JPH0633268B2 - 水溶性カンプトテシン類似体 - Google Patents
水溶性カンプトテシン類似体Info
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- JPH0633268B2 JPH0633268B2 JP63306769A JP30676988A JPH0633268B2 JP H0633268 B2 JPH0633268 B2 JP H0633268B2 JP 63306769 A JP63306769 A JP 63306769A JP 30676988 A JP30676988 A JP 30676988A JP H0633268 B2 JPH0633268 B2 JP H0633268B2
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Description
発明の分野 本発明は、水溶性カンプトテシン(camptotesin)類似
体、腫瘍細胞増殖抑制量の該類似体からなる医薬組成物
およびそれを必要とする動物において、該類似体に感受
的な腫瘍細胞の増殖を抑制する方法に関する。 発明の背景 真核生物細胞内のＤＮＡ螺旋構造は、細胞器官がその遺
伝物質を鋳型として用いるために解決すべきある種の問
題点を有する。ＤＮＡ鎖の分離は、ＤＮＡ複製および転
写のような細胞のプロセスに対して必須である。真核生
物のＤＮＡは染色体タンパクにより染色質に構成される
ので、その端部は束縛され、該鎖は位相(topology)を変
える酵素の助けなしにはほどけない。ＤＮＡ螺旋に沿っ
た転写および複製複合体の促進は、これらのプロセスに
生じた捩りひずみを緩和するスイベル・ポイント(swive
l point)により容易となることが認められている。トポ
イソメラーゼは、真核生物細胞内のＤＮＡ位相を変える
ことができる酵素である。それらは重要な細胞機能およ
び細胞増殖に対して臨界的である。 真核生物細胞内には２種類のトポイソメラーゼ、すなわ
ち、Ｉ型、II型が存在する。トポイソメラーゼＩは分子
量約１００，０００の単量体酵素である。該酵素はＤＮ
Ａと結合して一時的な一本鎖の切断を導入し、二重螺旋
をほどき（またはほどかせ）、次いでＤＮＡ鎖から解離
する前に該切断を再閉する。 トポイソメラーゼIIは分子量１７０，０００ので２つの
同一のサブユニットからなる。トポイソメラーゼIIは一
時的に螺旋の両方の鎖を切断し、切断部分を通してもう
１つの二重鎖セグメントを通過させる。 カンプトテシンは中国固有の木であるカムトテカ・アキ
ュミナタ(Camprotheca accuminata)およびインド固有の
木であるノタポディテス・フォエチダ(Nothapodytes fo
etida)により製造された水溶性の細胞毒性アルカロイド
である。カンプトテシンおよびそのいくつかの近縁の同
族体はトポイソメラーゼＩを抑制する化合物として公知
の唯一のものである。 トポイソメラーゼIIの抑制は、重要な商業的腫瘍細胞崩
壊剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシンおよびミト
キサントロン）並びに未だ開発中の他の腫瘍細胞崩壊剤
の主な目標である。カンプトテシン（およびその公知の
同族体）はトポイソメラーゼIIには全く効果がなく、公
知のトポイソメラーゼII抑制剤はトポイソメラーゼＩに
は何らの有意な効果がない。 カンプトテシンおよびその公知のトポイソメラーゼＩ抑
制同族体は、臨床的効力、許容されない投与制限毒性、
予知できない毒性、貧水溶性および／または許容されな
い保存寿命のために、細胞溶解剤としての臨床薬剤開発
に魅力的でなかった。したがって、カンプトテシンおよ
びその公知の関連したトポイソメラーゼＩ抑制同族体の
望ましくない特性を回避したトポイソメラーゼＩ抑制剤
が要求されている。本発明の化合物はかかる必要性にか
なうものである。 発明の概要 本発明は、式： ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル； Ｒは、Ｘがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、
水素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、-CHOまた
は-CH2R1； R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、
ただしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、化合物は医薬上
許容されるアニオンと会合する； R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキシアル
キル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭素原子
数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６のアル
キル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭素原子数
２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換または置換炭
素環式環から選択され； R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それらと
結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有しうる置
換または非置換複素環式環を形成する］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物に関する。 本発明は、また、式： で示される化合物に関する。式(II)の化合物は式（Ｉ）
の化合物を製造するのに有効である。 「炭素環式環」なる用語は完全飽和、部分飽和または完
全不飽和の環系を意味する。 好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘがヒドロキシ、Ｒがジ
メチルアミノメチル、N-モルホリノメチル、N-メチルピ
ペラジニルメチル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニル
メチル、(2′−ヒドロキシエチル）アミノメチル、トリ
メチルアンモニウムメチル、シクロヘキシルアミノメチ
ル、N-メチルアニリノメチル、エトキシメチル、シクロ
プロピルアミノメチル、Ｎ，N-ジメチルアミノエチロキ
シメチル、Ｎ，N-ジメチルアミノエチルチオメチル、
Ｎ，N-ジメチルアミノエチルアミノメチル、シアノメチ
ル、アミノエチルまたはホルミルである化合物を包含す
る。式（Ｉ）の好ましい化合物は、また、Ｒが水素、Ｘ
がシアノ、ホルミルまたはアミノメチルである化合物を
包含する。さらに式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが水
素、ＲがジメチルアミノメチルまたはN-モルホリノメチ
ルである化合物である。特に好ましいのは、Ｒがジメチ
ルアミノメチル、特にそのS-異性体形態である式（Ｉ）
の化合物である。 本発明は、また、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式（Ｉ）の
化合物および不活性な医薬上許容される担体または希釈
剤からなる医薬組成物に関する。 本発明は、また、腫瘍細胞に苦しむヒトを含む動物に、
腫瘍細胞増殖抑制有効量の化合物を投与することを特徴
とする式（Ｉ）の化合物に感受的な腫瘍細胞の増殖を抑
制する方法に関する。 式（Ｉ）の化合物のＥ環内の不斉炭素原子（すなわち、
２０番の炭素原子）により、光学異性体が存在すること
が認められる。Ｓ−異性体は好ましい異性体であるが、
式（Ｉ）の化合物にはＲ−異性体およびラセミ混合物
（ラセミ化合物）も包含される。 医薬上許容される塩およびその製造は当業者に公知であ
る。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される化合
物は、酢酸塩、メタンスルホン酸塩および一塩酸塩およ
び二塩酸塩のような塩酸塩並びにＥ環ラクトンを塩基性
加水分解に付した場合のナトリウムのような式（Ｉ）の
化合物のアルカリ金属塩を包含する。 医薬上許容されるアニオンの第四級塩は当業者に公知で
ある。R1が-N+-R2(R3)(R4)である式（Ｉ）の化合物の好
ましい医薬上許容される塩はメタンスルホン酸塩および
塩酸塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和化合物を形成す
る。水とともに凍結乾燥すると水和化合物を形成し、適
当な有機溶媒とともに溶液中で濃縮すると溶媒化合物を
形成する。 発明の詳説 式(II)の化合物は実施例２２の記載の方法により製造さ
れる。 式（Ｉ）の化合物はマンニッヒ反応を介して１0-ヒドロ
キシカンプトテシンから製造できる。 １0-ヒドロキシカンプトテシンをホルムアルデヒドおよ
び第一または第二アミンで縮合すると（マンニッヒ反
応）、Ｘが水素、シアノまたはホルミル、R1が-N-R
2(R3)、R2およびR3が同じであるか水素である化合物以
外の式（Ｉ）の全ての化合物が得られる。別法として、
１0-ヒドロキシカンプトテシンをホルミル化して（ダフ
反応）9-ホルミル-10-ヒドロキシカンプトテシンを得、
次いでシアノ化水素化ホウ素ナトリウムで化学還元する
か接触還元し（Pd/C，H2）、マンニッヒ反応を介して得
た生成物に類似した生成物、並びにR1が-N-R2(R3)、R2
およびR3が同じでありＨである式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。R1が-N+-R2(R3)(R4)、R2、R3およびR4がＨでない
式（Ｉ）の化合物は、R1が-N-R2(R3)である式（Ｉ）の
対応する化合物をアルキル化剤で処理することにより得
られる。マンニッヒ反応は、マガリアン(Magarian)ら、
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエン
ス(J.Pharm.Sci.)、５６、９８７（１９６７）に開示さ
れている。ダフ反応は、ダフ(Duff)ら、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・サイエンス(J.Chem.Sci.)、５４７（１
９４１）に開示されている。 R1がO-R2またはS-R2である式（Ｉ）の化合物は、ジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当なアルコー
ルまたはチオールとともに9-ジメチルアミノメチル-10-
ヒドロキシカンプトテシンまたはその塩を加熱すること
により得られる。その遊離塩基を用いる場合、塩酸のよ
うな少量の強酸を添加する。アルコールまたはチオール
が反応混合物中に含まれ、強酸が添加される場合、ある
いはアミン化合物が強酸塩の形態で存在する場合、この
ような誘導体はマンニッヒ反応で直接、形成できる。 Ｘが水素、シアノ、ホルミルまたはアミノメチルである
式（Ｉ）の化合物は式(II)の化合物のパラジウム触媒を
用いたカルボニル化により製造できる。アリルトリフレ
ートのパラジウム触媒でのカルボニル化はカッチ(Cacch
i)ら、テトラヒドロ・レターズ(Tetrahedron Letter
s)、２７、３９３１、５５４１、（１９８６）；ペトラ
キス(Petrakis)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.)、１０９、
２８３１（１９８７）；およびチャタニら(Chatani)ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org,C
hem.)、５１、４７１４（１９８６）に開示されてい
る。 式（Ｉ）の化合物の調製用の出発物質、すなわち、１0-
ヒドロキシカンプトテシンは、カンプトテシンと同じ植
物で発見された天然物である［ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、３４、１３６
４（１９６９）参照］。１0-メトキシカンプトテシンは
カンプトテシンと同じ植物から単離され、臭化水素を用
いて還流することにより１0-ヒドロキシカンプトテシン
に変換できる。カンプトテシン自体は、ピリジン環を還
元し、次いで酢酸第三鉛で酸化することにより１0-ヒド
ロキシカンプトテシンに変換できる［ヤクルト本社、１
９８２年６月３０日出願の日本特許出願第９００５１８
８号参照］。ラセミ・１0-ヒドロキシカンプトテシン
は、また、ワニ(Wani)ら、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、２３、５５４（１９
８０）の方法により製造できる。カンプトテシンの全合
成について多数の方法が報告された。例えば、ハッチン
ソン(Hatchinson)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、３
７、１０４７（１９８１）、サフネスおよびコルデル(S
ufness and Coldel)、「ザ・アルカロイズ，ケミカル・
アンド・ファーマコロジー(The Alkaloids.Chemistry a
nd Pharmacology)」、ブロッシ(Brossi)、Ａ版、２５
巻、アカデミック・プレス(Academic Press)、米国フロ
リダ州オーランド(Orland Florida)、７３（１９８５）
参照。炭素の２０位がラセミ化されたカンプトテシンを
製造するための最も実用的なルート（以下、ワニルート
という）はジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
ー(J.Med.Chem.)、２３、５５４（１９８０）、ワニ(Wa
-ni)らに開示されている。 式（Ｉ）の化合物の効用 ａ．細胞毒性 Ｒがジメチルアミノメチルである式（Ｉ）の化合物の酢
酸塩（Ｓ−異性体）（以下、「化合物No.１Ｓ」とい
う）は種々の培養された細胞系統中の効力のある抗増殖
活性を示した（第１表）。一連の８つの培養されたヒト
結腸腫瘍細胞系において、化合物No.１Ｓはその細胞毒
性効力が非常に一貫していた。該薬剤に対する短時間暴
露（２時間）について、５０％抑制濃度は、0.1２〜2.1
μｇ／ｍの範囲で変化した。細胞を増殖させる７日
間、薬剤を培地内に放置すると、ＩＣ50値は3.9〜７５
ｎｇ／ｍの範囲で変化した。 ３つのげっ歯動物腫瘍細胞系および２つの「正常」なげ
っ歯動物細胞系についても、化合物No.１Ｓに対する感
受性を評価した。ヒト結腸腫瘍細胞実験で用いた終点法
を用いる同様の実験において、Ｋ１２／Tr・ラット結腸
癌並びにラット腎臓および腸の上皮細胞系を評価した。
これらのげっ歯動物細胞は、最も感受性の低いヒト結腸
腫瘍細胞系、ＣＡＣＯ−２およびＷｉＤＲに対する感受
性と同様であった。マウス腫瘍細胞系、Ｌ１２１０白血
病およびＢ１６メラノーマは、ヒト結腸細胞系よりも化
合物No.１Ｓに対して感受性が低かった。事実、該Ｂ１
６メラノーマ細胞系は試験した他の細胞系よりかなり感
受性が低いと考えられた。腫瘍を有するマウスでのイン
ビボ治効実験においては、明らかに、Ｂ１６およびＬ１
２１０は両方とも化合物No.１Ｓに対して非常に感受的
である。 第１表に記載の細胞系中の化合物No.１Ｓの細胞毒性を
評価するのに用いた方法は一般に以下の通りである。 細胞系は、５％ＣO2の加湿された３７℃のインキュベー
ター内の１０％の新生小ウシ血清で捕捉された最少必要
培地(Minimal Essential Media)（米国ニューヨーク州
グランド・アイランドのグランド・アイランド・バイオ
ロジカル社(Grand Isaland Biological Co.,Grand Isl-
and,N.Y.)製）中で使用され、単層培養として保持され
た。無菌下で種々の濃度の式（Ｉ）の化合物を２時間反
応させ、培地を吸引するか、または連続して暴露した。
ペトリ皿をＣO2インキュベーター中、３７℃で７日間培
養する。培地を吸引し、細胞を固定し、エタノールおよ
びギムザ(Geisma)で染色した。イメージ・アナライザー
を用いてペトリ皿を走査することにより生存細胞率を決
定した。薬剤なしで培養した細胞に関し、増殖抑制率を
決定し、内挿法により５０％抑制濃度（ＩC50）を決定
した。 種々の式（Ｉ）の化合物について、懸濁培養中に増殖す
るＬ１２１０白血病細胞に対する細胞毒性を評価した
（第２表）。0.2％のノーブル(Noble)寒天を含有する培
地中にクローニングする間に、細胞を連続的に暴露し
た。ＣO2インキュベーター中、３７℃で３日間インキュ
ベーションした後、生存細胞−特異的ホルマザンでコロ
ニーを染色し、２４時間後、５０細胞以上のコロニーを
識別するように調整したコロニーカウンター（ビオトラ
ンII、米国ニュージャージー州エジソンのニュー・ブラ
ンズウィック・サイエンティフィック社製(Biotran IIN
ew Brunswick Scienti-fic Co.,Edison,NJ)）により数
えた。内挿法により、クローニング効率を５０％減少さ
せる濃度を決定した。式（Ｉ）の化合物は１２〜６９０
ｎＭのＩC50値を有し、すなわち、ＩC50値は細胞毒性活
性の示度であった。関連した天然生成物、１0-ヒドロキ
シ−カンプトテシンは１８ｎＭのＩC50値を有してい
た。式（Ｉ）の細胞毒性化合物は精製したトポイソメラ
ーゼＩの有力な抑制剤である。インビボ活性に関して以
下のセクションで示すように、多くの式（Ｉ）の化合物
は、一般に１0-ヒドロキシカンプトテシンより細胞抑制
性は低いが、１0-ヒドロキシカンプトテシンのＬ１２１
０に対する抗腫瘍活性に等しいか、またはより優れた活
性を有していた。例えば、Ｌ１２１０に対するインビボ
の細胞毒性効力に関し、化合物No.１Ｓは１0-ヒドロキ
シカンプトテシンより約３倍効力が少なかったが、種々
のげっ歯動物の移植可能な腫瘍モデルにおいて１0-ヒド
ロキシカンプトテシンより一般に優れたインビボ腫瘍細
胞増殖抑制活性を示した。 ｂ．インビボ腫瘍細胞増殖抑制 式（Ｉ）の化合物について、まず腹膜腔内（ｉｐ）−移
植Ｌ１２１０白血病を有するマウスでのインビボ抗腫瘍
活性に対しての評価を行った（第２表）。化合物No.１
Ｓおよび化合物No.１Ｓ〜１３Ｓは、その各々の最大許
容投与レベルで腫瘍マウスの寿命を４０％以上延ばし
た。３つの化合物、化合物No.１Ｓ，６Ｓおよび１１Ｓ
は特に活性であり、寿命を２００％以上延ばし、長期間
の腫瘍のない生存者を生じさせた。多くの化合物は、式
（Ｉ）の化合物が構造的に関連する天然生成物、１0-ヒ
ドロキシカンプトテシンよりも優れた活性を有してい
た。化合物のうちの２つ、化合物No.７Ｓおよび１３Ｓ
については、試験される最大投与量においても毒性がな
く、かくして、これらの化合物は投与レベルが高い程高
い活性を有する。それにもかかわらず、これらの化合物
は試験されたレベルで活性であった。 インビボでの高程度の活性および効力（すなわち、低い
最大許容投与量）に基き、多くの移植されたネズミ腫瘍
モデルにおいて化合物No.１Ｓを評価した。化合物No.１
Ｓは、白血病および種々の組織タイプの固化腫瘍を包含
する種々の動物腫瘍モデルにおいて、その最大許容投与
量で高程度の活性を有する。化合物No.１Ｓの活性スペ
クトルを第３表に記載している。薬剤に対して殆ど完全
に抗療性であることが判明している唯一のモデル、ｉｐ
結腸癌２６とともに大部分の腫瘍モデルでは高レベルの
活性が観察される。また２つのｓｃ（皮下）モデル、結
腸癌２６およびマディソン(Madison)肺癌は薬剤に対し
て幾分か抗療法性であることが判明した。すなわち、こ
れらのモデルにおいては、皮下腫瘍を有するマウスを化
合物No.１Ｓで処理すると活性が低い、すなわち、７０
％以上の腫瘍抑制率であることは明らかである。他のｓ
ｃ腫瘍モデルにおいて、高活性（９０％以上の抑制率）
が示された。明らかに、化合物No.１Ｓを投与したｉｐ
は、ｉｐ腫瘍モデルだけでなく静脈内（ｉｖ）または皮
下（ｓｃ）に腫瘍を接種したマウスでも高活性を示し
た。ｉｐおよびｉｖ移植−Ｐ３８８およびＬ１２１０白
血病並びにｉｖおよびｓｃ移植−ルイス(Rewis)肺癌を
包含するある種の腫瘍モデルにおいて治療活性が明らか
であった。動物腫瘍モデル内の化合物No.１Ｓの活性の
レベルおよびスペクトルは、シクロホスファミド、シス
プラティンおよびドキソルビシンのような最も広範に有
効な公知の抗腫瘍薬に有利に匹敵する。これらの移植し
たネズミ腫瘍モデルの研究結果の詳細を第４表にまと
め、そこでは、化合物No.１Ｓの最適投与量および最適
投与計画で達成された寿命の延長（ＩＬＳ）または測定
可能な（すなわち、皮下）固化腫瘍増殖抑制率を示して
いる。また、第４表においては、天然生成物・出発化合
物、カンプトテシンおよび１0-ヒドロキシカンプトテシ
ンを用いたこれらの腫瘍モデルに関する比較実験で得ら
れた結果を示している。これらの結果は、不連続計画
（すなわち、４日または７日毎）での化合物No.１Ｓの
ｉｐまたはｉｖ投与により達成された。例えば、後記の
ごとく、毎日の処理において分割投与法で（３時間毎に
４回）化合物No.１Ｓを投与する最適な治療により結果
が得られた。カンプトテシンおよび１0-ヒドロキシカン
プトテシンは、水性希釈剤に不溶性であるため、常に懸
濁剤ｉｐとして投与する。 第４表から明らかなように、３つの化合物は全て動物腫
瘍モデルにおいて活性の広範なスペクトルを有する。化
合物No.１Ｓに対する優れた活性は、ｉｐ Ｌ１２１０
白血病、ｉｐ Ｂ１６メラノーマ（黒色腫）、ｉｖ Ｐ
３８８白血病、ｉｖ Ｌ１２１０白血病、ｓｃ ルイス
肺癌、ｓｃ Ｂ１６メラノーマ、ｓｃ Ｂ１６メラノー
マ／Ｆ１０亜系，ｓｃ結腸癌５１、およびｓｃ マディ
ソン肺癌を包含する種々の腫瘍モデルにおいて明らかで
ある。１0-ヒドロキシカンプトテシンはｉｐ移植腫瘍モ
デルにおいてかなり活性であるが、薬剤投与位置に対し
て離れた位置で腫瘍が移植された腫瘍モデルにおいては
活性が低く、この薬剤はｓｃ−移植固化腫瘍モデルにお
いても活性は極微である。それは、カンプトテシンが均
一に不溶性であるために１0-ヒドロキシカンプトテシン
が溶解性に劣るからではなく、１0-ヒドロキシカンプト
テシンがある種のｓｃ腫瘍モデルにおいてかなり活性で
あるためである。１0-ヒドロキシカンプトテシンの芳香
族ヒドロキシル基は、まず抱合および胆汁の***が停止
されやすいため、該化合物は系内の循環では十分な濃度
を達成できないことが考えられる。明らかに、１0-ヒド
ロキシル基を有する化合物No.１Ｓはｓｃおよびｉｖ腫
瘍モデルにおいて非常に活性である。これは、立体障
害、水素結合または内部塩形成により１0-ヒドロキシル
基の代謝を抑制する化合物No.１Ｓの９位の塩基性側鎖
の存在による、１0-ヒドロキシカンプトテシンは、化合
物No.１Ｓに非感受的でありかつカンプトテシンに極微
に感受的であるｉｐ結腸癌において非常に活性である。
しかしながら、移植されたｓｃがこの設定でも化合物N
o.１Ｓに対して感受性が低い場合、同じ腫瘍は１0-ヒド
ロキシカンプトテシンに対して抗療性である。 第４表に示すように、高程度で広範な化合物No.１Ｓの
活性スペクトルに加え、経口投与すると該化合物は十分
な抗腫瘍活性を維持すると考えられる。これは、ｓｃ−
移植ルイス肺癌を有するマウスのおいて説明され、以下
に詳述する。化合物No.１Ｓの他の特性は、後記の多数
の抗腫瘍薬に対して耐性を示すＰ３３８白血病の亜系に
おける活性を保有することである。癌化学療法における
主問題としては、初期に有効な薬剤化学療法並びにセカ
ンドライン(Second-line)療法に反応しない耐性細胞集
団の出現であり、それに対する耐性細胞が交差耐性でな
い薬剤の有効性が癌の管理に重大な影響を有する。 試験された各腫瘍モデルにおける化合物No.１Ｓの活性
度は以下のセクションで詳説する。 ｉｐ腫瘍モデル 種々の治療計画でｉｐ移植腫瘍を有するマウスにｉｐま
