JPH0633268B2 - 水溶性カンプトテシン類似体 - Google Patents
水溶性カンプトテシン類似体Info
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- JPH0633268B2 JPH0633268B2 JP63306769A JP30676988A JPH0633268B2 JP H0633268 B2 JPH0633268 B2 JP H0633268B2 JP 63306769 A JP63306769 A JP 63306769A JP 30676988 A JP30676988 A JP 30676988A JP H0633268 B2 JPH0633268 B2 JP H0633268B2
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Description
体、腫瘍細胞増殖抑制量の該類似体からなる医薬組成物
およびそれを必要とする動物において、該類似体に感受
的な腫瘍細胞の増殖を抑制する方法に関する。 発明の背景 真核生物細胞内のDNA螺旋構造は、細胞器官がその遺
伝物質を鋳型として用いるために解決すべきある種の問
題点を有する。DNA鎖の分離は、DNA複製および転
写のような細胞のプロセスに対して必須である。真核生
物のDNAは染色体タンパクにより染色質に構成される
ので、その端部は束縛され、該鎖は位相(topology)を変
える酵素の助けなしにはほどけない。DNA螺旋に沿っ
た転写および複製複合体の促進は、これらのプロセスに
生じた捩りひずみを緩和するスイベル・ポイント(swive
l point)により容易となることが認められている。トポ
イソメラーゼは、真核生物細胞内のDNA位相を変える
ことができる酵素である。それらは重要な細胞機能およ
び細胞増殖に対して臨界的である。 真核生物細胞内には2種類のトポイソメラーゼ、すなわ
ち、I型、II型が存在する。トポイソメラーゼIは分子
量約100,000の単量体酵素である。該酵素はDN
Aと結合して一時的な一本鎖の切断を導入し、二重螺旋
をほどき(またはほどかせ)、次いでDNA鎖から解離
する前に該切断を再閉する。 トポイソメラーゼIIは分子量170,000ので2つの
同一のサブユニットからなる。トポイソメラーゼIIは一
時的に螺旋の両方の鎖を切断し、切断部分を通してもう
1つの二重鎖セグメントを通過させる。 カンプトテシンは中国固有の木であるカムトテカ・アキ
ュミナタ(Camprotheca accuminata)およびインド固有の
木であるノタポディテス・フォエチダ(Nothapodytes fo
etida)により製造された水溶性の細胞毒性アルカロイド
である。カンプトテシンおよびそのいくつかの近縁の同
族体はトポイソメラーゼIを抑制する化合物として公知
の唯一のものである。 トポイソメラーゼIIの抑制は、重要な商業的腫瘍細胞崩
壊剤(例えば、エトポシド、ドキソルビシンおよびミト
キサントロン)並びに未だ開発中の他の腫瘍細胞崩壊剤
の主な目標である。カンプトテシン(およびその公知の
同族体)はトポイソメラーゼIIには全く効果がなく、公
知のトポイソメラーゼII抑制剤はトポイソメラーゼIに
は何らの有意な効果がない。 カンプトテシンおよびその公知のトポイソメラーゼI抑
制同族体は、臨床的効力、許容されない投与制限毒性、
予知できない毒性、貧水溶性および/または許容されな
い保存寿命のために、細胞溶解剤としての臨床薬剤開発
に魅力的でなかった。したがって、カンプトテシンおよ
びその公知の関連したトポイソメラーゼI抑制同族体の
望ましくない特性を回避したトポイソメラーゼI抑制剤
が要求されている。本発明の化合物はかかる必要性にか
なうものである。 発明の概要 本発明は、式: [式中、Xは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル; Rは、Xがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、
水素;Xが水素またはヒドロキシである場合、-CHOまた
は-CH2R1; R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、
ただしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、化合物は医薬上
許容されるアニオンと会合する; R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
1〜6のアルキル、炭素原子数2〜6のヒドロキシアル
キル、炭素原子数1〜6のジアルキルアミノ、炭素原子
数1〜6のジアルキルアミノ−炭素原子数2〜6のアル
キル、炭素原子数1〜6のアルキルアミノ−炭素原子数
2〜6のアルキルまたは3〜7員の非置換または置換炭
素環式環から選択され; R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それらと
結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有しうる置
換または非置換複素環式環を形成する] で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物に関する。 本発明は、また、式: で示される化合物に関する。式(II)の化合物は式(I)
の化合物を製造するのに有効である。 「炭素環式環」なる用語は完全飽和、部分飽和または完
全不飽和の環系を意味する。 好ましい式(I)の化合物は、Xがヒドロキシ、Rがジ
メチルアミノメチル、N-モルホリノメチル、N-メチルピ
ペラジニルメチル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニル
メチル、(2′−ヒドロキシエチル)アミノメチル、トリ
メチルアンモニウムメチル、シクロヘキシルアミノメチ
ル、N-メチルアニリノメチル、エトキシメチル、シクロ
プロピルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノエチロキ
シメチル、N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル、
N,N-ジメチルアミノエチルアミノメチル、シアノメチ
ル、アミノエチルまたはホルミルである化合物を包含す
る。式(I)の好ましい化合物は、また、Rが水素、X
がシアノ、ホルミルまたはアミノメチルである化合物を
包含する。さらに式(I)の好ましい化合物は、Xが水
素、RがジメチルアミノメチルまたはN-モルホリノメチ
ルである化合物である。特に好ましいのは、Rがジメチ
ルアミノメチル、特にそのS-異性体形態である式(I)
の化合物である。 本発明は、また、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式(I)の
化合物および不活性な医薬上許容される担体または希釈
剤からなる医薬組成物に関する。 本発明は、また、腫瘍細胞に苦しむヒトを含む動物に、
腫瘍細胞増殖抑制有効量の化合物を投与することを特徴
とする式(I)の化合物に感受的な腫瘍細胞の増殖を抑
制する方法に関する。 式(I)の化合物のE環内の不斉炭素原子(すなわち、
20番の炭素原子)により、光学異性体が存在すること
が認められる。S−異性体は好ましい異性体であるが、
式(I)の化合物にはR−異性体およびラセミ混合物
(ラセミ化合物)も包含される。 医薬上許容される塩およびその製造は当業者に公知であ
る。式(I)の化合物の好ましい医薬上許容される化合
物は、酢酸塩、メタンスルホン酸塩および一塩酸塩およ
び二塩酸塩のような塩酸塩並びにE環ラクトンを塩基性
加水分解に付した場合のナトリウムのような式(I)の
化合物のアルカリ金属塩を包含する。 医薬上許容されるアニオンの第四級塩は当業者に公知で
ある。R1が-N+-R2(R3)(R4)である式(I)の化合物の好
ましい医薬上許容される塩はメタンスルホン酸塩および
塩酸塩を包含する。 式(I)の化合物は水和物または溶媒和化合物を形成す
る。水とともに凍結乾燥すると水和化合物を形成し、適
当な有機溶媒とともに溶液中で濃縮すると溶媒化合物を
形成する。 発明の詳説 式(II)の化合物は実施例22の記載の方法により製造さ
れる。 式(I)の化合物はマンニッヒ反応を介して10-ヒドロ
キシカンプトテシンから製造できる。 10-ヒドロキシカンプトテシンをホルムアルデヒドおよ
び第一または第二アミンで縮合すると(マンニッヒ反
応)、Xが水素、シアノまたはホルミル、R1が-N-R
2(R3)、R2およびR3が同じであるか水素である化合物以
外の式(I)の全ての化合物が得られる。別法として、
10-ヒドロキシカンプトテシンをホルミル化して(ダフ
反応)9-ホルミル-10-ヒドロキシカンプトテシンを得、
次いでシアノ化水素化ホウ素ナトリウムで化学還元する
か接触還元し(Pd/C,H2)、マンニッヒ反応を介して得
た生成物に類似した生成物、並びにR1が-N-R2(R3)、R2
およびR3が同じでありHである式(I)の化合物が得ら
れる。R1が-N+-R2(R3)(R4)、R2、R3およびR4がHでない
式(I)の化合物は、R1が-N-R2(R3)である式(I)の
対応する化合物をアルキル化剤で処理することにより得
られる。マンニッヒ反応は、マガリアン(Magarian)ら、
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエン
ス(J.Pharm.Sci.)、56、987(1967)に開示さ
れている。ダフ反応は、ダフ(Duff)ら、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・サイエンス(J.Chem.Sci.)、547(1
941)に開示されている。 R1がO-R2またはS-R2である式(I)の化合物は、ジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当なアルコー
ルまたはチオールとともに9-ジメチルアミノメチル-10-
ヒドロキシカンプトテシンまたはその塩を加熱すること
により得られる。その遊離塩基を用いる場合、塩酸のよ
うな少量の強酸を添加する。アルコールまたはチオール
が反応混合物中に含まれ、強酸が添加される場合、ある
いはアミン化合物が強酸塩の形態で存在する場合、この
ような誘導体はマンニッヒ反応で直接、形成できる。 Xが水素、シアノ、ホルミルまたはアミノメチルである
式(I)の化合物は式(II)の化合物のパラジウム触媒を
用いたカルボニル化により製造できる。アリルトリフレ
ートのパラジウム触媒でのカルボニル化はカッチ(Cacch
i)ら、テトラヒドロ・レターズ(Tetrahedron Letter
s)、27、3931、5541、(1986);ペトラ
キス(Petrakis)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.)、109、
2831(1987);およびチャタニら(Chatani)ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org,C
hem.)、51、4714(1986)に開示されてい
る。 式(I)の化合物の調製用の出発物質、すなわち、10-
ヒドロキシカンプトテシンは、カンプトテシンと同じ植
物で発見された天然物である[ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、34、136
4(1969)参照]。10-メトキシカンプトテシンは
カンプトテシンと同じ植物から単離され、臭化水素を用
いて還流することにより10-ヒドロキシカンプトテシン
に変換できる。カンプトテシン自体は、ピリジン環を還
元し、次いで酢酸第三鉛で酸化することにより10-ヒド
ロキシカンプトテシンに変換できる[ヤクルト本社、1
982年6月30日出願の日本特許出願第900518
8号参照]。ラセミ・10-ヒドロキシカンプトテシン
は、また、ワニ(Wani)ら、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、23、554(19
80)の方法により製造できる。カンプトテシンの全合
成について多数の方法が報告された。例えば、ハッチン
ソン(Hatchinson)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、3
7、1047(1981)、サフネスおよびコルデル(S
ufness and Coldel)、「ザ・アルカロイズ,ケミカル・
アンド・ファーマコロジー(The Alkaloids.Chemistry a
nd Pharmacology)」、ブロッシ(Brossi)、A版、25
巻、アカデミック・プレス(Academic Press)、米国フロ
リダ州オーランド(Orland Florida)、73(1985)
参照。炭素の20位がラセミ化されたカンプトテシンを
製造するための最も実用的なルート(以下、ワニルート
という)はジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
ー(J.Med.Chem.)、23、554(1980)、ワニ(Wa
-ni)らに開示されている。 式(I)の化合物の効用 a.細胞毒性 Rがジメチルアミノメチルである式(I)の化合物の酢
酸塩(S−異性体)(以下、「化合物No.1S」とい
う)は種々の培養された細胞系統中の効力のある抗増殖
活性を示した(第1表)。一連の8つの培養されたヒト
結腸腫瘍細胞系において、化合物No.1Sはその細胞毒
性効力が非常に一貫していた。該薬剤に対する短時間暴
露(2時間)について、50%抑制濃度は、0.12〜2.1
μg/mの範囲で変化した。細胞を増殖させる7日
間、薬剤を培地内に放置すると、IC50値は3.9〜75
