperiment i denne tumormodellen frembrakte forbindelse nr. IS 125% ILS med 1/6 helbredelser ved en maksimalt tolerert dose på 15 mg/kg gitt ip på dagene 1 og 5.
L1210 Leukemi: Forbindelse nr. IS viste seg å være repro-duserbar og sterk aktiv mot iv-implantert L1210 leukemi. Ut-strakte programavhengighetsstudier ble utført i denne tumormodellen med medikamentet administrert iv. Som vist i tabell 6 resulterte administrasjon i et oppdelt doseregime i en høyere aktivitetsgrad over et bredere doseringsområde. Kurativ aktivitet ble observert når medikamentet ble administrert iv på dagene 2 og 6 som en enkelt dose eller som 4 doser med 3 timers mellomrom. I tillegg til de data som er vist i tabell 6, er det 10 doseresponsstudier med iv-administrert forbindelse nr. IS i mus med iv L1210 leukemi. Resultatene er som følger: dagene 2 og 6, 171% ILS med 2/6 helbredelser; 4 behandlinger med 3 timers mellomrom på dagene 2 og 6, >300% ILS med 6/6 helbredelser; tre behandlinger med 6 timers mellomrom på dagene 2 og 6, 200% ILS med 2/7 helbredelser; 2 behandlinger med 12 timers mellomrom på dagene 2 og 6, 229% ILS med 2/7 helbredelser, enkeltbehandlinger på dagene 2 til 6; 143% ILS og 129% ILS; 2 behandlinger med 12 timers mellomrom på dagene 2 til 6, 193% ILS og 171% ILS; en enkelt dose på dag 2, 114% ILS; og 4 behandlinger med 3 timers mellomrom på dag 2, 244% ILS med 1/6 helbredelser. Forbindelse nr. IS syntes å være mest effektiv når den ble administrert etter et program hver 3. time. Den er mindre effektiv når den gis daglig enn når den gis hver 4. dag. Det optimale programmet fra disse studiene ble anvendt for visse faste tumorer som disku tert ovenfor for ip M5076 sarcom og som beskrevet nedenfor. I flere forskjellige tumorsystemer økes aktivitetsgraden og det effektive doseringsområdet er bredere, når forbindelse nr. IS gis etter et program med oppdelt dose (dvs. hver 3. time ganger 4) •
Lewis lungecarcinom: Lewis lungecarcinom er en svært metas tatisk, udifferensiert lungekreft som er blitt anvendt i stor utstrekning for evaluering av medikamenter. Denne tumormodellen er upåvirkelig for mange av de etablerte antitumormedikamentene, og når den ble anvendt som screeningssystem, identifiserte den svært få forbindelser som aktive. Forbindelse nr. IS er kurativ i denne kjemorefraktære tumormodellen, hvori tumoren inokuleres iv, hvilket resulterer i tumorknuter i lungene. Kurativ aktivitet i denne tumormodellen er et uvanlig resultat.
Som det fremgår av alle tre av de iv-inokulerte tumormodellene, er forbindelse nr. IS ganske effektiv mot systemiske tumorer når den administreres ip så vel som iv.
sc Tumormodeller
Forbindelse nr. IS ble evaluert i 10 faste tumormodeller, hvori tumorene ble implantert sc, og medikamentet ble administrert ip, iv eller oralt (po). I disse modellene bestemmes antitumoraktiviteten ved graden av hemming av tumorveksten på stedet for tumorimplanteringen. Tumorene måles vanligvis 2 til 3 uker etter tumorimplanteringen da store tumorer (>500 mm<3>) er åpenbare i ubehandlede kontrolldyr. For svært metastatiske faste tumorer kan overlevingstiden også anvendes som et mål på medikamentaktiviteten. For mindre metastatiske tumormodeller er overlevingstiden for ubehandlede dyr svært variabel, og dyrene kan overleve i lange perioder med ekstremt svære tumorer som ofte danner sår og blir infisert. Forbindelse nr. IS var svært effektiv i 8 av de 10 sc faste tumormodellene, idet den hemmet tumorveksten med over 90% ved sin maksimalt tolererte dose (tabe 11 7). Fullstendig hemming av tumorveksten i de svært metastatiske tumorene omfattende Lewis lungecarcinom, B16 melanom, B16 melanom/F10 underlinje, og M507 6 sarcom ble etterfulgt av en forlengelse av levetiden. Selv i de mindre responsive tumor-modellene, Madison lungecarcinom og koloncarcinom 26, hadde forbindelse nr. IS en viss tumorveksthemmende aktivitet med >7 0% inhibitering åpenbart ved den maksimalt tolererte dosen.
Lewis lungecarcinom: Denne svært metastatiske lungetumoren var mest sensitiv for forbindelse nr. IS av de tumormodellene som ble undersøkt. Dette er et uvanlig resultat, da Lewis lunge-carcinom er blitt bredt anvendt ved studiet av antitumormedikamenter, og lar seg ikke påvirke av de fleste av de kjente antitumormedikamentene. Når den ble gitt ip på dagene 1, 5, 9 og 13, viste det seg at forbindelse nr. IS fullstendig hemmet veksten av Lewis lungecarcinom i praktisk talt alle mus som ble behandlet med 15 eller 9 mg/kg. Ved den maksimalt tolererte dosen ble 4 av 8 mus helbredet. På tidspunktet for tumormål-ingen (dag 14) var tumorene i ubehandlede kontroller i gjennomsnitt 1685 mm<3> i volum. I et andre eksperiment ble forbindelse nr. IS administrert iv og po på dagene 1, 5 og 9. Ved begge administreringsmåtene var det 99% hemming av tumorveksten (TGI), idet halvparten eller flere av dyrene ikke viste noe tegn til tumor ved tidspunktet for målingen (dag 13). Dessuten var den maksimalt tolererte dosen ved begge administrasjonsmåtene praktisk talt den samme, hvilket antyder at forbindelse nr. IS har utmerket biotilgjengelighet ved oral administrasjon. I dette eksperimentet viste det seg at tumorene vokste på implanterings-stedet, hvilket viste enten at ip-behandlingen er optimal i denne tumormodellen, eller at lengre varighet av behandlingen er nødvendig for kurativ aktivitet.
B16 melanom: Denne metastatiske melanommodellen er blitt bredt anvendt for å evaluere og screene for antitumormedikamente r. Når den implanteres sc, er denne tumoren upåvirkelig for de fleste antitumormedikamenter. Forbindelse nr. IS ble evaluert i mus med sc B16 melanom i tre studier over doseresponsen. Når den ble gitt som en enkelt dose på dagene 1, 5 og 9, frembrakte en maksimalt tolerert dose av forbindelse nr. IS administrert ip eller iv, 99% tumorvekstinhibitering (TGI), idet de fleste av dyrene ikke hadde noen målbare tumorer på dag 16 eller 14, mens kontrollmusene hadde tumorer på gjennomsnittlig 864 og 758 mm<3> i de to eksperimentene. Når den ble gitt etter det optimale behan dlingsprogrammet med oppdelt dose, som er beskrevet ovenfor, frembrakte forbindelse nr. IS fullstendig tumorvekstinhibitering over et bredere doseringsområde. Dette er i samsvar med de resultatene som ble oppnådd i andre tumormodeller. I sc B16 melanommodellen vokste tumorene til slutt i alle de behandlede dyrene, og det var ingen helbredelser. I denne metastatiske tumormodellen var det allikevel en forlengelse av levetiden, som forekom med den fullstendige inhibiteringen av tumorveksten. Etter regimet med oppdelt dosering var det 52% ILS, mens en eneklt ip-dose på 24 mg/kg på dagene 1, 5 og 9 forlenget levetiden med 39%. Etter dette siste programmet resulterte iv-administrasjon i 53% ILS.
Bl6 Melanom/ Fl0 underlinne: Denne underlinjen av B16 melan om, utvalgt for økte metastatiske egenskaper, var lik det opprinnelige B16 melanom i sin respons på forbindelse nr. IS. Behandling ip på dagene 1, 5, 9 og 13 førte til fullstendig inhibitering av tumorveksten ved den maksimalt tolererte dosen. Behandling iv på dagene 1, 5 og 9 inhibiterte tumorveksten med 97% ved to doseringsnivå. I disse eksperimentene ble tumorene målt på dag 16, og tumorene i kontrollmusene var svært store, gjennomsnittlig 1927 og 1196 mm<3>. Tumorene i alle behandlede gruppene viste seg til slutt å vokse, og det var ingen helbredelser, ip-behandling ved 25 mg/kg resulterte imidlertid i 70% økning i levetid (ILS); iv-behandling ved det samme doserings-nivået ga 38% ILS.
ADJ- PC6 Plasmacytom: Denne tumormodellen, som er mest beslektet med humankreft i multippelmyeloma, var høyst sensitiv for forbindelse nr. IS administrert ip på dagene 1, 5, 9 og 13. Tumorene ble målt på dag 19 og var i gjennomsnitt 828 mm<3> i volum i kontrollmusene. Forbindelse nr. IS frembrakte >90% inhibiteri ng av tumorveksten ved fire dosenivåer ved eller under den maksi malt tolererte dosen. Det var 1 av 8 langtidstumorfrie overlevende ved hvert av de tre høyeste dosenivåene. Da denne tumoren ikke er svært metastatisk, ble medianoverlevingstiden ikke bestemt.
M5076 Sarcom: M5076 sarcomet implantert sc var ganske sensitivt for forbindelse nr. IS med >90% TGI ved tre dosenivåer ved eller under en maksimalt tolerert dose. Tumorene ble målt på dag 17, da kontrolltumorene gjennomsnittlig var 1045 mm<3>. Medikamentet ble administrert ip på dagene 1, 5, 9 og 13. Medik amentet var ikke kurativt i denne modellen, men forlenget levetiden med 31%.
Mamma- adenocarcinom 16/ C: Denne brysttumormodellen er en transplanterbar underlinje av den spontane brysttumoren i C3H-musen. Forbindelse nr. IS inhibiterte tumorveksten med 96% ved den maksimalt tolererte dosen på 10 mg/kg når den ble gitt ip på dagene 1, 5, 9 og 13. Tumorene ble målt på dag 19, da det gjennomsnittlige tumorvolumet i kontrollmusene var 63 0 mm<3>. I et andre eksperiment under det samme behandlingsprogrammet frembrakte forbindelse nr. IS 73% tumorvekstinhibitering (TGI) i mammaadenocarcinom 16/C. Da denne tumoren ikke er svært metastatisk, ble dyrene ikke holdt i live.