たはｓｃ投与した化合物No.１Ｓの活性を第５表に示
す。データは、６つのｉｐ移植腫瘍モデルにおける化合
物No.１Ｓの抗腫瘍効果の投与依存性を示す。 Ｐ３８８白血病：化合物No.１Ｓをｉｐ Ｐ３８８白血
病のマウスに１日目および５日目にｉｐ投与すると、そ
の最大許容投与量１５mg／kgでＩＬＳ２００％以上、長
期間生存者（治癒）２／６であった。少ない投与量でも
寿命増加は１２５および９２％と、大いに有効であっ
た。この高程度の活性は後記の他の実験で確認し（第８
表参照）、最大許容投与量でＩＬＳ２２８％、長期間生
存者２／６であった。かくして、化合物No.１Ｓはｉｐ
Ｐ３８８白血病のマウスにおいて治効活性を有してい
た。 Ｌ１２１０白血病：１日目および５日目にｉｐ投与する
と、化合物No.１Ｓはｉｐ Ｌ１２１０白血病のマウス
において再現的に活性であった。第５表に示す代表的な
実験では、最大許容投与量１５mg／kgでＩＬＳ２１９
％、治癒２／６であった。同様に、２つの低投与量でも
良好な活性が認められた。化合物No.１Ｓは、この計画
でさらに８つの投与量反応実験において評価された。こ
れらの実験における最大許容投与量で得られたＩＬＳお
よび長期間生存者は、４４％（０／６）、３００％以上
（５／６）、１１９％（０／６）、１５６％（１／
６）、１３８％（０／６）、１５６％（２／６）、３５
０％（２／６）および１３８％（１／６）であった。か
くして、化合物No.１Ｓは、９つの実験の内の８つがＩ
ＬＳ１００％以上であり、９つの実験の内の６つが長期
間共存者であった。 Ｂ１６メラノーマ：この腫瘍モデルでは、化合物No.１
Ｓがカンプトテシンおよび１0-ヒドロキシカンプトテシ
ンに対して著しく優れており（第４表参照）、該薬剤
は、最大許容投与量１５mg／kgで１、２、５、９および
１３日目にｉｐ投与すると、ＩＬＳ１５２％であった。
この結果は第２の実験でも確認し、最大投与量9.6mg／k
gで試験するとＩＬＳ１３０％であった。 Ｂ１６メラノーマ／Ｆ１０亜系：Ｂ１６メラノーマのＦ
１０亜系はクローニングにより選択されたこの腫瘍の非
常に転移性亜系である。化合物No.１Ｓは、最大許容投
与量１５mg／kgで１、５、９および１３日目にｉｐ投与
すると、ＩＬＳ１０５％であった。寿命増加４０％以上
が示すように、２つの低投与量においても同様に活性で
あった。 Ｍ５０７６肉種：Ｍ５０７６肉種は、Ｃ５７Ｂ１／６マ
ウスの卵巣に生じる転移性細網肉種であり、移植腫瘍と
して確立された。この腫瘍、移植ｉｐは、薬剤がｓｃお
よびｉｐ投与される場合、化合物No.１Ｓに対して感受
性があった。活性の程度は、実質上同一であり、分割投
与計画で１、５および９日目に３時間毎に４回、２つの
ルートの投与により、各々ＩＬＳ９８％、ＩＬＳ１０５
％であった。後記のように、この計画は、多くの腫瘍モ
デルにおける化合物No.１Ｓには最適と考えられる。ｉ
ｐ Ｍ５０７６肉種のマウスについてのさらに３つの投
与応答性実験において化合物No.１Ｓを評価した。これ
らの実験において、薬剤は、１、５および９日目に１回
ｉｐ投与（ＩＬＳ７５％、治癒１／８）；１、５、９お
よび１３日目に１回ｉｐ投与（ＩＬＳ７１％、治癒１／
８）；および１、５および９日目に１回ｓｃ投与（ＩＬ
Ｓ５７％）した。ｉｖおよびｓｃ腫瘍モデル（後記）に
おいては、分割投与治療養生で投与する場合、ｉｐ Ｍ
５０７６肉種では化合物No.１Ｓが最も有効であると考
えられる。それにもかかわらず、投与計画と関係なく化
合物No.１Ｓはこのモデルにおいて再現的に活性であ
る。 結腸癌２６：結腸癌２６は浸潤性および転移性が高い未
分化結腸腫瘍モデルである。テストした計画において、
この腫瘍は化合物No.１Ｓの最大許容投与量でも難治性
であることが判明した。 ｉｖ腫瘍モデル 全身（ｉｖ−接種した）白血病またはルイス肺癌をもつ
マウスにｉｐまたはｉｖ投与した化合物No.１Ｓの活性
を第６表に示す。これらの実験により、投与量−応答性
および計画依存性が明瞭に証明される。３種の各腫瘍モ
デルにおいて、化合物No.１Ｓは治効活性を示した。 Ｐ３８８白血病：ｉｐ接種した場合よりもｉｖ移植した
場合の方がＰ３８８白血病は、一般に、薬剤感受性が低
い。しかしながら、化合物No.１Ｓは第１および５日目
にその最大許容投与量でｉｐ投与しようが（治癒２／
６、ＩＬＳ２７９％）またはｉｖ投与しようが（治癒２
／６、ＩＬＳ２５０％）ｉｖＰ３８８白血病に対して高
活性であった。この腫瘍モデルにおける第３の実験にお
いて、化合物No.１Ｓは、第１および５日目にｉｐでの
１５mg／kgの最大許容投与量にて、治癒１／６、ＩＬＳ
１２５％であった。 Ｌ１２１０白血病：化合物No.１Ｓはｉｖ−移植のＬ１
２１０白血病に対して再現可能かつ高活性であることが
判明した。薬剤をｉｖ投与して、広範囲なスケジュール
依存性実験をこの腫瘍モデルで行った。第６表に示すご
とく、分割投与法の結果、広範囲の投与量範囲にわたっ
て高活性を生じた。薬剤を第２および６日目でのに単一
投与としてまたは３時間間隔で４回投与した場合、治効
活性が見られた。第６表に示されたデータに加え、ｉｖ
Ｌ１２１０白血病をもつマウスにおけるｉｖ−投与化合
物No.１Ｓに関する１０の投与量−応答実験がある。結
果は以下の通りである：第２および６日目、治癒２／６
でＩＬＳ１７１％；第２および６日目、における３時間
間隔での４回処理治癒６／６でＩＬＳ３００％以上；第
２および６日目における６時間間隔での３回処理、治癒
２／７でＩＬＳ２００％；第２および６日目における１
２時間間隔での２回処理、治癒２／７でＩＬＳ２２９
％；第２ないし６日目ににおける単一処理、ＩＬＳ１４
３％およびＩＬＳ１２９％；第２ないし６日目における
１２時間間隔の２回処理、ＩＬＳ１９３％およびＩＬＳ
１７１％；第２日目における単一投与、ＩＬＳ１１４
％；および第２日目における３時間間隔での４回処理、
治癒１／６でＩＬＳ２４４％。化合物No.１Ｓは３時間
毎のスケジュールで投与した場合に最も効果的であるよ
うに見えた。４日毎の投与の場合よりも毎日投与した場
合の方が効果は小さい。ｉｐＭ５０７６肉腫について前
記しかつ後記するごとく、これらの実験からの最適計画
をある種の固化腫瘍に用いた。各種腫瘍系において、化
合物No.１Ｓを分割投与（すなわち、各３時間毎の４
回）計画で投与した場合、活性の程度が増大し、有効投
与量範囲が拡大された。 ルイス肺癌：ルイス肺癌は、薬剤の評価に広範囲に用い
られてきた高転移性の未分化肺癌である。この腫瘍モデ
ルは確立された抗腫瘍薬剤のうち多くのものおよび、ス
クリーニング系として用いる場合に活性と同定された非
常に少ない化合物でも難治である。化合物No.１Ｓは、
肺において腫瘍小節を生じる結果となる、該腫瘍をｉｖ
接種するこの化学的難治腫瘍モデルで治効を示す。この
腫瘍モデルにおける治効活性は希な発見である。 ３種のｉｖ−接種腫瘍モデルすべてから明らかなごと
く、ｉｐならびにｉｖ投与した場合、化合物No.１Ｓは
全身腫瘍に対してかなり効果的である。 ｓｃ腫瘍モデル 腫瘍をｓｃ移植しかつ薬剤をｉｐ、ｉｖまたは経口（ｐ
ｏ）投与する１０の固化腫瘍モデルにおいて、化合物N
o.１Ｓを評価した。これらのモデルにおいては、腫瘍移
植の側における腫瘍増殖の抑制度によって抗腫瘍活性を
評価する。非処理対照動物において大きな腫瘍（＞５０
０mm3）が現れると、一般に腫瘍接種後２〜３週間腫瘍
を測定する。高転移性固化腫瘍については、生存時間を
薬剤活性の測定として用いることもできる。低転移性腫
瘍モデルについては、非処理動物の生存時間は大いに変
化し、動物はしばしば潰瘍化しおよび感染した状態とな
った極端に大きな腫瘍を伴いつつ長時間生存できる。化
合物No.１Ｓは１０のｓｃ固化腫瘍モデルのうち８にお
いてかなり効果的であって、その最大許容投与量におい
て９０％を超えて腫瘍増殖を抑制した（第７表）。ルイ
ス肺癌、Ｂ１６黒色腫、Ｂ１６黒色種／Ｆ１０亜系、お
よびＭ５０７６肉腫を包含する高転移性腫瘍における腫
瘍増殖の完全な抑制は寿命の延長によって達成された。
低応答性腫瘍モデル、マジソン(Madison)肺癌および結
腸癌２６においてさえ、化合物No.１Ｓは最大許容投与
量にて明瞭な７０％以上の抑制を伴う腫瘍増殖抑制活性
をいくぶん有していた。 ルイス肺癌：この高転移性肺腫瘍はテストした腫瘍モデ
ルの化合物No.１Ｓに対して最も感受的であった。ルイ
ス肺癌は抗腫瘍薬剤の研究で広範囲に用いられており、
かつ公知の抗腫瘍薬剤の大多数で難治であるので、これ
は希な発見である。第１、５、９および１３日にｉｐ投
与した場合、化合物No.１Ｓは１５または９mg／kgで処
理した実質的にすべてのマウスでルイス肺癌の増殖を完
全に抑制した。最大許容投与量にて、８匹のマウスのう
ち４匹が治癒された。腫瘍測定（第１４日）の時におい
て、非処理対照における腫瘍は平均して１６８５mm3の
容量であった。第２の実験において、化合物No.１Ｓを
第１、５および９日目にｉｖおよびｐｏ投与した。両投
与経路によって、半分またはそれ以上の動物は測定（第
１３日目）において腫瘍の証拠を示さず、９９％の腫瘍
増殖抑制（ＴＧＩ）があった。さらに、両投与経路によ
る最大許容投与量は実質的に同一であり、化合物No.１
Ｓは経口投与に際し、優れた生物学的利用性を有してい
ることが示唆された。この実験においては、腫瘍は移植
の側で結局は増殖し、ｉｐ処理がこの腫瘍モデルで最適
であるか、またはより長期継続の処理が治効活性に必要
であるかのいずれかを示す。 Ｂ１６黒色腫：この転移性黒色腫モデルは抗腫瘍薬剤に
ついて、評価しおよびスクリーニングするのに広範囲に
用いられてきた。ｓｃ移植された場合、この腫瘍はほと
んどの抗腫瘍薬剤で難治である。化合物No.１Ｓを３種
の応答実験にてｓｃＢ１６黒色腫をもつマウスで評価し
た。第１、５および９日目に単一投与量で投与した場
合、ｉｐまたはｉｖ投与した化合物No.１Ｓの最大許容
投与量は９９％の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）を生じ、対照
マウスが２つの実験にて平均８６４および７５８mm3の
腫瘍を有した第１６日または１４日に、大多数の動物は
測定可能な腫瘍を有さなかった。前記した最適分割投与
量処理スケジュールで投与した場合、化合物１Ｓは広範
囲の投与量範囲にわたって完全な腫瘍増殖抑制を生じ
た。これは他の腫瘍モデルで得られた結果と合致する。
ｓｃＢ１６黒色腫モデルにおいて、すべての処理動物に
おいて処理は結局増殖し、治癒はなかった。しかしなが
ら、この転移性腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖の完全な
抑制に伴って起こる寿命の延長があった。分割投与量方
法では、５２％のＩＬＳがあり、一方、第１、５および
９日における２４mg／kgの単一ｉｐ投与量は３９％だけ
寿命を延長した。この後者のスケジュールにおいて、ｉ
ｖ投与の結果、５３％のＩＬＳとなった。 Ｂ１６黒色腫／Ｆ１０亜系：増加した転移性特性につい
て選択したこのＢ１６黒色腫亜系は化合物No.１Ｓに対
するその応答性において親のＢ１６黒色腫と同様であっ
た。第１、５、９および１３日目におけるｉｐ処理の結
果、最大許容投与量にて完全な腫瘍増殖抑制となった。
第１、５および９日目におけるｉｖ処理は２つの投与量
レベルで９７％だけ腫瘍増殖を抑制した。これらの実験
においては、腫瘍を第１６日に測定し、対照マウスにお
ける腫瘍は非常に大きく、平均１９２７および１１９６
mm3であった。すべての治療群における腫瘍は結局は増
殖し、治癒はなかった。しかしながら、２５mg／kgにて
のｉｐ処理は７０％の寿命増加（ＩＬＳ）の結果とな
り：同一投与量レベルでのｉｖ処理は３８％ＩＬＳを与
えた。 ＡＤＪ−ＰＣ６プラズマ細胞腫：多発性骨髄腫のヒト癌
に最も似ているこの腫瘍モデルは第１、５、９および１
３日にｉｐ投与した化合物No.１Ｓに対して感受性が高
かった。腫瘍は第１９日に測定し、対照マウスにおいて
平均８２８mm3容量であった。化合物No.１Ｓは最大許容
投与量におけるまたはそれを下回る４回の容量レベルに
て９０％以上の腫瘍増殖抑制を生じた。各先頭の３つの
投与量レベルにおける８の長期腫瘍なしの生存者のうち
１つがあった。この腫瘍は高転移性でないので、半数生
存時間は決定されなかった。 Ｍ５０７６肉腫：ｓｃ移植したＭ５０７６肉腫瘍はかな
り化合物No.１Ｓに対して感受性であって、最大許容投
与量におけるまたはそれを下回る３つの投与量レベルで
９０％以上のＴＧＩであった。対照腫瘍が平均１０４５
mm3となった第１７日に腫瘍を測定した。第１、５、９
および１３日に薬剤をｉｐ投与した。このモデルにおい
ては、薬剤は治効的ではないが、寿命を３１％だけ延長
した。 ***腺癌１６／Ｃ：この乳腫瘍モデルはＣ３Ｈマウスの
自然発生***腫瘍の移植可能な亜系である。化合物No.
１Ｓは第１、５、９および１３日目における１０mg／kg
のｉｐ投与の最大許容投与量で腫瘍増殖を９６％だけ抑
制した。対照マウスにおける平均腫瘍容量が６３０mm3
となった第１９日目に腫瘍を測定した。同一処理計画で
の第２の実験において、化合物No.１Ｓは***腺癌１６
／Ｃにおいて７３％の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）を生じ
た。この腫瘍は高転移性でないので、動物は生存用に保
持されなかった。 結腸腺癌３８：この非転移性結腸腫瘍モデルは薬剤評価
において広範囲に用いられており、薬剤難治性腫瘍モデ
ルのうちの１つであると考えられる。化合物No.１Ｓは
第３、１０、１７および２４日目に単一投与としてか、
または分割投与法としてｉｐ投与した。この固化腫瘍の
遅い増殖のため、より延長された処理方法が選択され
た。腫瘍は第３１日に測定し、非処理対照では平均ほん
の３４９mm3であった。他の腫瘍モデルにおけるごと
く、化合物No.１Ｓは分割投与計画でより効果的であ
り、２種の投与量レベルで９０％以上の抑制を生じた。
良好な（８９％ＴＧＩ）が、同様に、単一容量で確認さ
れた。 結腸腺癌５１：これはほんどの抗腫瘍薬剤で難治である
ことが判明したもう１つの遅延増殖結腸腫瘍モデルであ
る。この実験で用いたプロトコルは結腸腺癌３８のと同
様であった。化合物No.１Ｓは結腸腺癌５１に対して活
性であり、単一投与法で８８％ＴＧＩおよび分割投与処
理で９２％ＴＧＩを生じた。他の腫瘍におけるごとく、
分割投与法で投与した場合、広範囲の投与量範囲にわた
って効果的であった。対照腫瘍が平均して７６６mm3と
なった第２４日に結腸腺癌５１を測定した。 マジソン肺癌：ルイス肺癌と同様、マジソン肺癌は高転
移性活性を有する急速増殖の未分化腫瘍モデルである。
ルイス肺腫瘍とは対照的に、マジソン肺腫瘍は化合物N
o.１Ｓに対して感受性は高くない。第１、５および９日
目のｉｖにての単一投与法において、最大許容投与量で
実質的な腫瘍増殖抑制はない（２８％ＴＧＩ）。薬剤を
ｉｐ投与する同一処理計画での２つのさらなる実験にお
いて、化合物No.１Ｓは５０％および２３％ＴＧＩを生
じただけであった。しかしながら、最適分割投与法で
は、ｉｖ投与した化合物No.１Ｓは最大許容投与量でマ
ジソン肺癌に対して活性を示し、８５％ＴＧＩであっ
た。ｉｐ投与した場合、この処理計画では薬剤はいくぶ
ん効果が低かった（最大許容投与量で７４％ＴＧＩ）。
対照マウスにおける腫瘍が、各々、平均１５７１および
９４２mm3となり、この腫瘍の急速増殖速度が反映され
たときに２つの別々の実験において第１２または１３日
にマジソン肺腫瘍を測定した。かくして、難治な腫瘍に
おいてさえ、その最適処理法における化合物No.１Ｓの
投与はかなりの腫瘍増殖抑制の結果となり得る。 結腸癌２６：この高い浸潤性かつ転移性の未分化結腸腫
瘍において、第１、５、９および１３日にその最大許容
投与量でｉｐ投与した場合、化合物No.１Ｓは非本質的
な腫瘍増殖抑制を示しただけであった（７２％ＴＧ
Ｉ）。対照腫瘍が平均して１０５２mm3となった第１９
日に腫瘍を測定した。その最適分割投与法にて投与した
場合、化合物No.１Ｓがこの腫瘍モデルで良好な活性を
示すか否かは未知である。 多薬剤耐性亜系 癌治療において最も重要な問題は、利用できる薬剤また
は組み合わせ療法のすべてに対する通常新生物の固有の
非感受性ではあるが、もう１つの主要な問題は以前は応
答性であった腫瘍からの耐性腫瘍細胞の出現である。小
さくない細胞の肺癌、卵巣腺癌、急性悲リンパ性白血
病、乳癌およびある種のリンパ腫のごとき「化学的感受
性の」腫瘍をもつ患者の大多数はこれらの異なる病気に
ついて最先端をいく治療として確立された組み合わせ療
法によって寛解できる。しかしながら、ほとんどの場
合、再発性病気および引き続いての重要な寛解を誘導す
る能力を有し、かなり強い組み合わせ療法をも有する患
者はかなり減少した。特徴的に、これらの再発性腫瘍は
寛解を誘導するのに最初に用いた薬剤に対して構造的に
および／または機構的に関係しない薬剤では難治である
ことが判明した。多薬剤耐性のこの現象は多数の研究所
において現在精力的に研究されつつある。最近の証拠は
多薬剤耐性（ｍｄｒ）遺伝子の増幅および発現ならびに
該ｍｄｒ遺伝子産生物、Ｐ１７０膜糖蛋白質の存在が多
薬剤耐性に関係することを示唆している。Ｐ１７０は、
基質特異性が途方もなく多様で、流出輸送ポンプとして
働くとされている。最近の論文は、褐色細胞腫および結
腸腺癌のごときある種のまだ未治療の腫瘍におけるｍｄ
ｒ遺伝子の強力な発現は少なくとも部分的にはこれらの
腫瘍の固有薬剤難治表現型に帰せることを示唆してい
る。 かくして、多薬剤耐性表現型を発現する腫瘍に対して高
い活性を保持する新しい剤を同定することが重要であ
る。かかる薬剤は、化学感受性腫瘍の治療におけるさら
なる進歩（すなわち、最先端をいく組み合わせ療法の構
成として、以前に治療された患者で効果を示すことによ
ってまたは、ｍｄｒ亜集団を殺すことによる）、ならび
にｍｄｒ遺伝子のイネート(inate)発現のため利用可能
な薬剤に対して非感受性である現在非応答性の腫瘍につ
いて有望であり得る。カンプトテシンは、ｍｄｒ表現型
を示すよく特徴付けされた腫瘍継代系、すなわちドキソ
ルビシン、ビンクリスチン、アムサクリン、エリプチシ
ンまたはミトキサントロン(mitoxantrone)に対して耐性
であるＰ３８８亜系において交差−耐性が証明されてい
ない少数の天然生成物細胞毒剤の１つである点で希であ
ることが判明した。多薬剤耐性細胞系において交差−耐
性を示す薬剤のほとんどは塩基性であるので、化合物N
o.１Ｓにおけるごとく、塩基性側鎖のカンプトテシン分
子への付加はＰ１７０糖蛋白質によって細胞外に輸送さ
れる化合物を生じ、かくしてｍｄｒ遺伝子を発現する腫
瘍で非効果的となることが予想された。 Ｐ３８８をもつマウスならびにドキソルビシン−および
ミトキサントロン−耐性亜系において化合物No.１Ｓを
評価した（第８表）。ドキソルビシンおよびミトキサン
トロンｃは評価のために包含させた。Ｐ３８８／ドキソ
ルビシンおよびＰ３８８／ミトキサントロンは化合物N
o.１Ｓに対する感受性を保持した。これらの多薬剤耐性
細胞系はドキソルビシンに対して予想された耐性を示し
た。Ｐ３８８／ドキソルビシンはミトキサントロンＣに
対しても耐性であった。かくして、化合物No.１Ｓはカ
ンプトテシンの特徴である多薬剤耐性細胞系での抗腫瘍
活性を保持する。 化合物No.１Ｓのラセミ形態 以前に記載されている生物学的研究のすべては、化合物
No.１のＳ−異性体、すなわち、天然に生じるカンプト
テシンおよび１０−ヒドロカンプトテシンに存在するＣ
−２０におけるコンフィギュレーションについて行われ
た。全合成によって化合物No.１のラセミ形態を調製
し、ｉｐＰ３８８白血病をもつマウスにおいて抗腫瘍活
性について評価した（第９表）。以下、化合物No.１Ｒ
Ｓという化合物No.１Ｓのラセミ形態はＰ３８８におい
て高活性であり、第１および５日の１９mg／kgのｉｐ投
与量で、１／６の長期生存者を伴った１６５％ＩＬＳを
生じた。化合物No.１Ｓほどは活性ではないが（第５お
よび８表を比較されたし）、化合物No.１ＲＳはこの腫
瘍モデルで優れた活性を有する。 化合物No.１Ｓの異なる塩形 酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸のごとき酸とで塩を
形成する９位の塩基性側鎖の存在により、化合物No.１
Ｓは水溶性である。第２表ないし第９表に記載した実験
は化合物No.１Ｓの酢酸塩または塩酸塩いずれかについ
て行った。化合物のカルボキシレート形の水溶性アルカ
リ金属塩の形成を伴う化合物No.１ＳのＥ−環ラクトン
の塩基性加水分解によって化合物No.１Ｓの溶解可能形
態を調製することもできる。化合物No.１Ｓの酢酸塩、
塩酸塩、二塩酸塩およびナトリウム塩の直接比較はｉｖ
Ｌ１２１０白血病をもつマウスで行った（第１０表）。
第１および５日に化合物を５％デキストロース中溶液と
してｉｖ投与した。二塩酸塩は過剰の塩酸の添加に際し
て形成され、Ｂ環におけるキノリン窒素、ならびにジメ
チルアミノメチル基の窒素のプロトン化に由来する。各
塩形は、この腫瘍モデルにおいて、酢酸塩では明らかに
１００％ＩＬＳ、塩酸塩では１７５％ＩＬＳ、二塩酸塩
では１３３％ＩＬＳ、およびナトリウム塩では２０８％
ＩＬＳと、活性であった。３種の酸塩は同等の能力であ
った。すなわち、それらは１５mg／kgの同一の最大許容
投与量レベルを有していた。しかしながら、ナトリウム
塩は５４mg／kgの最大許容投与量と約3.5倍すぐれなか
った。 腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、非処理対照と比較して１群
７または８匹のマウスの平均腫瘍容量に基く。（結腸51
では24日目および結腸38では３１日目であることを除い
て）１２日および１９日目の間に腫瘍を測定した。２種
の実験を除くすべての実験において、すべての未処理対
照マウス（１群２１匹または２４匹のマウス）は測定可
能な腫瘍を有した。Ｂ16/F10、計画Ｆにおいて、２１／
２４匹の対照マウスは測定可能な腫瘍を有した。結腸腺
癌38での実験において、１９／２１匹の対照マウスは測
定可能な腫瘍を有した。 医薬組成物および治療方法 本発明の医薬組成物は、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式
（Ｉ）の化合物と不活性な医薬上許容される担体または
希釈剤とからなる。これらの組成物は、非経口または経
口投与に適する投与単位形に調製される。 式（Ｉ）の化合物は、治療上の有効量（すなわち、腫瘍
増殖抑制有効量）の式（Ｉ）の化合物（「活性成分」と
標準的医薬担体または希釈剤とを従来操作に従って組み
合わせることにより調製した従来の投与形にて投与され
る。これらの操作は、所望の調製物に適用されるように
該成分を混合し、顆粒状にし、かつ圧縮し、または溶解
することを包含する。 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいず
れであってもよい。固体担体は、例えば、ラクトース、
白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸等である。液体担体は、例えば、シロップ、落花生
油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈
剤は、単独でまたはワックスと一緒にしたモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルメタクリレート等のような当業者によく知られた
時間遅効性物質を包含する。 広く、種々の医薬形を用いることができる。すなわち、
固体担体を用いる場合、調製物を錠剤化し、粉末もしく
はペレット形でハードゼラチンカプセルに入れ、または
トローチもしくはロゼンジ形にすることができる。固体
担体の量は広範に変化するが、好ましくは約２５mgから
約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロ
ップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、アンプ