ng/mの範囲で変化した。 3つのげっ歯動物腫瘍細胞系および2つの「正常」なげ
っ歯動物細胞系についても、化合物No.1Sに対する感
受性を評価した。ヒト結腸腫瘍細胞実験で用いた終点法
を用いる同様の実験において、K12/Tr・ラット結腸
癌並びにラット腎臓および腸の上皮細胞系を評価した。
これらのげっ歯動物細胞は、最も感受性の低いヒト結腸
腫瘍細胞系、CACO−2およびWiDRに対する感受
性と同様であった。マウス腫瘍細胞系、L1210白血
病およびB16メラノーマは、ヒト結腸細胞系よりも化
合物No.1Sに対して感受性が低かった。事実、該B1
6メラノーマ細胞系は試験した他の細胞系よりかなり感
受性が低いと考えられた。腫瘍を有するマウスでのイン
ビボ治効実験においては、明らかに、B16およびL1
210は両方とも化合物No.1Sに対して非常に感受的
である。 第1表に記載の細胞系中の化合物No.1Sの細胞毒性を
評価するのに用いた方法は一般に以下の通りである。 細胞系は、5%CO2の加湿された37℃のインキュベー
ター内の10%の新生小ウシ血清で捕捉された最少必要
培地(Minimal Essential Media)(米国ニューヨーク州
グランド・アイランドのグランド・アイランド・バイオ
ロジカル社(Grand Isaland Biological Co.,Grand Isl-
and,N.Y.)製)中で使用され、単層培養として保持され
た。無菌下で種々の濃度の式(I)の化合物を2時間反
応させ、培地を吸引するか、または連続して暴露した。
ペトリ皿をCO2インキュベーター中、37℃で7日間培
養する。培地を吸引し、細胞を固定し、エタノールおよ
びギムザ(Geisma)で染色した。イメージ・アナライザー
を用いてペトリ皿を走査することにより生存細胞率を決
定した。薬剤なしで培養した細胞に関し、増殖抑制率を
決定し、内挿法により50%抑制濃度(IC50)を決定
した。 種々の式(I)の化合物について、懸濁培養中に増殖す
るL1210白血病細胞に対する細胞毒性を評価した
(第2表)。0.2%のノーブル(Noble)寒天を含有する培
地中にクローニングする間に、細胞を連続的に暴露し
た。CO2インキュベーター中、37℃で3日間インキュ
ベーションした後、生存細胞−特異的ホルマザンでコロ
ニーを染色し、24時間後、50細胞以上のコロニーを
識別するように調整したコロニーカウンター(ビオトラ
ンII、米国ニュージャージー州エジソンのニュー・ブラ
ンズウィック・サイエンティフィック社製(Biotran IIN
ew Brunswick Scienti-fic Co.,Edison,NJ))により数
えた。内挿法により、クローニング効率を50%減少さ
せる濃度を決定した。式(I)の化合物は12〜690
nMのIC50値を有し、すなわち、IC50値は細胞毒性活
性の示度であった。関連した天然生成物、10-ヒドロキ
シ−カンプトテシンは18nMのIC50値を有してい
た。式(I)の細胞毒性化合物は精製したトポイソメラ
ーゼIの有力な抑制剤である。インビボ活性に関して以
下のセクションで示すように、多くの式(I)の化合物
は、一般に10-ヒドロキシカンプトテシンより細胞抑制
性は低いが、10-ヒドロキシカンプトテシンのL121
0に対する抗腫瘍活性に等しいか、またはより優れた活
性を有していた。例えば、L1210に対するインビボ
の細胞毒性効力に関し、化合物No.1Sは10-ヒドロキ
シカンプトテシンより約3倍効力が少なかったが、種々
のげっ歯動物の移植可能な腫瘍モデルにおいて10-ヒド
ロキシカンプトテシンより一般に優れたインビボ腫瘍細
胞増殖抑制活性を示した。 b.インビボ腫瘍細胞増殖抑制 式(I)の化合物について、まず腹膜腔内(ip)−移
植L1210白血病を有するマウスでのインビボ抗腫瘍
活性に対しての評価を行った(第2表)。化合物No.1
Sおよび化合物No.1S〜13Sは、その各々の最大許
容投与レベルで腫瘍マウスの寿命を40%以上延ばし
た。3つの化合物、化合物No.1S,6Sおよび11S
は特に活性であり、寿命を200%以上延ばし、長期間
の腫瘍のない生存者を生じさせた。多くの化合物は、式
(I)の化合物が構造的に関連する天然生成物、10-ヒ
ドロキシカンプトテシンよりも優れた活性を有してい
た。化合物のうちの2つ、化合物No.7Sおよび13S
については、試験される最大投与量においても毒性がな
く、かくして、これらの化合物は投与レベルが高い程高
い活性を有する。それにもかかわらず、これらの化合物
は試験されたレベルで活性であった。 インビボでの高程度の活性および効力(すなわち、低い
最大許容投与量)に基き、多くの移植されたネズミ腫瘍
モデルにおいて化合物No.1Sを評価した。化合物No.1
Sは、白血病および種々の組織タイプの固化腫瘍を包含
する種々の動物腫瘍モデルにおいて、その最大許容投与
量で高程度の活性を有する。化合物No.1Sの活性スペ
クトルを第3表に記載している。薬剤に対して殆ど完全
に抗療性であることが判明している唯一のモデル、ip
結腸癌26とともに大部分の腫瘍モデルでは高レベルの
活性が観察される。また2つのsc(皮下)モデル、結
腸癌26およびマディソン(Madison)肺癌は薬剤に対し
て幾分か抗療法性であることが判明した。すなわち、こ
れらのモデルにおいては、皮下腫瘍を有するマウスを化
合物No.1Sで処理すると活性が低い、すなわち、70
%以上の腫瘍抑制率であることは明らかである。他のs
c腫瘍モデルにおいて、高活性(90%以上の抑制率)
が示された。明らかに、化合物No.1Sを投与したip
は、ip腫瘍モデルだけでなく静脈内(iv)または皮
下(sc)に腫瘍を接種したマウスでも高活性を示し
た。ipおよびiv移植−P388およびL1210白
血病並びにivおよびsc移植−ルイス(Rewis)肺癌を
包含するある種の腫瘍モデルにおいて治療活性が明らか
であった。動物腫瘍モデル内の化合物No.1Sの活性の
レベルおよびスペクトルは、シクロホスファミド、シス
プラティンおよびドキソルビシンのような最も広範に有
効な公知の抗腫瘍薬に有利に匹敵する。これらの移植し
たネズミ腫瘍モデルの研究結果の詳細を第4表にまと
め、そこでは、化合物No.1Sの最適投与量および最適
投与計画で達成された寿命の延長(ILS)または測定
可能な(すなわち、皮下)固化腫瘍増殖抑制率を示して
いる。また、第4表においては、天然生成物・出発化合
物、カンプトテシンおよび10-ヒドロキシカンプトテシ
ンを用いたこれらの腫瘍モデルに関する比較実験で得ら
れた結果を示している。これらの結果は、不連続計画
(すなわち、4日または7日毎)での化合物No.1Sの
ipまたはiv投与により達成された。例えば、後記の
ごとく、毎日の処理において分割投与法で(3時間毎に
4回)化合物No.1Sを投与する最適な治療により結果
が得られた。カンプトテシンおよび10-ヒドロキシカン
プトテシンは、水性希釈剤に不溶性であるため、常に懸
濁剤ipとして投与する。 第4表から明らかなように、3つの化合物は全て動物腫
瘍モデルにおいて活性の広範なスペクトルを有する。化
合物No.1Sに対する優れた活性は、ip L1210
白血病、ip B16メラノーマ(黒色腫)、iv P
388白血病、iv L1210白血病、sc ルイス
肺癌、sc B16メラノーマ、sc B16メラノー
マ/F10亜系,sc結腸癌51、およびsc マディ
ソン肺癌を包含する種々の腫瘍モデルにおいて明らかで
ある。10-ヒドロキシカンプトテシンはip移植腫瘍モ
デルにおいてかなり活性であるが、薬剤投与位置に対し
て離れた位置で腫瘍が移植された腫瘍モデルにおいては
活性が低く、この薬剤はsc−移植固化腫瘍モデルにお
いても活性は極微である。それは、カンプトテシンが均
一に不溶性であるために10-ヒドロキシカンプトテシン
が溶解性に劣るからではなく、10-ヒドロキシカンプト
テシンがある種のsc腫瘍モデルにおいてかなり活性で
あるためである。10-ヒドロキシカンプトテシンの芳香
族ヒドロキシル基は、まず抱合および胆汁の***が停止
されやすいため、該化合物は系内の循環では十分な濃度
を達成できないことが考えられる。明らかに、10-ヒド
ロキシル基を有する化合物No.1Sはscおよびiv腫
瘍モデルにおいて非常に活性である。これは、立体障
害、水素結合または内部塩形成により10-ヒドロキシル
基の代謝を抑制する化合物No.1Sの9位の塩基性側鎖
の存在による、10-ヒドロキシカンプトテシンは、化合
物No.1Sに非感受的でありかつカンプトテシンに極微
に感受的であるip結腸癌において非常に活性である。
しかしながら、移植されたscがこの設定でも化合物N
o.1Sに対して感受性が低い場合、同じ腫瘍は10-ヒド
ロキシカンプトテシンに対して抗療性である。 第4表に示すように、高程度で広範な化合物No.1Sの
活性スペクトルに加え、経口投与すると該化合物は十分
な抗腫瘍活性を維持すると考えられる。これは、sc−
移植ルイス肺癌を有するマウスのおいて説明され、以下
に詳述する。化合物No.1Sの他の特性は、後記の多数
の抗腫瘍薬に対して耐性を示すP338白血病の亜系に
おける活性を保有することである。癌化学療法における
主問題としては、初期に有効な薬剤化学療法並びにセカ
ンドライン(Second-line)療法に反応しない耐性細胞集
団の出現であり、それに対する耐性細胞が交差耐性でな
い薬剤の有効性が癌の管理に重大な影響を有する。 試験された各腫瘍モデルにおける化合物No.1Sの活性
度は以下のセクションで詳説する。 ip腫瘍モデル 種々の治療計画でip移植腫瘍を有するマウスにipま
たはsc投与した化合物No.1Sの活性を第5表に示
す。データは、6つのip移植腫瘍モデルにおける化合
物No.1Sの抗腫瘍効果の投与依存性を示す。 P388白血病:化合物No.1Sをip P388白血
病のマウスに1日目および5日目にip投与すると、そ
の最大許容投与量15mg/kgでILS200%以上、長
期間生存者(治癒)2/6であった。少ない投与量でも
寿命増加は125および92%と、大いに有効であっ
た。この高程度の活性は後記の他の実験で確認し(第8
表参照)、最大許容投与量でILS228%、長期間生
存者2/6であった。かくして、化合物No.1Sはip
P388白血病のマウスにおいて治効活性を有してい
た。 L1210白血病:1日目および5日目にip投与する
と、化合物No.1Sはip L1210白血病のマウス
において再現的に活性であった。第5表に示す代表的な
実験では、最大許容投与量15mg/kgでILS219
%、治癒2/6であった。同様に、2つの低投与量でも
良好な活性が認められた。化合物No.1Sは、この計画
でさらに8つの投与量反応実験において評価された。こ
れらの実験における最大許容投与量で得られたILSお
よび長期間生存者は、44%(0/6)、300%以上
(5/6)、119%(0/6)、156%(1/
6)、138%(0/6)、156%(2/6)、35
0%(2/6)および138%(1/6)であった。か
くして、化合物No.1Sは、9つの実験の内の8つがI
LS100%以上であり、9つの実験の内の6つが長期
間共存者であった。 B16メラノーマ:この腫瘍モデルでは、化合物No.1
Sがカンプトテシンおよび10-ヒドロキシカンプトテシ
ンに対して著しく優れており(第4表参照)、該薬剤
は、最大許容投与量15mg/kgで1、2、5、9および
13日目にip投与すると、ILS152%であった。
この結果は第2の実験でも確認し、最大投与量9.6mg/k
gで試験するとILS130%であった。 B16メラノーマ/F10亜系:B16メラノーマのF
10亜系はクローニングにより選択されたこの腫瘍の非
常に転移性亜系である。化合物No.1Sは、最大許容投
与量15mg/kgで1、5、9および13日目にip投与
すると、ILS105%であった。寿命増加40%以上
が示すように、2つの低投与量においても同様に活性で
あった。 M5076肉種:M5076肉種は、C57B1/6マ
ウスの卵巣に生じる転移性細網肉種であり、移植腫瘍と
して確立された。この腫瘍、移植ipは、薬剤がscお
よびip投与される場合、化合物No.1Sに対して感受
性があった。活性の程度は、実質上同一であり、分割投
与計画で1、5および9日目に3時間毎に4回、2つの
ルートの投与により、各々ILS98%、ILS105
%であった。後記のように、この計画は、多くの腫瘍モ
デルにおける化合物No.1Sには最適と考えられる。i
p M5076肉種のマウスについてのさらに3つの投
与応答性実験において化合物No.1Sを評価した。これ
らの実験において、薬剤は、1、5および9日目に1回
ip投与(ILS75%、治癒1/8);1、5、9お
よび13日目に1回ip投与(ILS71%、治癒1/
8);および1、5および9日目に1回sc投与(IL
S57%)した。ivおよびsc腫瘍モデル(後記)に
おいては、分割投与治療養生で投与する場合、ip M
5076肉種では化合物No.1Sが最も有効であると考
えられる。それにもかかわらず、投与計画と関係なく化
合物No.1Sはこのモデルにおいて再現的に活性であ
る。 結腸癌26:結腸癌26は浸潤性および転移性が高い未
分化結腸腫瘍モデルである。テストした計画において、
この腫瘍は化合物No.1Sの最大許容投与量でも難治性
であることが判明した。 iv腫瘍モデル 全身(iv−接種した)白血病またはルイス肺癌をもつ
マウスにipまたはiv投与した化合物No.1Sの活性
を第6表に示す。これらの実験により、投与量−応答性
および計画依存性が明瞭に証明される。3種の各腫瘍モ
デルにおいて、化合物No.1Sは治効活性を示した。 P388白血病:ip接種した場合よりもiv移植した
場合の方がP388白血病は、一般に、薬剤感受性が低
い。しかしながら、化合物No.1Sは第1および5日目
にその最大許容投与量でip投与しようが(治癒2/
6、ILS279%)またはiv投与しようが(治癒2
/6、ILS250%)ivP388白血病に対して高
活性であった。この腫瘍モデルにおける第3の実験にお