Kolon- adenocarcinom 38: Denne ikkemetastiske kolon tumormodellen er blitt svært meget anvendt til evaluering av medikamenter, og ansees å være én av de mere medikamentupåvirkelige tumormodellene. Forbindelse nr. IS ble administrert ip som enkeltdose eller i et regime med oppdelt dose på dagene 3, 10, 17 og 24. Det mere forlengede behandlingsregimet ble valgt p.g.a. den langsomme veksten av denne faste tumoren. Tumorene ble målt på dag 31, og var gjennomsnittlig bare 349 mm3 i ubehandlede kontroller. Som i andre tumormodeller var forbindelse nr. IS mere effektiv i programmet med oppdelt dose, som frembrakte >90% inhibitering ved to dosenivå. God aktivitet (89% TGI) ble observert også i enkeltdoseregimet. Kolon- adenocarcinom 51: Dette er en annen langsomtvoksende kolontumormodell som har vist seg å være upåvirkelig av de flest e antitumormedikamentene. Den protokollen som ble brukt for denne tumoren var lik den for kolon-adenocarcinom 38. Forbindelse nr. IS var aktiv mot kolon-adenocarcinom 51, idet den frembrakte 88% TGI med enkeltdoseregime, og 92% TGI med en behandling med oppdelt dose. Som i andre tumorer var forbindelse IS effektiv over et bredere doseringsområde, når den ble gitt etter det oppdelte doseregimet. Kolon-adenocarcinom 51 ble målt på dag 24, da kontrolltumorene var i gjennomsnitt 766 mm<3>.
Madison lun<g>ecarcinom: Madison lungecarcinom, lik Lewis lungecarcinomet, er en hurtigvoksende udifferensiert tumormodell med høy metastatisk aktivitet. I motsetning til Lewis lungetumoren er Madison lungetumoren ikke svært sensitiv for forbindelse nr. IS. Med et enkelt doseregime gitt iv på dagene 1, 5 og 9, er det praktisk talt ingen tumorvekstinhibitering (28% TGI) ved en maksimalt tolerert dose. I to ytterligere eksperimenter med det samme behandlingsprogrammet med medikamentet gitt ip, frembrakte forbindelse nr. IS bare 50% og 23% TGI. Med det optimale regimet med oppdelt dose viste imidlertid forbindelse nr. IS, administrert iv, aktivitet mot Madison lungecarcinom med 85% TGI ved den maksimalt tolererte dosen. Medikamentet var noe mindre effektivt i dette behandlingsprogrammet, når det ble gitt ip (74% TGI ved den maksimalt tolererte dosen). Madison lunge-tumorene ble målt på dag 12 eller 13 i to adskilte eksperimenter, da tumorene i kontrollmusene var i gjennomsnitt henholdsvis 1571 og 942 mm<3>, hvilket gjenspeiler den høye veksthastigheten for denne tumoren. Endog i en upåvirkelig tumor kan administrasjon av forbindelse nr. IS i sitt optimale behandlingsregime således føre til en signifikant tumorvekstinhibitering.
Koloncarcinom 26: I denne høyst aggresive og metastatiske udifferensierte kolontumoren, frembrakte forbindelse nr. IS bare marginal tumorvekstinhibitering (72% TGI) når den ble gitt ip i sin maksimalt tolererte dose på dagene 1, 5, 9 og 13. Tumorene ble målt på dag 19, da kontrolltumorene var i gjennomsnitt 1052 mm<3>. Det er ukjent hvorvidt forbindelse nr. IS ville vist god aktivitet i denne tumormodellen, dersom den var blitt administre rt etter sitt optimale regime med oppdelt dose.
Multimedikamentresistente underlinn er
Selv om det mest signifikante problemet i kreftbehandlingen er den inherente ufølsomheten hos de vanlige neoplasma for alle de tilgjengelige midlene eller kombinasjonsregimene, er et annet betydelig problem fremveksten av resistente tumorceller fra tidligere responsive tumroer. De fleste pasienter med "kjemosensitive" tumorer såsom ikkeliten cellelungekreft, ovarie-adenocarcinom, akutt ikkelymfocyttisk leukemi, brystcarcinom og visse lymfoma kan bringes til delvis bedring ved kombinasjons-regimer som er blitt etablert som frontlinjeterapi for disse forskjellige sykdommene. I de fleste tilfellene blir imidlertid pasienter med tilbakevendende sykdom og evnen til å fremkalle påfølgende meningsfull forbedring, selv med høyst intensive kombiansjonsregimer, sterkt redusert. Disse tilbakevendende tumorene viser seg karakteristisk å være upåvirkelige av medikamenter som er strukturelt og/eller mekanistisk ubeslektet med de medikamentene som opprinnelig ble anvendt for å fremkalle be-dringen. Dette fenomenet med multimedikamentresistens blir for tiden intensivt etterforsket i flere laboratorier. Ny erkjenn-else antyder at oppformering og ekspresjon av det multimedika-mentelle resistensgenet (mdr) og nærværet av mdr-genproduktet, P170 membranglykoprotein, har sammengeng med multimedikament-resistensen. P170 tjener angivelig som en ustrømningstransport-pumpe med et utrolig mangfold av substratspesifisitet. En fersk publikasjon antyder at sterk ekspresjon av mdr-genet i visse tidligere ubehandlede tumorer såsom feokromocytom og kolon-adenocarcinom kan være ansvarlige, i det minste delvis for den inherent medikamentupåvirkelige fenotypen i disse tumorene.
Det er derfor viktig å identifisere nye midler som beholder en høy aktivitetsgrad mot tumorer som uttrykker fenotypen for multimedikamentresistens. Slike midler kan bære løfter om vider e fremskritt i behandlingen av kjemosensitive tumorer (dvs. ved å vise effektivitet i tidligere behandlede pasienter eller ved å drepe mdr-subpopulasjonen som en komponent av frontlinje-kom-binasjonsregimer) så vel som for nåværende ikkeresponsive tumorer som er insensitive for tilgjengelige medikamenter p.g.a. naturlig ekspresjon av mdr-genet. Camptothecin har vist seg å være uvanlig ved at det er ett av de få naturlige cytotoksiske midlene som ikke har demonstrert kryssresistens i de godt karak-teriserte tumorunderlinjene som viser mdr-fenotypen, dvs. P388 underlinjer som er resistente mot doxorubicin, vincristin, amsacrin, ellipticin eller mitoxantron. Siden de fleste av medikamentene som viser kryssresistens i multimedikament-resistente cellelinjer er basiske, var det ventet at addisjonen av en basisk sidekjede til camptothecinmolekylet, som i forbindelse nr. IS, ville resultere i en forbindelse som ville bli transpor-tert ut av cellene av P170 glykoprotein, og således vise seg å være ineffektiv i tumorer som uttrykker mdr-genet.
Forbindelse nr. IS ble evaluert i mus med P388 og dets doxorubicin- og mitoxantron-resistente underlinjer (tabell 8). Doxorubicin og mitomycin c ble inkludert for sammenligning . P388/doxorubicin og P388/mitoxantron beholdt sensitiviteten for forbindelse nr. IS. Disse multimedikament-resistente cellelinje ne utviste den forventede resistensen mot doxorubicin. P388/- doxorubicin var også resistent mot mitomycin c. Forbindelse nr. IS beholder således antitumoraktiviteten i multimedikamentresistente cellelinjer som er et karakteristisk trekk ved camptothecin.
Racemisk form av forbindelse nr. 1
Alle de biologiske studiene beskrevet i det foregående ble utført med S-isomeren av forbindelse nr. 1, dvs., den konfigura-sjonen ved C-20 som eksisterer i naturlig forekommende camptothecin og 10-hydroksycamptothecin. En racemisk form av forbindelse nr. 1 ble fremstilt ved total syntese, og ble evaluert for antitumoraktivitet i mus med ip P388 leukemi (tabell 9). Den racemiske formen av forbindelse nr. IS, heretter referert til som forbindelse nr. IRS, er svært aktiv i P388 leukemi, idet den gir 165% ILS med 1/6 langtids overlevende ved en dose på 29 mg/kg administrert ip på dagene 1 og 5. Skjønt ikke helt så aktiv som forbindelse nr. IS (konferer tabellene 5 og 8), har forbindelse nr. IRS utmerket aktivitet i denne tumormodellen.
Forskjellige saltformer av forbindelse nr. IS
Forbindelse nr. IS er vannløselig p.g.a. nærværet av den basiske sidekjeden i stilling 9 som danner salter med syrer såsom eddiksyre, saltsyre og metansulfonsyre. Eksperimentene beskrevet i tabellene 2 til 9 ble utført med enten acetat- eller hydrokloridsaltene av forbindelse nr. IS. En løselig form av forbindelse nr. IS kan også fremstilles ved basisk hydrolyse av E-ringlaktonet av forbindelse nr. IS med dannelse av vannløse-lige alkalimetallsalter av karboksylatformen av forbindelsen.
En direkte sammenligning av acetat-, hydroklorid-, dihydroklo-rid- og natriumsaltene av forbindelse nr. IS ble utført i mus med iv L1210 leukemi (tabell 10). Forbindelsene ble administrert som løsninger i 5% dextrose iv på dagene 1 og 5. Dihydro-kloridsaltet ble dannet ved tilsetning av overskudd av saltsyre, og skriver seg sannsynligvis fra protonering av kinolinnitro-genet i ring B, så vel som nitrogenet i dimetylaminometyl-gruppen. Alle saltformene var aktive i denne tumormodellen med 100% ILS for acetatet, 175% ILS for hydrokloridet, 13 3% ILS for dihydrokloridet og 208% ILS for natriumsaltet. De tre syre-saltene var ekvipotente, dvs. de hadde identiske maksimalt tolererte dosenivå på 15 mg/kg. Natriumsaltet var imidlertid om lag 3,5 ganger mindre potent med en maksimalt tolerert dose på 54 mg/kg.
II. Syntese av forbindelser med formelen ( I)
I de følgende syntetiske eksemplene er temperaturen i grader celsius (°C). Dersom intet annet er sagt, ble alle utgangsmaterialene skaffet fra kommersielle kilder.