ルましくはバイアルの滅菌注射溶液もしくは懸濁液また
は非水性液体懸濁液の形態である。 安定した水溶性の投与形を得るには、式（Ｉ）の化合物
の医薬上許容される塩を、コハク酸または好ましくはク
エン酸の0.3Ｍ溶液のような有機または無機酸の水溶液
に溶かす。安定な塩形が得られない場合、式（Ｉ）の化
合物を適当な補助溶媒またはその組み合わせの溶媒に溶
かす。かかる適当な補助溶媒の例は、限定するわけでは
ないが、全容量の０〜６０％の範囲にある濃度のアルコ
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
３００、ポリソルベート８０、グリセリン等を包含す
る。 組成物はまた、水または等張食塩もしくはデキストロー
ス溶液のような適当な水性ビヒクル中、活性成分の塩形
の溶液形であってもよい。化合物No.２Ｓおよび１０Ｓ
（第２表の構造参照）のような9-位において塩基性側鎖
を有しない式（Ｉ）の化合物では、E-環ラクトンのアル
キル性加水分解で形成されるカルボキシレートのアルカ
リ金属塩が、化合物No.１Ｓのナトリウム塩により示さ
れるような可溶性の塩を与える。 本発明の組成物において用いられる式（Ｉ）の化合物の
実際に好ましい投与量は、用いられる個々の複合体、処
方された個々の組成物、投与方法および治療されるべき
特定部位、患者および疾患により変わる。当業者なら
ば、与えられた一連の症状についての最適投与量を、前
記実験データーを考慮し従来の投与量決定試験を用いて
確認することができる。非経口投与用に一般に用いられ
る用量は、１日当たり体表面積１m2に付き約２０から約
１５０mgまでで、１ないし５日間、４の治療コースを約
４週間毎に繰り返すことが好ましい。経口投与用に一般
に用いられる投与量は、１日当たり体表面積１m2に付き
約２０から約１５０mgまでで、１ないし５日間、治療コ
ースを適当な間隔で繰り返す。 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物に感受的である動物
腫瘍細胞の増殖を抑制する方法は、腫瘍増殖抑制有効量
の式（Ｉ）の化合物を、該腫瘍細胞で悩まされている宿
主動物に投与することからなる。前記のように、治療コ
ースの間、活性成分を、１ないし５日間、体表面積１m2
に付き約２０mg〜約１５０mgから選択される量に基づき
毎日非経口または経口投与し、適当な間隔にて治療コー
スを繰り返す。 以下の実施例は、（ａ）移植したマウス腫瘍モデルにお
ける種々の式（Ｉ）の化合物の活性を検定するのに用い
たプロトコル、（ｂ）本発明の組成物および方法に用い
た式（Ｉ）の化合物の化学調製および（ｃ）本発明の経
口および非経口医薬組成物を例示している。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例 Ｉ．移植したマウス腫瘍モデルに用いられるプロトコル 式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を評価するのに利用され
るプロトコルは、症状発現前の腫瘍モデルの薬剤活性を
検定する当業者により十分に確立され、広く利用されて
いる。これらの実験は、一般に、ゲランら(Geran et a
l.)、カンサー・ケモテラピー・レポーツ(Cancer Chemo
therapy Reports)、Part3、Vol.3、１〜１０３、１９７
２に記載されているようなナショナル・カンサー・イン
スティテュート(National Cancer Institute)により確
立されているプロトコルに従う。 Ａ）ip)腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍、すなわち、Ｐ388白血
病およびそのドキソルビシン−マイトキサンロン(Mitox
anrone)−耐性亜系、Ｌ1210白血病、Ｂ16黒色腫、Ｂ16
黒色腫／Ｆ10亜系、Ｍ5076肉腫および結腸癌26は、同系
のマウスにおける連続的移植により維持する。白血病で
は、これらの腫瘍をＤＢＡ／２マウスに維持する。Ｍ50
76肉腫、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系は、Ｃ５７Ｂ１
／６マウスに維持され、結腸癌26は、ＢＡＬＢ／Ｃマウ
スに維持する。白血病およびＭ5076肉腫は腹水細胞懸濁
液として連続的にi.p.移植され、一方Ｂ16黒色腫系およ
び結腸癌26はs.c.固化腫瘍として連続的に移植される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのip移植用の懸濁液をして調製す
る。結腸癌26用の試験動物は雌のＢＡＬＢ／Ｃマウス
（２０〜２５ｇ）である。他の腫瘍モデル用の試験動物
は同系の雌のF1ハイブリッドＢ６Ｄ２F1マウス（Ｃ５７
Ｂ１／６ｘＤＢＡ／２）である。接種物レベルは、腫瘍
の型で異なる：Ｐ388白血病ではマウス当たり１06の細
胞、Ｌ1210白血病ではマウス当たり１05または１06の細
胞、Ｍ5076肉腫ではマウス当たり５ｘ１06の細胞を接種
する。Ｂ16黒色腫系および結腸癌26の接種用には、ドナ
ー・マウスからのs.c.腫瘍を、ミンスし、隙間嵌めテフ
ロン−ガラス・ホモジナイザーで均質化し、腫瘍ブライ
を得る。接種物レベルはＢ16黒色腫系の１０％（ｗ：
ｖ）ブライ0.5ｍおよび結腸癌26の５％（ｗ：ｖ）ブ
ライ0.5ｍである。腫瘍接種後、マウスを各６〜８匹
のマウスからなる処理群に無作為に分ける。各実験に
は、３群の未処理対照マウスを用いる。薬剤を適当な水
性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁させ、用量レベ
ルの範囲にわたって、種々の投与経路および計画で投与
する。動物を、シューボックス・ケージに入れ、３０日
間(L1210)、４５日間(P388)または６０日間（Ｂ16、M50
76、結腸26）、毎日、死亡数についてモニター観察す
る。活性終点は、未処理対照と比較した半数生存期間お
よび寿命増加で示される。薬剤が、≧４０％だけ寿命を
延長させる場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデルにおいて
活性であると考えられる。 Ｂ．iv腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍、すなわち、Ｐ388白血
病、Ｌ1210白血病およびルイス肺癌は、同系のマウス、
白血病ではＤＢＡ／２およびルイス肺癌ではＣ５７Ｂ１
／６における連続移植により維持する。白血病は、腹水
細胞懸濁として連続的にi.p.移植され、一方ルイス肺癌
はs.c.固化腫瘍として連続的に移植される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態にて
取り出し、各腫瘍について同系の雌のF1ハイブリッドＢ
６Ｄ２F1マウス（Ｃ５７Ｂ１／６ｘＤＢＡ／２）である
試験動物への移植用懸濁液として調製する。接種物レベ
ルは、腫瘍の型により異なる：Ｐ388白血病ではマウス
当たり１06の細胞、Ｌ1210白血病ではマウス当たり１05
または１06の細胞およびルイス肺癌では１０％（ｗ：
ｖ）ブライ0.2５ｍを接種する。ルイス肺癌のブライ
は、前記Ｂ16黒色腫のように調製する。腫瘍接種後、マ
ウスを各６〜８匹のマウスの処理群に無作為に分ける。
各実験には、３群の未処理対照マウスを用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、用量レベルの範囲にわたって、種々の処理計画で
i.p.またはi.v.投与する。動物を、シューボックス・ケ
ージに入れ、３０日間(L1210)、４５日間(P388)または
６０日間（ルイス肺）、毎日、死亡数についてモニター
観察する。活性終点は未処理対照と比較した半数生存期
間および寿命増加で示される。薬剤が≧４０％だけ寿命
を延長させる場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデルにおい
て活性であると考えらえる。 Ｃ．s.c.腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍は、同系のマウス、すな
わち、ルイス肺癌、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系、Ｍ
5076肉腫および結腸腺腫38ではＣ５７ＢＬ／６、結腸癌
26、ＡＤＪ−ＰC6プラズマ細胞腫、マジソン肺癌および
結腸腺癌51ではＢＡＬＢ／Ｃ、***腺癌16/CではＣ３Ｈ
における連続移植により維持する。i.p.腹水細胞懸濁液
として維持されるＭ5076肉腫を除いて、すべての腫瘍
を、s.c.固化腫瘍として連続的に移植した。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのs.c移植用に調製した。ルイス肺
癌、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系、Ｍ5076肉腫および
結腸腺癌38での試験動物は同系雌のF1ハイブリッドＢ６
Ｄ２F1マウス（Ｃ５７Ｂ１／６ｘＤＢＡ／２）である。
ＡＤＪ−ＰＣ６プラズマ細胞腫および結腸癌26を雌のＢ
ＡＬＢ／Ｃマウスで試験する。マジソン肺癌および結腸
腺癌51を同系雌のF1ハイブリッドＣＤ２F1マウス（ＢＡ
ＬＢ／ＣｘＤＢＡ／２）で試験する。***腺癌16／Ｃを
雌のＣ３Ｈマウスで試験する。接種物は、腫瘍で異な
る。結腸腺癌38をトロカール(trochar)により２mmフラ
グメントとして移植する。Ｍ5076肉腫およびＡＤＪ−Ｐ
C6プラズマ細胞腫は、各々、細胞懸濁液としてマウス当
たり５ｘ１06および２ｘ１06の細胞で移植する。結腸癌
26、結腸腺癌51、ルイス肺癌、マジソン肺癌およびＢ16
黒色腫およびそのＦ10亜系は、前記のように調製した腫
瘍ブライとして0.5ｍの容量で移植する。ブライ濃度
は、結腸癌26を除いて１０％（ｗ：ｖ）であり、そのブ
ライ濃度は５％（ｗ：ｖ）であった。腫瘍接種後、マウ
スを７〜８匹のマウスの処理群に無作為に分ける。各実
験には、３群の未処理対照マウスを用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、投与量レベルの範囲にわたって、種々の投与経路
および計画で投与する。動物を、シューボックス・ケー
ジに入れ、毎日、死亡数についてモニター観察する。未
処理対照動物が大きな測定可能腫瘍（一般に＞５００mm
3）を有する場合、すべての動物の腫瘍の垂直径をバー
ニア・カリパーで測定し、腫瘍容量を次式： 長さｘ（幅）2ｘ0.5 により算定する。腫瘍測定の時期は、種々の腫瘍の種々
の腫瘍増殖速度に依存する：ルイスおよびマジソン肺
癌、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系のような最も迅速に
増殖する腫瘍は第１２日および第１６日の間に測定し
た。低増殖腫瘍は、より遅い時点、すなわち、Ｍ5076肉
腫では第１７日、***腺癌16/Cでは第１６日または第１
９日、ＡＤＪ−ＰC6プラズマ細胞腫および結腸癌26では
第１９日、結腸腺癌51では第２４日および結腸腺癌38で
は第３１日に測定した。活性終点は、未処理対照と比較
した平均腫瘍容量、％腫瘍増殖抑制および測定日に触診
できる腫瘍のない動物数で示される。薬剤が最大許容用
量にて、またはそれ以下で≧７０％抑制を引き起こす場
合、該薬剤はこれら腫瘍モデルについて活性であると考
えられる。 ルイスおよびマジソン肺腫瘍、結腸癌26およびＢ16黒色
腫およびそのＦ10亜系を包含する高転移性瘍について
は、腫瘍をもつマウスをさらに生存期間についてモニタ
ー観察する。低転移性腫瘍モデルについては、腫瘍をも
つマウスを腫瘍測定後に殺す。この場合、≧３０％の寿
命増加は薬剤活性を明らかにしていると考えられる。 II.式（Ｉ）の化合物の合成 以下の合成例において、温度は摂氏度（℃）である。他
に断らない限り、すべての出発物質は商業的に入手し
た。 実施例１ （２０ Ｓ）１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテ
シンの調製 中華人民共和国、タインジャイン(Tainjain)のタインジ
ャインＳＫ＆Ｆ社から得られたカンプトテシン（３2.0
ｇ、0.0９２モル）を、Ｐt0
体、腫瘍細胞増殖抑制量の該類似体からなる医薬組成物
およびそれを必要とする動物において、該類似体に感受
的な腫瘍細胞の増殖を抑制する方法に関する。 発明の背景 真核生物細胞内のＤＮＡ螺旋構造は、細胞器官がその遺
伝物質を鋳型として用いるために解決すべきある種の問
題点を有する。ＤＮＡ鎖の分離は、ＤＮＡ複製および転
写のような細胞のプロセスに対して必須である。真核生
物のＤＮＡは染色体タンパクにより染色質に構成される
ので、その端部は束縛され、該鎖は位相(topology)を変
える酵素の助けなしにはほどけない。ＤＮＡ螺旋に沿っ
た転写および複製複合体の促進は、これらのプロセスに
生じた捩りひずみを緩和するスイベル・ポイント(swive
l point)により容易となることが認められている。トポ
イソメラーゼは、真核生物細胞内のＤＮＡ位相を変える
ことができる酵素である。それらは重要な細胞機能およ
び細胞増殖に対して臨界的である。 真核生物細胞内には２種類のトポイソメラーゼ、すなわ
ち、Ｉ型、II型が存在する。トポイソメラーゼＩは分子
量約１００，０００の単量体酵素である。該酵素はＤＮ
Ａと結合して一時的な一本鎖の切断を導入し、二重螺旋
をほどき（またはほどかせ）、次いでＤＮＡ鎖から解離
する前に該切断を再閉する。 トポイソメラーゼIIは分子量１７０，０００ので２つの
同一のサブユニットからなる。トポイソメラーゼIIは一
時的に螺旋の両方の鎖を切断し、切断部分を通してもう
１つの二重鎖セグメントを通過させる。 カンプトテシンは中国固有の木であるカムトテカ・アキ
ュミナタ(Camprotheca accuminata)およびインド固有の
木であるノタポディテス・フォエチダ(Nothapodytes fo
etida)により製造された水溶性の細胞毒性アルカロイド
である。カンプトテシンおよびそのいくつかの近縁の同
族体はトポイソメラーゼＩを抑制する化合物として公知
の唯一のものである。 トポイソメラーゼIIの抑制は、重要な商業的腫瘍細胞崩
壊剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシンおよびミト
キサントロン）並びに未だ開発中の他の腫瘍細胞崩壊剤
の主な目標である。カンプトテシン（およびその公知の
同族体）はトポイソメラーゼIIには全く効果がなく、公
知のトポイソメラーゼII抑制剤はトポイソメラーゼＩに
は何らの有意な効果がない。 カンプトテシンおよびその公知のトポイソメラーゼＩ抑
制同族体は、臨床的効力、許容されない投与制限毒性、
予知できない毒性、貧水溶性および／または許容されな
い保存寿命のために、細胞溶解剤としての臨床薬剤開発
に魅力的でなかった。したがって、カンプトテシンおよ
びその公知の関連したトポイソメラーゼＩ抑制同族体の
望ましくない特性を回避したトポイソメラーゼＩ抑制剤
が要求されている。本発明の化合物はかかる必要性にか
なうものである。 発明の概要 本発明は、式： ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル； Ｒは、Ｘがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、
水素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、-CHOまた
は-CH2R1； R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、
ただしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、化合物は医薬上
許容されるアニオンと会合する； R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキシアル
キル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭素原子
数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６のアル
キル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭素原子数
２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換または置換炭
素環式環から選択され； R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それらと
結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有しうる置
換または非置換複素環式環を形成する］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物に関する。 本発明は、また、式： で示される化合物に関する。式(II)の化合物は式（Ｉ）
の化合物を製造するのに有効である。 「炭素環式環」なる用語は完全飽和、部分飽和または完
全不飽和の環系を意味する。 好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘがヒドロキシ、Ｒがジ
メチルアミノメチル、N-モルホリノメチル、N-メチルピ
ペラジニルメチル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニル
メチル、(2′−ヒドロキシエチル）アミノメチル、トリ
メチルアンモニウムメチル、シクロヘキシルアミノメチ
ル、N-メチルアニリノメチル、エトキシメチル、シクロ
プロピルアミノメチル、Ｎ，N-ジメチルアミノエチロキ
シメチル、Ｎ，N-ジメチルアミノエチルチオメチル、
Ｎ，N-ジメチルアミノエチルアミノメチル、シアノメチ
ル、アミノエチルまたはホルミルである化合物を包含す
る。式（Ｉ）の好ましい化合物は、また、Ｒが水素、Ｘ
がシアノ、ホルミルまたはアミノメチルである化合物を
包含する。さらに式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが水
素、ＲがジメチルアミノメチルまたはN-モルホリノメチ
ルである化合物である。特に好ましいのは、Ｒがジメチ
ルアミノメチル、特にそのS-異性体形態である式（Ｉ）
の化合物である。 本発明は、また、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式（Ｉ）の
化合物および不活性な医薬上許容される担体または希釈
剤からなる医薬組成物に関する。 本発明は、また、腫瘍細胞に苦しむヒトを含む動物に、
腫瘍細胞増殖抑制有効量の化合物を投与することを特徴
とする式（Ｉ）の化合物に感受的な腫瘍細胞の増殖を抑
制する方法に関する。 式（Ｉ）の化合物のＥ環内の不斉炭素原子（すなわち、
２０番の炭素原子）により、光学異性体が存在すること
が認められる。Ｓ−異性体は好ましい異性体であるが、
式（Ｉ）の化合物にはＲ−異性体およびラセミ混合物
（ラセミ化合物）も包含される。 医薬上許容される塩およびその製造は当業者に公知であ
る。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される化合
物は、酢酸塩、メタンスルホン酸塩および一塩酸塩およ
び二塩酸塩のような塩酸塩並びにＥ環ラクトンを塩基性
加水分解に付した場合のナトリウムのような式（Ｉ）の
化合物のアルカリ金属塩を包含する。 医薬上許容されるアニオンの第四級塩は当業者に公知で
ある。R1が-N+-R2(R3)(R4)である式（Ｉ）の化合物の好
ましい医薬上許容される塩はメタンスルホン酸塩および
塩酸塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和化合物を形成す
る。水とともに凍結乾燥すると水和化合物を形成し、適
当な有機溶媒とともに溶液中で濃縮すると溶媒化合物を
形成する。 発明の詳説 式(II)の化合物は実施例２２の記載の方法により製造さ
れる。 式（Ｉ）の化合物はマンニッヒ反応を介して１0-ヒドロ
キシカンプトテシンから製造できる。 １0-ヒドロキシカンプトテシンをホルムアルデヒドおよ
び第一または第二アミンで縮合すると（マンニッヒ反
応）、Ｘが水素、シアノまたはホルミル、R1が-N-R
2(R3)、R2およびR3が同じであるか水素である化合物以
外の式（Ｉ）の全ての化合物が得られる。別法として、
１0-ヒドロキシカンプトテシンをホルミル化して（ダフ
反応）9-ホルミル-10-ヒドロキシカンプトテシンを得、
次いでシアノ化水素化ホウ素ナトリウムで化学還元する
か接触還元し（Pd/C，H2）、マンニッヒ反応を介して得
た生成物に類似した生成物、並びにR1が-N-R2(R3)、R2
およびR3が同じでありＨである式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。R1が-N+-R2(R3)(R4)、R2、R3およびR4がＨでない
式（Ｉ）の化合物は、R1が-N-R2(R3)である式（Ｉ）の
対応する化合物をアルキル化剤で処理することにより得
られる。マンニッヒ反応は、マガリアン(Magarian)ら、
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエン
ス(J.Pharm.Sci.)、５６、９８７（１９６７）に開示さ
れている。ダフ反応は、ダフ(Duff)ら、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・サイエンス(J.Chem.Sci.)、５４７（１
９４１）に開示されている。 R1がO-R2またはS-R2である式（Ｉ）の化合物は、ジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当なアルコー
ルまたはチオールとともに9-ジメチルアミノメチル-10-
ヒドロキシカンプトテシンまたはその塩を加熱すること
により得られる。その遊離塩基を用いる場合、塩酸のよ
うな少量の強酸を添加する。アルコールまたはチオール
が反応混合物中に含まれ、強酸が添加される場合、ある
いはアミン化合物が強酸塩の形態で存在する場合、この
ような誘導体はマンニッヒ反応で直接、形成できる。 Ｘが水素、シアノ、ホルミルまたはアミノメチルである
式（Ｉ）の化合物は式(II)の化合物のパラジウム触媒を
用いたカルボニル化により製造できる。アリルトリフレ
ートのパラジウム触媒でのカルボニル化はカッチ(Cacch
i)ら、テトラヒドロ・レターズ(Tetrahedron Letter
s)、２７、３９３１、５５４１、（１９８６）；ペトラ
キス(Petrakis)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.)、１０９、
２８３１（１９８７）；およびチャタニら(Chatani)ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org,C
hem.)、５１、４７１４（１９８６）に開示されてい
る。 式（Ｉ）の化合物の調製用の出発物質、すなわち、１0-
ヒドロキシカンプトテシンは、カンプトテシンと同じ植
物で発見された天然物である［ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、３４、１３６
４（１９６９）参照］。１0-メトキシカンプトテシンは
カンプトテシンと同じ植物から単離され、臭化水素を用
いて還流することにより１0-ヒドロキシカンプトテシン
に変換できる。カンプトテシン自体は、ピリジン環を還
元し、次いで酢酸第三鉛で酸化することにより１0-ヒド
ロキシカンプトテシンに変換できる［ヤクルト本社、１
９８２年６月３０日出願の日本特許出願第９００５１８
８号参照］。ラセミ・１0-ヒドロキシカンプトテシン