いて、化合物No.1Sは、第1および5日目にipでの
15mg/kgの最大許容投与量にて、治癒1/6、ILS
125%であった。 L1210白血病:化合物No.1Sはiv−移植のL1
210白血病に対して再現可能かつ高活性であることが
判明した。薬剤をiv投与して、広範囲なスケジュール
依存性実験をこの腫瘍モデルで行った。第6表に示すご
とく、分割投与法の結果、広範囲の投与量範囲にわたっ
て高活性を生じた。薬剤を第2および6日目でのに単一
投与としてまたは3時間間隔で4回投与した場合、治効
活性が見られた。第6表に示されたデータに加え、iv
L1210白血病をもつマウスにおけるiv−投与化合
物No.1Sに関する10の投与量−応答実験がある。結
果は以下の通りである:第2および6日目、治癒2/6
でILS171%;第2および6日目、における3時間
間隔での4回処理治癒6/6でILS300%以上;第
2および6日目における6時間間隔での3回処理、治癒
2/7でILS200%;第2および6日目における1
2時間間隔での2回処理、治癒2/7でILS229
%;第2ないし6日目ににおける単一処理、ILS14
3%およびILS129%;第2ないし6日目における
12時間間隔の2回処理、ILS193%およびILS
171%;第2日目における単一投与、ILS114
%;および第2日目における3時間間隔での4回処理、
治癒1/6でILS244%。化合物No.1Sは3時間
毎のスケジュールで投与した場合に最も効果的であるよ
うに見えた。4日毎の投与の場合よりも毎日投与した場
合の方が効果は小さい。ipM5076肉腫について前
記しかつ後記するごとく、これらの実験からの最適計画
をある種の固化腫瘍に用いた。各種腫瘍系において、化
合物No.1Sを分割投与(すなわち、各3時間毎の4
回)計画で投与した場合、活性の程度が増大し、有効投
与量範囲が拡大された。 ルイス肺癌:ルイス肺癌は、薬剤の評価に広範囲に用い
られてきた高転移性の未分化肺癌である。この腫瘍モデ
ルは確立された抗腫瘍薬剤のうち多くのものおよび、ス
クリーニング系として用いる場合に活性と同定された非
常に少ない化合物でも難治である。化合物No.1Sは、
肺において腫瘍小節を生じる結果となる、該腫瘍をiv
接種するこの化学的難治腫瘍モデルで治効を示す。この
腫瘍モデルにおける治効活性は希な発見である。 3種のiv−接種腫瘍モデルすべてから明らかなごと
く、ipならびにiv投与した場合、化合物No.1Sは
全身腫瘍に対してかなり効果的である。 sc腫瘍モデル 腫瘍をsc移植しかつ薬剤をip、ivまたは経口(p
o)投与する10の固化腫瘍モデルにおいて、化合物N
o.1Sを評価した。これらのモデルにおいては、腫瘍移
植の側における腫瘍増殖の抑制度によって抗腫瘍活性を
評価する。非処理対照動物において大きな腫瘍(>50
0mm3)が現れると、一般に腫瘍接種後2〜3週間腫瘍
を測定する。高転移性固化腫瘍については、生存時間を
薬剤活性の測定として用いることもできる。低転移性腫
瘍モデルについては、非処理動物の生存時間は大いに変
化し、動物はしばしば潰瘍化しおよび感染した状態とな
った極端に大きな腫瘍を伴いつつ長時間生存できる。化
合物No.1Sは10のsc固化腫瘍モデルのうち8にお
いてかなり効果的であって、その最大許容投与量におい
て90%を超えて腫瘍増殖を抑制した(第7表)。ルイ
ス肺癌、B16黒色腫、B16黒色種/F10亜系、お
よびM5076肉腫を包含する高転移性腫瘍における腫
瘍増殖の完全な抑制は寿命の延長によって達成された。
低応答性腫瘍モデル、マジソン(Madison)肺癌および結
腸癌26においてさえ、化合物No.1Sは最大許容投与
量にて明瞭な70%以上の抑制を伴う腫瘍増殖抑制活性
をいくぶん有していた。 ルイス肺癌:この高転移性肺腫瘍はテストした腫瘍モデ
ルの化合物No.1Sに対して最も感受的であった。ルイ
ス肺癌は抗腫瘍薬剤の研究で広範囲に用いられており、
かつ公知の抗腫瘍薬剤の大多数で難治であるので、これ
は希な発見である。第1、5、9および13日にip投
与した場合、化合物No.1Sは15または9mg/kgで処
理した実質的にすべてのマウスでルイス肺癌の増殖を完
全に抑制した。最大許容投与量にて、8匹のマウスのう
ち4匹が治癒された。腫瘍測定(第14日)の時におい
て、非処理対照における腫瘍は平均して1685mm3の
容量であった。第2の実験において、化合物No.1Sを
第1、5および9日目にivおよびpo投与した。両投
与経路によって、半分またはそれ以上の動物は測定(第
13日目)において腫瘍の証拠を示さず、99%の腫瘍
増殖抑制(TGI)があった。さらに、両投与経路によ
る最大許容投与量は実質的に同一であり、化合物No.1
Sは経口投与に際し、優れた生物学的利用性を有してい
ることが示唆された。この実験においては、腫瘍は移植
の側で結局は増殖し、ip処理がこの腫瘍モデルで最適
であるか、またはより長期継続の処理が治効活性に必要
であるかのいずれかを示す。 B16黒色腫:この転移性黒色腫モデルは抗腫瘍薬剤に
ついて、評価しおよびスクリーニングするのに広範囲に
用いられてきた。sc移植された場合、この腫瘍はほと
んどの抗腫瘍薬剤で難治である。化合物No.1Sを3種
の応答実験にてscB16黒色腫をもつマウスで評価し
た。第1、5および9日目に単一投与量で投与した場
合、ipまたはiv投与した化合物No.1Sの最大許容
投与量は99%の腫瘍増殖抑制(TGI)を生じ、対照
マウスが2つの実験にて平均864および758mm3の
腫瘍を有した第16日または14日に、大多数の動物は
測定可能な腫瘍を有さなかった。前記した最適分割投与
量処理スケジュールで投与した場合、化合物1Sは広範
囲の投与量範囲にわたって完全な腫瘍増殖抑制を生じ
た。これは他の腫瘍モデルで得られた結果と合致する。
scB16黒色腫モデルにおいて、すべての処理動物に
おいて処理は結局増殖し、治癒はなかった。しかしなが
ら、この転移性腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖の完全な
抑制に伴って起こる寿命の延長があった。分割投与量方
法では、52%のILSがあり、一方、第1、5および
9日における24mg/kgの単一ip投与量は39%だけ
寿命を延長した。この後者のスケジュールにおいて、i
v投与の結果、53%のILSとなった。 B16黒色腫/F10亜系:増加した転移性特性につい
て選択したこのB16黒色腫亜系は化合物No.1Sに対
するその応答性において親のB16黒色腫と同様であっ
た。第1、5、9および13日目におけるip処理の結
果、最大許容投与量にて完全な腫瘍増殖抑制となった。
第1、5および9日目におけるiv処理は2つの投与量
レベルで97%だけ腫瘍増殖を抑制した。これらの実験
においては、腫瘍を第16日に測定し、対照マウスにお
ける腫瘍は非常に大きく、平均1927および1196
mm3であった。すべての治療群における腫瘍は結局は増
殖し、治癒はなかった。しかしながら、25mg/kgにて
のip処理は70%の寿命増加(ILS)の結果とな
り:同一投与量レベルでのiv処理は38%ILSを与
えた。 ADJ−PC6プラズマ細胞腫:多発性骨髄腫のヒト癌
に最も似ているこの腫瘍モデルは第1、5、9および1
3日にip投与した化合物No.1Sに対して感受性が高
かった。腫瘍は第19日に測定し、対照マウスにおいて
平均828mm3容量であった。化合物No.1Sは最大許容
投与量におけるまたはそれを下回る4回の容量レベルに
て90%以上の腫瘍増殖抑制を生じた。各先頭の3つの
投与量レベルにおける8の長期腫瘍なしの生存者のうち
1つがあった。この腫瘍は高転移性でないので、半数生
存時間は決定されなかった。 M5076肉腫:sc移植したM5076肉腫瘍はかな
り化合物No.1Sに対して感受性であって、最大許容投
与量におけるまたはそれを下回る3つの投与量レベルで
90%以上のTGIであった。対照腫瘍が平均1045
mm3となった第17日に腫瘍を測定した。第1、5、9
および13日に薬剤をip投与した。このモデルにおい
ては、薬剤は治効的ではないが、寿命を31%だけ延長
した。 ***腺癌16/C:この乳腫瘍モデルはC3Hマウスの
自然発生***腫瘍の移植可能な亜系である。化合物No.
1Sは第1、5、9および13日目における10mg/kg
のip投与の最大許容投与量で腫瘍増殖を96%だけ抑
制した。対照マウスにおける平均腫瘍容量が630mm3
となった第19日目に腫瘍を測定した。同一処理計画で
の第2の実験において、化合物No.1Sは***腺癌16
/Cにおいて73%の腫瘍増殖抑制(TGI)を生じ
た。この腫瘍は高転移性でないので、動物は生存用に保
持されなかった。 結腸腺癌38:この非転移性結腸腫瘍モデルは薬剤評価
において広範囲に用いられており、薬剤難治性腫瘍モデ
ルのうちの1つであると考えられる。化合物No.1Sは
第3、10、17および24日目に単一投与としてか、
または分割投与法としてip投与した。この固化腫瘍の
遅い増殖のため、より延長された処理方法が選択され
た。腫瘍は第31日に測定し、非処理対照では平均ほん
の349mm3であった。他の腫瘍モデルにおけるごと
く、化合物No.1Sは分割投与計画でより効果的であ
り、2種の投与量レベルで90%以上の抑制を生じた。
良好な(89%TGI)が、同様に、単一容量で確認さ
れた。 結腸腺癌51:これはほんどの抗腫瘍薬剤で難治である
ことが判明したもう1つの遅延増殖結腸腫瘍モデルであ
る。この実験で用いたプロトコルは結腸腺癌38のと同
様であった。化合物No.1Sは結腸腺癌51に対して活
性であり、単一投与法で88%TGIおよび分割投与処
理で92%TGIを生じた。他の腫瘍におけるごとく、
分割投与法で投与した場合、広範囲の投与量範囲にわた
って効果的であった。対照腫瘍が平均して766mm3と
なった第24日に結腸腺癌51を測定した。 マジソン肺癌:ルイス肺癌と同様、マジソン肺癌は高転
移性活性を有する急速増殖の未分化腫瘍モデルである。
ルイス肺腫瘍とは対照的に、マジソン肺腫瘍は化合物N
o.1Sに対して感受性は高くない。第1、5および9日
目のivにての単一投与法において、最大許容投与量で
実質的な腫瘍増殖抑制はない(28%TGI)。薬剤を
ip投与する同一処理計画での2つのさらなる実験にお
いて、化合物No.1Sは50%および23%TGIを生
じただけであった。しかしながら、最適分割投与法で
は、iv投与した化合物No.1Sは最大許容投与量でマ
ジソン肺癌に対して活性を示し、85%TGIであっ
た。ip投与した場合、この処理計画では薬剤はいくぶ
ん効果が低かった(最大許容投与量で74%TGI)。
対照マウスにおける腫瘍が、各々、平均1571および
942mm3となり、この腫瘍の急速増殖速度が反映され
たときに2つの別々の実験において第12または13日
にマジソン肺腫瘍を測定した。かくして、難治な腫瘍に
おいてさえ、その最適処理法における化合物No.1Sの
投与はかなりの腫瘍増殖抑制の結果となり得る。 結腸癌26:この高い浸潤性かつ転移性の未分化結腸腫
瘍において、第1、5、9および13日にその最大許容
投与量でip投与した場合、化合物No.1Sは非本質的
な腫瘍増殖抑制を示しただけであった(72%TG
I)。対照腫瘍が平均して1052mm3となった第19
日に腫瘍を測定した。その最適分割投与法にて投与した
場合、化合物No.1Sがこの腫瘍モデルで良好な活性を
示すか否かは未知である。 多薬剤耐性亜系 癌治療において最も重要な問題は、利用できる薬剤また
は組み合わせ療法のすべてに対する通常新生物の固有の
非感受性ではあるが、もう1つの主要な問題は以前は応
答性であった腫瘍からの耐性腫瘍細胞の出現である。小
さくない細胞の肺癌、卵巣腺癌、急性悲リンパ性白血
病、乳癌およびある種のリンパ腫のごとき「化学的感受
性の」腫瘍をもつ患者の大多数はこれらの異なる病気に
ついて最先端をいく治療として確立された組み合わせ療
法によって寛解できる。しかしながら、ほとんどの場
合、再発性病気および引き続いての重要な寛解を誘導す
る能力を有し、かなり強い組み合わせ療法をも有する患
者はかなり減少した。特徴的に、これらの再発性腫瘍は
寛解を誘導するのに最初に用いた薬剤に対して構造的に
および/または機構的に関係しない薬剤では難治である
ことが判明した。多薬剤耐性のこの現象は多数の研究所
において現在精力的に研究されつつある。最近の証拠は
多薬剤耐性(mdr)遺伝子の増幅および発現ならびに
該mdr遺伝子産生物、P170膜糖蛋白質の存在が多
薬剤耐性に関係することを示唆している。P170は、
基質特異性が途方もなく多様で、流出輸送ポンプとして
働くとされている。最近の論文は、褐色細胞腫および結
腸腺癌のごときある種のまだ未治療の腫瘍におけるmd
r遺伝子の強力な発現は少なくとも部分的にはこれらの
腫瘍の固有薬剤難治表現型に帰せることを示唆してい
る。 かくして、多薬剤耐性表現型を発現する腫瘍に対して高
い活性を保持する新しい剤を同定することが重要であ
る。かかる薬剤は、化学感受性腫瘍の治療におけるさら
なる進歩(すなわち、最先端をいく組み合わせ療法の構
成として、以前に治療された患者で効果を示すことによ
ってまたは、mdr亜集団を殺すことによる)、ならび
にmdr遺伝子のイネート(inate)発現のため利用可能
な薬剤に対して非感受性である現在非応答性の腫瘍につ
いて有望であり得る。カンプトテシンは、mdr表現型
を示すよく特徴付けされた腫瘍継代系、すなわちドキソ
ルビシン、ビンクリスチン、アムサクリン、エリプチシ
ンまたはミトキサントロン(mitoxantrone)に対して耐性
であるP388亜系において交差−耐性が証明されてい
ない少数の天然生成物細胞毒剤の1つである点で希であ
ることが判明した。多薬剤耐性細胞系において交差−耐
性を示す薬剤のほとんどは塩基性であるので、化合物N
o.1Sにおけるごとく、塩基性側鎖のカンプトテシン分
子への付加はP170糖蛋白質によって細胞外に輸送さ