EKSEMPEL I
Fremstilling av ( 20 S ) 1 . 2 . 6, 7- tetrahydrocamptothecin Camptothecin (32,0 g, 0,092 mol) levert fra Tainjain-SK&F Ltd., Tainjain, China, ble sammenslått med Pt<0> [fremstilt ved for-reduksjon av 8,0 g amorft Pt02 i 800 ml HOAc i 1,5 timer (h) under 1 atmosfære (atm.) H2] og HOAc (1,6 1). Reduksjonen ble utført ved 1 atm. H2 i 8,5 timer under kraftig omrøring av blandingen. Ved slutten av dette tidsrommet var den teoretiske mengden av H2 absorbert (litt mer enn 4,1 1) og opptaket av H2 hadde gått ned betydelig. Reaksjonen ble avgasset med en strøm av Ar i om lag 10 minutter (min.) og deretter filtrert gjennom en celitmatte som var vasket med HOAc (200 ml).
Den resulterende løsningen ble brukt umiddelbart i de følgende reaksjonene beskrevet i eksempel II.
EKSEMPEL II
Fremstilling av ( 20 S) 10- hydroksycamptothecin
Til den kraftige omrørte løsningen av 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin, fremstilt som beksrevet ovenfor i eksempel 1, ble tilsatt Pb(OAc)A (64 g, 0,144 mol) i én porsjon. Reaksjonen ble omrørt under Ar i 30 min., og hele mengden av Pb(0Ac)A var blitt oppløst. Oppkonsentrering ga en gummirest som ble gnidd ut med iskaldt H20 (1 1) for å gi et lyst brunt fast stoff som ble filtrert fra, vasket med ytterligere iskaldt H20 (200 ml) , presset tørt med et gummistempel og lufttørket over natten. Det resulterende delvis våte produktet inneholdt 44,3% 10-hydroksy-camptothecin, 26,9% 10-acetoksycamptothecin, og 2 3,1% camptothecin basert på høytrykks væskekromatografi (HPLC) analyse (Whatman Partisil 5 ODS3 Rac II 60% CH3OH/H20) .
Den rå blandingen ble slått sammen med 1,7 1 50% vandig HOAc og oppvarmet med tilbakeløp over natten. Reaksjonen ble avkjølt og konsentrert til om lag 50-100 ml. Iskaldt H20 (1 1) ble tilsatt, og bunnfallet ble filtrert fra, vasket med ytterligere iskaldt H20 (200 ml), presset tørt med et gummistempe1, og tørket under høyvakuum i 2 dager for å gi 21,16 g materiale som inneholdt 70,9% 10-hydroksycamptothecin, 1,2% 10-acetoksycamptothecin, og 21,3% camptothecin basert på HPLC-analyse.
EKSEMPEL III
Fremstilling av ( 20 S) 9- dimetvlaminometyl- 10-hvdroksvcamptothecinacetatsalt
10-hydroksycamptothecin (20 g med en analyse på 62% 10-hydroksycamptothecin og som derfor inneholdt 12,4 g, 34,1 mmol 10-hydroksycamptothecin), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble kombinert med HOAc (620 ml), 37% vandig CH20 (12,4 ml, om lag 149 mmol) og 40% vandig dimetylamin (12,4 ml, om lag 109 mmol) og omrørt i om lag 18 timer, og tynnsjiktskromatografi (tic) indikerte noe gjenværende utgangsmateriale (tic i 9 : 1 CH2CL2, CH3OH på silikagel). Dette systemet er egnet til å følge for-svinningen av 10-hydroksycamptothecin, men ikke for å regulere dannelsen av produktet. Ytterligere 37% vandig CH20 (6 ml, om lag 72 mmol), og 40% vandig dimetylamin (6 ml, om lag 53 mmol) ble tilsatt, og røringen ble forsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjonen ble konsentrert til tørrhet, gnidd ut med 0,5% vandig HOAc (1 1), filtrert, og det faste stoffet ble vasket med ytterligere 0,5% vandig HOAc (500 ml). Det tørkede faste stoffet veide 6,3 g, og var 94% oppnådd camptothecin ved HPLC (Whatman Partisil 10 ODS 3 50% CH3OH/H20, retensjonstid 9 min.). De sammenslåtte vandige filtratene ble ekstrahert med EtOAc (3 x 600 ml), og petroleumeter (600 ml) og deretter lyofilisert.
Kromatografi av det rå residuet ble oppnådd ved å injisere materialet i løsningsmiddel A (løsningsmiddel A = 99% H20, 1% HOAc) (600 ml) og eluering ved 350 ml/min. gjennom en 50 mm x 600 mm stålkolonne pakket med 680 g Whatman Partisil 40 ODS 3 med en 34 min. lineær gradient fra 100 % løsningsmiddel A til 40% løsningsmiddel B (løsningsmiddel B = 99% CH30H, 1% HOAc). Kromatografien ble styrt ved 410 nirr, og 1 1 fraksjoner ble oppsamlet, og de som ga > 99% renhet ved analytisk HPLC (Whatman Partisil 10 ODS 3 50% CH3OH/H20, retensjonstid 9 min.) ble slått sammen, konsentrert og løst igjen i et minimum av 0,5% vandig HOAc og lyofilisert for å gi 10,58 g (62%) av det nevnte produktet.
IR (KBr) 3400, 2960, 1740, 1650, 1590 cm"<1.><X>H NMR (CDCI3/CD3OD) 1,04 (t,3,J=7Hz,C18),
l,96(q,2, J=7HZ,C19) , 2 , 01 (s , 3 , CH3C02)
2,50(s,6, (CH3)2NH) , 4 , 20 (s, 2 , ArCH2N) , 5,28
(d,l,J=19Hz,C17), 5,29(s,2,C5), 5,50(d,1,J=19Hz,C17), 7,42(d,J=9HZ,C11), 7,67(s,l,C14), 8,05(d,J=9Hz,C12),
8,51(s,C7). Beregnet for C23H23N305 1 HOAc 1 H20
(molekylvekt = 515,5) : C,58,24; H,5,67; N,8,15.
Funnet: C,58,55; H5,22; N,8,54. Pb analyse < 14,5 ppm.
Ytterligere materiale av det nevnte produktet som var >90% rent ved HPLC (se ovenfor) ble konsentrert til tørrhet, og senere omkromatografert med lignende materiale isolert fra andre omganger.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av ( 20 S) 9- morfolinometvl- 10-hvdroksycamptothecinacetatsalt
10-hydroksycamptothecin (100 mg, 0,27 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 37% vandig CH20 (0,5 ml), morfolin (0,1 ml) og 2:1 HOAc/EtOH (10 ml) ble slått sammen og omrørt over natten. 10-hydroksycamptothecin hadde reagert (tic, silikagel, 9:1 CH2Cl2/CH3OH) og reaksjonen ble konsentrert til tørr-het, løst i ca. 5 ml H20 inneholdende flere dråper HOAc, og det uløselige materialet ble filtrert fra. Filtratet ble lyofilisert, og lyofilisatet ble kromatografert (15 mm x 250 mm silika mellomtrykksvæskekromatografi (MPLC), og eluert med CH2C12 inneholdende 0-2% CH30H for å gi et residuum som ble løst i fortynnet vandig HOAc og lyofilisert for å gi 53 mg (38%) av tittelforbindelsen .
IR (KBr) 3400, 3100, 2960, 2920, 2840, 1740, 1650, 1590 cm"<1>. <X>H NMR (CDC13/CD30D) 6 1.12 (t, 3 , J=7Hz , C18) ,
1,94 (q,2,J=7Hz,C19), 2,73(m,4,mofilino-CH2N) , 3,83 (m,4,mor-filino-CH20) 4,19 (s,2,ArCH2N) , 5,26(s,2,C5) , 5,25(d,1,J=16Hz,
C17), 576(dl,J=16Hz,C17), 7,27(s,1,C14), 7,40(d,1,J=8Hz,Cll), 8,07(dl,J=8Hz,C12), 8,36(s,l,C7).
Beregnet for C25H25N306 CH3C02H (molekylvekt=525,6): Cf 61,71; H,5,9 5; N,8,00. Funnet: C,61,30; H,5,44; N,8,35.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av ( 20 S) 9- N- metylpiperazinylmetyl- lO-hydroksycamptothecinacetatsalt
10-hydroksycamptothecin (100 mg, 0,27 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 2:1 HOAc/EtOH (10 ml), 37% vandig CH20 (0,5 ml) og N-metylpiperazin (0,1 ml) ble kombinert og omrørt i 2 0 timer. 10-hydroksycamptothecin hadde reagert (tic 9:1 CH2C12/CH30H) og reaksjonen ble konsentrert, løst i H20 (50 ml) og vasket med EtOAc (5 x 20 ml) og petroleumeter (20 ml), og den vandige fasen ble lyofilisert. Residuet ble løst igjen i fortynnet vandig HOAc og kromatografert med MPLC (Whatman Partisil 40 0DS3, 9 mm x 250 mm kolonne) og eluert med 0-20% CH30H i H20 inneholdende 0,02% HOAc. Det ønskede materialet ble slått sammen og konsentrert, og residuet ble lyofilisert for å gi 67 mg (46%) av tittelforbindelsen.
IR (KBr) 3400, 2960, 2910, 1740, 1650, 1590 cm"<1>. <X>H NMR (CDC13/CD30D) S 1,03(t,3,J=7Hz,C18),
1,89 (q,2,J=7Hz), 2 , 02 (s, >3 , CH3C02H) , 2 , 37 (s, 3 ,NCH3) , 2,65(m,8, piperazino-CH2) , 4 , 21 (s, 2 , ArCH2) , 5, 26 (s, 2 , C5) ,
5,30(d,l,J=16Hz,C17), 5,71(d,l,J=16Hz,C17), 7,45(d,1,J=7Hz,Cll), 8,05(d,l,J=7Hz,C12), 8,47(s,1,C7).
Beregnet for C26H28N405 1 1/2 HOAc 1/4 H20 (molekylvekt=528,1) ; C,61,41; H,6,01, N,10,61.
Funnet: C,61,62; H,5,74; N,10,93.