は、また、ワニ(Wani)ら、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、２３、５５４（１９
８０）の方法により製造できる。カンプトテシンの全合
成について多数の方法が報告された。例えば、ハッチン
ソン(Hatchinson)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、３
７、１０４７（１９８１）、サフネスおよびコルデル(S
ufness and Coldel)、「ザ・アルカロイズ，ケミカル・
アンド・ファーマコロジー(The Alkaloids.Chemistry a
nd Pharmacology)」、ブロッシ(Brossi)、Ａ版、２５
巻、アカデミック・プレス(Academic Press)、米国フロ
リダ州オーランド(Orland Florida)、７３（１９８５）
参照。炭素の２０位がラセミ化されたカンプトテシンを
製造するための最も実用的なルート（以下、ワニルート
という）はジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
ー(J.Med.Chem.)、２３、５５４（１９８０）、ワニ(Wa
-ni)らに開示されている。 式（Ｉ）の化合物の効用 ａ．細胞毒性 Ｒがジメチルアミノメチルである式（Ｉ）の化合物の酢
酸塩（Ｓ−異性体）（以下、「化合物No.１Ｓ」とい
う）は種々の培養された細胞系統中の効力のある抗増殖
活性を示した（第１表）。一連の８つの培養されたヒト
結腸腫瘍細胞系において、化合物No.１Ｓはその細胞毒
性効力が非常に一貫していた。該薬剤に対する短時間暴
露（２時間）について、５０％抑制濃度は、0.1２〜2.1
μｇ／ｍの範囲で変化した。細胞を増殖させる７日
間、薬剤を培地内に放置すると、ＩＣ50値は3.9〜７５
ｎｇ／ｍの範囲で変化した。 ３つのげっ歯動物腫瘍細胞系および２つの「正常」なげ
っ歯動物細胞系についても、化合物No.１Ｓに対する感
受性を評価した。ヒト結腸腫瘍細胞実験で用いた終点法
を用いる同様の実験において、Ｋ１２／Tr・ラット結腸
癌並びにラット腎臓および腸の上皮細胞系を評価した。
これらのげっ歯動物細胞は、最も感受性の低いヒト結腸
腫瘍細胞系、ＣＡＣＯ−２およびＷｉＤＲに対する感受
性と同様であった。マウス腫瘍細胞系、Ｌ１２１０白血
病およびＢ１６メラノーマは、ヒト結腸細胞系よりも化
合物No.１Ｓに対して感受性が低かった。事実、該Ｂ１
６メラノーマ細胞系は試験した他の細胞系よりかなり感
受性が低いと考えられた。腫瘍を有するマウスでのイン
ビボ治効実験においては、明らかに、Ｂ１６およびＬ１
２１０は両方とも化合物No.１Ｓに対して非常に感受的
である。 第１表に記載の細胞系中の化合物No.１Ｓの細胞毒性を
評価するのに用いた方法は一般に以下の通りである。 細胞系は、５％ＣO2の加湿された３７℃のインキュベー
ター内の１０％の新生小ウシ血清で捕捉された最少必要
培地(Minimal Essential Media)（米国ニューヨーク州
グランド・アイランドのグランド・アイランド・バイオ
ロジカル社(Grand Isaland Biological Co.,Grand Isl-
and,N.Y.)製）中で使用され、単層培養として保持され
た。無菌下で種々の濃度の式（Ｉ）の化合物を２時間反
応させ、培地を吸引するか、または連続して暴露した。
ペトリ皿をＣO2インキュベーター中、３７℃で７日間培
養する。培地を吸引し、細胞を固定し、エタノールおよ
びギムザ(Geisma)で染色した。イメージ・アナライザー
を用いてペトリ皿を走査することにより生存細胞率を決
定した。薬剤なしで培養した細胞に関し、増殖抑制率を
決定し、内挿法により５０％抑制濃度（ＩC50）を決定
した。 種々の式（Ｉ）の化合物について、懸濁培養中に増殖す
るＬ１２１０白血病細胞に対する細胞毒性を評価した
（第２表）。0.2％のノーブル(Noble)寒天を含有する培
地中にクローニングする間に、細胞を連続的に暴露し
た。ＣO2インキュベーター中、３７℃で３日間インキュ
ベーションした後、生存細胞−特異的ホルマザンでコロ
ニーを染色し、２４時間後、５０細胞以上のコロニーを
識別するように調整したコロニーカウンター（ビオトラ
ンII、米国ニュージャージー州エジソンのニュー・ブラ
ンズウィック・サイエンティフィック社製(Biotran IIN
ew Brunswick Scienti-fic Co.,Edison,NJ)）により数
えた。内挿法により、クローニング効率を５０％減少さ
せる濃度を決定した。式（Ｉ）の化合物は１２〜６９０
ｎＭのＩC50値を有し、すなわち、ＩC50値は細胞毒性活
性の示度であった。関連した天然生成物、１0-ヒドロキ
シ−カンプトテシンは１８ｎＭのＩC50値を有してい
た。式（Ｉ）の細胞毒性化合物は精製したトポイソメラ
ーゼＩの有力な抑制剤である。インビボ活性に関して以
下のセクションで示すように、多くの式（Ｉ）の化合物
は、一般に１0-ヒドロキシカンプトテシンより細胞抑制
性は低いが、１0-ヒドロキシカンプトテシンのＬ１２１
０に対する抗腫瘍活性に等しいか、またはより優れた活
性を有していた。例えば、Ｌ１２１０に対するインビボ
の細胞毒性効力に関し、化合物No.１Ｓは１0-ヒドロキ
シカンプトテシンより約３倍効力が少なかったが、種々
のげっ歯動物の移植可能な腫瘍モデルにおいて１0-ヒド
ロキシカンプトテシンより一般に優れたインビボ腫瘍細
胞増殖抑制活性を示した。 ｂ．インビボ腫瘍細胞増殖抑制 式（Ｉ）の化合物について、まず腹膜腔内（ｉｐ）−移
植Ｌ１２１０白血病を有するマウスでのインビボ抗腫瘍
活性に対しての評価を行った（第２表）。化合物No.１
Ｓおよび化合物No.１Ｓ〜１３Ｓは、その各々の最大許
容投与レベルで腫瘍マウスの寿命を４０％以上延ばし
た。３つの化合物、化合物No.１Ｓ，６Ｓおよび１１Ｓ
は特に活性であり、寿命を２００％以上延ばし、長期間
の腫瘍のない生存者を生じさせた。多くの化合物は、式
（Ｉ）の化合物が構造的に関連する天然生成物、１0-ヒ
ドロキシカンプトテシンよりも優れた活性を有してい
た。化合物のうちの２つ、化合物No.７Ｓおよび１３Ｓ
については、試験される最大投与量においても毒性がな
く、かくして、これらの化合物は投与レベルが高い程高
い活性を有する。それにもかかわらず、これらの化合物
は試験されたレベルで活性であった。 インビボでの高程度の活性および効力（すなわち、低い
最大許容投与量）に基き、多くの移植されたネズミ腫瘍
モデルにおいて化合物No.１Ｓを評価した。化合物No.１
Ｓは、白血病および種々の組織タイプの固化腫瘍を包含
する種々の動物腫瘍モデルにおいて、その最大許容投与
量で高程度の活性を有する。化合物No.１Ｓの活性スペ
クトルを第３表に記載している。薬剤に対して殆ど完全
に抗療性であることが判明している唯一のモデル、ｉｐ
結腸癌２６とともに大部分の腫瘍モデルでは高レベルの
活性が観察される。また２つのｓｃ（皮下）モデル、結
腸癌２６およびマディソン(Madison)肺癌は薬剤に対し
て幾分か抗療法性であることが判明した。すなわち、こ
れらのモデルにおいては、皮下腫瘍を有するマウスを化
合物No.１Ｓで処理すると活性が低い、すなわち、７０
％以上の腫瘍抑制率であることは明らかである。他のｓ
ｃ腫瘍モデルにおいて、高活性（９０％以上の抑制率）
が示された。明らかに、化合物No.１Ｓを投与したｉｐ
は、ｉｐ腫瘍モデルだけでなく静脈内（ｉｖ）または皮
下（ｓｃ）に腫瘍を接種したマウスでも高活性を示し
た。ｉｐおよびｉｖ移植−Ｐ３８８およびＬ１２１０白
血病並びにｉｖおよびｓｃ移植−ルイス(Rewis)肺癌を
包含するある種の腫瘍モデルにおいて治療活性が明らか
であった。動物腫瘍モデル内の化合物No.１Ｓの活性の
レベルおよびスペクトルは、シクロホスファミド、シス
プラティンおよびドキソルビシンのような最も広範に有
効な公知の抗腫瘍薬に有利に匹敵する。これらの移植し
たネズミ腫瘍モデルの研究結果の詳細を第４表にまと
め、そこでは、化合物No.１Ｓの最適投与量および最適
投与計画で達成された寿命の延長（ＩＬＳ）または測定
可能な（すなわち、皮下）固化腫瘍増殖抑制率を示して
いる。また、第４表においては、天然生成物・出発化合
物、カンプトテシンおよび１0-ヒドロキシカンプトテシ
ンを用いたこれらの腫瘍モデルに関する比較実験で得ら
れた結果を示している。これらの結果は、不連続計画
（すなわち、４日または７日毎）での化合物No.１Ｓの
ｉｐまたはｉｖ投与により達成された。例えば、後記の
ごとく、毎日の処理において分割投与法で（３時間毎に
４回）化合物No.１Ｓを投与する最適な治療により結果
が得られた。カンプトテシンおよび１0-ヒドロキシカン
プトテシンは、水性希釈剤に不溶性であるため、常に懸
濁剤ｉｐとして投与する。 第４表から明らかなように、３つの化合物は全て動物腫
瘍モデルにおいて活性の広範なスペクトルを有する。化
合物No.１Ｓに対する優れた活性は、ｉｐ Ｌ１２１０
白血病、ｉｐ Ｂ１６メラノーマ（黒色腫）、ｉｖ Ｐ
３８８白血病、ｉｖ Ｌ１２１０白血病、ｓｃ ルイス
肺癌、ｓｃ Ｂ１６メラノーマ、ｓｃ Ｂ１６メラノー
マ／Ｆ１０亜系，ｓｃ結腸癌５１、およびｓｃ マディ
ソン肺癌を包含する種々の腫瘍モデルにおいて明らかで
ある。１0-ヒドロキシカンプトテシンはｉｐ移植腫瘍モ
デルにおいてかなり活性であるが、薬剤投与位置に対し
て離れた位置で腫瘍が移植された腫瘍モデルにおいては
活性が低く、この薬剤はｓｃ−移植固化腫瘍モデルにお
いても活性は極微である。それは、カンプトテシンが均
一に不溶性であるために１0-ヒドロキシカンプトテシン
が溶解性に劣るからではなく、１0-ヒドロキシカンプト
テシンがある種のｓｃ腫瘍モデルにおいてかなり活性で
あるためである。１0-ヒドロキシカンプトテシンの芳香
族ヒドロキシル基は、まず抱合および胆汁の***が停止
されやすいため、該化合物は系内の循環では十分な濃度
を達成できないことが考えられる。明らかに、１0-ヒド
ロキシル基を有する化合物No.１Ｓはｓｃおよびｉｖ腫
瘍モデルにおいて非常に活性である。これは、立体障
害、水素結合または内部塩形成により１0-ヒドロキシル
基の代謝を抑制する化合物No.１Ｓの９位の塩基性側鎖
の存在による、１0-ヒドロキシカンプトテシンは、化合
物No.１Ｓに非感受的でありかつカンプトテシンに極微
に感受的であるｉｐ結腸癌において非常に活性である。
しかしながら、移植されたｓｃがこの設定でも化合物N
o.１Ｓに対して感受性が低い場合、同じ腫瘍は１0-ヒド
ロキシカンプトテシンに対して抗療性である。 第４表に示すように、高程度で広範な化合物No.１Ｓの
活性スペクトルに加え、経口投与すると該化合物は十分
な抗腫瘍活性を維持すると考えられる。これは、ｓｃ−
移植ルイス肺癌を有するマウスのおいて説明され、以下
に詳述する。化合物No.１Ｓの他の特性は、後記の多数
の抗腫瘍薬に対して耐性を示すＰ３３８白血病の亜系に
おける活性を保有することである。癌化学療法における
主問題としては、初期に有効な薬剤化学療法並びにセカ
ンドライン(Second-line)療法に反応しない耐性細胞集
団の出現であり、それに対する耐性細胞が交差耐性でな
い薬剤の有効性が癌の管理に重大な影響を有する。 試験された各腫瘍モデルにおける化合物No.１Ｓの活性
度は以下のセクションで詳説する。 ｉｐ腫瘍モデル 種々の治療計画でｉｐ移植腫瘍を有するマウスにｉｐま
たはｓｃ投与した化合物No.１Ｓの活性を第５表に示
す。データは、６つのｉｐ移植腫瘍モデルにおける化合
物No.１Ｓの抗腫瘍効果の投与依存性を示す。 Ｐ３８８白血病：化合物No.１Ｓをｉｐ Ｐ３８８白血
病のマウスに１日目および５日目にｉｐ投与すると、そ
の最大許容投与量１５mg／kgでＩＬＳ２００％以上、長
期間生存者（治癒）２／６であった。少ない投与量でも
寿命増加は１２５および９２％と、大いに有効であっ
た。この高程度の活性は後記の他の実験で確認し（第８
表参照）、最大許容投与量でＩＬＳ２２８％、長期間生
存者２／６であった。かくして、化合物No.１Ｓはｉｐ
Ｐ３８８白血病のマウスにおいて治効活性を有してい
た。 Ｌ１２１０白血病：１日目および５日目にｉｐ投与する
と、化合物No.１Ｓはｉｐ Ｌ１２１０白血病のマウス
において再現的に活性であった。第５表に示す代表的な
実験では、最大許容投与量１５mg／kgでＩＬＳ２１９
％、治癒２／６であった。同様に、２つの低投与量でも
良好な活性が認められた。化合物No.１Ｓは、この計画
でさらに８つの投与量反応実験において評価された。こ
れらの実験における最大許容投与量で得られたＩＬＳお
よび長期間生存者は、４４％（０／６）、３００％以上
（５／６）、１１９％（０／６）、１５６％（１／
６）、１３８％（０／６）、１５６％（２／６）、３５
０％（２／６）および１３８％（１／６）であった。か
くして、化合物No.１Ｓは、９つの実験の内の８つがＩ
ＬＳ１００％以上であり、９つの実験の内の６つが長期
間共存者であった。 Ｂ１６メラノーマ：この腫瘍モデルでは、化合物No.１
Ｓがカンプトテシンおよび１0-ヒドロキシカンプトテシ
ンに対して著しく優れており（第４表参照）、該薬剤
は、最大許容投与量１５mg／kgで１、２、５、９および
１３日目にｉｐ投与すると、ＩＬＳ１５２％であった。
この結果は第２の実験でも確認し、最大投与量9.6mg／k
gで試験するとＩＬＳ１３０％であった。 Ｂ１６メラノーマ／Ｆ１０亜系：Ｂ１６メラノーマのＦ
１０亜系はクローニングにより選択されたこの腫瘍の非
常に転移性亜系である。化合物No.１Ｓは、最大許容投
与量１５mg／kgで１、５、９および１３日目にｉｐ投与
すると、ＩＬＳ１０５％であった。寿命増加４０％以上
が示すように、２つの低投与量においても同様に活性で
あった。 Ｍ５０７６肉種：Ｍ５０７６肉種は、Ｃ５７Ｂ１／６マ
ウスの卵巣に生じる転移性細網肉種であり、移植腫瘍と
して確立された。この腫瘍、移植ｉｐは、薬剤がｓｃお
よびｉｐ投与される場合、化合物No.１Ｓに対して感受
性があった。活性の程度は、実質上同一であり、分割投
与計画で１、５および９日目に３時間毎に４回、２つの
ルートの投与により、各々ＩＬＳ９８％、ＩＬＳ１０５
％であった。後記のように、この計画は、多くの腫瘍モ
デルにおける化合物No.１Ｓには最適と考えられる。ｉ
ｐ Ｍ５０７６肉種のマウスについてのさらに３つの投
与応答性実験において化合物No.１Ｓを評価した。これ
らの実験において、薬剤は、１、５および９日目に１回
ｉｐ投与（ＩＬＳ７５％、治癒１／８）；１、５、９お
よび１３日目に１回ｉｐ投与（ＩＬＳ７１％、治癒１／
８）；および１、５および９日目に１回ｓｃ投与（ＩＬ
Ｓ５７％）した。ｉｖおよびｓｃ腫瘍モデル（後記）に
おいては、分割投与治療養生で投与する場合、ｉｐ Ｍ
５０７６肉種では化合物No.１Ｓが最も有効であると考
えられる。それにもかかわらず、投与計画と関係なく化
合物No.１Ｓはこのモデルにおいて再現的に活性であ
る。 結腸癌２６：結腸癌２６は浸潤性および転移性が高い未
分化結腸腫瘍モデルである。テストした計画において、
この腫瘍は化合物No.１Ｓの最大許容投与量でも難治性
であることが判明した。 ｉｖ腫瘍モデル 全身（ｉｖ−接種した）白血病またはルイス肺癌をもつ
マウスにｉｐまたはｉｖ投与した化合物No.１Ｓの活性
を第６表に示す。これらの実験により、投与量−応答性
および計画依存性が明瞭に証明される。３種の各腫瘍モ
デルにおいて、化合物No.１Ｓは治効活性を示した。 Ｐ３８８白血病：ｉｐ接種した場合よりもｉｖ移植した
場合の方がＰ３８８白血病は、一般に、薬剤感受性が低
い。しかしながら、化合物No.１Ｓは第１および５日目
にその最大許容投与量でｉｐ投与しようが（治癒２／
６、ＩＬＳ２７９％）またはｉｖ投与しようが（治癒２
／６、ＩＬＳ２５０％）ｉｖＰ３８８白血病に対して高
活性であった。この腫瘍モデルにおける第３の実験にお
いて、化合物No.１Ｓは、第１および５日目にｉｐでの
１５mg／kgの最大許容投与量にて、治癒１／６、ＩＬＳ
１２５％であった。 Ｌ１２１０白血病：化合物No.１Ｓはｉｖ−移植のＬ１
２１０白血病に対して再現可能かつ高活性であることが
判明した。薬剤をｉｖ投与して、広範囲なスケジュール
依存性実験をこの腫瘍モデルで行った。第６表に示すご
とく、分割投与法の結果、広範囲の投与量範囲にわたっ
て高活性を生じた。薬剤を第２および６日目でのに単一
投与としてまたは３時間間隔で４回投与した場合、治効
活性が見られた。第６表に示されたデータに加え、ｉｖ
Ｌ１２１０白血病をもつマウスにおけるｉｖ−投与化合
物No.１Ｓに関する１０の投与量−応答実験がある。結
果は以下の通りである：第２および６日目、治癒２／６
でＩＬＳ１７１％；第２および６日目、における３時間
間隔での４回処理治癒６／６でＩＬＳ３００％以上；第
２および６日目における６時間間隔での３回処理、治癒
２／７でＩＬＳ２００％；第２および６日目における１
２時間間隔での２回処理、治癒２／７でＩＬＳ２２９
％；第２ないし６日目ににおける単一処理、ＩＬＳ１４
３％およびＩＬＳ１２９％；第２ないし６日目における
１２時間間隔の２回処理、ＩＬＳ１９３％およびＩＬＳ
１７１％；第２日目における単一投与、ＩＬＳ１１４
％；および第２日目における３時間間隔での４回処理、
治癒１／６でＩＬＳ２４４％。化合物No.１Ｓは３時間
毎のスケジュールで投与した場合に最も効果的であるよ
うに見えた。４日毎の投与の場合よりも毎日投与した場
合の方が効果は小さい。ｉｐＭ５０７６肉腫について前
記しかつ後記するごとく、これらの実験からの最適計画
をある種の固化腫瘍に用いた。各種腫瘍系において、化
合物No.１Ｓを分割投与（すなわち、各３時間毎の４
回）計画で投与した場合、活性の程度が増大し、有効投
与量範囲が拡大された。 ルイス肺癌：ルイス肺癌は、薬剤の評価に広範囲に用い
られてきた高転移性の未分化肺癌である。この腫瘍モデ
ルは確立された抗腫瘍薬剤のうち多くのものおよび、ス
クリーニング系として用いる場合に活性と同定された非
常に少ない化合物でも難治である。化合物No.１Ｓは、
肺において腫瘍小節を生じる結果となる、該腫瘍をｉｖ
接種するこの化学的難治腫瘍モデルで治効を示す。この
腫瘍モデルにおける治効活性は希な発見である。 ３種のｉｖ−接種腫瘍モデルすべてから明らかなごと
く、ｉｐならびにｉｖ投与した場合、化合物No.１Ｓは
全身腫瘍に対してかなり効果的である。 ｓｃ腫瘍モデル 腫瘍をｓｃ移植しかつ薬剤をｉｐ、ｉｖまたは経口（ｐ
ｏ）投与する１０の固化腫瘍モデルにおいて、化合物N
o.１Ｓを評価した。これらのモデルにおいては、腫瘍移
植の側における腫瘍増殖の抑制度によって抗腫瘍活性を
評価する。非処理対照動物において大きな腫瘍（＞５０
０mm3）が現れると、一般に腫瘍接種後２〜３週間腫瘍
を測定する。高転移性固化腫瘍については、生存時間を
薬剤活性の測定として用いることもできる。低転移性腫
瘍モデルについては、非処理動物の生存時間は大いに変
化し、動物はしばしば潰瘍化しおよび感染した状態とな
った極端に大きな腫瘍を伴いつつ長時間生存できる。化
合物No.１Ｓは１０のｓｃ固化腫瘍モデルのうち８にお
いてかなり効果的であって、その最大許容投与量におい
て９０％を超えて腫瘍増殖を抑制した（第７表）。ルイ
ス肺癌、Ｂ１６黒色腫、Ｂ１６黒色種／Ｆ１０亜系、お
よびＭ５０７６肉腫を包含する高転移性腫瘍における腫
瘍増殖の完全な抑制は寿命の延長によって達成された。
低応答性腫瘍モデル、マジソン(Madison)肺癌および結
腸癌２６においてさえ、化合物No.１Ｓは最大許容投与
量にて明瞭な７０％以上の抑制を伴う腫瘍増殖抑制活性
をいくぶん有していた。 ルイス肺癌：この高転移性肺腫瘍はテストした腫瘍モデ
ルの化合物No.１Ｓに対して最も感受的であった。ルイ
ス肺癌は抗腫瘍薬剤の研究で広範囲に用いられており、
かつ公知の抗腫瘍薬剤の大多数で難治であるので、これ
は希な発見である。第１、５、９および１３日にｉｐ投
与した場合、化合物No.１Ｓは１５または９mg／kgで処
理した実質的にすべてのマウスでルイス肺癌の増殖を完
全に抑制した。最大許容投与量にて、８匹のマウスのう
ち４匹が治癒された。腫瘍測定（第１４日）の時におい
て、非処理対照における腫瘍は平均して１６８５mm3の
容量であった。第２の実験において、化合物No.１Ｓを
第１、５および９日目にｉｖおよびｐｏ投与した。両投
与経路によって、半分またはそれ以上の動物は測定（第
１３日目）において腫瘍の証拠を示さず、９９％の腫瘍
増殖抑制（ＴＧＩ）があった。さらに、両投与経路によ
る最大許容投与量は実質的に同一であり、化合物No.１
Ｓは経口投与に際し、優れた生物学的利用性を有してい
ることが示唆された。この実験においては、腫瘍は移植
の側で結局は増殖し、ｉｐ処理がこの腫瘍モデルで最適
であるか、またはより長期継続の処理が治効活性に必要
であるかのいずれかを示す。 Ｂ１６黒色腫：この転移性黒色腫モデルは抗腫瘍薬剤に
ついて、評価しおよびスクリーニングするのに広範囲に
用いられてきた。ｓｃ移植された場合、この腫瘍はほと
んどの抗腫瘍薬剤で難治である。化合物No.１Ｓを３種
の応答実験にてｓｃＢ１６黒色腫をもつマウスで評価し
た。第１、５および９日目に単一投与量で投与した場
合、ｉｐまたはｉｖ投与した化合物No.１Ｓの最大許容
投与量は９９％の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）を生じ、対照
マウスが２つの実験にて平均８６４および７５８mm3の
腫瘍を有した第１６日または１４日に、大多数の動物は
測定可能な腫瘍を有さなかった。前記した最適分割投与
量処理スケジュールで投与した場合、化合物１Ｓは広範
囲の投与量範囲にわたって完全な腫瘍増殖抑制を生じ
た。これは他の腫瘍モデルで得られた結果と合致する。
ｓｃＢ１６黒色腫モデルにおいて、すべての処理動物に
おいて処理は結局増殖し、治癒はなかった。しかしなが
ら、この転移性腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖の完全な
抑制に伴って起こる寿命の延長があった。分割投与量方
法では、５２％のＩＬＳがあり、一方、第１、５および
９日における２４mg／kgの単一ｉｐ投与量は３９％だけ
寿命を延長した。この後者のスケジュールにおいて、ｉ
ｖ投与の結果、５３％のＩＬＳとなった。 Ｂ１６黒色腫／Ｆ１０亜系：増加した転移性特性につい
て選択したこのＢ１６黒色腫亜系は化合物No.１Ｓに対
するその応答性において親のＢ１６黒色腫と同様であっ
た。第１、５、９および１３日目におけるｉｐ処理の結
果、最大許容投与量にて完全な腫瘍増殖抑制となった。
第１、５および９日目におけるｉｖ処理は２つの投与量
レベルで９７％だけ腫瘍増殖を抑制した。これらの実験
においては、腫瘍を第１６日に測定し、対照マウスにお
ける腫瘍は非常に大きく、平均１９２７および１１９６
mm3であった。すべての治療群における腫瘍は結局は増
殖し、治癒はなかった。しかしながら、２５mg／kgにて
のｉｐ処理は７０％の寿命増加（ＩＬＳ）の結果とな
り：同一投与量レベルでのｉｖ処理は３８％ＩＬＳを与
えた。 ＡＤＪ−ＰＣ６プラズマ細胞腫：多発性骨髄腫のヒト癌
に最も似ているこの腫瘍モデルは第１、５、９および１
３日にｉｐ投与した化合物No.１Ｓに対して感受性が高
かった。腫瘍は第１９日に測定し、対照マウスにおいて
平均８２８mm3容量であった。化合物No.１Ｓは最大許容
投与量におけるまたはそれを下回る４回の容量レベルに
て９０％以上の腫瘍増殖抑制を生じた。各先頭の３つの
投与量レベルにおける８の長期腫瘍なしの生存者のうち
１つがあった。この腫瘍は高転移性でないので、半数生
存時間は決定されなかった。 Ｍ５０７６肉腫：ｓｃ移植したＭ５０７６肉腫瘍はかな
り化合物No.１Ｓに対して感受性であって、最大許容投
与量におけるまたはそれを下回る３つの投与量レベルで
９０％以上のＴＧＩであった。対照腫瘍が平均１０４５
mm3となった第１７日に腫瘍を測定した。第１、５、９
および１３日に薬剤をｉｐ投与した。このモデルにおい
ては、薬剤は治効的ではないが、寿命を３１％だけ延長
した。 ***腺癌１６／Ｃ：この乳腫瘍モデルはＣ３Ｈマウスの
自然発生***腫瘍の移植可能な亜系である。化合物No.