れる化合物を生じ、かくしてmdr遺伝子を発現する腫
瘍で非効果的となることが予想された。 P388をもつマウスならびにドキソルビシン−および
ミトキサントロン−耐性亜系において化合物No.1Sを
評価した(第8表)。ドキソルビシンおよびミトキサン
トロンcは評価のために包含させた。P388/ドキソ
ルビシンおよびP388/ミトキサントロンは化合物N
o.1Sに対する感受性を保持した。これらの多薬剤耐性
細胞系はドキソルビシンに対して予想された耐性を示し
た。P388/ドキソルビシンはミトキサントロンCに
対しても耐性であった。かくして、化合物No.1Sはカ
ンプトテシンの特徴である多薬剤耐性細胞系での抗腫瘍
活性を保持する。 化合物No.1Sのラセミ形態 以前に記載されている生物学的研究のすべては、化合物
No.1のS−異性体、すなわち、天然に生じるカンプト
テシンおよび10−ヒドロカンプトテシンに存在するC
−20におけるコンフィギュレーションについて行われ
た。全合成によって化合物No.1のラセミ形態を調製
し、ipP388白血病をもつマウスにおいて抗腫瘍活
性について評価した(第9表)。以下、化合物No.1R
Sという化合物No.1Sのラセミ形態はP388におい
て高活性であり、第1および5日の19mg/kgのip投
与量で、1/6の長期生存者を伴った165%ILSを
生じた。化合物No.1Sほどは活性ではないが(第5お
よび8表を比較されたし)、化合物No.1RSはこの腫
瘍モデルで優れた活性を有する。 化合物No.1Sの異なる塩形 酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸のごとき酸とで塩を
形成する9位の塩基性側鎖の存在により、化合物No.1
Sは水溶性である。第2表ないし第9表に記載した実験
は化合物No.1Sの酢酸塩または塩酸塩いずれかについ
て行った。化合物のカルボキシレート形の水溶性アルカ
リ金属塩の形成を伴う化合物No.1SのE−環ラクトン
の塩基性加水分解によって化合物No.1Sの溶解可能形
態を調製することもできる。化合物No.1Sの酢酸塩、
塩酸塩、二塩酸塩およびナトリウム塩の直接比較はiv
L1210白血病をもつマウスで行った(第10表)。
第1および5日に化合物を5%デキストロース中溶液と
してiv投与した。二塩酸塩は過剰の塩酸の添加に際し
て形成され、B環におけるキノリン窒素、ならびにジメ
チルアミノメチル基の窒素のプロトン化に由来する。各
塩形は、この腫瘍モデルにおいて、酢酸塩では明らかに
100%ILS、塩酸塩では175%ILS、二塩酸塩
では133%ILS、およびナトリウム塩では208%
ILSと、活性であった。3種の酸塩は同等の能力であ
った。すなわち、それらは15mg/kgの同一の最大許容
投与量レベルを有していた。しかしながら、ナトリウム
塩は54mg/kgの最大許容投与量と約3.5倍すぐれなか
った。 腫瘍増殖抑制(TGI)は、非処理対照と比較して1群
7または8匹のマウスの平均腫瘍容量に基く。(結腸51
では24日目および結腸38では31日目であることを除い
て)12日および19日目の間に腫瘍を測定した。2種
の実験を除くすべての実験において、すべての未処理対
照マウス(1群21匹または24匹のマウス)は測定可
能な腫瘍を有した。B16/F10、計画Fにおいて、21/
24匹の対照マウスは測定可能な腫瘍を有した。結腸腺
癌38での実験において、19/21匹の対照マウスは測
定可能な腫瘍を有した。 医薬組成物および治療方法 本発明の医薬組成物は、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式
(I)の化合物と不活性な医薬上許容される担体または
希釈剤とからなる。これらの組成物は、非経口または経
口投与に適する投与単位形に調製される。 式(I)の化合物は、治療上の有効量(すなわち、腫瘍
増殖抑制有効量)の式(I)の化合物(「活性成分」と
標準的医薬担体または希釈剤とを従来操作に従って組み
合わせることにより調製した従来の投与形にて投与され
る。これらの操作は、所望の調製物に適用されるように
該成分を混合し、顆粒状にし、かつ圧縮し、または溶解
することを包含する。 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいず
れであってもよい。固体担体は、例えば、ラクトース、
白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸等である。液体担体は、例えば、シロップ、落花生
油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈
剤は、単独でまたはワックスと一緒にしたモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルメタクリレート等のような当業者によく知られた
時間遅効性物質を包含する。 広く、種々の医薬形を用いることができる。すなわち、
固体担体を用いる場合、調製物を錠剤化し、粉末もしく
はペレット形でハードゼラチンカプセルに入れ、または
トローチもしくはロゼンジ形にすることができる。固体
担体の量は広範に変化するが、好ましくは約25mgから
約1gである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロ
ップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、アンプ
ルましくはバイアルの滅菌注射溶液もしくは懸濁液また
は非水性液体懸濁液の形態である。 安定した水溶性の投与形を得るには、式(I)の化合物
の医薬上許容される塩を、コハク酸または好ましくはク
エン酸の0.3M溶液のような有機または無機酸の水溶液
に溶かす。安定な塩形が得られない場合、式(I)の化
合物を適当な補助溶媒またはその組み合わせの溶媒に溶
かす。かかる適当な補助溶媒の例は、限定するわけでは
ないが、全容量の0〜60%の範囲にある濃度のアルコ
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
300、ポリソルベート80、グリセリン等を包含す
る。 組成物はまた、水または等張食塩もしくはデキストロー
ス溶液のような適当な水性ビヒクル中、活性成分の塩形
の溶液形であってもよい。化合物No.2Sおよび10S
(第2表の構造参照)のような9-位において塩基性側鎖
を有しない式(I)の化合物では、E-環ラクトンのアル
キル性加水分解で形成されるカルボキシレートのアルカ
リ金属塩が、化合物No.1Sのナトリウム塩により示さ
れるような可溶性の塩を与える。 本発明の組成物において用いられる式(I)の化合物の
実際に好ましい投与量は、用いられる個々の複合体、処
方された個々の組成物、投与方法および治療されるべき
特定部位、患者および疾患により変わる。当業者なら
ば、与えられた一連の症状についての最適投与量を、前
記実験データーを考慮し従来の投与量決定試験を用いて
確認することができる。非経口投与用に一般に用いられ
る用量は、1日当たり体表面積1m2に付き約20から約
150mgまでで、1ないし5日間、4の治療コースを約
4週間毎に繰り返すことが好ましい。経口投与用に一般
に用いられる投与量は、1日当たり体表面積1m2に付き
約20から約150mgまでで、1ないし5日間、治療コ
ースを適当な間隔で繰り返す。 本発明によれば、式(I)の化合物に感受的である動物
腫瘍細胞の増殖を抑制する方法は、腫瘍増殖抑制有効量
の式(I)の化合物を、該腫瘍細胞で悩まされている宿
主動物に投与することからなる。前記のように、治療コ
ースの間、活性成分を、1ないし5日間、体表面積1m2
に付き約20mg〜約150mgから選択される量に基づき
毎日非経口または経口投与し、適当な間隔にて治療コー
スを繰り返す。 以下の実施例は、(a)移植したマウス腫瘍モデルにお
ける種々の式(I)の化合物の活性を検定するのに用い
たプロトコル、(b)本発明の組成物および方法に用い
た式(I)の化合物の化学調製および(c)本発明の経
口および非経口医薬組成物を例示している。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例 I.移植したマウス腫瘍モデルに用いられるプロトコル 式(I)の化合物の抗腫瘍活性を評価するのに利用され
るプロトコルは、症状発現前の腫瘍モデルの薬剤活性を
検定する当業者により十分に確立され、広く利用されて
いる。これらの実験は、一般に、ゲランら(Geran et a
l.)、カンサー・ケモテラピー・レポーツ(Cancer Chemo
therapy Reports)、Part3、Vol.3、1〜103、197
2に記載されているようなナショナル・カンサー・イン
スティテュート(National Cancer Institute)により確
立されているプロトコルに従う。 A)ip)腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍、すなわち、P388白血
病およびそのドキソルビシン−マイトキサンロン(Mitox
anrone)−耐性亜系、L1210白血病、B16黒色腫、B16
黒色腫/F10亜系、M5076肉腫および結腸癌26は、同系
のマウスにおける連続的移植により維持する。白血病で
は、これらの腫瘍をDBA/2マウスに維持する。M50
76肉腫、B16黒色腫およびそのF10亜系は、C57B1
/6マウスに維持され、結腸癌26は、BALB/Cマウ
スに維持する。白血病およびM5076肉腫は腹水細胞懸濁
液として連続的にi.p.移植され、一方B16黒色腫系およ
び結腸癌26はs.c.固化腫瘍として連続的に移植される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのip移植用の懸濁液をして調製す
る。結腸癌26用の試験動物は雌のBALB/Cマウス
(20〜25g)である。他の腫瘍モデル用の試験動物
は同系の雌のF1ハイブリッドB6D2F1マウス(C57
B1/6xDBA/2)である。接種物レベルは、腫瘍
の型で異なる:P388白血病ではマウス当たり106の細
胞、L1210白血病ではマウス当たり105または106の細
胞、M5076肉腫ではマウス当たり5x106の細胞を接種
する。B16黒色腫系および結腸癌26の接種用には、ドナ
ー・マウスからのs.c.腫瘍を、ミンスし、隙間嵌めテフ
ロン−ガラス・ホモジナイザーで均質化し、腫瘍ブライ
を得る。接種物レベルはB16黒色腫系の10%(w:
v)ブライ0.5mおよび結腸癌26の5%(w:v)ブ
ライ0.5mである。腫瘍接種後、マウスを各6〜8匹
のマウスからなる処理群に無作為に分ける。各実験に
は、3群の未処理対照マウスを用いる。薬剤を適当な水
性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁させ、用量レベ
ルの範囲にわたって、種々の投与経路および計画で投与
する。動物を、シューボックス・ケージに入れ、30日
間(L1210)、45日間(P388)または60日間(B16、M50
76、結腸26)、毎日、死亡数についてモニター観察す
る。活性終点は、未処理対照と比較した半数生存期間お
よび寿命増加で示される。薬剤が、≧40%だけ寿命を
延長させる場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデルにおいて
活性であると考えられる。 B.iv腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍、すなわち、P388白血
病、L1210白血病およびルイス肺癌は、同系のマウス、
白血病ではDBA/2およびルイス肺癌ではC57B1
/6における連続移植により維持する。白血病は、腹水
細胞懸濁として連続的にi.p.移植され、一方ルイス肺癌
はs.c.固化腫瘍として連続的に移植される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態にて
取り出し、各腫瘍について同系の雌のF1ハイブリッドB
6D2F1マウス(C57B1/6xDBA/2)である
試験動物への移植用懸濁液として調製する。接種物レベ
ルは、腫瘍の型により異なる:P388白血病ではマウス
当たり106の細胞、L1210白血病ではマウス当たり105
または106の細胞およびルイス肺癌では10%(w:
v)ブライ0.25mを接種する。ルイス肺癌のブライ
は、前記B16黒色腫のように調製する。腫瘍接種後、マ
ウスを各6〜8匹のマウスの処理群に無作為に分ける。
各実験には、3群の未処理対照マウスを用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、用量レベルの範囲にわたって、種々の処理計画で
i.p.またはi.v.投与する。動物を、シューボックス・ケ
ージに入れ、30日間(L1210)、45日間(P388)または
60日間(ルイス肺)、毎日、死亡数についてモニター
観察する。活性終点は未処理対照と比較した半数生存期
間および寿命増加で示される。薬剤が≧40%だけ寿命
を延長させる場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデルにおい
て活性であると考えらえる。 C.s.c.腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍は、同系のマウス、すな
わち、ルイス肺癌、B16黒色腫およびそのF10亜系、M
5076肉腫および結腸腺腫38ではC57BL/6、結腸癌
26、ADJ−PC6プラズマ細胞腫、マジソン肺癌および
結腸腺癌51ではBALB/C、***腺癌16/CではC3H
における連続移植により維持する。i.p.腹水細胞懸濁液
として維持されるM5076肉腫を除いて、すべての腫瘍
を、s.c.固化腫瘍として連続的に移植した。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのs.c移植用に調製した。ルイス肺