EKSEMPEL 3
Fremstillin<g> av ( 20 S) 9-( 4'- piperidinopiperidinvl)-metyl- 10- hvdroksycamptothecinacetatsalt
10-hydroksycamptothecin (100 mg, 0,27 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 4-piperidinopiperidin (100 mg,
0,60 mmol), 37% vandig CH20 (0,5 ml) og 2:1 HOAc/EtOH (10 ml) ble omrørt i 20 timer. 10-hydroksycamptothecinet hadde reagert (tic, silikagel, 9:1 CH2C12/CH30H) og reaksjonen ble konsentrert, løst i 1% vandig eddiksyre, filtrert, og lyofilisert. MPLC (Whatman Partisil 40 0DS3, 9 x 250 mm kolonne) eluering med H20 (100 ml) og deretter 0 - 80% CH3OH i 0,02% vandig HOAc, ga 44 mg (30%) av tittelforbindelsen etter lyofilisering. IR (KBr) 3400, 2940, 1745, 1660, 1590 cm"<1>.XH NMR (CDCl3/CD3OD)
(t,3,J=7Hz,C18), 1,3-3,3 (m,19, piperidin, C19), 4,11
(s,2,CH2N), 5,21 (s,2,C5), 5,25 (d,l,J=16Hz, C17), 5,70 (d,1,J=16Hz,C17), 7,85 (d,1,J=7Hz,Cll), 7,59 (s,l,C14),
8,00 (d,1,J=7Hz,C12), 8,35 (s,l,C7).
Beregnet for C31H36N405 1 1/2 H20 (molekylvekt=631, 7) : C, 58 , 94 ; H,6,22; N,8,81.
Funnet C,59,01; H,6,44; N,8,53.
EKSEMPEL 4
Fremstillin<g> av ( 20 S) 9-( 2 '- hvdroksvetylamino)-metyl- 10- hvdroksvcamptothecinacetatsalt
10-hydroksycamptothecin (200 mg, 0,55 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, paraformaldehyd (16 mg, 0,55 mmol), etanolamin (61 mg, 1,1 mmol), og HOAc (6 ml) ble omrørt i 48 timer, hvoretter mesteparten av 10-hydroksycamptothecinet hadde reagert. Reaksjonen ble konsentrert, løst igjen i fortynnet HOAc (2 00 ml) og vasket med EtOAc (4 x 3 0 ml) og petroleumeter (30 ml), og den resulterende vandige løsningen ble lyofilisert. Det rå lyofilisatet ble løst i H20 (50 ml) . MPLC (Whatman Partisil 40 ODS3, 15 mm x 250 mm kolonne) eluering med HzO (100 ml) etterfulgt av 0 - 10% CH30H i 0,02% HOAc i H20, ga 88 mg (33%) av tittelforbindelsen etter lyofilisering. IR (KBr) 3400, 2980, 2940, 1750, 1570 cm"<1>.
<X>H NMR (CDC13/CD30D) S 1, 03 (t, 3 , J=7Hz , C18) , 1, 89 (q, 2 , J=7Hz , C19) ,
2 , 00 (s ,3,HOAc),
3,03(m,2,CH2NH) , 3,75 (m,2,CH20H), 4 , 49 (s, ArCH2NH) , 5,24(8,2,05), 5,30(d,l,J=16,C17), 5,70(d,1,J=16Hz,C17), 7,41(d,l,J=8Hz,Cll), 7,61(s,l,C14), 8,00 (d,1,J=)8Hz,C12), 8,48(s,l,C7).
Beregnet for C23H23N306 HOAc 1 7/8 H20 (molekylvekt=531,3): C,56,52; H,5,83; N,7,91.
Funnet: C,56,07; H, 5,40; N, 8,27.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av ( 20 S) 9- trimetvlammoniummetyl- lO-hydroksycam<p>tothecinmetansulfonatsalt
9- dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecinacetatsalt (65 m g, 0,14 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, ble løst i CH2C12 (ca. 70 ml) og filtrert. Filtratet ble kombinert med metylmetansulfonat (1 ml), avkjølt og delvis konsentrert under en strøm av argon (Ar). Etter 4 timer ble løsningsmidlet konsentrert til halvparten av volumet og avkjølt. Bunnfallet ble filtrert, løst i H20 (10 ml) , vasket med EtOAc (3 x 10 ml) og deretter petroleumeter (10 ml) og lyofilisert for å gi 50 mg (60%) av tittelforbindelsen. IR (KBr) 3400, 2950, 2900, 1760, 1660, 1600 cm"<1>. <X>H NMR (CDC13/CD30D) S 1, 03 (d, 3 , J=7Hz , C18) , 2,01(q,2, J=7HZ,C19) , 2,78 (s, >3 , CH3S03) ,
2,94 (s,9,N(CH3)3) , 4 , 7 2 (s, 2 , Ar CH2N) , 5,20 (s, 2,C5) , 5,22(d,l,J=16Hz,C17), 5,67(d,1,J=16Hz,C17),
7,62(d,J=7Hz,Cll), 7,71(s,C14), 8,16(d,1,J=7Hz,C12), 8,89(s,l,C7).
Beregnet for C2<,H25N305 »1 1/2
CH3S03H»2 H20 (mw=615.7): C,49.74;H,5.72;N,6.82.
Funnet: C,49,36; H,5,15; N,7,53.
EKSEMPEL 6
Fremstillin<g> av ( 20 S ) 9- formyl- 10- hvdroksycamptothecin
10- hydroksycamptothecin (100 mg, 0,27 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, heksametylentetraamin (0,80 g, 5,5 mmol) og trifluoreddiksyre (TFA) (15 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp under argon i 20 timer. Reaksjonen ble konsentrert, kombinert
med H20 (15 ml) og omrørt i 1 time. H20 (75 ml) ble tilsatt, og pH ble justert til 8,4 ved tilsetning av NaHC03. Den vandige fasen ble vasekt med EtOAc (3 x 75 ml), surgjort til pH 1,5 med 3 N HC1 og deretter ekstrahert med EtOAc (5 x 75 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med IN HCl (5 x 75 1) , H20 (75 ml), og mettet vandig NaCl (25 ml), og konsentrert. Residuet ble deretter renset ved flashkromatografi (1 cm x 15 cm silika med det rå materialet forabsorbert på en 1 cm x 1 cm. plugg av Na2S04) . Produktet ble eluert med 1% CH3OH i CH2C12 for å gi 50 mg (47%) av tittelforbindelsen. En analytisk ren prøve ble oppnådd ved fraksjonert utfelling fra om lag 25% CH30H i CH2C12 ved langsom avkjøling og konsentrering under en strøm av nitrogen. IR (KBr) 3400, 3100, 2950, 1755,
1660, 1600 cm"<1>. <X>H NMR (CC13D/CD30D) S 1,04
(t,3,J=7Hz,C18), 1,96 (d,2,J=7Hz,C19), 5,32 (d,1,J=14Hz,C17), 5,33 (s,2,C5), 5,68 (d,l,J=14Hz, C17), 7,50 (d,1,J=9Hz,Cll), 7,67 (s,l,C14), 8,33 (d,1,J=9Hz,C12), 9,34 (s,l,C7), 10,85 (s,l,
CHO) .
Beregnet for C21H16N2061 H20 (molekylvekt = 410,38): C,61,46; H,4,4 2; N,6,83.
Funnet: C,61,09; H,4,17; N,6,52.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av ( 20 S) 9- cvklopropylaminometvl-10- hydroksycamtothecinhydrokloridsalt
En blanding av 10-hydroksycamptothecin (254 mg, 0,7 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 37% vandig formaldehyd (1,0 ml), cyklopropylamin (400 mg, 0,7 mmol) i iseddiksyre (16 m 1) og etanol (8 ml) ble omrørt over natten ved omgivende temperatur og konsentrert in vacuo til tørrhet. Residuet ble gnidd ut med vann, filtrert og tørket for å gi 260 mg (75% utbytte) av den navngitte forbindelsen som et acetatsalt som ble omdannet til det nevnte hydrokloridsaltet ved utgnidning med 0,1 N HCl. Analyse (C2AH23N305»HC1-3H20) .
Beregnet: C, 55,01; H, 5,57; N, 8,02.
Funnet: C, 54,94; H, 5,18, N,8,18. <l>H NMR (D20) S 0.96 (m,7),2.1
(111,2) ,2,8
(m, 1), 4,6 (s, 2), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 7,2 (s, 1), 7,5 (q, 2) , 8,6 (s, 1) .
EKSEMPEL 8
Fremstilling av ( 20 S) 9- etoksvmetyl- 10- hydroksycamptothecin
En blanding av 10-hydroksycamptothecin (3 64 mg 1,0 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, dimetylaminhydroklorid (90 mg, 1,1 mmol) og 37% vandig formaldehyd (1,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 95% etanol (25 ml) i 5,5 timer. Reaksjonen ble konsentrert til et lite volum, og det utfelte produktet ble oppsamlet og tørket. Rensing ved silikagelkromatografi, eluering med 3% MeOH i CH2C12 ga 85 mg (20% utbytte) av den nevnte forbindelsen. Analyse (C23H22N206) .
Beregnet: C, 62,08; H, 5,27; N, 6,29.
Funnet: C, 61,80; H, 5,22; N, 6,12. FAB massespektrum: m/e 423 (MH+) . 4i NMR (DMSO) 0,85 (t, 3), 1,1 (t, 3), 1,9 (m, 2), 3,5 (s, 2), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,4 (s, 2), 7,2 (s, 1), 7,7 (m, 2), 8,6 (s, 1).
EKSEMPEL 9
Fremstillin<g> av ( 20 S) 9-( N- metylanilinometyl)-10- hydroksvcamptothecin
En blanding av 10-hydroksycamptothecin (254 mg, 0,7 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 37% vandig formaldehyd (1,0 ml), N-metylanilin (0,75 ml, 0,7 mmol) i iseddiksyre (16 ml) og etanol (8 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 40 timer. Etter konsentrering til en olje, ble delvis rensing oppnådd ved silikagelkromatografi, eluering med 1,2 og 3% MeOH i CH2C12. Produktfraksjonene inneholdt fremdeles N-metylanilin. Ytterligere rensing ble oppnådd ved å bruke en silikagel MPLC-kolonne, og produktet ble eluert med 2% MeOH i CH2C12. Produktfraksjonene ble slått sammen og konsentrert in vacuo for å gi 77 mg (24%) av den nevnte forbindelsen som et gult fast stoff. Analyse av (C28H25N305»1, 2 H20) .
Beregnet C, 66.58; H, 5,47; N, 8,32.
Funnet: C, 66,97; H, 5,69; N, 7,91. DCI massespektrum: m/e 484 (MH+) . <2>H NMR (CDCL3) S 1, 0 (t,3), 1.9 (m,2), 2.8 (s,3),5.0
(s,2), 5.2 (s,2), 5,5 (q, 2), 6,9 (irt, 5), 7,5 (s, 1), 7,9 (q, 2), 8,4 (s, 1).