１Ｓは第１、５、９および１３日目における１０mg／kg
のｉｐ投与の最大許容投与量で腫瘍増殖を９６％だけ抑
制した。対照マウスにおける平均腫瘍容量が６３０mm3
となった第１９日目に腫瘍を測定した。同一処理計画で
の第２の実験において、化合物No.１Ｓは***腺癌１６
／Ｃにおいて７３％の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）を生じ
た。この腫瘍は高転移性でないので、動物は生存用に保
持されなかった。 結腸腺癌３８：この非転移性結腸腫瘍モデルは薬剤評価
において広範囲に用いられており、薬剤難治性腫瘍モデ
ルのうちの１つであると考えられる。化合物No.１Ｓは
第３、１０、１７および２４日目に単一投与としてか、
または分割投与法としてｉｐ投与した。この固化腫瘍の
遅い増殖のため、より延長された処理方法が選択され
た。腫瘍は第３１日に測定し、非処理対照では平均ほん
の３４９mm3であった。他の腫瘍モデルにおけるごと
く、化合物No.１Ｓは分割投与計画でより効果的であ
り、２種の投与量レベルで９０％以上の抑制を生じた。
良好な（８９％ＴＧＩ）が、同様に、単一容量で確認さ
れた。 結腸腺癌５１：これはほんどの抗腫瘍薬剤で難治である
ことが判明したもう１つの遅延増殖結腸腫瘍モデルであ
る。この実験で用いたプロトコルは結腸腺癌３８のと同
様であった。化合物No.１Ｓは結腸腺癌５１に対して活
性であり、単一投与法で８８％ＴＧＩおよび分割投与処
理で９２％ＴＧＩを生じた。他の腫瘍におけるごとく、
分割投与法で投与した場合、広範囲の投与量範囲にわた
って効果的であった。対照腫瘍が平均して７６６mm3と
なった第２４日に結腸腺癌５１を測定した。 マジソン肺癌：ルイス肺癌と同様、マジソン肺癌は高転
移性活性を有する急速増殖の未分化腫瘍モデルである。
ルイス肺腫瘍とは対照的に、マジソン肺腫瘍は化合物N
o.１Ｓに対して感受性は高くない。第１、５および９日
目のｉｖにての単一投与法において、最大許容投与量で
実質的な腫瘍増殖抑制はない（２８％ＴＧＩ）。薬剤を
ｉｐ投与する同一処理計画での２つのさらなる実験にお
いて、化合物No.１Ｓは５０％および２３％ＴＧＩを生
じただけであった。しかしながら、最適分割投与法で
は、ｉｖ投与した化合物No.１Ｓは最大許容投与量でマ
ジソン肺癌に対して活性を示し、８５％ＴＧＩであっ
た。ｉｐ投与した場合、この処理計画では薬剤はいくぶ
ん効果が低かった（最大許容投与量で７４％ＴＧＩ）。
対照マウスにおける腫瘍が、各々、平均１５７１および
９４２mm3となり、この腫瘍の急速増殖速度が反映され
たときに２つの別々の実験において第１２または１３日
にマジソン肺腫瘍を測定した。かくして、難治な腫瘍に
おいてさえ、その最適処理法における化合物No.１Ｓの
投与はかなりの腫瘍増殖抑制の結果となり得る。 結腸癌２６：この高い浸潤性かつ転移性の未分化結腸腫
瘍において、第１、５、９および１３日にその最大許容
投与量でｉｐ投与した場合、化合物No.１Ｓは非本質的
な腫瘍増殖抑制を示しただけであった（７２％ＴＧ
Ｉ）。対照腫瘍が平均して１０５２mm3となった第１９
日に腫瘍を測定した。その最適分割投与法にて投与した
場合、化合物No.１Ｓがこの腫瘍モデルで良好な活性を
示すか否かは未知である。 多薬剤耐性亜系 癌治療において最も重要な問題は、利用できる薬剤また
は組み合わせ療法のすべてに対する通常新生物の固有の
非感受性ではあるが、もう１つの主要な問題は以前は応
答性であった腫瘍からの耐性腫瘍細胞の出現である。小
さくない細胞の肺癌、卵巣腺癌、急性悲リンパ性白血
病、乳癌およびある種のリンパ腫のごとき「化学的感受
性の」腫瘍をもつ患者の大多数はこれらの異なる病気に
ついて最先端をいく治療として確立された組み合わせ療
法によって寛解できる。しかしながら、ほとんどの場
合、再発性病気および引き続いての重要な寛解を誘導す
る能力を有し、かなり強い組み合わせ療法をも有する患
者はかなり減少した。特徴的に、これらの再発性腫瘍は
寛解を誘導するのに最初に用いた薬剤に対して構造的に
および／または機構的に関係しない薬剤では難治である
ことが判明した。多薬剤耐性のこの現象は多数の研究所
において現在精力的に研究されつつある。最近の証拠は
多薬剤耐性（ｍｄｒ）遺伝子の増幅および発現ならびに
該ｍｄｒ遺伝子産生物、Ｐ１７０膜糖蛋白質の存在が多
薬剤耐性に関係することを示唆している。Ｐ１７０は、
基質特異性が途方もなく多様で、流出輸送ポンプとして
働くとされている。最近の論文は、褐色細胞腫および結
腸腺癌のごときある種のまだ未治療の腫瘍におけるｍｄ
ｒ遺伝子の強力な発現は少なくとも部分的にはこれらの
腫瘍の固有薬剤難治表現型に帰せることを示唆してい
る。 かくして、多薬剤耐性表現型を発現する腫瘍に対して高
い活性を保持する新しい剤を同定することが重要であ
る。かかる薬剤は、化学感受性腫瘍の治療におけるさら
なる進歩（すなわち、最先端をいく組み合わせ療法の構
成として、以前に治療された患者で効果を示すことによ
ってまたは、ｍｄｒ亜集団を殺すことによる）、ならび
にｍｄｒ遺伝子のイネート(inate)発現のため利用可能
な薬剤に対して非感受性である現在非応答性の腫瘍につ
いて有望であり得る。カンプトテシンは、ｍｄｒ表現型
を示すよく特徴付けされた腫瘍継代系、すなわちドキソ
ルビシン、ビンクリスチン、アムサクリン、エリプチシ
ンまたはミトキサントロン(mitoxantrone)に対して耐性
であるＰ３８８亜系において交差−耐性が証明されてい
ない少数の天然生成物細胞毒剤の１つである点で希であ
ることが判明した。多薬剤耐性細胞系において交差−耐
性を示す薬剤のほとんどは塩基性であるので、化合物N
o.１Ｓにおけるごとく、塩基性側鎖のカンプトテシン分
子への付加はＰ１７０糖蛋白質によって細胞外に輸送さ
れる化合物を生じ、かくしてｍｄｒ遺伝子を発現する腫
瘍で非効果的となることが予想された。 Ｐ３８８をもつマウスならびにドキソルビシン−および
ミトキサントロン−耐性亜系において化合物No.１Ｓを
評価した（第８表）。ドキソルビシンおよびミトキサン
トロンｃは評価のために包含させた。Ｐ３８８／ドキソ
ルビシンおよびＰ３８８／ミトキサントロンは化合物N
o.１Ｓに対する感受性を保持した。これらの多薬剤耐性
細胞系はドキソルビシンに対して予想された耐性を示し
た。Ｐ３８８／ドキソルビシンはミトキサントロンＣに
対しても耐性であった。かくして、化合物No.１Ｓはカ
ンプトテシンの特徴である多薬剤耐性細胞系での抗腫瘍
活性を保持する。 化合物No.１Ｓのラセミ形態 以前に記載されている生物学的研究のすべては、化合物
No.１のＳ−異性体、すなわち、天然に生じるカンプト
テシンおよび１０−ヒドロカンプトテシンに存在するＣ
−２０におけるコンフィギュレーションについて行われ
た。全合成によって化合物No.１のラセミ形態を調製
し、ｉｐＰ３８８白血病をもつマウスにおいて抗腫瘍活
性について評価した（第９表）。以下、化合物No.１Ｒ
Ｓという化合物No.１Ｓのラセミ形態はＰ３８８におい
て高活性であり、第１および５日の１９mg／kgのｉｐ投
与量で、１／６の長期生存者を伴った１６５％ＩＬＳを
生じた。化合物No.１Ｓほどは活性ではないが（第５お
よび８表を比較されたし）、化合物No.１ＲＳはこの腫
瘍モデルで優れた活性を有する。 化合物No.１Ｓの異なる塩形 酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸のごとき酸とで塩を
形成する９位の塩基性側鎖の存在により、化合物No.１
Ｓは水溶性である。第２表ないし第９表に記載した実験
は化合物No.１Ｓの酢酸塩または塩酸塩いずれかについ
て行った。化合物のカルボキシレート形の水溶性アルカ
リ金属塩の形成を伴う化合物No.１ＳのＥ−環ラクトン
の塩基性加水分解によって化合物No.１Ｓの溶解可能形
態を調製することもできる。化合物No.１Ｓの酢酸塩、
塩酸塩、二塩酸塩およびナトリウム塩の直接比較はｉｖ
Ｌ１２１０白血病をもつマウスで行った（第１０表）。
第１および５日に化合物を５％デキストロース中溶液と
してｉｖ投与した。二塩酸塩は過剰の塩酸の添加に際し
て形成され、Ｂ環におけるキノリン窒素、ならびにジメ
チルアミノメチル基の窒素のプロトン化に由来する。各
塩形は、この腫瘍モデルにおいて、酢酸塩では明らかに
１００％ＩＬＳ、塩酸塩では１７５％ＩＬＳ、二塩酸塩
では１３３％ＩＬＳ、およびナトリウム塩では２０８％
ＩＬＳと、活性であった。３種の酸塩は同等の能力であ
った。すなわち、それらは１５mg／kgの同一の最大許容
投与量レベルを有していた。しかしながら、ナトリウム
塩は５４mg／kgの最大許容投与量と約3.5倍すぐれなか
った。 腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、非処理対照と比較して１群
７または８匹のマウスの平均腫瘍容量に基く。（結腸51
では24日目および結腸38では３１日目であることを除い
て）１２日および１９日目の間に腫瘍を測定した。２種
の実験を除くすべての実験において、すべての未処理対
照マウス（１群２１匹または２４匹のマウス）は測定可
能な腫瘍を有した。Ｂ16/F10、計画Ｆにおいて、２１／
２４匹の対照マウスは測定可能な腫瘍を有した。結腸腺
癌38での実験において、１９／２１匹の対照マウスは測
定可能な腫瘍を有した。 医薬組成物および治療方法 本発明の医薬組成物は、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式
（Ｉ）の化合物と不活性な医薬上許容される担体または
希釈剤とからなる。これらの組成物は、非経口または経
口投与に適する投与単位形に調製される。 式（Ｉ）の化合物は、治療上の有効量（すなわち、腫瘍
増殖抑制有効量）の式（Ｉ）の化合物（「活性成分」と
標準的医薬担体または希釈剤とを従来操作に従って組み
合わせることにより調製した従来の投与形にて投与され
る。これらの操作は、所望の調製物に適用されるように
該成分を混合し、顆粒状にし、かつ圧縮し、または溶解
することを包含する。 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいず
れであってもよい。固体担体は、例えば、ラクトース、
白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸等である。液体担体は、例えば、シロップ、落花生
油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈
剤は、単独でまたはワックスと一緒にしたモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルメタクリレート等のような当業者によく知られた
時間遅効性物質を包含する。 広く、種々の医薬形を用いることができる。すなわち、
固体担体を用いる場合、調製物を錠剤化し、粉末もしく
はペレット形でハードゼラチンカプセルに入れ、または
トローチもしくはロゼンジ形にすることができる。固体
担体の量は広範に変化するが、好ましくは約２５mgから
約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロ
ップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、アンプ
ルましくはバイアルの滅菌注射溶液もしくは懸濁液また
は非水性液体懸濁液の形態である。 安定した水溶性の投与形を得るには、式（Ｉ）の化合物
の医薬上許容される塩を、コハク酸または好ましくはク
エン酸の0.3Ｍ溶液のような有機または無機酸の水溶液
に溶かす。安定な塩形が得られない場合、式（Ｉ）の化
合物を適当な補助溶媒またはその組み合わせの溶媒に溶
かす。かかる適当な補助溶媒の例は、限定するわけでは
ないが、全容量の０〜６０％の範囲にある濃度のアルコ
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
３００、ポリソルベート８０、グリセリン等を包含す
る。 組成物はまた、水または等張食塩もしくはデキストロー
ス溶液のような適当な水性ビヒクル中、活性成分の塩形
の溶液形であってもよい。化合物No.２Ｓおよび１０Ｓ
（第２表の構造参照）のような9-位において塩基性側鎖
を有しない式（Ｉ）の化合物では、E-環ラクトンのアル
キル性加水分解で形成されるカルボキシレートのアルカ
リ金属塩が、化合物No.１Ｓのナトリウム塩により示さ
れるような可溶性の塩を与える。 本発明の組成物において用いられる式（Ｉ）の化合物の
実際に好ましい投与量は、用いられる個々の複合体、処
方された個々の組成物、投与方法および治療されるべき
特定部位、患者および疾患により変わる。当業者なら
ば、与えられた一連の症状についての最適投与量を、前
記実験データーを考慮し従来の投与量決定試験を用いて
確認することができる。非経口投与用に一般に用いられ
る用量は、１日当たり体表面積１m2に付き約２０から約
１５０mgまでで、１ないし５日間、４の治療コースを約
４週間毎に繰り返すことが好ましい。経口投与用に一般
に用いられる投与量は、１日当たり体表面積１m2に付き
約２０から約１５０mgまでで、１ないし５日間、治療コ
ースを適当な間隔で繰り返す。 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物に感受的である動物
腫瘍細胞の増殖を抑制する方法は、腫瘍増殖抑制有効量
の式（Ｉ）の化合物を、該腫瘍細胞で悩まされている宿
主動物に投与することからなる。前記のように、治療コ
ースの間、活性成分を、１ないし５日間、体表面積１m2
に付き約２０mg〜約１５０mgから選択される量に基づき
毎日非経口または経口投与し、適当な間隔にて治療コー
スを繰り返す。 以下の実施例は、（ａ）移植したマウス腫瘍モデルにお
ける種々の式（Ｉ）の化合物の活性を検定するのに用い
たプロトコル、（ｂ）本発明の組成物および方法に用い
た式（Ｉ）の化合物の化学調製および（ｃ）本発明の経
口および非経口医薬組成物を例示している。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例 Ｉ．移植したマウス腫瘍モデルに用いられるプロトコル 式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を評価するのに利用され
るプロトコルは、症状発現前の腫瘍モデルの薬剤活性を
検定する当業者により十分に確立され、広く利用されて
いる。これらの実験は、一般に、ゲランら(Geran et a
l.)、カンサー・ケモテラピー・レポーツ(Cancer Chemo
therapy Reports)、Part3、Vol.3、１〜１０３、１９７
２に記載されているようなナショナル・カンサー・イン
スティテュート(National Cancer Institute)により確
立されているプロトコルに従う。 Ａ）ip)腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍、すなわち、Ｐ388白血
病およびそのドキソルビシン−マイトキサンロン(Mitox
anrone)−耐性亜系、Ｌ1210白血病、Ｂ16黒色腫、Ｂ16
黒色腫／Ｆ10亜系、Ｍ5076肉腫および結腸癌26は、同系
のマウスにおける連続的移植により維持する。白血病で
は、これらの腫瘍をＤＢＡ／２マウスに維持する。Ｍ50
76肉腫、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系は、Ｃ５７Ｂ１
／６マウスに維持され、結腸癌26は、ＢＡＬＢ／Ｃマウ
スに維持する。白血病およびＭ5076肉腫は腹水細胞懸濁
液として連続的にi.p.移植され、一方Ｂ16黒色腫系およ
び結腸癌26はs.c.固化腫瘍として連続的に移植される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのip移植用の懸濁液をして調製す
る。結腸癌26用の試験動物は雌のＢＡＬＢ／Ｃマウス
（２０〜２５ｇ）である。他の腫瘍モデル用の試験動物
は同系の雌のF1ハイブリッドＢ６Ｄ２F1マウス（Ｃ５７
Ｂ１／６ｘＤＢＡ／２）である。接種物レベルは、腫瘍
の型で異なる：Ｐ388白血病ではマウス当たり１06の細
胞、Ｌ1210白血病ではマウス当たり１05または１06の細
胞、Ｍ5076肉腫ではマウス当たり５ｘ１06の細胞を接種
する。Ｂ16黒色腫系および結腸癌26の接種用には、ドナ
ー・マウスからのs.c.腫瘍を、ミンスし、隙間嵌めテフ
ロン−ガラス・ホモジナイザーで均質化し、腫瘍ブライ
を得る。接種物レベルはＢ16黒色腫系の１０％（ｗ：
ｖ）ブライ0.5ｍおよび結腸癌26の５％（ｗ：ｖ）ブ
ライ0.5ｍである。腫瘍接種後、マウスを各６〜８匹
のマウスからなる処理群に無作為に分ける。各実験に
は、３群の未処理対照マウスを用いる。薬剤を適当な水
性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁させ、用量レベ
ルの範囲にわたって、種々の投与経路および計画で投与
する。動物を、シューボックス・ケージに入れ、３０日
間(L1210)、４５日間(P388)または６０日間（Ｂ16、M50
76、結腸26）、毎日、死亡数についてモニター観察す
る。活性終点は、未処理対照と比較した半数生存期間お
よび寿命増加で示される。薬剤が、≧４０％だけ寿命を
延長させる場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデルにおいて
活性であると考えられる。 Ｂ．iv腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍、すなわち、Ｐ388白血
病、Ｌ1210白血病およびルイス肺癌は、同系のマウス、
白血病ではＤＢＡ／２およびルイス肺癌ではＣ５７Ｂ１
／６における連続移植により維持する。白血病は、腹水
細胞懸濁として連続的にi.p.移植され、一方ルイス肺癌
はs.c.固化腫瘍として連続的に移植される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態にて
取り出し、各腫瘍について同系の雌のF1ハイブリッドＢ
６Ｄ２F1マウス（Ｃ５７Ｂ１／６ｘＤＢＡ／２）である
試験動物への移植用懸濁液として調製する。接種物レベ
ルは、腫瘍の型により異なる：Ｐ388白血病ではマウス
当たり１06の細胞、Ｌ1210白血病ではマウス当たり１05
または１06の細胞およびルイス肺癌では１０％（ｗ：
ｖ）ブライ0.2５ｍを接種する。ルイス肺癌のブライ
は、前記Ｂ16黒色腫のように調製する。腫瘍接種後、マ
ウスを各６〜８匹のマウスの処理群に無作為に分ける。
各実験には、３群の未処理対照マウスを用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、用量レベルの範囲にわたって、種々の処理計画で
i.p.またはi.v.投与する。動物を、シューボックス・ケ
ージに入れ、３０日間(L1210)、４５日間(P388)または
６０日間（ルイス肺）、毎日、死亡数についてモニター
観察する。活性終点は未処理対照と比較した半数生存期
間および寿命増加で示される。薬剤が≧４０％だけ寿命
を延長させる場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデルにおい
て活性であると考えらえる。 Ｃ．s.c.腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍は、同系のマウス、すな
わち、ルイス肺癌、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系、Ｍ
5076肉腫および結腸腺腫38ではＣ５７ＢＬ／６、結腸癌
26、ＡＤＪ−ＰC6プラズマ細胞腫、マジソン肺癌および
結腸腺癌51ではＢＡＬＢ／Ｃ、***腺癌16/CではＣ３Ｈ
における連続移植により維持する。i.p.腹水細胞懸濁液
として維持されるＭ5076肉腫を除いて、すべての腫瘍
を、s.c.固化腫瘍として連続的に移植した。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのs.c移植用に調製した。ルイス肺
癌、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系、Ｍ5076肉腫および
結腸腺癌38での試験動物は同系雌のF1ハイブリッドＢ６
Ｄ２F1マウス（Ｃ５７Ｂ１／６ｘＤＢＡ／２）である。
ＡＤＪ−ＰＣ６プラズマ細胞腫および結腸癌26を雌のＢ
ＡＬＢ／Ｃマウスで試験する。マジソン肺癌および結腸
腺癌51を同系雌のF1ハイブリッドＣＤ２F1マウス（ＢＡ
ＬＢ／ＣｘＤＢＡ／２）で試験する。***腺癌16／Ｃを
雌のＣ３Ｈマウスで試験する。接種物は、腫瘍で異な
る。結腸腺癌38をトロカール(trochar)により２mmフラ
グメントとして移植する。Ｍ5076肉腫およびＡＤＪ−Ｐ
C6プラズマ細胞腫は、各々、細胞懸濁液としてマウス当
たり５ｘ１06および２ｘ１06の細胞で移植する。結腸癌
26、結腸腺癌51、ルイス肺癌、マジソン肺癌およびＢ16
黒色腫およびそのＦ10亜系は、前記のように調製した腫
瘍ブライとして0.5ｍの容量で移植する。ブライ濃度
は、結腸癌26を除いて１０％（ｗ：ｖ）であり、そのブ
ライ濃度は５％（ｗ：ｖ）であった。腫瘍接種後、マウ
スを７〜８匹のマウスの処理群に無作為に分ける。各実
験には、３群の未処理対照マウスを用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、投与量レベルの範囲にわたって、種々の投与経路
および計画で投与する。動物を、シューボックス・ケー
ジに入れ、毎日、死亡数についてモニター観察する。未
処理対照動物が大きな測定可能腫瘍（一般に＞５００mm
3）を有する場合、すべての動物の腫瘍の垂直径をバー
ニア・カリパーで測定し、腫瘍容量を次式： 長さｘ（幅）2ｘ0.5 により算定する。腫瘍測定の時期は、種々の腫瘍の種々
の腫瘍増殖速度に依存する：ルイスおよびマジソン肺
癌、Ｂ16黒色腫およびそのＦ10亜系のような最も迅速に
増殖する腫瘍は第１２日および第１６日の間に測定し
た。低増殖腫瘍は、より遅い時点、すなわち、Ｍ5076肉
腫では第１７日、***腺癌16/Cでは第１６日または第１
９日、ＡＤＪ−ＰC6プラズマ細胞腫および結腸癌26では
第１９日、結腸腺癌51では第２４日および結腸腺癌38で
は第３１日に測定した。活性終点は、未処理対照と比較
した平均腫瘍容量、％腫瘍増殖抑制および測定日に触診
できる腫瘍のない動物数で示される。薬剤が最大許容用
量にて、またはそれ以下で≧７０％抑制を引き起こす場
合、該薬剤はこれら腫瘍モデルについて活性であると考
えられる。 ルイスおよびマジソン肺腫瘍、結腸癌26およびＢ16黒色
腫およびそのＦ10亜系を包含する高転移性瘍について
は、腫瘍をもつマウスをさらに生存期間についてモニタ
ー観察する。低転移性腫瘍モデルについては、腫瘍をも
つマウスを腫瘍測定後に殺す。この場合、≧３０％の寿
命増加は薬剤活性を明らかにしていると考えられる。 II.式（Ｉ）の化合物の合成 以下の合成例において、温度は摂氏度（℃）である。他
に断らない限り、すべての出発物質は商業的に入手し
た。 実施例１ （２０ Ｓ）１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテ
シンの調製 中華人民共和国、タインジャイン(Tainjain)のタインジ
ャインＳＫ＆Ｆ社から得られたカンプトテシン（３2.0
ｇ、0.0９２モル）を、Ｐt0
【ＨＯＡＣ８００ｍＬ中の
アモルファス状のPtO28.0ｇを１気圧水素下で1.5時間予
備還元することにより調製した】およびＨＯAc（1.6
Ｌ）と合した。混合物を勢いよく攪拌しながら、１気圧
水素下で8.5時間、還元を行った。この時点で、水素の
理論量が吸収され、（4.1Ｌより僅かに多い）、水素の
吸収はかなり遅くなった。反応物をアルゴン流により約
１０分、脱ガスし、次いでＨＯAc（２００ｍＬ）で洗浄
したセライト製パッドを通して濾過した。 得られた溶液を、以下の実施例２に記載の反応に即時に
用いた。 実施例２ （２０ Ｓ）１0-ヒドロキシカンプトテシンの調製 調製 実施例１に記載したごとく調製した１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシンの勢いよく攪拌した溶液にPb
(OAc)4（６４ｇ、0.1４４モル）を１度に添加した。反
応物をアルゴン下で３０分攪拌し、全てのPb(OAc)4が溶
解した。濃縮してゴム状残渣を得、氷冷水（１Ｌ）でト
リチュレートし、薄茶色の固形物を得た。該固体を濾取
し、さらに氷冷却水（２００ｍＬ）で洗浄し、ゴム製ダ
ム内でプレス乾燥し、一夜、空気乾燥した。得られた部
分的に湿った生成物は、高圧液体クロマトグラフィー分
析（ＨＰＬＣ）（ファットマンパーティシル(Whatman P
artisil)５ＯＤＳ３ＲacＩＩ６０％ＣH3ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
に基き、１0-ヒドロキシカンプトテシン４4.3％、１0-
アセトキシカンプトテシン２6.9％、およびカンプトテ
シン２3.1％を含有していた。 粗混合物を５０％の水性ＨＯAc1.7Ｌと合し、一夜、還
流した。反応物を冷却し、約５０〜１００ｍＬに濃縮し
た。氷冷水（１Ｌ）を添加し、沈澱を濾取し、さらに氷
冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、ゴム製ダムでプレス乾燥
し、高真空下で２日間乾燥し、ＨＰＬＣ分析に基き、１
0-ヒドロキシカンプトテシン７0.9％、１0-アセトキシ
カンプトテシン1.2％、およびカムトテキシン２1.3％を
含有する物質２1.1６ｇを得た。 実施例３ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（純度６２％の１0-ヒドロキシカンプトテシン
２０ｇ、すなわち３4.1ミリモルの１0-ヒドロキシカン
プトテシン１2.4ｇを含有する）をＨＯAc（６２０ｍ
Ｌ）、３７％水性ＣH2Ｏ（１2.4ｍＬ、約１４９ミリモ
ル）および４０％水性ジメチルアミン（１2.4ｍＬ、約
１０９ミリモル）を合し、約１８時間攪拌し、薄層クロ
マトグラフィー（ｔ１ｃ）により、若干量の残留出発物
質（シリカゲル上でＣH2Ｃl2：ＣH3ＯＨ＝９：１の薄層
クロマトグラフィーに付した）が示された。このシステ
ムは１0-ヒドロキシカンプトテシンの消失の追及するの
には適するが、生成物の形成をモニターするのには適さ
ない。さらに３７％の水性ＣH2Ｏ（６ｍＬ、約７２ミリ
モル）および４０％の水性ジメチルアミン（６ｍＬ、約
５３ミリモル）を添加し、さらに２４時間攪拌を続け
た。反応物を濃縮して乾燥し、0.5％の水性ＨＯAc（１
Ｌ）でトリチュレートし、濾過し、固形物をさらに0.5
％の水性ＨＯAc（５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥した固
形物は重量が6.3ｇであり、ＨＰＬＣ（ファットマン
パーティシル １０ ＯＤＳ ３ ５０％ ＣH3ＯＨ／