癌、B16黒色腫およびそのF10亜系、M5076肉腫および
結腸腺癌38での試験動物は同系雌のF1ハイブリッドB6
D2F1マウス(C57B1/6xDBA/2)である。
ADJ−PC6プラズマ細胞腫および結腸癌26を雌のB
ALB/Cマウスで試験する。マジソン肺癌および結腸
腺癌51を同系雌のF1ハイブリッドCD2F1マウス(BA
LB/CxDBA/2)で試験する。***腺癌16/Cを
雌のC3Hマウスで試験する。接種物は、腫瘍で異な
る。結腸腺癌38をトロカール(trochar)により2mmフラ
グメントとして移植する。M5076肉腫およびADJ−P
C6プラズマ細胞腫は、各々、細胞懸濁液としてマウス当
たり5x106および2x106の細胞で移植する。結腸癌
26、結腸腺癌51、ルイス肺癌、マジソン肺癌およびB16
黒色腫およびそのF10亜系は、前記のように調製した腫
瘍ブライとして0.5mの容量で移植する。ブライ濃度
は、結腸癌26を除いて10%(w:v)であり、そのブ
ライ濃度は5%(w:v)であった。腫瘍接種後、マウ
スを7〜8匹のマウスの処理群に無作為に分ける。各実
験には、3群の未処理対照マウスを用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、投与量レベルの範囲にわたって、種々の投与経路
および計画で投与する。動物を、シューボックス・ケー
ジに入れ、毎日、死亡数についてモニター観察する。未
処理対照動物が大きな測定可能腫瘍(一般に>500mm
3)を有する場合、すべての動物の腫瘍の垂直径をバー
ニア・カリパーで測定し、腫瘍容量を次式: 長さx(幅)2x0.5 により算定する。腫瘍測定の時期は、種々の腫瘍の種々
の腫瘍増殖速度に依存する:ルイスおよびマジソン肺
癌、B16黒色腫およびそのF10亜系のような最も迅速に
増殖する腫瘍は第12日および第16日の間に測定し
た。低増殖腫瘍は、より遅い時点、すなわち、M5076肉
腫では第17日、***腺癌16/Cでは第16日または第1
9日、ADJ−PC6プラズマ細胞腫および結腸癌26では
第19日、結腸腺癌51では第24日および結腸腺癌38で
は第31日に測定した。活性終点は、未処理対照と比較
した平均腫瘍容量、%腫瘍増殖抑制および測定日に触診
できる腫瘍のない動物数で示される。薬剤が最大許容用
量にて、またはそれ以下で≧70%抑制を引き起こす場
合、該薬剤はこれら腫瘍モデルについて活性であると考
えられる。 ルイスおよびマジソン肺腫瘍、結腸癌26およびB16黒色
腫およびそのF10亜系を包含する高転移性瘍について
は、腫瘍をもつマウスをさらに生存期間についてモニタ
ー観察する。低転移性腫瘍モデルについては、腫瘍をも
つマウスを腫瘍測定後に殺す。この場合、≧30%の寿
命増加は薬剤活性を明らかにしていると考えられる。 II.式(I)の化合物の合成 以下の合成例において、温度は摂氏度(℃)である。他
に断らない限り、すべての出発物質は商業的に入手し
た。 実施例1 (20 S)1,2,6,7−テトラヒドロカンプトテ
シンの調製 中華人民共和国、タインジャイン(Tainjain)のタインジ
ャインSK&F社から得られたカンプトテシン(32.0
g、0.092モル)を、Pt0
アモルファス状のPtO28.0gを1気圧水素下で1.5時間予
備還元することにより調製した】およびHOAc(1.6
L)と合した。混合物を勢いよく攪拌しながら、1気圧
水素下で8.5時間、還元を行った。この時点で、水素の
理論量が吸収され、(4.1Lより僅かに多い)、水素の
吸収はかなり遅くなった。反応物をアルゴン流により約
10分、脱ガスし、次いでHOAc(200mL)で洗浄
したセライト製パッドを通して濾過した。 得られた溶液を、以下の実施例2に記載の反応に即時に
用いた。 実施例2 (20 S)10-ヒドロキシカンプトテシンの調製 調製 実施例1に記載したごとく調製した1,2,6,7−テ
トラヒドロカンプトテシンの勢いよく攪拌した溶液にPb
(OAc)4(64g、0.144モル)を1度に添加した。反
応物をアルゴン下で30分攪拌し、全てのPb(OAc)4が溶
解した。濃縮してゴム状残渣を得、氷冷水(1L)でト
リチュレートし、薄茶色の固形物を得た。該固体を濾取
し、さらに氷冷却水(200mL)で洗浄し、ゴム製ダ
ム内でプレス乾燥し、一夜、空気乾燥した。得られた部
分的に湿った生成物は、高圧液体クロマトグラフィー分
析(HPLC)(ファットマンパーティシル(Whatman P
artisil)5ODS3RacII60%CH3OH/H2O)
に基き、10-ヒドロキシカンプトテシン44.3%、10-
アセトキシカンプトテシン26.9%、およびカンプトテ
シン23.1%を含有していた。 粗混合物を50%の水性HOAc1.7Lと合し、一夜、還
流した。反応物を冷却し、約50〜100mLに濃縮し
た。氷冷水(1L)を添加し、沈澱を濾取し、さらに氷
冷水(200mL)で洗浄し、ゴム製ダムでプレス乾燥
し、高真空下で2日間乾燥し、HPLC分析に基き、1
0-ヒドロキシカンプトテシン70.9%、10-アセトキシ
カンプトテシン1.2%、およびカムトテキシン21.3%を
含有する物質21.16gを得た。 実施例3 (20 S)9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン酢酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(純度62%の10-ヒドロキシカンプトテシン
20g、すなわち34.1ミリモルの10-ヒドロキシカン
プトテシン12.4gを含有する)をHOAc(620m
L)、37%水性CH2O(12.4mL、約149ミリモ
ル)および40%水性ジメチルアミン(12.4mL、約
109ミリモル)を合し、約18時間攪拌し、薄層クロ
マトグラフィー(t1c)により、若干量の残留出発物
質(シリカゲル上でCH2Cl2:CH3OH=9:1の薄層
クロマトグラフィーに付した)が示された。このシステ
ムは10-ヒドロキシカンプトテシンの消失の追及するの
には適するが、生成物の形成をモニターするのには適さ
ない。さらに37%の水性CH2O(6mL、約72ミリ
モル)および40%の水性ジメチルアミン(6mL、約
53ミリモル)を添加し、さらに24時間攪拌を続け
た。反応物を濃縮して乾燥し、0.5%の水性HOAc(1
L)でトリチュレートし、濾過し、固形物をさらに0.5
%の水性HOAc(500mL)で洗浄した。乾燥した固
形物は重量が6.3gであり、HPLC(ファットマン
パーティシル 10 ODS 3 50% CH3OH/
H2O、保持時間90分)に基き、カントテシンが94%
の収率で回収された。合した水性濾液をEtOAc(3×6
00mL)および石油エーテルで抽出し、次いで凍結乾
燥した。 物質を溶媒A(溶媒A:水99%およびHOAc1%)
(600mL)中に注入し、680gのファットマン
パーティシル 40 ODS 3を充填した寸法50mm
×600mmのスチールカラムを介し、100%の溶媒A
から40%の溶媒B(溶媒B:CH3OH99%およびHO
Ac1%)までの34分のリニヤーグラジエントを用い、
350mL/分で溶離することにより、粗残渣をクロマ
トグラフィーに付した。クロマトグラフィーを410nm
でモニターして1Lの画分を収集し、HPLC分析(フ
ァットマン パーティシル 10 ODS 3 50%
CH3OH/H2O、保持時間9分)による純度90%以上
のものをプールし、濃縮し、最小限の0.5%水性HOAc
中に再溶解し、凍結乾燥して10.58g(収率62%)
の生成物を得た。 IR(KBr)3400,2960,1740,165
0,1590cm-1。1H NMR (CDCl3/CD3OD)1.04(t,3,J=7Hz,
C18),1.96(q,2,J=7Hz,C19),2.0
1(s,3,CH3CO2)2.50(s,6,(CH3)2NH),4.2
0(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19H
z,C17),5.29(s,2,C5),5.50(d,
1,J=19Hz,C17),7.42(d,J=9H
z,C11),7.67(s,1,C14),8.05(d,J=9H
z,C12),8.51(s,C7)。C23H23N3O5につい
ての計算値HOAc1、水1(mw=515.5):C,58.2
4;H,5.67;N,8.15。実測値:C,58.55;
H,5.22;C,8.54。Pb分析値<14.5ppm さらにHPLC(前記参照)による純度90%以上の生
成物質を濃縮して乾燥し、次いで他の操作により単離さ
れた同様の物質を再度クロマトグラフィーに付した。 実施例4 (20 s)9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシカンプ
トテシン酢酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(100mg、0.27ミリモル)、37%の水性
CH2O(0.5mL)モルホリン(0.1mL)および2:1の
HOAc/EtOH(10mL)を合し、一夜、攪拌した。10-
ヒドロキシカンプトテシンを反応させ(t1c、シリカ
ゲル、9:1のCH2Cl2/CH3OH)、反応物を濃縮し
て乾燥し、HOAcを数滴含有する約5mLの水中に溶解
し、不溶性物質を濾去した。濾液を凍結乾燥し、凍結乾
燥物をクロマトグラフィーに付して(寸法15mm×25
0mmのシリカ媒質・圧力液体クロマトグラフィー(MP
LC)、0〜2%のCH3OHを含有するCH2Cl2で溶離)
残渣を得、該残渣を希釈水性HOAc中に溶解し、凍結乾
燥して表題の化合物53mg(収率38%)を得た。 IR(KBr)3400,3100,2960,292
0,2840,1740,1650,1590cm-1。H
NMR(CDCl3/CD3OD)1.94(q,2,J=
7Hz,C19),2.73(m,4,モルヒリノ-CH
2N),3.83(m,4,モルヒリノ-CH2O)4.19
(s,2,ArCH2N),5.26(s,2,C5),5.25
(d,1,J=16Hz,C17),576(d1,J
=16Hz,C17),7.27(s,1,C14),7.4
0(d,1,J=8Hz,C11),8.07(d1,J
=8Hz,C12),8.36(s,1,C7)。C25H25N
3O6CH3CO2H(mw=525.6)についての計算値:C,6
1.71;H,5.95;N,8.00。実測値:C,61.30;
H,5.44;N,8.35。 実施例5 (20 S)9-N-メチルピペラジニルメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(100mg、0.27ミリモル)、2:1のHOA
c/EtOH(10mL)、37%の水性CH2O(0.5m
L)、N-メチルピペラジン(0.1mL)を合し、20時
間、攪拌した。10-ヒドロキシカンプトテシンを反応さ
せ(t1c、シリカゲル、9:1のCH2Cl2/CH3O
H)、反応物を濃縮し、水(50mL)中に溶解し、E
TOAc(50×20mL)および石油エーテル(20m
L)で洗浄し、水性相を乾燥した。残渣を希釈水性HO
Ac中に再溶解し、0.02%のHAOcを含有する0〜2
0%の水中CH3OHで溶離するMPLC上(ファットマ
ン パーティシル 40 ODS3、寸法9mm×250
mmのカラム)でクロマトグラフィーに付した。所望の物
質をプールし、濃縮し、残渣を凍結乾燥して表題の化合
物67mg(収率46%)を得た。 IR(KBr)3400,2960,2910,174
0,1650,1590cm-1。1H NMR(CDCl3
/CD3OD)81.03(t,3,J=7Hz,C1
8),1.89(q,2,J=7Hz),2.02(s,>
3,CH3CO2H),2.37(s,3,NCH3),2.65
(m,8,ピペラジノ-CH2),4.21(s,2,ArC
H2),5.26(s,2,C5),5.30(d,1,J=1
6Hz,C17),5.71(d,1,J=16Hz,C
17),7.45(d,1,J=7Hz,C11),8.05
(d,1,J=7Hz,C12),8.47(s,1,C
7)。 C26H28N4O5についての計算値 HOAc1 1/2水1/4(mw
=528.1):C,61.41;H,6.01;N,10.61。
実測値:C,61.62;H,5.74;N,10.93。 実施例6 (20 S)9-(4′ピペリジノピペリジニル)メチル-1
0-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(100mg、0.27ミリモル)、4-ピペラジノ
ピペリジン(100mg、0.60ミリモル)、37%の水
性CH2O(0.5mL)および2:1のHOAc/EtOH(1
0mL)を20時間攪拌した。10-ヒドロキシカンプト
テシンを反応させ(t1c、シリカゲル、9:1のCH2
Cl2/CH3OH)反応物を濃縮し、1%の水性酢酸中に
溶解し、濾過し、凍結乾燥した。水、次いで0〜80%
の0.02%水性HOAc中CH3OHでMPLC(ファット
マン パーティシル 40 ODS3、寸法9×250
mmのカラム)溶離し、凍結乾燥後、表題の化合物44mg
(収率30%)を得た。 IR(KBr)3400,2940,1745,166
0,1590cm-1。1H NMR(CDCl3/CD3O
D) (t,3,J=7Hz,C18),1.3−3.3(m,1
9,ピペリジン,C19),4.11(s,2,CH
2N),5.21(s,2,C5),5.25(d,1,J=
16Hz,C17),5.70(d,1,J=16Hz,
C17),7.85(d,1,C14),7.59(s,1,
C14),8.00(d,1,J=7Hz,C12),8.3
5(s,1,C7) C31H36N4O5 1 1/2(mw=631.7)についての計算