EKSEMPEL 10
Fremstilling av ( 20 S ) 9- cvkloheksylaminometyl-10- hvdroksvcamptothecinhvdrokloridsalt
En blanding av 10-hydroksycamptothecin (364 mg, 1,0 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 37% vandig formaldehyd (1,5 ml), cykloheksylamin (1,3 ml, 10 mmol) i iseddiksyre (25 ml) og etanol (12 ml) ble omrørt over natten ved omgivende temperatur, og konsentrert in vacuo til tørrhet. Residuet ble renset på en reversert fasekolonne (MPLC) ved eluering med 15% vandig MeOH som inneholdt 0,02% iseddiksyre. Den nevnte for-binddelsen som et acetatsalt ble oppnådd etter konsentrering til et lite volum og lyofilisering (250 mg, 47%). Acetatsaltet ble omdannet til det nevnte hydrokloridsaltet ved tilsetning av 0,1 N HCl, og saltet ble oppsamlet ved filtrering.
Analyse av (C27H29N305«HC1« 1 1/8 H20) .
Beregnet: C, 60,93; H, 6,11, N, 7,89.
Funnet: C,60,83, H, 5,98; N, 7,75. <X>H NMR (DMSO) S 0,9 (t, 3), 1,0-2,0 (m, 10), 3,1 (S,l), 4,5 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,4
(s, 2), 7,2 (s, 1), 7,9 (q, 2), 8,9 (s, 1).
EKSEMPEL 11
Fremstilling av ( 20 S) 9- N. N- dimetylaminoetvloksymetvl-10- hydroksvcamptothecinhvdrokloridsalt
En blanding av 9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecin-fri base (100 mg, 0,2 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 21, i 2-dimetylaminoetanol (4 ml) som inneholdt 3 dråper 3N HCl, ble oppvarmet under argon ved 80°C i 24 timer. Den halvfaste reaksjonsblandingen ble behandlet med H20 (5 ml) og isopropanol (10 ml), omrørt og filtrert for å gi 60 mg (59%) av tittelforbindelsen.
Analyse av (C25H27N306» HCl«0,5 H20) .
Beregnet: C,58,77; H, 5,72, N, 8,25.
Funnet: C,58,94; H, 4,92; N, 7,90. <X>H NMR (DMSO) S 0,9 (t,3), 1,85 (m,2),2,3 (s,6),3,3(s,2), 4,1 (s,2), 5,2 (s,2), 5,4 (s,2)
7,3 (s,l), 7,4(d,l), 8,0 (d,l), 8,7 (s,l).
EKSEMPEL 12
Fremstilling av ( 20 S) 9- N. N- dimetylaminoetyltiometyl-10- hvdroksvcam<p>tothecinhydrokloridsalt
En blanding av 9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecin-hydrokloridsalt (100 mg, 0,2 mmol), fremstilt i det vesentlige som beskrevet i eksempel 18, og 2-dimetylaminoetantiol (13 ml) ble oppvarmet ved 85°C under argon i 5 timer. Det uløselige faste stoffet (overskudd av tiol) ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert in vacuo til et oljeaktig residuum som ble renset ved å bruke reversert fase MPLC. Produktet ble eluert med 5% og 10% MeOH i H20, for å gi 45 mg (41%) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
Analyse av (C25H28N305S«HC1»3H20) .
Beregnet: C, 49,34; H, 5,79; N, 6,90.
Funnet: C, 48,98; H, 5,82; N
6,54. <X>H NMR (D20) S 1,0 (t,3), 1,9 (m,2), 2,8
(s,6), 4,4 (s,2), 5,3 (s,2), 7,1 (d,l), 7,2 (s,l), 7,6 (d,l), 8,2 (s,l).
EKSEMPEL 13
Fremstillin<g> av ( 2 0 S ) 9- N. N- dimetylaminoetylaminometvl-10- hvdroksvcamptothecindihydrokloridsalt
En blanding av 10-hydroksycamptothecin (364 mg, 1,0 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, N,N-dimetyletylendiamin (100 mg, 1,1 mmol), 37% vandig formaldehyd (1,5 ml) i iseddiksyre (25 ml) og etanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, og det faste residuet ble behandlet med vann (10 ml) og isopropanol (10 ml) inneholdende 3N HCl (3 ml). Det fint utfelte faste stoffet ble oppsamlet, vasket med isopropanol og tørket for å gi 218 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen. Analyse av (C25H28N405»2HC1) . Beregnet: C, 55,87; H, 5,63; N, 10,42.
Funnet: C, 55,91; H, 5,72; N, 9,86. <X>H NMR (CD3OD)
S 1,0 (t,3), 1,9 (m,2), 2,9 (s,6), 4,5 (s,2),
5,1 (m,4), 5,4 (q,2), 7,3 (d,l), 7,5 (s,l), 7,8 (d,l), 8,4 (s,l) .
EKSEMPEL 14
Fremstilling av ( 20 R. S)- 9- dimetylaminometvl- 10-hvdroksycamptothecinacetatsalt
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 3, unntatt at utgangsmaterialet er racemisk 10-hydroksycamptothecin fremstilt ifølge fremgangsmåten etter Wani et al., J. Med. Chem. , 23, 554 (1980).
EKSEMPEL 15
Fremstilling av ( 20 S ) 9- dimetylaminoetvl- 10-hvdroksvcamptothecinmonohydrokloridsalt
9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecinacetatsalt, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, som ved analyse hadde 2,5 ekvivalenter eddiksyre og 0,75 ekvivalenter vann (8,5 g,
14,5 mmol basert på en molekylvekt på 585) ble løst i 0,1 N saltsyre (170 ml, 17 mmol), lyofilisert og pumpet under høyt vakuum i 3 døgn for å gi 8,3 g av tittelforbindelsen <X>H NMR (CDCI3/CD3OD) S 1,05 (t,3,
J= 7,5), 1,98 (q, 2, J = 7,5), 2,95 (s, 6), 4,77 (s, 2),
5,33 (s, 2), 5,36 (d, 1, J = 16), 5,62 (d, 1, J = 16), 7,59 (d, 1, J = 9), 7,66 (s, 1), 8,20 (d, 1, J = 9), 8,86 (s, 1).
Anal. (C23H23<N>305»1HC1»3 H20) .
Beregnet: C, 53,96; H, 5,91; N, 8,21; Cl, 6,92...
Funnet: C, 53,68; H, 5,61; N, 8,16; Cl, 6,84.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av ( 20 S ) 9- dimetvlaminoetvl- 10-hvdroksvcam<p>tothecindihydrokloridsalt
9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecinacetatsalt (0,38 9 g, 1,07 mmol ved HPLC-analyse), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, ble løst i 0,4 N HCl (6 ml, 2,4 mmol), lyofilisert og pumpet under høyt vakuum i 40 timer for å gi 0,269 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDCI3/CD3OD) S 1,05 (t,3, J= 7,5), 1,92
(q, 2 J = 7,5), 3,01 (s, 6), 4,85 (s, 2), 5,31 (d, 1, J = 16), 5,36 (s, 2), 5,65 (d, 1, J = 16), 7,64 (d, 1, J = 9), 7,73 (s, 1), 8,23 (d, 1, J = 9), 9,07 (s, 1).
Anal. (C23H23<N>305»2HC1»3 H20) .
Beregnet: C, 50,37; H, 5,70; N, 7,66; Cl, 12,93.
Funnet: C, 50,76; H, 5,64; N, 7,57; Cl, 12,61.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av ( 20 S) 9- dimetylaminoetyl- 10-hydroksycamptothecinnatriumsalt
9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecinacetatsalt (100 mg, 0,2 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, ble behandlet med 0,1 N natriumhydroksyd (4,5 ml, 0,45 mmol) og løsningen ble passert gjennom en HP-20 harpikskolonne (2 x 22 cm). Har-piksen ble vasket med vann (250 ml) og produktet ble eluert med en 1:1 blanding av vann og metanol. Fraksj oner som inneholdt produktet ble slått sammen, konsentrert til et lite volum og lyofilisert for å gi 98 mg (98%) av tittelforbindelsen. IR (nujol) 1600 cm"<1> (carboksylat) . <X>H NMR (D20)
S 0,65 (m, 3) , 1,8 (m, 2), 2,8 (s, 6), 3,0 (m, 2), 4,21 (s, 2), 4,5 (s, 2), 7,1 (q, 2), 7,2 (s, 1), 7,8 (s, 1).
Analyse for (C23H2AN306Na»l,5 H20) .
Beregnet: C, 56,55; H, 5,57; N, 8,60.
Funnet: C, 56,21; H, 5,65; N, 8,44.
EKSEMPEL 18
Fremstillin<g> av ( 20 S) 9- dimetylaminometyl- 10 hvdroksvcamptothecinfri base
En blanding av 10-hydroksycamptothecin (728 mg, 2,0 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i iseddiksyre (50 ml), etanol (20 ml), 37% vandig formaldehyd (3 ml) og 4 0% vandig dimetylamin (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk; residuet ble oppvarmet ved 50°C under høyt vakuum i 2 timer og gnidd ut med isopropanol (10 ml) for å felle ut tittelforbindelsen (561 mg, 64%) som et gult fast stoff. FAB massespektrum: m/e 422 (MH+) . <X>H NMR (CDCI3/CD3OD) S 1,0 (t, 3), 1,9 (m, 2), 2,5
(s, 6), 4,3 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,4 (q, 2), 7,6 (s, 1), 7,7 (q, 2), 8,5 (s, 1).
EKSEMPEL 19
Fremstilling av ( 20 S) 9- dimetylaminometvlcamptothecin Trifluormetansulfonatet av (20 S) 9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecinacetatsaltet ble fremstilt in situ som følge r: En blanding av 9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecin-acetatsalt, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, (482 mg, 1 mmol) i N,N-dimetylformamid (DMF) under argon (40 ml) ble behandlet med 2,6-lutidin (268 mg, 2,5 mmol) og N-fenyltrifluor-metansulf onimid (0,54 g, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til det ovenfor dannede triflatet ble deretter tilsatt trietylamin (0,4 ml, 3,0 mmol), palldiumacetat (8 mg, 0,04 mmol), trifenylfosfin (20 mg, 0,08 mmol) og konsentrert maursyre (0,08 ml, 2 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet ved 60°C i 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet ble gnidd ut med en liten mengde H20 og filtrert. Det tørkede, rå uløselige faste stoffet veide 550 mg. Det ble renset ved flashkromatografi på silikagelkolonne ved å eluere noe av det opprinnelige triflatet med trifenylfosfat for å gi 25 mg (7%) av 9-metylcamptothecin, 88 mg (20%) av tittelforbindelsen som fri base (4% MeOH i CH2C12) , og noe trifluor-metylsulfonat av 10-hydroksycamptothecin med 10% MeOH i CH2C12. Noe av tittelforbindelsen ble omdannet til acetatsaltet ved behandling med fortynnet eddiksyre.