H2O、保持時間９０分）に基き、カントテシンが９４％
の収率で回収された。合した水性濾液をEtOAc（３×６
００ｍＬ）および石油エーテルで抽出し、次いで凍結乾
燥した。 物質を溶媒Ａ（溶媒Ａ：水９９％およびＨＯAc１％）
（６００ｍＬ）中に注入し、６８０ｇのファットマン
パーティシル ４０ ＯＤＳ ３を充填した寸法５０mm
×６００mmのスチールカラムを介し、１００％の溶媒Ａ
から４０％の溶媒Ｂ（溶媒Ｂ：ＣH3OH９９％およびＨＯ
Ac１％）までの３４分のリニヤーグラジエントを用い、
３５０ｍＬ／分で溶離することにより、粗残渣をクロマ
トグラフィーに付した。クロマトグラフィーを４１０nm
でモニターして１Ｌの画分を収集し、ＨＰＬＣ分析（フ
ァットマン パーティシル １０ ＯＤＳ ３ ５０％
ＣH3OH／H2O、保持時間９分）による純度９０％以上
のものをプールし、濃縮し、最小限の0.5％水性ＨＯAc
中に再溶解し、凍結乾燥して１0.5８ｇ（収率６２％）
の生成物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９６０，１７４０，１６５
０，１５９０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣl3／ＣD3ＯＤ）1.0４（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，
Ｃ１８），1.9６（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），2.0
１（ｓ，３，ＣH3ＣO2）2.5０（ｓ，６，(CH3)2NH),4.2
０（ｓ，２，ArCH2N），5.2８（ｄ，１，Ｊ＝１９Ｈ
ｚ，Ｃ１７），5.2９（ｓ，２，Ｃ５），5.5０（ｄ，
１，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｃ１７），7.4２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｃ１１），7.67(s,1,C14),8.0５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｃ１２），8.5１（ｓ，Ｃ７）。C23H23N3O5につい
ての計算値ＨＯAc１、水１（mw＝５１5.5）：Ｃ，５8.2
４；Ｈ，5.6７；Ｎ，8.1５。実測値：Ｃ，５8.5５；
Ｈ，5.2２；Ｃ，8.5４。Ｐｂ分析値＜１4.5ppm さらにＨＰＬＣ（前記参照）による純度９０％以上の生
成物質を濃縮して乾燥し、次いで他の操作により単離さ
れた同様の物質を再度クロマトグラフィーに付した。 実施例４ （２０ ｓ）9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシカンプ
トテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、３７％の水性
ＣH2Ｏ（0.5ｍＬ）モルホリン（0.1mL）および２：１の
ＨＯAc／EtOH（１０mL）を合し、一夜、攪拌した。１0-
ヒドロキシカンプトテシンを反応させ（ｔ１ｃ、シリカ
ゲル、９：１のＣH2Ｃl2／ＣH3ＯＨ）、反応物を濃縮し
て乾燥し、ＨＯAcを数滴含有する約５mLの水中に溶解
し、不溶性物質を濾去した。濾液を凍結乾燥し、凍結乾
燥物をクロマトグラフィーに付して（寸法１５mm×２５
０mmのシリカ媒質・圧力液体クロマトグラフィー（ＭＰ
ＬＣ）、０〜２％のＣH3OHを含有するＣH2Cl2で溶離）
残渣を得、該残渣を希釈水性ＨＯAc中に溶解し、凍結乾
燥して表題の化合物５３mg（収率３８％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３１００，２９６０，２９２
０，２８４０，１７４０，１６５０，１５９０cm-1。Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣD3ＯＤ）1.9４（ｑ，２，Ｊ＝
７Ｈｚ，Ｃ１９），2.7３（ｍ，４，モルヒリノ-CH
2Ｎ），3.8３（ｍ，４，モルヒリノ-CH2Ｏ）4.1９
（ｓ，２，ArCH2N），5.2６（ｓ，２，Ｃ５），5.2５
（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），５７６（ｄ１，Ｊ
＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），7.2７（ｓ，１，Ｃ１４），7.4
０（ｄ，１，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ１１），8.0７（ｄ１，Ｊ
＝８Ｈｚ，Ｃ１２），8.3６（ｓ，１，Ｃ７）。C25H25N
3O6CH3CO2H（mw＝５２5.6）についての計算値：Ｃ，６
1.7１；Ｈ，5.9５；Ｎ，8.0０。実測値：Ｃ，６1.3０；
Ｈ，5.4４；Ｎ，8.3５。 実施例５ （２０ Ｓ）9-N-メチルピペラジニルメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、２：１のＨＯA
c／EtOH（１０ｍＬ）、３７％の水性ＣH2Ｏ（0.5ｍ
Ｌ）、N-メチルピペラジン（0.1ｍＬ）を合し、２０時
間、攪拌した。１0-ヒドロキシカンプトテシンを反応さ
せ（ｔ１ｃ、シリカゲル、９：１のＣH2Ｃl2／ＣH3Ｏ
Ｈ）、反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｅ
ＴＯAc（５０×２０ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、水性相を乾燥した。残渣を希釈水性ＨＯ
Ac中に再溶解し、0.0２％のＨＡＯｃを含有する０〜２
０％の水中ＣH3ＯＨで溶離するＭＰＬＣ上（ファットマ
ン パーティシル ４０ ＯＤＳ３、寸法９mm×２５０
mmのカラム）でクロマトグラフィーに付した。所望の物
質をプールし、濃縮し、残渣を凍結乾燥して表題の化合
物６７mg（収率４６％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９６０，２９１０，１７４
０，１６５０，１５９０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3
／ＣD3ＯＤ）８1.0３（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１
８），1.8９（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ），2.0２（ｓ，＞
３，ＣH3ＣO2Ｈ），2.3７（ｓ，３，ＮＣH3），2.6５
（ｍ，８，ピペラジノ-CH2），4.2１（ｓ，２，ArC
H2），5.2６（ｓ，２，Ｃ５），5.3０（ｄ，１，Ｊ＝１
６Ｈｚ，Ｃ１７），5.7１（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ
１７），7.4５（ｄ，１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１１），8.0５
（ｄ，１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１２），8.4７（ｓ，１，Ｃ
７）。 C26H28N4O5についての計算値 ＨＯAc１ 1/2水1/4（mw
＝５２8.1）：Ｃ，６1.4１；Ｈ，6.0１；Ｎ，１0.6１。
実測値：Ｃ，６1.6２；Ｈ，5.7４；Ｎ，１0.9３。 実施例６ （２０ Ｓ）9-(4′ピペリジノピペリジニル）メチル-1
0-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、4-ピペラジノ
ピペリジン（１００mg、0.6０ミリモル）、３７％の水
性ＣH2Ｏ（0.5ｍＬ）および２：１のＨＯAc／EtOＨ（１
０ｍＬ）を２０時間攪拌した。１0-ヒドロキシカンプト
テシンを反応させ（ｔ１ｃ、シリカゲル、９：１のＣH2
Ｃl2／ＣH3ＯＨ）反応物を濃縮し、１％の水性酢酸中に
溶解し、濾過し、凍結乾燥した。水、次いで０〜８０％
の0.0２％水性ＨＯAc中ＣH3ＯＨでＭＰＬＣ（ファット
マン パーティシル ４０ ＯＤＳ３、寸法９×２５０
mmのカラム）溶離し、凍結乾燥後、表題の化合物４４mg
（収率３０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９４０，１７４５，１６６
０，１５９０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣD3Ｏ
Ｄ） （ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１８），1.3−3.3（ｍ，１
９，ピペリジン，Ｃ１９），4.1１（ｓ，２，ＣH
2Ｎ），5.2１（ｓ，２，Ｃ５），5.2５（ｄ，１，Ｊ＝
１６Ｈｚ，Ｃ１７），5.7０（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｃ１７），7.8５（ｄ，１，Ｃ１４），7.5９（ｓ，１，
Ｃ１４），8.0０（ｄ，１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１２），8.3
５（ｓ，１，Ｃ７） C31H36N4O5 １ 1/2（mw＝６３1.7）についての計算
値：Ｃ，５8.9４；Ｈ，6.2２；Ｎ，8.8１。実測値：
Ｃ，５9.0２；Ｈ，6.4４；Ｎ，8.5３。 実施例７ （２０ Ｓ）9-(2′ヒドロキシエチルアモミノ）メチル
-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（２００mg、0.5５ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド（１６mg、0.5５ミリモル）、エタ，ノールア
ミン（６１mg、1.1ミリモル）およびＨＯAc（６ｍＬ）
を、殆どの１0-ヒドロキシカンプトテシンが反応した
後、４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、希釈ＨＯAc
（２００ｍＬ）中に溶解し、EtOＡＣ（４×３０ｍＬ）
および石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた水
性溶液を凍結乾燥した。粗凍結乾燥物を水中（５０ｍ
Ｌ）で溶解した。水（１００ｍＬ）、次いで水中0.0２
％ＨＯAc中０〜１０％ＣH3ＯＨで溶離するＭＰＬＣ（フ
ァットマン パーティシル ４０ ＯＤＳ３、寸法１５
mm×２５０mmのカラム）に付し、凍結乾燥後、表題の化
合物８８mg（収率３３％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９８０，２９４０，１７５
０，１５７０cm-1。1Ｈ ＭＮＲ（ＣＤＣl3／ＣD3Ｏ
Ｄ）1.0３（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１８），1.8９
（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），2.0０（ｓ，３，Ｈ
ＯAc），3.0３（ｍ，２，ＣH2ＮＨ），3.7５（ｍ，２，
ＣH2ＯＨ），4.4９（ｓ，ArCH2ＮＨ），5.2４（ｓ，
２，Ｃ５），5.3０（ｄ，１，Ｊ＝１６，Ｃ１７），5.7
０（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），7.4１（ｄ，
１，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ１１），7.6１（ｓ，１，Ｃ１
４），8.0０（ｄ，１，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ１２），8.4８
（ｓ，１，Ｃ７） C23H23N3O6ＨＯAc １ 7/8水（mw＝５３1.3）について
の計算値：Ｃ，５6.5２；Ｈ，5.8３；Ｎ，7.9１。実測
値：Ｃ，５6.0７；Ｈ，5.4０；Ｎ，8.2７。 実施例８ （２０ Ｓ）9-トリメチルアンモニウムエチル-10-ヒド
ロキシカンプトテシンメタンスルホン酸塩の調製 実施例３に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノメチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩（６５mg、0.1
４ミリモル）をＣH2Ｃl2（約７０ｍＬ）中に溶解し、濾
過した。濾液をメチルメタスルホネート（１ｍＬ）と合
し、冷却し、アルゴン（Ar）流下で部分的に濃縮した。
４時間後、溶媒を1/2の量まで濃縮し、冷却した。沈澱
を濾過し、水中（１０ｍＬ）に溶解し、EtOAc（３×１
０ｍＬ）、次いで石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、
凍結乾燥して表題の化合物５０mg（収率６０％）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９５０，２９００，１７６
０，１６６０，１６００cm-1。1Ｈ ＭＮＲ（ＣＤＣl3
／ＣD3ＯＤ）δ1.0３（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１
８），2.0１（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），2.7８
（ｓ，＞３，ＣH3ＳO3），2.9４（Ｓ，９，N(CH3)3），
4.7２（ｓ，２，ArCH2Ｎ），5.2０（ｓ，２，Ｃ５），
5.2２（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），5.6７（ｄ，
１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），7.6２（ｄ，１，Ｊ＝７
Ｈｚ，Ｃ１１），7.7１（ｓ，Ｃ１４），8.1６（ｄ，
１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１２），8.8９（ｓ，１，Ｃ７） 元素分析C24H25N3O5・１ 1/2ＣH3ＳO3Ｈ・２H2Ｏ）（m
w＝６１5.7）についての計算値：Ｃ，４9.7４；Ｈ，5.7
２；Ｎ，6.8２。実測値：Ｃ，４9.3６；Ｈ，5.1５；
Ｎ，7.5３。 実施例９ （２０ Ｓ）9-ホルミル-10-ヒドロキシカンプトテシン
の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、ヘキサメチレ
ンテトラアミン（0.8０ｇ、5.5ミリモル）およびトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）をアルゴン下で２０
時間還流した。反応物を濃縮し、水（１５ｍＬ）と合し
て１時間攪拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣ
O3を添加してpHを8.4に調整した。水性相をEtOAc（３×
７５ｍＬ）で洗浄し、３規定の塩酸でpH1.5に酸性化
し、次いでEtOAc（５×７５ｍＬ）で抽出した。合した
有機抽出物を１規定の塩酸（５×７５ｍＬ）、水（７５
ｍＬ）および飽和水性NaCl（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮
した。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー（１
cm×１cmのNa2SO4のプラグ上に予備吸収された原料物質
を備えた１cm×１cmのシリカ）により精製した。生成物
をＣH2Ｃl2中１％ＣH3ＯＨで溶離し、表題の化合物５０
mg（収率４７％）を得た。約２５％のＣH2Ｃl2中ＣH3Ｏ
Ｈから分別沈澱させ、ゆっくりと冷却し、窒素流下で濃
縮して分析的に純粋なサンプルを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３１００，２９５０，１７５
５，１６６０，１６００cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＣl3Ｄ
／ＣD3ＯＤ）1.0４（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１８），
1.9６（ｄ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），5.3２（ｄ，
１，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ１７），5.3３（ｓ，２，Ｃ
５），5.6８（ｄ，１，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ１７），7.5０
（ｄ，１，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ１１），7.6７（ｓ，１，Ｃ
１４），8.3３（ｄ，１，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ１２），9.3４
（ｓ，１，Ｃ１７），１0.8５（ｓ，１，ＣＨＯ）。 C21H16O61H2O（mw＝４１0.3８）についての計算値：
Ｃ，６1.4６；Ｈ，4.4２；Ｎ，6.8３。実測値：Ｃ，６
1.0９；Ｈ，4.1７；Ｎ，6.5２。 実施例１０ （２０ Ｓ）9-シクロプロピルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（２５４mg、0.7ミリモル）、３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.0ｍＬ）、氷酢酸（１６ｍＬ）中シ
クロプロピルアミン（４００mg、0.7ミリモル）および
エタノール（８ｍＬ）の混合物を常温で一夜、攪拌し、
真空中で乾固した。残渣を水でトリチュレートし、濾過
し、乾燥して酢酸塩としての表題の化合物２６０mg（収
率７５％）を得、0.1規定の塩酸でトリチュレートして
表題の塩酸塩に変換した。 元素分析（C24H23N3O5ＨＣｌ・３H2Ｏ）、計算値：Ｃ，
５5.0１；Ｈ，5.5７；Ｎ，8.0２。実測値：Ｃ，５4.9
４；Ｈ，5.1８；Ｎ，8.1８。1Ｈ ＮＭＲ（D2Ｏ）δ0.9
６（ｍ，７），2.1（ｍ，２），2.8（ｍ，１），4.6
（ｓ，２），4.8（ｓ，２），5.2（ｓ，２），7.2
（ｓ，１），7.5（ｑ，２），8.6（ｓ，１）。 実施例１１ （２０ Ｓ）9-エトキシメチル-10-ヒドロキシカンプト
テシンの調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（３６４mg、1.0ミリモル）、ジメチルアミン
塩酸塩（９０mg、1.1ミリモル）および３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.5ｍＬ）の混合物を９５％エタノー
ル（２５ｍＬ）で5.5時間還流した。反応物を少量まで
濃縮し、沈澱した生成物を捕集し乾燥した。ＣH2Ｃl2中
３％MeＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して表題の化合物８５mg（収率２０％）を得
た。 元素分析（C23H22N2O6）。計算値：Ｃ，６2.0８；Ｈ，
5.2７；Ｎ，6.2９。実測値：Ｃ，６1.8０；Ｈ，5.2２；
Ｎ，6.1２。ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｅ４２３（ＭH
+）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）0.8５（ｔ，３），1.1
（ｔ，３），1.1（ｔ，３），1.9（ｍ，２），3.5
（ｓ，２），4.8（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4
（ｓ，２），7.2（ｓ，１），7.7（ｍ，２），8.6
（ｓ，１）。 実施例１２ （２０ Ｓ）9-(N-メチルアニリノメチル）-10-ヒドロ
キシカンプトテシンの調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（２５４mg、0.7ミリモル）、３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.0ｍＬ）、氷酢酸（１６ｍＬ）中のN
-メチルアニリン（0.75ｍＬ、0.7ミリモル）およびエタ
ノール（８ｍＬ）の混合物を常温で４０時間攪拌した。
油に濃縮後、１、２および３％のＣH2Ｃl2中ＭｅＯＨで
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に
精製した。生成物画分は、いまだにN-メチルアニリンを
含有していた。シリカゲルＭＰＬＣカラムを用いてさら
に精製し、ＣH2Ｃl2中２％ＭｅＯＨで生成物を溶離し
た。該生成物画分を合し、真空中で濃縮した黄色固形物
としての表題化合物７７mg（収率７５％）を得た。 元素分析（C28H25N3O5・1.2H2O）、計算値：Ｃ，６6.5
８；Ｈ，5.4７；Ｎ，8.3２。実測値：Ｃ，６6.9７；
Ｈ，5.6９；Ｎ，7.9１。ＤＣＩマススペクトル：ｍ／ｅ
４８４（ＭH+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ1.0６
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.8（ｓ，３），5.0
（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.5（ｑ，２），6.9
（ｍ，５），7.5（ｓ，１），7.9（ｑ，２），8.4
（ｓ，１）。 実施例１３ （２０ Ｓ）9-シクロヘキシルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（３６４mg、1.0ミリモル）、３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.5ｍＬ）、氷酢酸（２５ｍＬ）中の
シクロヘキシルアミン（1.3ｍＬ、１０ミリモル）およ
びエタノール（１２ｍＬ）の混合物を常温で一夜、攪拌
し、真空中で乾固した。0.0２％の氷酢酸を含有する１
５％の水性ＭｅＯＨで溶離する逆相カラム（ＭＰＬＣ）
上で残渣を精製した。少量に濃縮し、凍結乾燥して酢酸
塩としての表題化合物を得た（２５０mg、収率４７
％）。0.1規定の塩酸で該酢酸塩を表題の塩酸塩に変換
し、該塩を濾過により捕集した。 元素分析（C27H29N3O5・ＨＣｌ・１ 1/8H2O）、計算
値：Ｃ，６0.9３；Ｈ，6.1１；Ｎ，7.8９。実測値：
Ｃ，６0.8３；Ｈ，5.9８；Ｎ，7.7５。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）δ0.9（ｔ，３），1.0〜2.0（ｍ，１０），3.1
（ｓ，１），4.5（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4
（ｓ，２），7.2（ｓ，１），7.9（ｓ，１），7.9
（ｑ，２），8.9（ｓ，１）。 実施例１４ （２０ Ｓ）9-N,N-ジメチルアミノエチル−オキシメチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 ３規定の塩酸を３滴含有する2-ジメチルアミノエタノー
ル（４mL）中の実施例２１に記載のごとく調製した9-ジ
メチルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン遊離
塩基（１００mg、0.2ミリモル）の混合物をアルゴン
下、８０℃で２４時間加熱した。半固体の反応混合物を
水（５ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）で処
理し、攪拌し、濾過して表題の化合物６０mg（収率５９
％）を得た。 元素分析（C25H27N3O6・ＨＣｌ・0.5H2Ｏ）、計算値：
Ｃ，５8.7７；Ｈ，5.7２；Ｎ，8.2５。実測値：Ｃ，５
8.9４；Ｈ，4.9２；Ｎ，7.9０。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）δ0.9（ｔ，３），1.8５（ｍ，２），2.3（ｓ，
６），3.3（ｓ，２），4.1（ｓ，２），5.2（ｓ，
２），5.4（ｓ，２），7.3（ｓ，１），7.4（ｄ，
１），8.0（ｄ，１），8.7（ｓ，１）。 実施例１５ （２０ Ｓ）9-N，Ｎ−ジメチルアミノエチル−チオメ
チル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例１８に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノメ
チル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩（１００mg、
0.2ミリモル）および2-ジメエチルアミノエタンチオー
ル（１３ｍＬ）の混合物をアルゴン下、８５℃で５時間
加熱した。不溶性固形物（過剰のチオール）を濾過して
取り除き、濾液を真空中で油性残渣に濃縮し、逆相ＭＰ
ＬＣを用いて精製した。精製物を５％および１０％の水
中ＭｅＯＨを用いて溶離し、黄色固形物としての表題の
化合物４５mg（収率４１％）を得た。 元素分析（C25H28N3O5Ｓ・ＨＣｌ・３H2Ｏ）、計算値：
Ｃ，４9.3４；Ｈ，5.7９；Ｎ，6.9０。実測値：Ｃ，４
8.9８；Ｈ，5.8２；Ｎ，6.5４。1Ｈ ＮＭＲ（D2O）δ
1.0（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.8（ｓ，６），4.4
（ｓ，２），5.3（ｓ，２），7.1（ｄ，１），7.2
（ｓ，１），7.6（ｄ，１），8.2（ｓ，１）。 実施例１６ （２０ Ｓ）9-N，Ｎ−ジメチルアミノエチル−アミノ
メチル-10-ヒドロキシカンプトテシン二塩酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（３６４mg、1.0ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルエチレンジアミン（１００mg、1.1ミリモル）、氷酢
酸（２５ｍＬ）中３７％水性ホルムアルデヒド（１．５
ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を室温で６４時間
攪拌した。溶媒を真空中で除去し、固形物残渣を水（１
０ｍＬ）および３規定の塩酸（３ｍＬ）を含有するイソ
プロパノール（１０ｍＬ）で処理した。微細に沈澱した
固形物を収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して
表題の化合物２１８mg（収率４０％）を得た。 元素分析（C25H28N4O5・２ＨＣｌ）、計算値：Ｃ，５5.