値:C,58.94;H,6.22;N,8.81。実測値:
C,59.02;H,6.44;N,8.53。 実施例7 (20 S)9-(2′ヒドロキシエチルアモミノ)メチル
-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(200mg、0.55ミリモル)、パラホルムア
ルデヒド(16mg、0.55ミリモル)、エタ,ノールア
ミン(61mg、1.1ミリモル)およびHOAc(6mL)
を、殆どの10-ヒドロキシカンプトテシンが反応した
後、48時間攪拌した。反応物を濃縮し、希釈HOAc
(200mL)中に溶解し、EtOAC(4×30mL)
および石油エーテル(30mL)で洗浄し、得られた水
性溶液を凍結乾燥した。粗凍結乾燥物を水中(50m
L)で溶解した。水(100mL)、次いで水中0.02
%HOAc中0〜10%CH3OHで溶離するMPLC(フ
ァットマン パーティシル 40 ODS3、寸法15
mm×250mmのカラム)に付し、凍結乾燥後、表題の化
合物88mg(収率33%)を得た。 IR(KBr)3400,2980,2940,175
0,1570cm-1。1H MNR(CDCl3/CD3O
D)1.03(t,3,J=7Hz,C18),1.89
(q,2,J=7Hz,C19),2.00(s,3,H
OAc),3.03(m,2,CH2NH),3.75(m,2,
CH2OH),4.49(s,ArCH2NH),5.24(s,
2,C5),5.30(d,1,J=16,C17),5.7
0(d,1,J=16Hz,C17),7.41(d,
1,J=8Hz,C11),7.61(s,1,C1
4),8.00(d,1,J=8Hz,C12),8.48
(s,1,C7) C23H23N3O6HOAc 1 7/8水(mw=531.3)について
の計算値:C,56.52;H,5.83;N,7.91。実測
値:C,56.07;H,5.40;N,8.27。 実施例8 (20 S)9-トリメチルアンモニウムエチル-10-ヒド
ロキシカンプトテシンメタンスルホン酸塩の調製 実施例3に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノメチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩(65mg、0.1
4ミリモル)をCH2Cl2(約70mL)中に溶解し、濾
過した。濾液をメチルメタスルホネート(1mL)と合
し、冷却し、アルゴン(Ar)流下で部分的に濃縮した。
4時間後、溶媒を1/2の量まで濃縮し、冷却した。沈澱
を濾過し、水中(10mL)に溶解し、EtOAc(3×1
0mL)、次いで石油エーテル(10mL)で洗浄し、
凍結乾燥して表題の化合物50mg(収率60%)を得
た。 IR(KBr)3400,2950,2900,176
0,1660,1600cm-1。1H MNR(CDCl3
/CD3OD)δ1.03(t,3,J=7Hz,C1
8),2.01(q,2,J=7Hz,C19),2.78
(s,>3,CH3SO3),2.94(S,9,N(CH3)3),
4.72(s,2,ArCH2N),5.20(s,2,C5),
5.22(d,1,J=16Hz,C17),5.67(d,
1,J=16Hz,C17),7.62(d,1,J=7
Hz,C11),7.71(s,C14),8.16(d,
1,J=7Hz,C12),8.89(s,1,C7) 元素分析C24H25N3O5・1 1/2CH3SO3H・2H2O)(m
w=615.7)についての計算値:C,49.74;H,5.7
2;N,6.82。実測値:C,49.36;H,5.15;
N,7.53。 実施例9 (20 S)9-ホルミル-10-ヒドロキシカンプトテシン
の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(100mg、0.27ミリモル)、ヘキサメチレ
ンテトラアミン(0.80g、5.5ミリモル)およびトリフ
ルオロ酢酸(TFA)(15mL)をアルゴン下で20
時間還流した。反応物を濃縮し、水(15mL)と合し
て1時間攪拌した。水(75mL)を添加し、NaHC
O3を添加してpHを8.4に調整した。水性相をEtOAc(3×
75mL)で洗浄し、3規定の塩酸でpH1.5に酸性化
し、次いでEtOAc(5×75mL)で抽出した。合した
有機抽出物を1規定の塩酸(5×75mL)、水(75
mL)および飽和水性NaCl(25mL)で洗浄し、濃縮
した。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー(1
cm×1cmのNa2SO4のプラグ上に予備吸収された原料物質
を備えた1cm×1cmのシリカ)により精製した。生成物
をCH2Cl2中1%CH3OHで溶離し、表題の化合物50
mg(収率47%)を得た。約25%のCH2Cl2中CH3O
Hから分別沈澱させ、ゆっくりと冷却し、窒素流下で濃
縮して分析的に純粋なサンプルを得た。 IR(KBr)3400,3100,2950,175
5,1660,1600cm-1。1H NMR(CCl3D
/CD3OD)1.04(t,3,J=7Hz,C18),
1.96(d,2,J=7Hz,C19),5.32(d,
1,J=14Hz,C17),5.33(s,2,C
5),5.68(d,1,J=14Hz,C17),7.50
(d,1,J=9Hz,C11),7.67(s,1,C
14),8.33(d,1,J=9Hz,C12),9.34
(s,1,C17),10.85(s,1,CHO)。 C21H16O61H2O(mw=410.38)についての計算値:
C,61.46;H,4.42;N,6.83。実測値:C,6
1.09;H,4.17;N,6.52。 実施例10 (20 S)9-シクロプロピルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(254mg、0.7ミリモル)、37%の水性ホ
ルムアルデヒド(1.0mL)、氷酢酸(16mL)中シ
クロプロピルアミン(400mg、0.7ミリモル)および
エタノール(8mL)の混合物を常温で一夜、攪拌し、
真空中で乾固した。残渣を水でトリチュレートし、濾過
し、乾燥して酢酸塩としての表題の化合物260mg(収
率75%)を得、0.1規定の塩酸でトリチュレートして
表題の塩酸塩に変換した。 元素分析(C24H23N3O5HCl・3H2O)、計算値:C,
55.01;H,5.57;N,8.02。実測値:C,54.9
4;H,5.18;N,8.18。1H NMR(D2O)δ0.9
6(m,7),2.1(m,2),2.8(m,1),4.6
(s,2),4.8(s,2),5.2(s,2),7.2
(s,1),7.5(q,2),8.6(s,1)。 実施例11 (20 S)9-エトキシメチル-10-ヒドロキシカンプト
テシンの調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(364mg、1.0ミリモル)、ジメチルアミン
塩酸塩(90mg、1.1ミリモル)および37%の水性ホ
ルムアルデヒド(1.5mL)の混合物を95%エタノー
ル(25mL)で5.5時間還流した。反応物を少量まで
濃縮し、沈澱した生成物を捕集し乾燥した。CH2Cl2中
3%MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して表題の化合物85mg(収率20%)を得
た。 元素分析(C23H22N2O6)。計算値:C,62.08;H,
5.27;N,6.29。実測値:C,61.80;H,5.22;
N,6.12。FABマススペクトル:m/e423(MH
+)。1HNMR(DMSO)0.85(t,3),1.1
(t,3),1.1(t,3),1.9(m,2),3.5
(s,2),4.8(s,2),5.2(s,2),5.4
(s,2),7.2(s,1),7.7(m,2),8.6
(s,1)。 実施例12 (20 S)9-(N-メチルアニリノメチル)-10-ヒドロ
キシカンプトテシンの調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(254mg、0.7ミリモル)、37%の水性ホ
ルムアルデヒド(1.0mL)、氷酢酸(16mL)中のN
-メチルアニリン(0.75mL、0.7ミリモル)およびエタ
ノール(8mL)の混合物を常温で40時間攪拌した。
油に濃縮後、1、2および3%のCH2Cl2中MeOHで
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に
精製した。生成物画分は、いまだにN-メチルアニリンを
含有していた。シリカゲルMPLCカラムを用いてさら
に精製し、CH2Cl2中2%MeOHで生成物を溶離し
た。該生成物画分を合し、真空中で濃縮した黄色固形物
としての表題化合物77mg(収率75%)を得た。 元素分析(C28H25N3O5・1.2H2O)、計算値:C,66.5
8;H,5.47;N,8.32。実測値:C,66.97;
H,5.69;N,7.91。DCIマススペクトル:m/e
484(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1.06
(t,3),1.9(m,2),2.8(s,3),5.0
(s,2),5.2(s,2),5.5(q,2),6.9
(m,5),7.5(s,1),7.9(q,2),8.4
(s,1)。 実施例13 (20 S)9-シクロヘキシルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(364mg、1.0ミリモル)、37%の水性ホ
ルムアルデヒド(1.5mL)、氷酢酸(25mL)中の
シクロヘキシルアミン(1.3mL、10ミリモル)およ
びエタノール(12mL)の混合物を常温で一夜、攪拌
し、真空中で乾固した。0.02%の氷酢酸を含有する1
5%の水性MeOHで溶離する逆相カラム(MPLC)
上で残渣を精製した。少量に濃縮し、凍結乾燥して酢酸
塩としての表題化合物を得た(250mg、収率47
%)。0.1規定の塩酸で該酢酸塩を表題の塩酸塩に変換
し、該塩を濾過により捕集した。 元素分析(C27H29N3O5・HCl・1 1/8H2O)、計算
値:C,60.93;H,6.11;N,7.89。実測値:
C,60.83;H,5.98;N,7.75。1H NMR(D
MSO)δ0.9(t,3),1.0〜2.0(m,10),3.1
(s,1),4.5(s,2),5.2(s,2),5.4
(s,2),7.2(s,1),7.9(s,1),7.9
(q,2),8.9(s,1)。 実施例14 (20 S)9-N,N-ジメチルアミノエチル−オキシメチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 3規定の塩酸を3滴含有する2-ジメチルアミノエタノー
ル(4mL)中の実施例21に記載のごとく調製した9-ジ
メチルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン遊離
塩基(100mg、0.2ミリモル)の混合物をアルゴン
下、80℃で24時間加熱した。半固体の反応混合物を
水(5mL)およびイソプロパノール(10mL)で処
理し、攪拌し、濾過して表題の化合物60mg(収率59
%)を得た。 元素分析(C25H27N3O6・HCl・0.5H2O)、計算値:
C,58.77;H,5.72;N,8.25。実測値:C,5
8.94;H,4.92;N,7.90。1H NMR(DMS
O)δ0.9(t,3),1.85(m,2),2.3(s,
6),3.3(s,2),4.1(s,2),5.2(s,
2),5.4(s,2),7.3(s,1),7.4(d,
1),8.0(d,1),8.7(s,1)。 実施例15 (20 S)9-N,N−ジメチルアミノエチル−チオメ
チル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例18に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノメ
チル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩(100mg、
0.2ミリモル)および2-ジメエチルアミノエタンチオー
ル(13mL)の混合物をアルゴン下、85℃で5時間
加熱した。不溶性固形物(過剰のチオール)を濾過して
取り除き、濾液を真空中で油性残渣に濃縮し、逆相MP
LCを用いて精製した。精製物を5%および10%の水
中MeOHを用いて溶離し、黄色固形物としての表題の
化合物45mg(収率41%)を得た。 元素分析(C25H28N3O5S・HCl・3H2O)、計算値:
C,49.34;H,5.79;N,6.90。実測値:C,4
8.98;H,5.82;N,6.54。1H NMR(D2O)δ
1.0(t,3),1.9(m,2),2.8(s,6),4.4
(s,2),5.3(s,2),7.1(d,1),7.2
(s,1),7.6(d,1),8.2(s,1)。 実施例16 (20 S)9-N,N−ジメチルアミノエチル−アミノ
メチル-10-ヒドロキシカンプトテシン二塩酸塩の調製 実施例2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプ
トテシン(364mg、1.0ミリモル)、N,N−ジメチ
ルエチレンジアミン(100mg、1.1ミリモル)、氷酢
酸(25mL)中37%水性ホルムアルデヒド(1.5
mL)およびエタノール(10mL)を室温で64時間
攪拌した。溶媒を真空中で除去し、固形物残渣を水(1
0mL)および3規定の塩酸(3mL)を含有するイソ
プロパノール(10mL)で処理した。微細に沈澱した
固形物を収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して
表題の化合物218mg(収率40%)を得た。 元素分析(C25H28N4O5・2HCl)、計算値:C,55.