Analyse av (C25H27N306 . 2,5H20).
Beregnet: C, 58,81; H, 6,12; N, 8,23.
Funnet: C, 58,60, H, 5,88, N, 7,88;
<X>HNMR (CDCI3) S 0,9 (t,3), 1,8 (m,2), 2,2 (s,6), 3,7
(s, 2), 5,2 (s, 2), 5,4 (q, 2), 7,3 (d, 1), 7,5 (d, 1) 7,6 (2,1) , 8,0 (d, 1), 3,3 (S, 1)
Massespektrum m/e 406 (MH<+>)
EKSEMPEL 2 0
Fremstilling av 10- cyanocamptothecin
En løsning av tributyltinncyanid (444 mg, 1,4 mmol) og tetrakistrifenylfosfinpalladium (276 mg, 0,6 mmol) i 1,2-diklor-etan (20 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under argon i 2 timer for å danne et palladium-tinn-cyanidkompleks. Deretter ble trifluormetylsulfonatet av 10-hydroksycamptothecin, fremstilt som beskrevet i eksempel 22, (266 mg, 0,6 mol) tilsatt og til-bakeløpet ble fortsatt i 3,5 timer. Reaksjonen ble konsentrert til 1/3 av sitt opprinnelige volum og gnidd ut med et like stort volum av dietyleter. Det utfelte gule faste stoffet ble oppsamlet og tørket. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 82% rått utbytte, 183 mg. Etter rensing ved flashkromatografi, ble tittelforbindelsen eluert med 2% MeOH i CH2C12 og 115 mg (67%) ble oppnådd.
Analyse av (C21H15N30A . 1/2H20
Beregnet: C, 65,96; H, 4,22; N, 10,99.
Funnet: C, 65, 89; H, 4,06; N, 10,66.
<X>HNMR (CDCl3-MeOD4) S 1,0 (t,3), 1,9 (m,2), 5,4 (s,2), 5,5
(q, 2), 7,7 (s, 1), 7,7-8,4 (m, 3), 8,6 (s, 1).
Massespektrum m/e 374 (MH+)
EKSEMPEL 21
Fremstilling av ( 20 S) 10- formylcamptothecin
En flammetørket flaske ble fylt med trifluormetylsulfonatet av 10-hydroksycamptothecin, fremstilt som beskrevet i eksempel 22, (100 mg, 0,22 mmol), friskt destillert tetrahydrofuran (THF)
(10 ml) og tetrakistrifenylfosfinpalladium (10 mg, 9 mmol). Karbonmonoksyd (CO) ble boblet inn i reaksjonen i 3 min., og deretter ble reaksjonsblandingen lukket igjen med en CO ballong, og neddykket i oljebad ved 50°C. Under omrøring og ved bruk av en stempelpumpe ble tilsatt dråpevis en løsning av Bu3SnH (0,73 ml) i tørr THF (3 ml) i løpet av en 4 timers periode. Etter dette tidsrommet ble løsningsmidlet fjernet in vacuo. og residuet ble renset ved f lashkromatograf i (1-2% CH30H, CH2C12) etterfulgt av endelig rensing i en Chromatotron (Harrison Research, Palo Alto, California). Tittelforbindelsen ble eluert med 2%
MeOH i CH2C12/ 20 mg (24%) .
Analyse av (C21, H16, N205- 1- 1/ 3 H20) .
Beregnet: C, 61,84; H, 4,69; N, 6,86.
Funnet: C, 61,83; H, 4,53; N, 6,37.
<X>H NMR (CDCI3) S 0,9 (t,3), 1,9 (m,2), 5,3 (split s, 2), 5,4 (q, 2), 7,7 (d, 1), 7,8-8,3 (m, 3), 8,5 (s, 1), 9,9 (s, 1). Massespektrum m/e 377 (MH+) .
EKSEMPEL 22
Fremstilling av ( 20 S) 10- aminometvlcamptothecinacetatsalt En løsning av 10-cyanocamptothecin, fremstilt som beskrevet i eksempel 24, (160 mg, 0,4 mmol) i iseddiksyre (45 ml) ble behandlet med aktivert Raney-nikkel og hydrogenert ved 10 psi (1785,8 g/cm) i 7 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom supercel, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Det faste residuet ble renset ved mellomtrykkskromatografi på revers fasekolonne ved eluering av produktet med 10% MeOH i vann. Etter frysetørring ble oppnådd 25 mg (15%) av den hygro-skopiske tittelforbindelsen.
Analyse av (C23H23N306.6 H20) .
Beregnet: C, 50,63; H, 6,46; N, 7,73.
Funnet: C, 50,11; H, 6,57; N, 7,64.
<X>H NMR (D20) S 1,0 (t, 3), 1,9 (m, 2), 4,3 (s, 2),
5,2 (s, 2), 5,4 (s, 2), 7,5 (s, 1), 7,7-8,1 (m, 3), 8,6 (s, 1).
EKSEMPEL 23
Fremstillin<g> av ( 20 S) 10- aminometylcamptothecinacetatsalt En løsning av 10-cyanocamptothecin, fremstilt som beskrevet i eksempel 24, (160 mg, 0,42 mmol) i iseddiksyre (45 ml) ble behandlet med aktivert Raney® nikkel og hydrogenert ved 1785,8 gram/m<2> i 7 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom supercel (95% Si02) , konsentrert in vacuo og renset på en reversert fasekolonne. Produktet ble eluert i 10% MeOH i H20 (inneholdende 0,02% eddiksyre). Etter sammenslåing av fraksjonene, konsentrering til et lite volum og lyofilisering, ble oppnådd tittelforbindelsen, 26 mg (14%).
Analyse: (C23H23N306» 6H20) .
Beregnet: C, 50,53; H, 6,46; N, 7,73.
Funnet: C, 50,11; H, 6,57; N, 7,64.
<1>HNMR (D20/MeODJ S 1,0 (t,3), 2,0 (m,2), 4,3 (s,2),
5,2 (s, 2), 5,5 (s, 2), 7,5 (s, 1), 8,0 (m, 3), 8,6 (s, 1).
EKSEMPEL 24
Fremstilling av ( 20 S) 9- irtorfolinoroetylcamptothecin
En 1 mmol løsning av trifluormetylsulfonatet av 10-hydroksy-9-morfolinometylcamptothecin, fremstilt som beskrevet i eksempel 23, i tørr DMF (25 ml) ble behandlet med trietylamin (0,4 ml), Pd (eddiksyre)2 (8 mg, 0,04 mmol), P3 (20 mg,
0,08 mmol) og 99% maursyre (0,08 ml, 2 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet under argon ved 60°C i 6 timer, konsentrert in vacuo og behandlet med vann. Både den ønskede tittelforbindelsen og det vesentlige biproduktet, 9-metylcamptothecin, ble utfelt (3 00 mg) og ble oppsamlet ved filtrering på silikagel og rensing ved flashkromatografi. 9-metylcamptothecin ble isolert ved eluering med 1% MeOH i CH2C12 (45 mg, 13%). Eluering med 2% MeOH i CH2C12 ga tittelforbindelsen (93 mg, 20%).
Analyse: (C25H25N305« 1/2 H20) .
Beregnet: C 65,78, H, 5,74; N, 9,20.
Funnet: C, 65,87; H, 5,96; N, 9,00.
Massespektrum m/e 448 (MH<+>)
<X>HNMR (CDCl3/MeODA) S 1,0 (t,3), 2,0 (m,2), 2,5
(m, 4), 3,7 (m, 4), 4,0 (s, 2), 5,3 (3,2), 5,6 (q, 2), 7,5
(d, 1), 7,6 (s, 1), 7,7 (d, 1), 8,2 (d, 1), 9,0 (s, 1).
EKSEMPEL 25
AJ.
Fremstilling av ( 20 S) 10- hvdroksy- 9- cvanometylcamptothecin En blanding av 9-trimetylammoniummetyl-lO-hydroksycampto-thecinmetansulfonatsalt, fremstilt som beskrevet i eksempel 8, (0,42 g, 0,8 mmol) i 95% EtOH (35 ml) og natriumcyanid (1,26 g, 25 mmol) ble oppvarmet med tilbakeløp under argon i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo, vann ble tilsatt (20 ml) og pH justert til 1,5 med 3N HCl. Det utfelte rå faste stoffet ble oppsamlet og tørket.
Rensing ble utført ved silikagelkolonne-flashkromatografi. Produktet ble eluert med 4% og 5% MeOH i CH2C12 som ga 110 mg (33%) av tittelforbindelsen.
Analyse (C22H17N305» 13/4 H20) .
Beregnet: 60,75; H, 4,58; N, 9,66.
Funnet: C, 60,63; H, 4,64; N, 9,60.
<1>HNMR (CDCl3/MeODJ S 0,9 (t, 3), 1,8 (m, 2), 4,2
(s, 2), 5,2 (s, 2), 5,3 (q, 2), 7,5 (d, 1), 7,6 (s, 1), 7,9 (d,l), 8,4 (s, 1).
B) Fremstilling av ( 20 S ) 10- hvdroksy-9- aminometylcamptothecinacetatsalt
En løsning av 60 mg (0,15 mmol) av 10-hydroksy-9-cyanometyl camptothecin, fremstilt som beskrevet i eksempel 29, i iseddiksyre (30 ml) ble behandlet med om lag 1 g (våt vekt) av aktivert Raney® nikkel og hydrogenert ved 1785,8 gram/cm<2> i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert in vacuo til et fast residuum. Det konsentrerte filtratet ble deretter løst i vann og renset ved reversfase-kolonnekromatografi ved å eluere produktet med 10% MeOH i vann (inneholdende 0,02% iseddiksyre). De aktuelle fraksjonene ble oppsamlet, konsentrert til et lite volum og frysetørket over natten, og ga 23 mg (33%) av tittelforbindelsen.
Analyse. : C2AH25N307» 10 H20) .
Beregnet: C, 43,90; H, 6,90; N 6,38.
Funnet: C, 43,82; H, 6,89; N, 5,79.