8７；Ｈ，5.6３；Ｎ，１0.4２。実測値：Ｃ，５5.9１；
Ｈ，5.7２；Ｎ，9.8６。1Ｈ ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）δ1.0
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.9（ｓ，６），4.5
（ｓ，２），5.1（ｍ，４），5.4（ｑ，２），7.3
（ｄ，１），7.5（ｓ，１），7.8（ｄ，１），8.4
（ｓ，１）。 実施例１７ （２０ Ｒ，Ｓ）-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン酢酸塩の調製 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J.Med.C
hem.)、２３、５５４（１９８０）、ワンティ(Wanti)ら
の方法により調製したラセミ・１０−ヒドロキシカンプ
トテシンであること以外は実施例３に記載のごとく出発
物質を調製した。 実施例１８ （２０ Ｓ）−ジメッチルアミノエチル-10-ヒドロキシ
カンプトテシン二塩酸塩の調製 2.5当量の酢酸および0.7５当量の水で分析した実施例３
に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチル-10-ヒ
ドロキシカンプトテシン酢酸塩（8.5mg、分子量５８５
に基く１4.5ミリモル）を0.1規定の塩酸（１７０ｍＬ、
１７ミリモル）中に溶解し、凍結乾燥し、高真空下で３
日間保持して表題の化合物8.3ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣDCl3／ＣD3ＯＤ）δ1.0５（ｔ，３，Ｊ＝7.5）， 1.9８（ｑ，２，Ｊ＝7.5），2.9５（ｓ，６），4.7７
（ｓ，２），5.3３（ｓ，２），5.3６（ｄ，１，Ｊ＝１
６），5.6２（ｄ，１，Ｊ＝１６），7.5９（ｄ，１，Ｊ
＝９），7.6６（ｓ，１），8.2０（ｄ，１，Ｊ＝９），
8.8６（ｓ，１）。元素分析（C23H23N3O5・１ＨＣｌ・
３H2Ｏ）、 計算値：Ｃ，５3.9６；Ｈ，5.9１；Ｎ，8.2１；Ｃ１，
６．９２。実測値：Ｃ，５3.6８；Ｈ，5.6１；Ｎ，8.1
６；Ｃｌ，6.8４。 実施例１９ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノペチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン二塩酸塩の調製 実施例３に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩（0.3８９ｇ、
ＨＰＬＣ分析による1.0７ミリモル）を0.4規定の塩酸
（６ｍＬ、2.4ミリモル）中に溶解し、凍結乾燥し、高
真空下で４０時間保持して表題の化合物0.2６９ｇを得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣDCl3／ＣD3ＯＤ）δ1.0５（ｔ，３，Ｊ
＝7.5），1.9２（ｑ，２，Ｊ＝7.5），3.0１（ｓ，
６），4.8５（ｓ，２），5.3１（ｄ，１，Ｊ＝１６），
5.3６（ｓ，２），5.6５（ｄ，１，Ｊ＝１６）7.6４
（ｄ，１，Ｊ＝９），7.7３（ｓ，１），8.2３（ｄ，
１，Ｊ＝９），9.0７（ｓ，１）。元素分析（C23H23N3O
5・２ＨＣｌ・３H2Ｏ）、 計算値：Ｃ，５0.3７；Ｈ，5.7０；Ｎ，7.6６Ｃ１，１
2.9３。実測値：Ｃ，５0.7６；Ｈ，5.6４；Ｎ，7.5７；
Ｃｌ，１2.6１。 実施例２０ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノエチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシンナトリウム塩の調製 実施例３に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩（１００ｍｇ、
0.2ミリモル）を0.1規定の水酸化ナトリウム（4.5ｍ
Ｌ、0.4５ミリモル）で処理し、溶液をＨＰ−２０・樹
脂カラム（２×２２cm）に通した。樹脂を水（２５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、生成物を１：１の水−メタノールの混合
物で溶離した。生成物を含有する画分を合し、少量にな
るまで濃縮し、凍結乾燥して表題の化合物９８mg（収率
９８％）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）１６００cm-1（カルボキシレー
ト）。1Ｈ ＮＭＲ（D2O）δ0.6５（ｍ，３），1.8
（ｍ，２），2.8（ｓ，６），3.0（ｍ，２），4.2１
（ｍ，２），4.5（ｓ，２），7.1（ｑ．２）7.2（ｓ，
１）。 元素分析（C23H24N3O6Ｎａ）、計算値：Ｃ，５6.5５；
Ｈ，5.5７；Ｎ，8.6０。実測値：Ｃ，５6.2１；Ｈ，5.6
５；Ｎ，8.4４。 実施例２１ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン遊離塩基の調製 実施例２に記載のごとく調製した氷酢酸（５０ｍＬ）中
１0-ホドロキシカンプトテシン（７２８mg、2.0ミリモ
ル）、エタノール（２０ｍＬ）、３７％の水性ホルムア
ルデヒド（３ｍＬ）および４０％の水性ジメチルアミン
（３ｍＬ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を高真空下、５℃で２時間加熱
し、イソプロパノール（１０ｍＬ）でトリチュレートし
て黄色固形物としての表題の化合物（５６１mg、収率６
４％）を得た。ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｅ ４２２
（ＭH+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣD3ＯＤ）δ1.0
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.5（ｓ，６），4.3
（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4（ｑ，２），7.6
（ｓ．１）7.7（ｑ，２），8.5（ｓ，１）。 実施例２２ （２０ Ｓ）１0-ヒドロキシカンプトテシンのトリフル
オロメチルスルホネート（トリフレート）の調製 実施例２に記載のごとく調製したＤＭＦ（４０ｍＬ）中
１0-ヒドロキシカンプトテシン（1.4４ｇ、4.0ミリモ
ル）の混合物に対し、トリエチルアミン（1.2ｇ、１２
ミリモル）を添加し、次いでN-フェニル−トリフルオロ
メタンスルホンイミド（2.0ｇ、６ミリモル）を添加し
た。反応物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で
除去し、残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥し
た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）上の単一点とし
て粗生成物の理論量を得、少量の不純物を示した。ＣH2
Ｃl2中５％ＭｅＯＨで生成物を溶離することによりシリ
カゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
て少量のサンプルを精製した。 元素分析（C21H15N2O7ＳF3）。計算値：Ｃ，５0.8１；
Ｈ，3.0５；Ｎ，5.6４。実測値：Ｃ，５1.3８；Ｈ，3.4
２；Ｎ，4.9９。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ1.0（ｔ，
３），1.9（ｍ，２），5.3（ｓ，２），5.4（ｑ，
２），7.7（ｓ，１），7.6〜7.9（ｍ，２），8.2（ｓ．
２）8.5（ｓ，１）。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｅ ４
９７（ＭH+）／４９５（Ｍ−Ｈ）-。 実施例２３ （２０Ｓ）9-ジメチルアミノエチルカンプトテシンの調
製 （２０Ｓ）9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカン
プトテシン酢酸塩のトリフルオロメタンスルホネートを
以下のごとく作製した。実施例３に記載のごとく調製し
たＮ，N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、9-ジメチ
ルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の
混合物（４８２mg、１ミリモル）をアルゴン下（４０ｍ
Ｌ）、２，6-ルチジン（２６８mg、2.5ミリモル）およ
びN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（0.5
４ｇ、1.5ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で
一夜、攪拌した。次いで、前記の生成したトリフレート
にトリエチルアミン（0.4ｍＬ、3.0ミリモル）、酢酸パ
ラジウム（８mg、0.0４ミリモル）、トリフェニルホス
ファイン（２０mg、0.0８ミリモル）および濃蟻酸（0.0
８ｍＬ、２ミリモル）を添加した。反応物を６０℃で８
時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を少量の水
でトリチュレートし、濾過した。乾燥した粗な不溶性固
形物は重量が５５０mgであった。若干量の原料トリフレ
ートをトリフェニルホスフェートで溶離することにより
シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、9-メチルカムトテシ２５mg（収率７
％）、遊離塩基（ＣH2Ｃl2中４％ＭｅＯＨ）としての表
題の化合物８８mg（収率２０％）、およびＣH2Ｃl2中１
０％ＭｅＯＨとともに若干量の１0-ヒドロキシカンプト
テシンのトリフルオロメチルスルホネートを得た。希酢
酸での処理により若干量の表題化合物を酢酸塩に変換し
た。 元素分析（C25H27N3O6・2.5H2O）。計算値：Ｃ，５8.8
１；Ｈ，6.1２；Ｎ，8.2３。実測値：Ｃ，５8.6０；
Ｈ，5.8８；Ｎ，7.8８。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ0.9
（ｔ，３），1.8（ｍ，２），2.2（ｓ，６），3.7
（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4（ｑ，２），7.3
（ｄ．１），7.5（ｄ，１），7.6（２，１），8.0
（ｄ，１），3.3（ｓ．１）。 マススペクトルｍ／ｅ ４０６（ＭH+）。 実施例２４ １0-シアノカンプトテシンの調製 シアン化トリブチルチン（４４４mg、1.4ミリモル）お
よび１，2-ジクロロエタン（２０ｍＬ）中テトラキスト
リフェニルホスファインパラジウム（２７６mg、0.6ミ
リモル）の溶液をアルゴン下で加熱還流してパラジウム
−スズ−シアン化物複合体を生成した。次いで実施例２
２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプトテシ
ンのトリフルオロメチルスルホネート（２６６mg、0.6
ミリモル）を添加し、還流を3.5時間続けた。反応物を
その元の量の1/3にまで濃縮し、同量のジエチルエーテ
ルでトリチュレートした。沈澱した黄色固形物を収集し
乾燥した。表題の化合物１８３mgを粗収率８２％で得
た。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、ＣH2Ｃl2
中２％ＭｅＯＨで溶離した表題の化合物１１５mg（収率
６７％）を得た。 元素分析（C21H15N3O4・1/2H2O）。計算値：Ｃ，６5.9
６；Ｈ，4.2２；Ｎ，１0.9９。実測値：Ｃ，６5.8９；
Ｈ，4.0６；Ｎ，１0.6６。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3−Ｍ
ｅＯD4）δ1.0（ｔ，３），1.9（ｍ，２），5.4（ｓ，
２），5.5（ｑ，２），7.7（ｓ，１），7.7〜8.4（ｍ，
３），8.6（ｓ．１）。マススペクトルｍ／ｅ ３７４
（ＭH+）。 実施例２５ （２０Ｓ）１0-ホルミルカンプトテシンの調製 実施例２２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカン
プトテシンのトリフルオロメチルスルホネート（１００
mg、0.2２ミリモル）、新たに蒸留したテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびテトラキストリフェ
ニルホスファインパラジウム（１０mg、９ミリモル）を
火炎乾燥したフラスコ内に充填した。一酸化炭素（Ｃ
Ｏ）を反応物中に３時間吹き込み、ＣＯ気球で反応混合
物に栓を施し、５℃の油浴中に浸漬した。シリンジ(syr
inge)ポンプを用いて攪拌しながら、Bu3SnHの乾燥ＴＨ
Ｆ（３ｍＬ）中溶液（３ｍＬ）を４時間かけて滴下し
た。この後、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラシュク
ロマトグラフィー（１〜２％ＣH3ＯＨ、ＣH2Ｃl2）によ
り精製し、次いでクロマトトロン(Chromatotron)（米国
カルフォルニア州、ハリソン研究所、パロ・アルト）(H
arrison Research,Palo alto,California)を用いて最終
精製した。表題の化合物をＣH2Ｃl2中２％ＭｅＯＨで溶
離した。２０mg（収率２４％）。 元素分析（C21H16N2O5・１〜1/3H2O）。分析値：Ｃ，６
1.8４；Ｈ，4.6９；Ｎ，6.8６。実測値：Ｃ，６1.8３；
Ｈ，4.5３；Ｎ，6.3７。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ0.9
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），5.3（スプリットｓ，
２），5.4（ｑ，２），7.7（ｄ，１），7.8〜8.3（ｍ．
３），8.5（ｓ．１），9.9（ｓ．１）。マススペクトル
ｍ／ｅ ３７７（ＭH+）。 実施例２６ （２０Ｓ）１0-アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の調
製 実施例２４に記載のごとく調製した１0-シアノカンプト
テシン（１６０mg、0.4ミリモル）の氷酢酸（４５ｍ
Ｌ）中溶液を活性ラネーニッケルで処理し、１０psi
（１７８5.8ｇ／cm）で７時間水素化した。スーパーセ
ル(supercel)を通した濾過により触媒を除去し、濾液を
真空中で濃縮した。精製物を水中１０％ＭｅＯＨで溶離
する逆相カラム上で中間圧力クロマトグラフィーにより
固形物残渣を精製した。凍結乾燥後、吸湿性の表題の化
合物２５mg（収率１５％）を得た。 元素分析（C23H23N3O6・６H2O）。計算値：Ｃ，５0.6
３；Ｈ，6.4６；Ｎ，7.7３。実測値：Ｃ，５0.1１；
Ｈ，6.4６；Ｎ，7.6４。1Ｈ ＮＭＲ（D2O）δ1.0
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），4.3（ｓ，２），5.2
（ｓ，２），5.4（ｓ，２），7.5（ｓ，１），7.7〜8.1
（ｍ．３），8.6（ｓ．１）。 実施例２７ （２０Ｓ）１0-アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の調
製 実施例２に記載のごとく調製した１0-シアノカンプトテ
シン（１６０mg、0.4２ミリモル）の氷酢酸（４５ｍ
Ｌ）中溶液を活性ラネイニッケルで処理し、１０psi
（１７８5.8ｇ／cm）で７時間水素化した。スーパーセ
ル（９５％SiO2）を通して触媒を濾過し、真空中で濃縮
し、逆相上で精製した。生成物を１０％のＭｅＯＨ水
（0.0２％の酢酸を含有する）で溶離した。画分をプー
ルした後、少量にまで濃縮し、凍結乾燥し、表題の化合
物２６mg（収率１４％）を得た。 元素分析（C23H23N3O6・６H2O）、計算値：Ｃ，５0.5
３；Ｈ，6.4６；Ｎ，7.7３。実測値：Ｃ，５0.1１；
Ｈ，6.5７；Ｎ，7.6４。1Ｈ ＮＭＲ（D2O／ＭｅＯD4）
δ1.0（ｔ，３），2.0（ｍ，２），4.3（ｓ，２），5.2
（ｓ，２），5.5（ｓ，２），7.5（ｓ，１），8.0
（ｍ，３），8.6（ｓ．１）。 実施例２８ （２０Ｓ）9-モルホリノメチルカンプトテシンの調製 実施例２３に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシ-9-
モルホリノメチルカンプトテシンのトリフルオロメチル
スルホネートの乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中１ミリモル溶
液をトリエチルアミン（0.4ｍＬ）、Ｐｄ（酢酸）2、
（８mg、0.0４ミリモル）、Ｐ（２０mg、0.0８ミリモ
ル）および９９％の蟻酸（0.0８ｍＬ、２ミリモル）で
処理した。反応物をアルゴン下、６０℃で６時間加熱
し、真空中で濃縮し、水で処理した。所望の化合物およ
び主な副生物、9-メチルカンプトテシンの両方が沈澱し
（３００mg）、濾過により収集し、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。ＣH2Ｃl2中１％
ＭｅＯＨ中で溶離することにより9-メチルカンプトテシ
ンを単離した（４５mg、収率１３％）。ＣH2Ｃl2中２％
ＭｅＯＨで溶離し、表題の化合物を得た（９３mg，収率
２０％）。 元素分析（C25H25N3O5・1/2H2O）。計算値：Ｃ，６5.7
８；Ｈ，5.7４；Ｎ，9.2０。実測値：Ｃ，６5.8７；
Ｈ，5.9６；Ｎ，9.0０。マススペクトルｍ／ｅ ４４８
（ＭH+）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＭｅＯD4）δ1.0
（ｔ，３），2.0（ｍ，２），2.5（ｍ，４），3.7
（ｍ，４），4.0（ｓ，２），5.3（３，２），5.6
（ｑ，２），7.5（ｄ．１），7.6（ｓ，１），7.7
（ｄ，１），8.2（ｄ，１），9.0（ｓ，１）。 実施例２９ （２０Ｓ）１0-ヒドロキシ-9-シアノメチルカンプトテ
シンの調製 実施例８に記載のごとく調製した９５％EtOＨ（３５ｍ
Ｌ）中、9-トリメチルアンモニウムメチル-10-ヒドロキ
シカンプトテシンメタンスルホネート塩およびシアン化
ナトリウム（1.2６mg、２５ミリモル）の混合物をアル
ゴン下で３時間還流した。溶媒を真空中で除去し、水
（２０ｍＬ）を添加し、３規定の塩酸でpHを1.5に調整
した。沈澱した粗固形物を収集し、乾燥した。フラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行
った。生成物を４％および５％のＣH2Ｃl2中ＭｅＯＨで
溶離し、表題の化合物１１０mg（収率３３％）を得た。 元素分析（C22H17N3O5・１ 3/4H2O）。計算値：Ｃ，６
0.7５；Ｈ，4.5８；Ｎ，9.6６。実測値：Ｃ，６0.6３；
Ｈ，4.6４；Ｎ，9.6０。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／Ｍｅ
ＯD4）δ0.9（ｔ，３），1.8（ｍ，２），4.2（ｓ，
２），5.2（ｓ，２），5.3（ｑ，２），7.5（ｄ，
１），7.6（ｓ，１），7.9（ｄ．１），8.4（ｓ，
１）。 実施例３０ （２０Ｓ）１0-ヒドロキシ-9-アミノメチルカンプトテ
シン酢酸塩の調整 実施例２９に記載のごとく調整した１0-ヒドロキシ-9-
シアノメチルカンプトテシン６０mg（0.1５ミリモル）
の氷酢酸（３０ｍＬ）中溶液を約１ｇ（湿式重量）の活
性ラネイニッケルで処理し、１０psi（１７８5.8ｇ／c
m）で６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾
液を真空中で濃縮して固形物残渣を得た。濃縮した濾液
を次いで水中に溶解し、生成物を水中１０％ＭｅＯＨ
（0.0２％濃縮氷酢酸を含有する）で溶離する逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を収
集し、少量になるまで濃縮し、一夜、凍結乾燥して表題
の化合物２３mg（収率３３％）を得た。 元素分析（C24H25N3O7・１０H2O）。計算値：Ｃ，４3.9
０；Ｈ，6.9０；Ｎ，6.3８。実測値：Ｃ，４3.8２；
Ｈ，6.8９；Ｎ，5.7９。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）
δ0.9（ｔ，３），1.9（ｍ，２），3.2（ｓ，２），5.0
（３，２），5.1（ｓ，２），5.4（ｓ，２），7.2
（ｓ，１），7.5（ｑ．２），8.4（ｓ，１）。 III.医薬組成物の実施例 実施例Ａ 非経口組成物 注射による投与に適した本発明の非経口医薬組成物を調
整するため、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩１００mgを0.
9％の無菌の生理食塩液１０ｍＬと混合し、混合物を注
射による投与に適した投与単位形に充填した。 実施例Ｂ 経口組成物 本発明の経口医薬組成物を調整するため、式（Ｉ）の化
合物１００mgを乳糖７５０mgと混合し、混合物を経口投
与に適した硬ゼラチンカプセルのような経口投与単位形
に充填した。
アモルファス状のPtO28.0ｇを１気圧水素下で1.5時間予
備還元することにより調製した】およびＨＯAc（1.6
Ｌ）と合した。混合物を勢いよく攪拌しながら、１気圧
水素下で8.5時間、還元を行った。この時点で、水素の
理論量が吸収され、（4.1Ｌより僅かに多い）、水素の
吸収はかなり遅くなった。反応物をアルゴン流により約
１０分、脱ガスし、次いでＨＯAc（２００ｍＬ）で洗浄
したセライト製パッドを通して濾過した。 得られた溶液を、以下の実施例２に記載の反応に即時に
用いた。 実施例２ （２０ Ｓ）１0-ヒドロキシカンプトテシンの調製 調製 実施例１に記載したごとく調製した１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシンの勢いよく攪拌した溶液にPb
(OAc)4（６４ｇ、0.1４４モル）を１度に添加した。反
応物をアルゴン下で３０分攪拌し、全てのPb(OAc)4が溶
解した。濃縮してゴム状残渣を得、氷冷水（１Ｌ）でト
リチュレートし、薄茶色の固形物を得た。該固体を濾取
し、さらに氷冷却水（２００ｍＬ）で洗浄し、ゴム製ダ
ム内でプレス乾燥し、一夜、空気乾燥した。得られた部
分的に湿った生成物は、高圧液体クロマトグラフィー分
析（ＨＰＬＣ）（ファットマンパーティシル(Whatman P
artisil)５ＯＤＳ３ＲacＩＩ６０％ＣH3ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
に基き、１0-ヒドロキシカンプトテシン４4.3％、１0-
アセトキシカンプトテシン２6.9％、およびカンプトテ
シン２3.1％を含有していた。 粗混合物を５０％の水性ＨＯAc1.7Ｌと合し、一夜、還
流した。反応物を冷却し、約５０〜１００ｍＬに濃縮し
た。氷冷水（１Ｌ）を添加し、沈澱を濾取し、さらに氷
冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、ゴム製ダムでプレス乾燥
し、高真空下で２日間乾燥し、ＨＰＬＣ分析に基き、１
0-ヒドロキシカンプトテシン７0.9％、１0-アセトキシ
カンプトテシン1.2％、およびカムトテキシン２1.3％を
含有する物質２1.1６ｇを得た。 実施例３ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（純度６２％の１0-ヒドロキシカンプトテシン
２０ｇ、すなわち３4.1ミリモルの１0-ヒドロキシカン
プトテシン１2.4ｇを含有する）をＨＯAc（６２０ｍ
Ｌ）、３７％水性ＣH2Ｏ（１2.4ｍＬ、約１４９ミリモ
ル）および４０％水性ジメチルアミン（１2.4ｍＬ、約
１０９ミリモル）を合し、約１８時間攪拌し、薄層クロ
マトグラフィー（ｔ１ｃ）により、若干量の残留出発物
質（シリカゲル上でＣH2Ｃl2：ＣH3ＯＨ＝９：１の薄層
クロマトグラフィーに付した）が示された。このシステ
ムは１0-ヒドロキシカンプトテシンの消失の追及するの
には適するが、生成物の形成をモニターするのには適さ
ない。さらに３７％の水性ＣH2Ｏ（６ｍＬ、約７２ミリ
モル）および４０％の水性ジメチルアミン（６ｍＬ、約
５３ミリモル）を添加し、さらに２４時間攪拌を続け
た。反応物を濃縮して乾燥し、0.5％の水性ＨＯAc（１
Ｌ）でトリチュレートし、濾過し、固形物をさらに0.5
％の水性ＨＯAc（５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥した固
形物は重量が6.3ｇであり、ＨＰＬＣ（ファットマン
パーティシル １０ ＯＤＳ ３ ５０％ ＣH3ＯＨ／
H2O、保持時間９０分）に基き、カントテシンが９４％
の収率で回収された。合した水性濾液をEtOAc（３×６
００ｍＬ）および石油エーテルで抽出し、次いで凍結乾
燥した。 物質を溶媒Ａ（溶媒Ａ：水９９％およびＨＯAc１％）
（６００ｍＬ）中に注入し、６８０ｇのファットマン
パーティシル ４０ ＯＤＳ ３を充填した寸法５０mm
×６００mmのスチールカラムを介し、１００％の溶媒Ａ
から４０％の溶媒Ｂ（溶媒Ｂ：ＣH3OH９９％およびＨＯ
Ac１％）までの３４分のリニヤーグラジエントを用い、
３５０ｍＬ／分で溶離することにより、粗残渣をクロマ
トグラフィーに付した。クロマトグラフィーを４１０nm
でモニターして１Ｌの画分を収集し、ＨＰＬＣ分析（フ
ァットマン パーティシル １０ ＯＤＳ ３ ５０％
ＣH3OH／H2O、保持時間９分）による純度９０％以上
のものをプールし、濃縮し、最小限の0.5％水性ＨＯAc
中に再溶解し、凍結乾燥して１0.5８ｇ（収率６２％）
の生成物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９６０，１７４０，１６５
０，１５９０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣl3／ＣD3ＯＤ）1.0４（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，
Ｃ１８），1.9６（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），2.0
１（ｓ，３，ＣH3ＣO2）2.5０（ｓ，６，(CH3)2NH),4.2
０（ｓ，２，ArCH2N），5.2８（ｄ，１，Ｊ＝１９Ｈ
ｚ，Ｃ１７），5.2９（ｓ，２，Ｃ５），5.5０（ｄ，
１，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｃ１７），7.4２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｃ１１），7.67(s,1,C14),8.0５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｃ１２），8.5１（ｓ，Ｃ７）。C23H23N3O5につい
ての計算値ＨＯAc１、水１（mw＝５１5.5）：Ｃ，５8.2
４；Ｈ，5.6７；Ｎ，8.1５。実測値：Ｃ，５8.5５；
Ｈ，5.2２；Ｃ，8.5４。Ｐｂ分析値＜１4.5ppm さらにＨＰＬＣ（前記参照）による純度９０％以上の生
成物質を濃縮して乾燥し、次いで他の操作により単離さ
れた同様の物質を再度クロマトグラフィーに付した。 実施例４ （２０ ｓ）9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシカンプ
トテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、３７％の水性
ＣH2Ｏ（0.5ｍＬ）モルホリン（0.1mL）および２：１の
ＨＯAc／EtOH（１０mL）を合し、一夜、攪拌した。１0-
ヒドロキシカンプトテシンを反応させ（ｔ１ｃ、シリカ
ゲル、９：１のＣH2Ｃl2／ＣH3ＯＨ）、反応物を濃縮し
て乾燥し、ＨＯAcを数滴含有する約５mLの水中に溶解
し、不溶性物質を濾去した。濾液を凍結乾燥し、凍結乾
燥物をクロマトグラフィーに付して（寸法１５mm×２５
０mmのシリカ媒質・圧力液体クロマトグラフィー（ＭＰ
ＬＣ）、０〜２％のＣH3OHを含有するＣH2Cl2で溶離）
残渣を得、該残渣を希釈水性ＨＯAc中に溶解し、凍結乾
燥して表題の化合物５３mg（収率３８％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３１００，２９６０，２９２
０，２８４０，１７４０，１６５０，１５９０cm-1。Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣD3ＯＤ）1.9４（ｑ，２，Ｊ＝
７Ｈｚ，Ｃ１９），2.7３（ｍ，４，モルヒリノ-CH
2Ｎ），3.8３（ｍ，４，モルヒリノ-CH2Ｏ）4.1９
（ｓ，２，ArCH2N），5.2６（ｓ，２，Ｃ５），5.2５
（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），５７６（ｄ１，Ｊ
＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），7.2７（ｓ，１，Ｃ１４），7.4
０（ｄ，１，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ１１），8.0７（ｄ１，Ｊ
＝８Ｈｚ，Ｃ１２），8.3６（ｓ，１，Ｃ７）。C25H25N
3O6CH3CO2H（mw＝５２5.6）についての計算値：Ｃ，６
1.7１；Ｈ，5.9５；Ｎ，8.0０。実測値：Ｃ，６1.3０；
Ｈ，5.4４；Ｎ，8.3５。 実施例５ （２０ Ｓ）9-N-メチルピペラジニルメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、２：１のＨＯA
c／EtOH（１０ｍＬ）、３７％の水性ＣH2Ｏ（0.5ｍ