87;H,5.63;N,10.42。実測値:C,55.91;
H,5.72;N,9.86。1H NMR(CD3OD)δ1.0
(t,3),1.9(m,2),2.9(s,6),4.5
(s,2),5.1(m,4),5.4(q,2),7.3
(d,1),7.5(s,1),7.8(d,1),8.4
(s,1)。 実施例17 (20 R,S)-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン酢酸塩の調製 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J.Med.C
hem.)、23、554(1980)、ワンティ(Wanti)ら
の方法により調製したラセミ・10−ヒドロキシカンプ
トテシンであること以外は実施例3に記載のごとく出発
物質を調製した。 実施例18 (20 S)−ジメッチルアミノエチル-10-ヒドロキシ
カンプトテシン二塩酸塩の調製 2.5当量の酢酸および0.75当量の水で分析した実施例3
に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチル-10-ヒ
ドロキシカンプトテシン酢酸塩(8.5mg、分子量585
に基く14.5ミリモル)を0.1規定の塩酸(170mL、
17ミリモル)中に溶解し、凍結乾燥し、高真空下で3
日間保持して表題の化合物8.3gを得た。1H NMR
(CDCl3/CD3OD)δ1.05(t,3,J=7.5), 1.98(q,2,J=7.5),2.95(s,6),4.77
(s,2),5.33(s,2),5.36(d,1,J=1
6),5.62(d,1,J=16),7.59(d,1,J
=9),7.66(s,1),8.20(d,1,J=9),
8.86(s,1)。元素分析(C23H23N3O5・1HCl・
3H2O)、 計算値:C,53.96;H,5.91;N,8.21;C1,
6.92。実測値:C,53.68;H,5.61;N,8.1
6;Cl,6.84。 実施例19 (20 S)9-ジメチルアミノペチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン二塩酸塩の調製 実施例3に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩(0.389g、
HPLC分析による1.07ミリモル)を0.4規定の塩酸
(6mL、2.4ミリモル)中に溶解し、凍結乾燥し、高
真空下で40時間保持して表題の化合物0.269gを得
た。1 H NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.05(t,3,J
=7.5),1.92(q,2,J=7.5),3.01(s,
6),4.85(s,2),5.31(d,1,J=16),
5.36(s,2),5.65(d,1,J=16)7.64
(d,1,J=9),7.73(s,1),8.23(d,
1,J=9),9.07(s,1)。元素分析(C23H23N3O
5・2HCl・3H2O)、 計算値:C,50.37;H,5.70;N,7.66C1,1
2.93。実測値:C,50.76;H,5.64;N,7.57;
Cl,12.61。 実施例20 (20 S)9-ジメチルアミノエチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシンナトリウム塩の調製 実施例3に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩(100mg、
0.2ミリモル)を0.1規定の水酸化ナトリウム(4.5m
L、0.45ミリモル)で処理し、溶液をHP−20・樹
脂カラム(2×22cm)に通した。樹脂を水(250m
L)で洗浄し、生成物を1:1の水−メタノールの混合
物で溶離した。生成物を含有する画分を合し、少量にな
るまで濃縮し、凍結乾燥して表題の化合物98mg(収率
98%)を得た。 IR(ヌジョール)1600cm-1(カルボキシレー
ト)。1H NMR(D2O)δ0.65(m,3),1.8
(m,2),2.8(s,6),3.0(m,2),4.21
(m,2),4.5(s,2),7.1(q.2)7.2(s,
1)。 元素分析(C23H24N3O6Na)、計算値:C,56.55;
H,5.57;N,8.60。実測値:C,56.21;H,5.6
5;N,8.44。 実施例21 (20 S)9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン遊離塩基の調製 実施例2に記載のごとく調製した氷酢酸(50mL)中
10-ホドロキシカンプトテシン(728mg、2.0ミリモ
ル)、エタノール(20mL)、37%の水性ホルムア
ルデヒド(3mL)および40%の水性ジメチルアミン
(3mL)の混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を高真空下、5℃で2時間加熱
し、イソプロパノール(10mL)でトリチュレートし
て黄色固形物としての表題の化合物(561mg、収率6
4%)を得た。FABマススペクトル:m/e 422
(MH+)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.0
(t,3),1.9(m,2),2.5(s,6),4.3
(s,2),5.2(s,2),5.4(q,2),7.6
(s.1)7.7(q,2),8.5(s,1)。 実施例22 (20 S)10-ヒドロキシカンプトテシンのトリフル
オロメチルスルホネート(トリフレート)の調製 実施例2に記載のごとく調製したDMF(40mL)中
10-ヒドロキシカンプトテシン(1.44g、4.0ミリモ
ル)の混合物に対し、トリエチルアミン(1.2g、12
ミリモル)を添加し、次いでN-フェニル−トリフルオロ
メタンスルホンイミド(2.0g、6ミリモル)を添加し
た。反応物を50℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で
除去し、残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥し
た。薄層クロマトグラフィー(TLC)上の単一点とし
て粗生成物の理論量を得、少量の不純物を示した。CH2
Cl2中5%MeOHで生成物を溶離することによりシリ
カゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
て少量のサンプルを精製した。 元素分析(C21H15N2O7SF3)。計算値:C,50.81;
H,3.05;N,5.64。実測値:C,51.38;H,3.4
2;N,4.99。1H NMR(CDCl3)δ1.0(t,
3),1.9(m,2),5.3(s,2),5.4(q,
2),7.7(s,1),7.6〜7.9(m,2),8.2(s.
2)8.5(s,1)。FABマススペクトルm/e 4
97(MH+)/495(M−H)-。 実施例23 (20S)9-ジメチルアミノエチルカンプトテシンの調
製 (20S)9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカン
プトテシン酢酸塩のトリフルオロメタンスルホネートを
以下のごとく作製した。実施例3に記載のごとく調製し
たN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中、9-ジメチ
ルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の
混合物(482mg、1ミリモル)をアルゴン下(40m
L)、2,6-ルチジン(268mg、2.5ミリモル)およ
びN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.5
4g、1.5ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で
一夜、攪拌した。次いで、前記の生成したトリフレート
にトリエチルアミン(0.4mL、3.0ミリモル)、酢酸パ
ラジウム(8mg、0.04ミリモル)、トリフェニルホス
ファイン(20mg、0.08ミリモル)および濃蟻酸(0.0
8mL、2ミリモル)を添加した。反応物を60℃で8
時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を少量の水
でトリチュレートし、濾過した。乾燥した粗な不溶性固
形物は重量が550mgであった。若干量の原料トリフレ
ートをトリフェニルホスフェートで溶離することにより
シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、9-メチルカムトテシ25mg(収率7
%)、遊離塩基(CH2Cl2中4%MeOH)としての表
題の化合物88mg(収率20%)、およびCH2Cl2中1
0%MeOHとともに若干量の10-ヒドロキシカンプト
テシンのトリフルオロメチルスルホネートを得た。希酢
酸での処理により若干量の表題化合物を酢酸塩に変換し
た。 元素分析(C25H27N3O6・2.5H2O)。計算値:C,58.8
1;H,6.12;N,8.23。実測値:C,58.60;
H,5.88;N,7.88。1H NMR(CDCl3)δ0.9
(t,3),1.8(m,2),2.2(s,6),3.7
(s,2),5.2(s,2),5.4(q,2),7.3
(d.1),7.5(d,1),7.6(2,1),8.0
(d,1),3.3(s.1)。 マススペクトルm/e 406(MH+)。 実施例24 10-シアノカンプトテシンの調製 シアン化トリブチルチン(444mg、1.4ミリモル)お
よび1,2-ジクロロエタン(20mL)中テトラキスト
リフェニルホスファインパラジウム(276mg、0.6ミ
リモル)の溶液をアルゴン下で加熱還流してパラジウム
−スズ−シアン化物複合体を生成した。次いで実施例2
2に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカンプトテシ
ンのトリフルオロメチルスルホネート(266mg、0.6
ミリモル)を添加し、還流を3.5時間続けた。反応物を
その元の量の1/3にまで濃縮し、同量のジエチルエーテ
ルでトリチュレートした。沈澱した黄色固形物を収集し
乾燥した。表題の化合物183mgを粗収率82%で得
た。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、CH2Cl2
中2%MeOHで溶離した表題の化合物115mg(収率
67%)を得た。 元素分析(C21H15N3O4・1/2H2O)。計算値:C,65.9
6;H,4.22;N,10.99。実測値:C,65.89;
H,4.06;N,10.66。1H NMR(CDCl3−M
eOD4)δ1.0(t,3),1.9(m,2),5.4(s,
2),5.5(q,2),7.7(s,1),7.7〜8.4(m,
3),8.6(s.1)。マススペクトルm/e 374
(MH+)。 実施例25 (20S)10-ホルミルカンプトテシンの調製 実施例22に記載のごとく調製した10-ヒドロキシカン
プトテシンのトリフルオロメチルスルホネート(100
mg、0.22ミリモル)、新たに蒸留したテトラヒドロフ
ラン(THF)(10mL)およびテトラキストリフェ
ニルホスファインパラジウム(10mg、9ミリモル)を
火炎乾燥したフラスコ内に充填した。一酸化炭素(C
O)を反応物中に3時間吹き込み、CO気球で反応混合
物に栓を施し、5℃の油浴中に浸漬した。シリンジ(syr
inge)ポンプを用いて攪拌しながら、Bu3SnHの乾燥TH
F(3mL)中溶液(3mL)を4時間かけて滴下し
た。この後、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラシュク
ロマトグラフィー(1〜2%CH3OH、CH2Cl2)によ
り精製し、次いでクロマトトロン(Chromatotron)(米国
カルフォルニア州、ハリソン研究所、パロ・アルト)(H
arrison Research,Palo alto,California)を用いて最終
精製した。表題の化合物をCH2Cl2中2%MeOHで溶
離した。20mg(収率24%)。 元素分析(C21H16N2O5・1〜1/3H2O)。分析値:C,6
1.84;H,4.69;N,6.86。実測値:C,61.83;
H,4.53;N,6.37。1H NMR(CDCl3)δ0.9
(t,3),1.9(m,2),5.3(スプリットs,
2),5.4(q,2),7.7(d,1),7.8〜8.3(m.