<X>H NMR (DMSO-d6) 6 0,9 (t,3),. 1,9 (m,2), 3,2 (s,2),
5,0 (3,2), 5,1 (s, 2), 5,4 (s, 2), 7,2 (s, 1), 7,5 (q, 2)-, 8,4 (s, 1).
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
hvori: X er hydroksy; hydrogen; cyano; -CH2NH2; eller -CHO; R er hydrogen når X er cyano; CH2NH2 eller -CHO; eller R er -CHO eller -CHzR<1> når X er hydrogen eller hydroksy; Ri er -o-R<2>; -S-R2; -N-R2 (R3) ;-CH2N-R2 (R3) , eller -N<+->R2(R3)(RA), forutsatt at når R<1> er -N<+->R<2>(R<3>) (R<*>) er forbindelsen bundet til et farmasøytisk akseptabelt anion;R<2>, R3 og RA er de samme eller forskjellige og velges fra H;
Ci-e-alkyl; C2.6-hydroksyalkyl; C^-dialkylamino; eller-en - f enyl eller cykloheksyl; og
når R<1> er -N-R2(R3) , kan R<2-> og R<3->gruppene kombineres sammen med nitrogenatomet som de er bundet til under dannelse av en morfolin- eller N-metylpiperazino- og 4'-piperidinopiperidinyl-ring;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav,
karakterisert ved at denne fremgangsmåten omfatter: (a) kondensasjon av 10-hydroksycamptothecin med formaldehyd og det tilsvarende primære eller sekundære aminet for å gi alle forbindelsene ifølge formel (I) unntatt forbindelsen hvor X er hydrogen, cyano eller -CHO og R<1> er -N-R<2>(R<3>) og R<2> og R<3> er de samme og er H; eller (b) formylering av 10-hydroksycamptothecin for å gi 9-formyl-10-hydroksycamptothecin som deretter underkastes kondensasjon med de tilsvarende aminene etterfulgt av reduksjon med natriumcyanoborhydrid eller katalytisk reduksjon; eller (c) behandling av de tilsvarende forbindelsene med formel (I) hvori R<1> er -N-R<2>(R<3>) med et alkyleringsmiddel under dannelse av de tilsvarende forbindelsene med formel (I) hvori R<1> er -N<+->R<2>(R3) (R<4>) og R<2>, R3 og R4 ikke er H; eller (d) oppvarming av 9-dimetylaminometyl-10-hydroksycamptothecin eller dets salt med den tilsvarende alkoholen eller tiolen i et ihert løsningsmiddel under dannelse av forbindelser med formelen (I) hvori R<1> er O-R<2>; eller (e) trifluormetylsulfonatet av 10-hydroksycamptothecin underkastes palladium-katalysert karbonylering,
og, om ønsket, fremstilles salter, hydrater og solvater derav på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er dimetylaminometyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er trimetylam-moniummetyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er N-metyl-pipereazinylmetyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er N-metylani-lino-metyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er cyklo-heksylaminometyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er 9-N,N-dimetylaminoetyloksymetyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er N-cyanometyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er morfolinometyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er aminometyl og R er hydrogen,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er hydroksy og R er N-cyklopropylaminometyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO912386A NO172391C (no) | 1987-12-01 | 1991-06-19 | Mellomprodukt for fremstilling av vannloeselige camptothecin-analoger |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12714887A | 1987-12-01 | 1987-12-01 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO885352D0 NO885352D0 (no) | 1988-11-30 |
NO885352L NO885352L (no) | 1989-06-02 |
NO170487B true NO170487B (no) | 1992-07-13 |
NO170487C NO170487C (no) | 1992-10-21 |
Family
ID=22428545
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO885352A NO170487C (no) | 1987-12-01 | 1988-11-30 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive vannloeselige camptothecin-analoger |
NO1998003C NO1998003I1 (no) | 1987-12-01 | 1998-01-15 | Topotecan |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1998003C NO1998003I1 (no) | 1987-12-01 | 1998-01-15 | Topotecan |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5004758A (no) |
EP (1) | EP0321122B1 (no) |
JP (1) | JPH0633268B2 (no) |
KR (1) | KR930009357B1 (no) |
CN (3) | CN1027265C (no) |
AT (1) | ATE143368T1 (no) |
AU (1) | AU612735B2 (no) |
CA (1) | CA1308102C (no) |
CY (1) | CY2017A (no) |
DE (2) | DE19775017I2 (no) |
DK (1) | DK173034B1 (no) |
ES (1) | ES2094721T3 (no) |
FI (1) | FI89923C (no) |
GR (1) | GR3021990T3 (no) |
HK (1) | HK81097A (no) |
IE (1) | IE74873B1 (no) |
IL (1) | IL88517A (no) |
LU (2) | LU90026I2 (no) |
MX (1) | MX9203744A (no) |
NL (1) | NL970017I2 (no) |
NO (2) | NO170487C (no) |
NZ (1) | NZ227124A (no) |
PT (1) | PT89111B (no) |
SG (1) | SG66254A1 (no) |
ZA (1) | ZA888938B (no) |
Families Citing this family (140)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5106742A (en) * | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
US5053512A (en) * | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
US5122526A (en) * | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
US5049668A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
US5340817A (en) * | 1987-04-14 | 1994-08-23 | Research Triangle Institute | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds |
US4939255A (en) * | 1987-06-24 | 1990-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic camptothecin derivatives |
US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
JP2684104B2 (ja) * | 1990-02-09 | 1997-12-03 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
ES2137932T3 (es) * | 1990-09-28 | 2000-01-01 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para la preparacion de analogos de camptotecina solubles en agua, asi como los compuestos 10-hidroxi-11-alcoxi-6-camptotecina. |
US5883255A (en) * | 1990-10-31 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones |
DE69232852T2 (de) * | 1991-02-21 | 2003-09-04 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | Verwendung von topotecan in der behandlung von nichtkleinzelligen lungenkarzinomen |
WO1992014470A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of esophageal cancer |
ES2334178T3 (es) * | 1991-02-21 | 2010-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Uso de topotecan en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de cancer de ovario. |
ATE136898T1 (de) * | 1991-10-29 | 1996-05-15 | Glaxo Wellcome Inc | Wasserlösliche camptothecinderivate |
US5559235A (en) * | 1991-10-29 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
JPH07501079A (ja) * | 1991-11-15 | 1995-02-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 組合せ化学療法 |
JPH07501818A (ja) * | 1991-12-10 | 1995-02-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 結腸直腸癌の治療 |
US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
US5446047A (en) * | 1992-07-23 | 1995-08-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Camptothecin analogues |
US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
JPH08502044A (ja) * | 1992-08-21 | 1996-03-05 | デイナ・フアーバー・キヤンサー・インステイテユート | ヒトウイルス感染の治療 |
US5342947A (en) * | 1992-10-09 | 1994-08-30 | Glaxo Inc. | Preparation of water soluble camptothecin derivatives |
AP9300587A0 (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-05 | Glaxo Inc | Water soluble camptothecin derivatives. |
US5674872A (en) * | 1993-08-20 | 1997-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of ovarian cancer |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
JPH09504033A (ja) * | 1993-10-20 | 1997-04-22 | エンゾン,インコーポレーテッド | 2’−及び/又は7−置換タキソイド類 |
US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
GB9402934D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
US5604233A (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
JP4177891B2 (ja) * | 1994-04-28 | 2008-11-05 | バイオニューメリック ファーマシューティカルズ インク | カンプトテシン又は7−エチルカンプトテシンのラクトン安定処方物 |
US5597829A (en) * | 1994-05-09 | 1997-01-28 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of camptothecin and methods for uses thereof |
US5491237A (en) * | 1994-05-03 | 1996-02-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation |
US5834442A (en) * | 1994-07-07 | 1998-11-10 | Barbara Ann Karmanos Cancer Institute | Method for inhibiting cancer metastasis by oral administration of soluble modified citrus pectin |
US5646159A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
US6504029B1 (en) * | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
GB9510716D0 (en) * | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
US5663177A (en) * | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
US5670500A (en) * | 1995-05-31 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
US5942386A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Thomas Jefferson University | Anti-fungal agents and methods of identifying and using the same |
WO1997019085A1 (en) * | 1995-11-22 | 1997-05-29 | Research Triangle Institute | Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties |
US6395541B1 (en) | 1996-05-23 | 2002-05-28 | The Rockefeller University | Methods for the identification of compounds capable of inhibiting HIV-1 viral replication employing murine cell lines expressing human topoisomerase I |
DK0925301T3 (da) * | 1996-08-19 | 2004-07-12 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Höjlipofile camptothecinderivater |
US6013505A (en) * | 1996-10-08 | 2000-01-11 | Smithkline Beecham Corporation | Topoisomerase I |
US6025156A (en) * | 1996-10-15 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Corporation | Topoisomerase III |
US5962303A (en) | 1996-10-15 | 1999-10-05 | Smithkline Beecham Corporation | Topoisomerase III |
US6559309B2 (en) | 1996-11-01 | 2003-05-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation |
JP4311765B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2009-08-12 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 高親油性カンプトテシン誘導体 |
US6207673B1 (en) * | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
ID23424A (id) | 1997-05-14 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin |
US6046209A (en) * | 1997-05-27 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
KR100289860B1 (ko) * | 1997-07-17 | 2001-05-15 | 나카무라 하사오 | 크로만의 제조 방법 |
US6011042A (en) * | 1997-10-10 | 2000-01-04 | Enzon, Inc. | Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds |
US6214821B1 (en) | 1998-03-05 | 2001-04-10 | Washington State University Research Foundation | Methods and composition for the inhibition of cancer cells |
CZ295775B6 (cs) * | 1998-08-05 | 2005-11-16 | Aventis Pharma S. A. | Perorálně podatelné činidlo pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu |
AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
FR2801309B1 (fr) * | 1999-11-18 | 2002-01-04 | Adir | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6288072B1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-09-11 | Monroe E. Wall | Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition |
MXPA02008355A (es) | 2000-02-28 | 2002-12-13 | Aventis Pharma Sa | Composicion que comprende camptotecina y derivado de pirimidina para tratamiento del cancer. |
US6545010B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
US6548488B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-15 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer |
AR027687A1 (es) * | 2000-03-22 | 2003-04-09 | Yakult Honsha Kk | Procedimiento para preparar camptotecina |
US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
NZ524855A (en) | 2000-10-27 | 2004-10-29 | Aventis Pharma S | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative preferably combrestatin for the treatment of cancer |
AU2002219815A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Emerald Biostructures, Inc. | Chrystal compositions comprising topoisomerase i |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7462601B2 (en) * | 2002-03-26 | 2008-12-09 | Tsutomu Kagiya | Ameliorant for chemical treatment of cancer |
ITRM20020306A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri in posizione 20 di camptotecine. |
US20040062748A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
US8129330B2 (en) * | 2002-09-30 | 2012-03-06 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
WO2004055020A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones |
FR2852606A1 (fr) * | 2003-03-18 | 2004-09-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie |
ATE375351T1 (de) * | 2003-03-31 | 2007-10-15 | Council Scient Ind Res | Verfahren zur herstellung von topotecan aus 10- hydroxy-4-(s) camtothecin |
CN100406460C (zh) * | 2003-11-10 | 2008-07-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 喜树碱的新衍生物、制备方法和用途 |