3),8.5(s.1),9.9(s.1)。マススペクトル
m/e 377(MH+)。 実施例26 (20S)10-アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の調
製 実施例24に記載のごとく調製した10-シアノカンプト
テシン(160mg、0.4ミリモル)の氷酢酸(45m
L)中溶液を活性ラネーニッケルで処理し、10psi
(1785.8g/cm)で7時間水素化した。スーパーセ
ル(supercel)を通した濾過により触媒を除去し、濾液を
真空中で濃縮した。精製物を水中10%MeOHで溶離
する逆相カラム上で中間圧力クロマトグラフィーにより
固形物残渣を精製した。凍結乾燥後、吸湿性の表題の化
合物25mg(収率15%)を得た。 元素分析(C23H23N3O6・6H2O)。計算値:C,50.6
3;H,6.46;N,7.73。実測値:C,50.11;
H,6.46;N,7.64。1H NMR(D2O)δ1.0
(t,3),1.9(m,2),4.3(s,2),5.2
(s,2),5.4(s,2),7.5(s,1),7.7〜8.1
(m.3),8.6(s.1)。 実施例27 (20S)10-アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の調
製 実施例2に記載のごとく調製した10-シアノカンプトテ
シン(160mg、0.42ミリモル)の氷酢酸(45m
L)中溶液を活性ラネイニッケルで処理し、10psi
(1785.8g/cm)で7時間水素化した。スーパーセ
ル(95%SiO2)を通して触媒を濾過し、真空中で濃縮
し、逆相上で精製した。生成物を10%のMeOH水
(0.02%の酢酸を含有する)で溶離した。画分をプー
ルした後、少量にまで濃縮し、凍結乾燥し、表題の化合
物26mg(収率14%)を得た。 元素分析(C23H23N3O6・6H2O)、計算値:C,50.5
3;H,6.46;N,7.73。実測値:C,50.11;
H,6.57;N,7.64。1H NMR(D2O/MeOD4)
δ1.0(t,3),2.0(m,2),4.3(s,2),5.2
(s,2),5.5(s,2),7.5(s,1),8.0
(m,3),8.6(s.1)。 実施例28 (20S)9-モルホリノメチルカンプトテシンの調製 実施例23に記載のごとく調製した10-ヒドロキシ-9-
モルホリノメチルカンプトテシンのトリフルオロメチル
スルホネートの乾燥DMF(25mL)中1ミリモル溶
液をトリエチルアミン(0.4mL)、Pd(酢酸)2、
(8mg、0.04ミリモル)、P(20mg、0.08ミリモ
ル)および99%の蟻酸(0.08mL、2ミリモル)で
処理した。反応物をアルゴン下、60℃で6時間加熱
し、真空中で濃縮し、水で処理した。所望の化合物およ
び主な副生物、9-メチルカンプトテシンの両方が沈澱し
(300mg)、濾過により収集し、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。CH2Cl2中1%
MeOH中で溶離することにより9-メチルカンプトテシ
ンを単離した(45mg、収率13%)。CH2Cl2中2%
MeOHで溶離し、表題の化合物を得た(93mg,収率
20%)。 元素分析(C25H25N3O5・1/2H2O)。計算値:C,65.7
8;H,5.74;N,9.20。実測値:C,65.87;
H,5.96;N,9.00。マススペクトルm/e 448
(MH+)1H NMR(CDCl3/MeOD4)δ1.0
(t,3),2.0(m,2),2.5(m,4),3.7
(m,4),4.0(s,2),5.3(3,2),5.6
(q,2),7.5(d.1),7.6(s,1),7.7
(d,1),8.2(d,1),9.0(s,1)。 実施例29 (20S)10-ヒドロキシ-9-シアノメチルカンプトテ
シンの調製 実施例8に記載のごとく調製した95%EtOH(35m
L)中、9-トリメチルアンモニウムメチル-10-ヒドロキ
シカンプトテシンメタンスルホネート塩およびシアン化
ナトリウム(1.26mg、25ミリモル)の混合物をアル
ゴン下で3時間還流した。溶媒を真空中で除去し、水
(20mL)を添加し、3規定の塩酸でpHを1.5に調整
した。沈澱した粗固形物を収集し、乾燥した。フラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行
った。生成物を4%および5%のCH2Cl2中MeOHで
溶離し、表題の化合物110mg(収率33%)を得た。 元素分析(C22H17N3O5・1 3/4H2O)。計算値:C,6
0.75;H,4.58;N,9.66。実測値:C,60.63;
H,4.64;N,9.60。1H NMR(CDCl3/Me
OD4)δ0.9(t,3),1.8(m,2),4.2(s,
2),5.2(s,2),5.3(q,2),7.5(d,
1),7.6(s,1),7.9(d.1),8.4(s,
1)。 実施例30 (20S)10-ヒドロキシ-9-アミノメチルカンプトテ
シン酢酸塩の調整 実施例29に記載のごとく調整した10-ヒドロキシ-9-
シアノメチルカンプトテシン60mg(0.15ミリモル)
の氷酢酸(30mL)中溶液を約1g(湿式重量)の活
性ラネイニッケルで処理し、10psi(1785.8g/c
m)で6時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾
液を真空中で濃縮して固形物残渣を得た。濃縮した濾液
を次いで水中に溶解し、生成物を水中10%MeOH
(0.02%濃縮氷酢酸を含有する)で溶離する逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を収
集し、少量になるまで濃縮し、一夜、凍結乾燥して表題
の化合物23mg(収率33%)を得た。 元素分析(C24H25N3O7・10H2O)。計算値:C,43.9
0;H,6.90;N,6.38。実測値:C,43.82;
H,6.89;N,5.79。1H NMR(DMSO−d6)
δ0.9(t,3),1.9(m,2),3.2(s,2),5.0
(3,2),5.1(s,2),5.4(s,2),7.2
(s,1),7.5(q.2),8.4(s,1)。 III.医薬組成物の実施例 実施例A 非経口組成物 注射による投与に適した本発明の非経口医薬組成物を調
整するため、式(I)の化合物の水溶性塩100mgを0.
9%の無菌の生理食塩液10mLと混合し、混合物を注
射による投与に適した投与単位形に充填した。 実施例B 経口組成物 本発明の経口医薬組成物を調整するため、式(I)の化
合物100mgを乳糖750mgと混合し、混合物を経口投
与に適した硬ゼラチンカプセルのような経口投与単位形
に充填した。
Claims (34)
- 【請求項1】(1)式: [式中、Xは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル; RはXがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、水
素;Xが水素またはヒドロキシである場合、-CHOまたは
-CH2R1; R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、た
だしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、この化合物は医薬
上許容されるアニオンと会合する; R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
1〜6のアルキル、炭素原子数2〜6のヒドロキシアル
キル、炭素原子数1〜6のジアルキルアミノ、炭素原子
数1〜6のジアルキルアミノ−炭素原子数2〜6のアル
キル、炭素原子数1〜6のアルキルアミノ−炭素原子数
2〜6のアルキルまたは3〜7員の非置換または置換炭
素環式環から選択され; R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それらが
結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有してもよ
い置換または非置換複素環式環を形成してもよい] で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物。 - 【請求項2】Xがヒドロキシ、Rがジメチルアミノメチ
ル、N-モルホリノメチル、N-メチルピペラジニルメチ
ル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニルメチル、(2′−
ヒドロキシエチル)アミノメチル、トリメチルアンモニ
ウムエチル、シクロヘキシルアミノメチル、N-メチルア
ニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピルアミノ
メチル、N,N-ジメチルアミノエチロキシメチル、N,
N-ジメチルアミノエチルチオメチル、N,N-ジメチルア
ミノエチルアミノメチル、シアノメチル、アミノエチル
またはホルミル;あるいはRが水素、Xがシアノ、ホル
ミルまたはアミノメチル;あるいはXが水素、Rがジメ
チルアミノメチルまたはN-モルホリノメチルである特許
請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - 【請求項3】S-異性体である特許請求の範囲第(1)項記
載の化合物。 - 【請求項4】ラセミ混合物である特許請求の範囲第(1)
項記載の化合物。 - 【請求項5】Xがヒドロキシ、Rがジメチルアミノメチ
ルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項6】Xがヒドロキシ、RがN-メチルピペラジニ
ルメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項7】Xがヒドロキシ、Rがトリメチルアンモニ
ウムメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物。 - 【請求項8】Xがヒドロキシ、RがN-シクロプロピルア
ミノメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物。 - 【請求項9】Xがヒドロキシ、RがN-メチルアニリノメ
チルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項10】Xがヒドロキシ、Rがシクロヘキシルア
ミノメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物。 - 【請求項11】Xがヒドロキシ、RがN,N-ジメチルア
ミノエチルオキシメチルである特許請求の範囲第(3)項
記載の化合物。 - 【請求項12】Xがヒドロキシ、RがN-アミノメチルで
ある特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項13】Xがヒドロキシ、Rがモルホリノメチル
である特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項14】Xがヒドロキシ、RがN-シアノメチルで
ある特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項15】酢酸塩である特許請求の範囲第(5)項記
載の化合物。 - 【請求項16】一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩
である特許請求の範囲第(5)項記載の化合物。 - 【請求項17】腫瘍細胞増殖抑制有効量の、式: [式中、Xは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル; RはXがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、水
素;Xが水素またはヒドロキシである場合、Rは-CHOま
たは-CH2R1; R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、た
だしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、この化合物は医薬
上許容されるアニオンと会合する; R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
1〜6のアルキル、炭素原子数2〜6のヒドロキシアル
キル、炭素原子数1〜6のジアルキルアミノ、炭素原子
数1〜6のジアルキルアミノ−炭素原子数2〜6のアル
キル、炭素原子数1〜6のアルキルアミノ−炭素原子数
2〜6のアルキルまたは3〜7員の非置換または置換炭
素環式環から選択され; R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それが結
合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有してもよい
置換または非置換複素環式環を形成してもよい] で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物および不活性な医薬上許容さ
れる担体または希釈剤からなることを特徴とする動物の
腫瘍細胞増殖抑制用の医薬組成物。 - 【請求項18】Xがヒドロキシ、Rがジメチルアミノメ
チル、N-モルホリノメチル、N-メチルピペラジニルメチ
ル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニルメチル、(2′−
ヒドロキシエチル)アミノメチル、トリメチルアンモニ
ウムメチル、シクロヘキシルアミノメチル、N-メチルア
ニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピルアミノ
メチル、N,N-ジメチルアミノエチロキシメチル、N,
N-ジメチルアミノエチルチオメチル、N,N-ジメチルア
ミノエチルアミノメチル、シアノメチル、アミノエチル
またはホルミル;あるいはRが水素、Xがシアノ、ホル
ミルまたはアミノメチル;あるいはXが水素、Rがジメ
チルアミノメチルまたはN-モルホリノメチルである特許
請求の範囲第(17)項記載の組成物。 - 【請求項19】S-異性体である特許請求の範囲第(17)項
記載の組成物。 - 【請求項20】ラセミ混合物である特許請求の範囲第(1
7)項記載の組成物。 - 【請求項21】Xがヒドロキシ、Rがジメチルアミノメ
チルである特許請求の範囲第(19)項記載の組成物。 - 【請求項22】酢酸塩である特許請求の範囲第(21)項記
載の組成物。 - 【請求項23】一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩
である特許請求の範囲第(21)項記載の組成物。 - 【請求項24】経口投与形である特許請求の範囲第(17)
項記載の組成物。 - 【請求項25】非経口投与形である特許請求の範囲第(1
7)項記載の組成物。 - 【請求項26】式: で示される化合物。
- 【請求項27】(a)10-ヒドロキシカンプトテシンをホル
ムアルデヒドおよび適当な第一または第二アミンと縮合
させ、Xが水素、シアノまたはホルミル、R1が-N-R
2(R3)で、R2およびRが同じ水素以外のて式(I)で示
される化合物を得るか、 (b)10-ヒドロキシカンプトテシンをホルミル化して9-ホ
ルミル-10-ヒドロキシカンプトテシンを得、次いで適当
なアミンと縮合させ、シアン化水素化ホウ素ナトリウム
で還元するか接触還元するか、 (c)R1が-N-R2(R3)である式(I)で示される適当な化合
物をアルキル化剤で処理し、R1が-N+-R2(R3)(R4)、R2、R3
およびR4が水素でない式(I)で示される対応する化合
物を得るか、 (d)不活性溶媒中で9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシンまたはその塩を適当なアルコールま
たはチオールと加熱し、R1がO-R2である式(I)で示さ
れる化合物を得るか、 (e)10-ヒドロキシカンプトテシンのトリフルオロメチル
スルホネートをパラジウム触媒を用いてカルボニル化を
行うこと; からなることを特徴とする式: [式中、Xは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル; RはXがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、水
素;Xが水素またはヒドロキシである場合、-CHOまたは
-CH2R1; R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、た
だしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、化合物は医薬上許
容されるアニオンと会合する; R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
1〜6のアルキル、炭素原子数2〜6のヒドロキシアル
キル、炭素原子数1〜6のジアルキルアミノ、炭素原子
数1〜6のジアルキルアミノ−炭素原子数2〜6のアル
キル、炭素原子数1〜6のアルキルアミノ−炭素原子数
2〜6のアルキルまたは3〜7員の非置換または置換炭
素環式環から選択され; R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それらが
結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有しうる置
換または非置換複素環式環を形成しうる] で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物の製造方法。 - 【請求項28】Xがヒドロキシ、Rがジメチルアミノメ
チル、N-モルホリノメチル、N-メチルピペラジニルメチ
ル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニルメチル、(2′−
ヒドロキシエチル)アミノメチル、トリメチルアンモニ
ウムメチル、シクロヘキシルアミノメチル、N-メチルア
ニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピルアミノ
メチル、N,N-ジメチルアミノエチロキシメチル、N,
N-ジメチルアミノエチルチオメチル、N,N-ジメチルア
ミノエチルアミノメチル、シアノメチル、アミノエチル
またはホルミル;あるいはRが水素、Xがシアノ、ホル
ミルまたはアミノメチル;あるいはXが水素、Rがジメ
チルアミノメチルまたはN-モルホリノメチルである特許
請求の範囲第(27)項記載の方法。 - 【請求項29】S-異性体である特許請求の範囲第(27)項
記載の方法。 - 【請求項30】ラセミ混合物である特許請求の範囲第(2
7)項記載の方法。 - 【請求項31】Xがヒドロキシ、Rがジメチルアミノメ
チルである特許請求の範囲第(29)項記載の方法。 - 【請求項32】酢酸塩である特許請求の範囲第(31)項記
載の方法。 - 【請求項33】一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩
である特許請求の範囲第(29)項記載の方法。 - 【請求項34】10-ヒドロキシカンプトテシン、不活性
溶媒、塩基およびトリフルオロメタンスルホニルトリフ
レート試薬の混合物を加熱してなることを特徴とする
式: で示される化合物の製造方法。
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