AR046579A1 (es) * | 2003-11-12 | 2005-12-14 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto cristalino de topotecan, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para prepararlo y su uso para preparar dicha composicion farmaceutica |
WO2005087808A2 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Growth factor binding constructs materials and methods |
WO2005113018A2 (en) | 2004-04-27 | 2005-12-01 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses and camptothecins |
US20050267141A1 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives |
US20050272757A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof |
US7122700B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US20090104254A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-04-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Controlled Release Hydrogels |
MX2007008810A (es) | 2005-01-21 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos farmaceuticos. |
WO2006090931A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
EP1907015B1 (en) * | 2005-07-14 | 2012-01-11 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins |
KR20080068052A (ko) * | 2005-10-10 | 2008-07-22 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 신규의 결정형 |
US7786134B2 (en) | 2005-12-16 | 2010-08-31 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic anticancer drug compounds, compositions and related methods |
US7547785B2 (en) | 2005-12-26 | 2009-06-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing topotecan |
WO2007085370A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Heidelberg Pharma Ag | 9-(dimethylamino)-methyl-10-hydroxy-camptothecin lipidester derivatives |
CN101033230B (zh) * | 2006-03-10 | 2010-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喜树碱衍生物及其应用 |
CA2658015A1 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Diatos S.A. | Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
US20070259031A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for convection enhanced delivery of high molecular weight neurotherapeutics |
US20110028536A1 (en) * | 2006-08-18 | 2011-02-03 | Gjerset Ruth A | Methods and compositions for topoisomerase i modulated tumor suppression |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
US7977483B2 (en) * | 2007-04-11 | 2011-07-12 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making topotecan |
US20080255175A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-16 | Lam Marina K | Anti-cancer agents, compositions and methods of treating cancers |
US8013158B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-09-06 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Crystalline forms of topotecan hydrochloride and processes for making the same |
US8026249B2 (en) * | 2007-09-14 | 2011-09-27 | Deutena Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-enriched topotecan |
ITMI20072268A1 (it) | 2007-12-04 | 2009-06-05 | Antibioticos Spa | Polimorfi cristallini di topotecan cloridrato con elevato grado di purezza e metodi per la loro preparazione |
US8299251B2 (en) * | 2008-05-29 | 2012-10-30 | Sichuan Xieli Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing camptothecin derivatives |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
WO2010075554A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
PA8855601A1 (es) * | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
CN102753563A (zh) * | 2008-12-23 | 2012-10-24 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷类似物 |
WO2011116026A2 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Inhibitors of beta integrin-g protein alpha subunit binding interactions |
JP6058528B2 (ja) | 2010-03-31 | 2017-01-11 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | ヌクレオシドホスホルアミデート |
US20140086975A1 (en) | 2010-10-15 | 2014-03-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery |
RU2447076C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения топотекана |
US20140371258A1 (en) | 2010-12-17 | 2014-12-18 | Nektar Therapeutics | Water-Soluble Polymer Conjugates of Topotecan |
JP6013359B2 (ja) | 2010-12-17 | 2016-10-25 | ノバルティス アーゲー | 組合せ |
EP2655401B1 (en) | 2010-12-20 | 2016-03-09 | The Regents of the University of Michigan | Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction |
WO2012106302A1 (en) | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Combination |
EP3311827B1 (en) | 2011-10-03 | 2023-01-04 | Canqura Oncology Ab | Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrophobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
PL235836B1 (pl) * | 2012-10-25 | 2020-11-02 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Pochodne kamptotecyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
CN103113381B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-12-10 | 大连理工大学 | 系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物及其制法与用途 |
AR095962A1 (es) | 2013-04-01 | 2015-11-25 | Moreinx Ab | Nanopartículas, compuestas de esterol y saponina de quillaja saponaria molina, proceso para preparación y uso de las mismas como portadores para moléculas anfipáticas o hidrófobas en el campo de la medicina incluyendo tratamiento de cáncer y compuestos relacionados con alimentos |
US20180170992A1 (en) | 2015-01-26 | 2018-06-21 | The University Of Chicago | CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2 |
US10308719B2 (en) | 2015-01-26 | 2019-06-04 | The University Of Chicago | IL13Rα2 binding agents and use thereof in cancer treatment |
WO2017053920A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
SG10201913331VA (en) | 2016-03-15 | 2020-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
AU2017266724B2 (en) * | 2016-05-17 | 2022-04-14 | Scandion Oncology A/S | Combination treatment of cancer |
AU2018314227A1 (en) | 2017-08-07 | 2020-02-06 | Amgen Inc. | Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti PD-L1 antibody and an oncolytic virus |
EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
WO2020191344A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 bispecific antibodies |
MX2021011330A (es) | 2019-03-20 | 2021-12-10 | Univ California | Anticuerpos de claudina-6 y conjugados de fármacos. |
WO2020210376A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Drug adsorbed highly porous activated carbon for enhanced drug delivery |
WO2020222668A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes | Rank pathway inhibitors in combination with cdk inhibitors |
AU2020303986A1 (en) | 2019-06-24 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Inhibition of SIRP-gamma for cancer treatment |
EP4025206A1 (en) | 2019-09-02 | 2022-07-13 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and compositions for treating pax6- deficiency related disease |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
CN116478174A (zh) * | 2022-07-29 | 2023-07-25 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
CN117224543A (zh) * | 2023-03-09 | 2023-12-15 | 兰州大学 | 喜树碱类衍生物在制备治疗膀胱癌药物中的应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
US4342776A (en) * | 1979-11-05 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
JPS58134095A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
JPS58154582A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
JPS58154584A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 5位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
JPS5951289A (ja) * | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な9−置換−カンプトテシン誘導体 |
JPS59227884A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な7−ヒドロキシアルキルカンプトテシン誘導体 |
JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
US4775759A (en) * | 1984-11-27 | 1988-10-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Synthesis and utilization of 17-methyl and 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy 6β-fluoromorphinans (foxy and cyclofoxy) as (18F)-labeled opioid ligands for position emission transaxial tomography (PETT) |
US4820816A (en) * | 1985-08-02 | 1989-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics |
JPH0615546B2 (ja) * | 1986-02-24 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
US4894456A (en) * | 1987-03-31 | 1990-01-16 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
JP3431931B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2003-07-28 | 旭電化工業株式会社 | 銅及び銅合金の表面処理方法 |
-
1988
- 1988-11-02 US US07/266,460 patent/US5004758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 IL IL8851788A patent/IL88517A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 DK DK198806636A patent/DK173034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 ZA ZA888938A patent/ZA888938B/xx unknown
- 1988-11-29 NZ NZ227124A patent/NZ227124A/en unknown
- 1988-11-29 PT PT89111A patent/PT89111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 AT AT88311366T patent/ATE143368T1/de active
- 1988-11-30 DE DE1997175017 patent/DE19775017I2/de active Active
- 1988-11-30 SG SG1996005126A patent/SG66254A1/en unknown
- 1988-11-30 AU AU26394/88A patent/AU612735B2/en not_active Expired
- 1988-11-30 ES ES88311366T patent/ES2094721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 CA CA000584544A patent/CA1308102C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 DE DE3855575T patent/DE3855575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 EP EP88311366A patent/EP0321122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 IE IE357688A patent/IE74873B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 NO NO885352A patent/NO170487C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 LU LU90026C patent/LU90026I2/fr unknown
- 1988-11-30 FI FI885569A patent/FI89923C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-01 CN CN88108256A patent/CN1027265C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 KR KR1019880015971A patent/KR930009357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-01 JP JP63306769A patent/JPH0633268B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203744A patent/MX9203744A/es unknown
-
1993
- 1993-02-27 CN CN93102886A patent/CN1035380C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-28 CN CN93107879A patent/CN1037574C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-11 GR GR960403426T patent/GR3021990T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 NL NL970017C patent/NL970017I2/nl unknown
- 1997-04-16 LU LU90053C patent/LU90053I2/fr unknown
- 1997-06-12 HK HK81097A patent/HK81097A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-15 NO NO1998003C patent/NO1998003I1/no unknown
- 1998-02-20 CY CY201798A patent/CY2017A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO170487B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive vannloeselige camptothecin-analoger | |
RU2413731C2 (ru) | Новые растворимые в воде пролекарства | |
JP3023990B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその製造方法 | |
WO2016192132A1 (zh) | 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物 | |
CA2368023A1 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
US20090312554A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Hexacyclic Compounds | |
CZ299794B6 (cs) | Analogy kamptothecinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto analogy | |
EP3878854A1 (en) | Macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and uses thereof | |
CA2626330A1 (en) | Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-solube prodrug | |
KR101575079B1 (ko) | 일종의 항종양 활성을 갖는 캄프토테신 유도체 | |
KR100570254B1 (ko) | 광학적으로 순수한 캄프토테신 동족체, 광학적으로 순수한합성 중간체 및 그들의 제조 방법 | |
AU2002356720B2 (en) | Hexacyclic compounds | |
NO327260B1 (no) | Optisk rene camptothecin-analoger, medikament og farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
CZ397391A3 (cs) | Ve vodě rozpustné campothecinové sloučeniny užité čně v inhibici růstu živočišných nádorových buněk | |
US6127369A (en) | 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:2,3-e]pyrazin and 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:3,2-e]pyrazin compounds | |
CN112704683A (zh) | 一种新型喜树碱衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用 | |
FR2590898A1 (fr) | Derives de l'indolo (3-2-c) quinoleine, leur procede de preparation et leur activite antitumorale | |
WO2007085370A1 (en) | 9-(dimethylamino)-methyl-10-hydroxy-camptothecin lipidester derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |
Name of requester: C/O ADVOKATFIRMAET SELMER DA |