Ｌ）、N-メチルピペラジン（0.1ｍＬ）を合し、２０時
間、攪拌した。１0-ヒドロキシカンプトテシンを反応さ
せ（ｔ１ｃ、シリカゲル、９：１のＣH2Ｃl2／ＣH3Ｏ
Ｈ）、反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｅ
ＴＯAc（５０×２０ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、水性相を乾燥した。残渣を希釈水性ＨＯ
Ac中に再溶解し、0.0２％のＨＡＯｃを含有する０〜２
０％の水中ＣH3ＯＨで溶離するＭＰＬＣ上（ファットマ
ン パーティシル ４０ ＯＤＳ３、寸法９mm×２５０
mmのカラム）でクロマトグラフィーに付した。所望の物
質をプールし、濃縮し、残渣を凍結乾燥して表題の化合
物６７mg（収率４６％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９６０，２９１０，１７４
０，１６５０，１５９０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3
／ＣD3ＯＤ）８1.0３（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１
８），1.8９（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ），2.0２（ｓ，＞
３，ＣH3ＣO2Ｈ），2.3７（ｓ，３，ＮＣH3），2.6５
（ｍ，８，ピペラジノ-CH2），4.2１（ｓ，２，ArC
H2），5.2６（ｓ，２，Ｃ５），5.3０（ｄ，１，Ｊ＝１
６Ｈｚ，Ｃ１７），5.7１（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ
１７），7.4５（ｄ，１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１１），8.0５
（ｄ，１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１２），8.4７（ｓ，１，Ｃ
７）。 C26H28N4O5についての計算値 ＨＯAc１ 1/2水1/4（mw
＝５２8.1）：Ｃ，６1.4１；Ｈ，6.0１；Ｎ，１0.6１。
実測値：Ｃ，６1.6２；Ｈ，5.7４；Ｎ，１0.9３。 実施例６ （２０ Ｓ）9-(4′ピペリジノピペリジニル）メチル-1
0-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、4-ピペラジノ
ピペリジン（１００mg、0.6０ミリモル）、３７％の水
性ＣH2Ｏ（0.5ｍＬ）および２：１のＨＯAc／EtOＨ（１
０ｍＬ）を２０時間攪拌した。１0-ヒドロキシカンプト
テシンを反応させ（ｔ１ｃ、シリカゲル、９：１のＣH2
Ｃl2／ＣH3ＯＨ）反応物を濃縮し、１％の水性酢酸中に
溶解し、濾過し、凍結乾燥した。水、次いで０〜８０％
の0.0２％水性ＨＯAc中ＣH3ＯＨでＭＰＬＣ（ファット
マン パーティシル ４０ ＯＤＳ３、寸法９×２５０
mmのカラム）溶離し、凍結乾燥後、表題の化合物４４mg
（収率３０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９４０，１７４５，１６６
０，１５９０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣD3Ｏ
Ｄ） （ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１８），1.3−3.3（ｍ，１
９，ピペリジン，Ｃ１９），4.1１（ｓ，２，ＣH
2Ｎ），5.2１（ｓ，２，Ｃ５），5.2５（ｄ，１，Ｊ＝
１６Ｈｚ，Ｃ１７），5.7０（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｃ１７），7.8５（ｄ，１，Ｃ１４），7.5９（ｓ，１，
Ｃ１４），8.0０（ｄ，１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１２），8.3
５（ｓ，１，Ｃ７） C31H36N4O5 １ 1/2（mw＝６３1.7）についての計算
値：Ｃ，５8.9４；Ｈ，6.2２；Ｎ，8.8１。実測値：
Ｃ，５9.0２；Ｈ，6.4４；Ｎ，8.5３。 実施例７ （２０ Ｓ）9-(2′ヒドロキシエチルアモミノ）メチル
-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（２００mg、0.5５ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド（１６mg、0.5５ミリモル）、エタ，ノールア
ミン（６１mg、1.1ミリモル）およびＨＯAc（６ｍＬ）
を、殆どの１0-ヒドロキシカンプトテシンが反応した
後、４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、希釈ＨＯAc
（２００ｍＬ）中に溶解し、EtOＡＣ（４×３０ｍＬ）
および石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた水
性溶液を凍結乾燥した。粗凍結乾燥物を水中（５０ｍ
Ｌ）で溶解した。水（１００ｍＬ）、次いで水中0.0２
％ＨＯAc中０〜１０％ＣH3ＯＨで溶離するＭＰＬＣ（フ
ァットマン パーティシル ４０ ＯＤＳ３、寸法１５
mm×２５０mmのカラム）に付し、凍結乾燥後、表題の化
合物８８mg（収率３３％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９８０，２９４０，１７５
０，１５７０cm-1。1Ｈ ＭＮＲ（ＣＤＣl3／ＣD3Ｏ
Ｄ）1.0３（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１８），1.8９
（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），2.0０（ｓ，３，Ｈ
ＯAc），3.0３（ｍ，２，ＣH2ＮＨ），3.7５（ｍ，２，
ＣH2ＯＨ），4.4９（ｓ，ArCH2ＮＨ），5.2４（ｓ，
２，Ｃ５），5.3０（ｄ，１，Ｊ＝１６，Ｃ１７），5.7
０（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），7.4１（ｄ，
１，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ１１），7.6１（ｓ，１，Ｃ１
４），8.0０（ｄ，１，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ１２），8.4８
（ｓ，１，Ｃ７） C23H23N3O6ＨＯAc １ 7/8水（mw＝５３1.3）について
の計算値：Ｃ，５6.5２；Ｈ，5.8３；Ｎ，7.9１。実測
値：Ｃ，５6.0７；Ｈ，5.4０；Ｎ，8.2７。 実施例８ （２０ Ｓ）9-トリメチルアンモニウムエチル-10-ヒド
ロキシカンプトテシンメタンスルホン酸塩の調製 実施例３に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノメチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩（６５mg、0.1
４ミリモル）をＣH2Ｃl2（約７０ｍＬ）中に溶解し、濾
過した。濾液をメチルメタスルホネート（１ｍＬ）と合
し、冷却し、アルゴン（Ar）流下で部分的に濃縮した。
４時間後、溶媒を1/2の量まで濃縮し、冷却した。沈澱
を濾過し、水中（１０ｍＬ）に溶解し、EtOAc（３×１
０ｍＬ）、次いで石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、
凍結乾燥して表題の化合物５０mg（収率６０％）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９５０，２９００，１７６
０，１６６０，１６００cm-1。1Ｈ ＭＮＲ（ＣＤＣl3
／ＣD3ＯＤ）δ1.0３（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１
８），2.0１（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），2.7８
（ｓ，＞３，ＣH3ＳO3），2.9４（Ｓ，９，N(CH3)3），
4.7２（ｓ，２，ArCH2Ｎ），5.2０（ｓ，２，Ｃ５），
5.2２（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），5.6７（ｄ，
１，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｃ１７），7.6２（ｄ，１，Ｊ＝７
Ｈｚ，Ｃ１１），7.7１（ｓ，Ｃ１４），8.1６（ｄ，
１，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１２），8.8９（ｓ，１，Ｃ７） 元素分析C24H25N3O5・１ 1/2ＣH3ＳO3Ｈ・２H2Ｏ）（m
w＝６１5.7）についての計算値：Ｃ，４9.7４；Ｈ，5.7
２；Ｎ，6.8２。実測値：Ｃ，４9.3６；Ｈ，5.1５；
Ｎ，7.5３。 実施例９ （２０ Ｓ）9-ホルミル-10-ヒドロキシカンプトテシン
の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（１００mg、0.2７ミリモル）、ヘキサメチレ
ンテトラアミン（0.8０ｇ、5.5ミリモル）およびトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）をアルゴン下で２０
時間還流した。反応物を濃縮し、水（１５ｍＬ）と合し
て１時間攪拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣ
O3を添加してpHを8.4に調整した。水性相をEtOAc（３×
７５ｍＬ）で洗浄し、３規定の塩酸でpH1.5に酸性化
し、次いでEtOAc（５×７５ｍＬ）で抽出した。合した
有機抽出物を１規定の塩酸（５×７５ｍＬ）、水（７５
ｍＬ）および飽和水性NaCl（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮
した。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー（１
cm×１cmのNa2SO4のプラグ上に予備吸収された原料物質
を備えた１cm×１cmのシリカ）により精製した。生成物
をＣH2Ｃl2中１％ＣH3ＯＨで溶離し、表題の化合物５０
mg（収率４７％）を得た。約２５％のＣH2Ｃl2中ＣH3Ｏ
Ｈから分別沈澱させ、ゆっくりと冷却し、窒素流下で濃
縮して分析的に純粋なサンプルを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３１００，２９５０，１７５
５，１６６０，１６００cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＣl3Ｄ
／ＣD3ＯＤ）1.0４（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１８），
1.9６（ｄ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１９），5.3２（ｄ，
１，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ１７），5.3３（ｓ，２，Ｃ
５），5.6８（ｄ，１，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ１７），7.5０
（ｄ，１，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ１１），7.6７（ｓ，１，Ｃ
１４），8.3３（ｄ，１，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ１２），9.3４
（ｓ，１，Ｃ１７），１0.8５（ｓ，１，ＣＨＯ）。 C21H16O61H2O（mw＝４１0.3８）についての計算値：
Ｃ，６1.4６；Ｈ，4.4２；Ｎ，6.8３。実測値：Ｃ，６
1.0９；Ｈ，4.1７；Ｎ，6.5２。 実施例１０ （２０ Ｓ）9-シクロプロピルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（２５４mg、0.7ミリモル）、３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.0ｍＬ）、氷酢酸（１６ｍＬ）中シ
クロプロピルアミン（４００mg、0.7ミリモル）および
エタノール（８ｍＬ）の混合物を常温で一夜、攪拌し、
真空中で乾固した。残渣を水でトリチュレートし、濾過
し、乾燥して酢酸塩としての表題の化合物２６０mg（収
率７５％）を得、0.1規定の塩酸でトリチュレートして
表題の塩酸塩に変換した。 元素分析（C24H23N3O5ＨＣｌ・３H2Ｏ）、計算値：Ｃ，
５5.0１；Ｈ，5.5７；Ｎ，8.0２。実測値：Ｃ，５4.9
４；Ｈ，5.1８；Ｎ，8.1８。1Ｈ ＮＭＲ（D2Ｏ）δ0.9
６（ｍ，７），2.1（ｍ，２），2.8（ｍ，１），4.6
（ｓ，２），4.8（ｓ，２），5.2（ｓ，２），7.2
（ｓ，１），7.5（ｑ，２），8.6（ｓ，１）。 実施例１１ （２０ Ｓ）9-エトキシメチル-10-ヒドロキシカンプト
テシンの調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（３６４mg、1.0ミリモル）、ジメチルアミン
塩酸塩（９０mg、1.1ミリモル）および３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.5ｍＬ）の混合物を９５％エタノー
ル（２５ｍＬ）で5.5時間還流した。反応物を少量まで
濃縮し、沈澱した生成物を捕集し乾燥した。ＣH2Ｃl2中
３％MeＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して表題の化合物８５mg（収率２０％）を得
た。 元素分析（C23H22N2O6）。計算値：Ｃ，６2.0８；Ｈ，
5.2７；Ｎ，6.2９。実測値：Ｃ，６1.8０；Ｈ，5.2２；
Ｎ，6.1２。ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｅ４２３（ＭH
+）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）0.8５（ｔ，３），1.1
（ｔ，３），1.1（ｔ，３），1.9（ｍ，２），3.5
（ｓ，２），4.8（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4
（ｓ，２），7.2（ｓ，１），7.7（ｍ，２），8.6
（ｓ，１）。 実施例１２ （２０ Ｓ）9-(N-メチルアニリノメチル）-10-ヒドロ
キシカンプトテシンの調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（２５４mg、0.7ミリモル）、３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.0ｍＬ）、氷酢酸（１６ｍＬ）中のN
-メチルアニリン（0.75ｍＬ、0.7ミリモル）およびエタ
ノール（８ｍＬ）の混合物を常温で４０時間攪拌した。
油に濃縮後、１、２および３％のＣH2Ｃl2中ＭｅＯＨで
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に
精製した。生成物画分は、いまだにN-メチルアニリンを
含有していた。シリカゲルＭＰＬＣカラムを用いてさら
に精製し、ＣH2Ｃl2中２％ＭｅＯＨで生成物を溶離し
た。該生成物画分を合し、真空中で濃縮した黄色固形物
としての表題化合物７７mg（収率７５％）を得た。 元素分析（C28H25N3O5・1.2H2O）、計算値：Ｃ，６6.5
８；Ｈ，5.4７；Ｎ，8.3２。実測値：Ｃ，６6.9７；
Ｈ，5.6９；Ｎ，7.9１。ＤＣＩマススペクトル：ｍ／ｅ
４８４（ＭH+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ1.0６
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.8（ｓ，３），5.0
（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.5（ｑ，２），6.9
（ｍ，５），7.5（ｓ，１），7.9（ｑ，２），8.4
（ｓ，１）。 実施例１３ （２０ Ｓ）9-シクロヘキシルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（３６４mg、1.0ミリモル）、３７％の水性ホ
ルムアルデヒド（1.5ｍＬ）、氷酢酸（２５ｍＬ）中の
シクロヘキシルアミン（1.3ｍＬ、１０ミリモル）およ
びエタノール（１２ｍＬ）の混合物を常温で一夜、攪拌
し、真空中で乾固した。0.0２％の氷酢酸を含有する１
５％の水性ＭｅＯＨで溶離する逆相カラム（ＭＰＬＣ）
上で残渣を精製した。少量に濃縮し、凍結乾燥して酢酸
塩としての表題化合物を得た（２５０mg、収率４７
％）。0.1規定の塩酸で該酢酸塩を表題の塩酸塩に変換
し、該塩を濾過により捕集した。 元素分析（C27H29N3O5・ＨＣｌ・１ 1/8H2O）、計算
値：Ｃ，６0.9３；Ｈ，6.1１；Ｎ，7.8９。実測値：
Ｃ，６0.8３；Ｈ，5.9８；Ｎ，7.7５。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）δ0.9（ｔ，３），1.0〜2.0（ｍ，１０），3.1
（ｓ，１），4.5（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4
（ｓ，２），7.2（ｓ，１），7.9（ｓ，１），7.9
（ｑ，２），8.9（ｓ，１）。 実施例１４ （２０ Ｓ）9-N,N-ジメチルアミノエチル−オキシメチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 ３規定の塩酸を３滴含有する2-ジメチルアミノエタノー
ル（４mL）中の実施例２１に記載のごとく調製した9-ジ
メチルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン遊離
塩基（１００mg、0.2ミリモル）の混合物をアルゴン
下、８０℃で２４時間加熱した。半固体の反応混合物を
水（５ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）で処
理し、攪拌し、濾過して表題の化合物６０mg（収率５９
％）を得た。 元素分析（C25H27N3O6・ＨＣｌ・0.5H2Ｏ）、計算値：
Ｃ，５8.7７；Ｈ，5.7２；Ｎ，8.2５。実測値：Ｃ，５
8.9４；Ｈ，4.9２；Ｎ，7.9０。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）δ0.9（ｔ，３），1.8５（ｍ，２），2.3（ｓ，
６），3.3（ｓ，２），4.1（ｓ，２），5.2（ｓ，
２），5.4（ｓ，２），7.3（ｓ，１），7.4（ｄ，
１），8.0（ｄ，１），8.7（ｓ，１）。 実施例１５ （２０ Ｓ）9-N，Ｎ−ジメチルアミノエチル−チオメ
チル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例１８に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノメ
チル-10-ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩（１００mg、
0.2ミリモル）および2-ジメエチルアミノエタンチオー
ル（１３ｍＬ）の混合物をアルゴン下、８５℃で５時間
加熱した。不溶性固形物（過剰のチオール）を濾過して
取り除き、濾液を真空中で油性残渣に濃縮し、逆相ＭＰ
ＬＣを用いて精製した。精製物を５％および１０％の水
中ＭｅＯＨを用いて溶離し、黄色固形物としての表題の
化合物４５mg（収率４１％）を得た。 元素分析（C25H28N3O5Ｓ・ＨＣｌ・３H2Ｏ）、計算値：
Ｃ，４9.3４；Ｈ，5.7９；Ｎ，6.9０。実測値：Ｃ，４
8.9８；Ｈ，5.8２；Ｎ，6.5４。1Ｈ ＮＭＲ（D2O）δ
1.0（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.8（ｓ，６），4.4
（ｓ，２），5.3（ｓ，２），7.1（ｄ，１），7.2
（ｓ，１），7.6（ｄ，１），8.2（ｓ，１）。 実施例１６ （２０ Ｓ）9-N，Ｎ−ジメチルアミノエチル−アミノ
メチル-10-ヒドロキシカンプトテシン二塩酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプ
トテシン（３６４mg、1.0ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルエチレンジアミン（１００mg、1.1ミリモル）、氷酢
酸（２５ｍＬ）中３７％水性ホルムアルデヒド（１．５
ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を室温で６４時間
攪拌した。溶媒を真空中で除去し、固形物残渣を水（１
０ｍＬ）および３規定の塩酸（３ｍＬ）を含有するイソ
プロパノール（１０ｍＬ）で処理した。微細に沈澱した
固形物を収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して
表題の化合物２１８mg（収率４０％）を得た。 元素分析（C25H28N4O5・２ＨＣｌ）、計算値：Ｃ，５5.
8７；Ｈ，5.6３；Ｎ，１0.4２。実測値：Ｃ，５5.9１；
Ｈ，5.7２；Ｎ，9.8６。1Ｈ ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）δ1.0
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.9（ｓ，６），4.5
（ｓ，２），5.1（ｍ，４），5.4（ｑ，２），7.3
（ｄ，１），7.5（ｓ，１），7.8（ｄ，１），8.4
（ｓ，１）。 実施例１７ （２０ Ｒ，Ｓ）-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシン酢酸塩の調製 ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J.Med.C
hem.)、２３、５５４（１９８０）、ワンティ(Wanti)ら
の方法により調製したラセミ・１０−ヒドロキシカンプ
トテシンであること以外は実施例３に記載のごとく出発
物質を調製した。 実施例１８ （２０ Ｓ）−ジメッチルアミノエチル-10-ヒドロキシ
カンプトテシン二塩酸塩の調製 2.5当量の酢酸および0.7５当量の水で分析した実施例３
に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチル-10-ヒ
ドロキシカンプトテシン酢酸塩（8.5mg、分子量５８５
に基く１4.5ミリモル）を0.1規定の塩酸（１７０ｍＬ、
１７ミリモル）中に溶解し、凍結乾燥し、高真空下で３
日間保持して表題の化合物8.3ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣDCl3／ＣD3ＯＤ）δ1.0５（ｔ，３，Ｊ＝7.5）， 1.9８（ｑ，２，Ｊ＝7.5），2.9５（ｓ，６），4.7７
（ｓ，２），5.3３（ｓ，２），5.3６（ｄ，１，Ｊ＝１
６），5.6２（ｄ，１，Ｊ＝１６），7.5９（ｄ，１，Ｊ
＝９），7.6６（ｓ，１），8.2０（ｄ，１，Ｊ＝９），
8.8６（ｓ，１）。元素分析（C23H23N3O5・１ＨＣｌ・
３H2Ｏ）、 計算値：Ｃ，５3.9６；Ｈ，5.9１；Ｎ，8.2１；Ｃ１，
６．９２。実測値：Ｃ，５3.6８；Ｈ，5.6１；Ｎ，8.1
６；Ｃｌ，6.8４。 実施例１９ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノペチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン二塩酸塩の調製 実施例３に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩（0.3８９ｇ、
ＨＰＬＣ分析による1.0７ミリモル）を0.4規定の塩酸
（６ｍＬ、2.4ミリモル）中に溶解し、凍結乾燥し、高
真空下で４０時間保持して表題の化合物0.2６９ｇを得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣDCl3／ＣD3ＯＤ）δ1.0５（ｔ，３，Ｊ
＝7.5），1.9２（ｑ，２，Ｊ＝7.5），3.0１（ｓ，
６），4.8５（ｓ，２），5.3１（ｄ，１，Ｊ＝１６），
5.3６（ｓ，２），5.6５（ｄ，１，Ｊ＝１６）7.6４
（ｄ，１，Ｊ＝９），7.7３（ｓ，１），8.2３（ｄ，
１，Ｊ＝９），9.0７（ｓ，１）。元素分析（C23H23N3O
5・２ＨＣｌ・３H2Ｏ）、 計算値：Ｃ，５0.3７；Ｈ，5.7０；Ｎ，7.6６Ｃ１，１
2.9３。実測値：Ｃ，５0.7６；Ｈ，5.6４；Ｎ，7.5７；
Ｃｌ，１2.6１。 実施例２０ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノエチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシンナトリウム塩の調製 実施例３に記載のごとく調製した9-ジメチルアミノエチ
ル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩（１００ｍｇ、
0.2ミリモル）を0.1規定の水酸化ナトリウム（4.5ｍ
Ｌ、0.4５ミリモル）で処理し、溶液をＨＰ−２０・樹
脂カラム（２×２２cm）に通した。樹脂を水（２５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、生成物を１：１の水−メタノールの混合
物で溶離した。生成物を含有する画分を合し、少量にな
るまで濃縮し、凍結乾燥して表題の化合物９８mg（収率
９８％）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）１６００cm-1（カルボキシレー
ト）。1Ｈ ＮＭＲ（D2O）δ0.6５（ｍ，３），1.8
（ｍ，２），2.8（ｓ，６），3.0（ｍ，２），4.2１
（ｍ，２），4.5（ｓ，２），7.1（ｑ．２）7.2（ｓ，
１）。 元素分析（C23H24N3O6Ｎａ）、計算値：Ｃ，５6.5５；
Ｈ，5.5７；Ｎ，8.6０。実測値：Ｃ，５6.2１；Ｈ，5.6
５；Ｎ，8.4４。 実施例２１ （２０ Ｓ）9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカ
ンプトテシン遊離塩基の調製 実施例２に記載のごとく調製した氷酢酸（５０ｍＬ）中
１0-ホドロキシカンプトテシン（７２８mg、2.0ミリモ
ル）、エタノール（２０ｍＬ）、３７％の水性ホルムア
ルデヒド（３ｍＬ）および４０％の水性ジメチルアミン
（３ｍＬ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を高真空下、５℃で２時間加熱
し、イソプロパノール（１０ｍＬ）でトリチュレートし
て黄色固形物としての表題の化合物（５６１mg、収率６
４％）を得た。ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｅ ４２２
（ＭH+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣD3ＯＤ）δ1.0
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），2.5（ｓ，６），4.3
（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4（ｑ，２），7.6
（ｓ．１）7.7（ｑ，２），8.5（ｓ，１）。 実施例２２ （２０ Ｓ）１0-ヒドロキシカンプトテシンのトリフル
オロメチルスルホネート（トリフレート）の調製 実施例２に記載のごとく調製したＤＭＦ（４０ｍＬ）中
１0-ヒドロキシカンプトテシン（1.4４ｇ、4.0ミリモ
ル）の混合物に対し、トリエチルアミン（1.2ｇ、１２
ミリモル）を添加し、次いでN-フェニル−トリフルオロ
メタンスルホンイミド（2.0ｇ、６ミリモル）を添加し
た。反応物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で
除去し、残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥し
た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）上の単一点とし
て粗生成物の理論量を得、少量の不純物を示した。ＣH2
Ｃl2中５％ＭｅＯＨで生成物を溶離することによりシリ
カゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
て少量のサンプルを精製した。 元素分析（C21H15N2O7ＳF3）。計算値：Ｃ，５0.8１；
Ｈ，3.0５；Ｎ，5.6４。実測値：Ｃ，５1.3８；Ｈ，3.4
２；Ｎ，4.9９。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ1.0（ｔ，
３），1.9（ｍ，２），5.3（ｓ，２），5.4（ｑ，
２），7.7（ｓ，１），7.6〜7.9（ｍ，２），8.2（ｓ．
２）8.5（ｓ，１）。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｅ ４
９７（ＭH+）／４９５（Ｍ−Ｈ）-。 実施例２３ （２０Ｓ）9-ジメチルアミノエチルカンプトテシンの調
製 （２０Ｓ）9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカン
プトテシン酢酸塩のトリフルオロメタンスルホネートを
以下のごとく作製した。実施例３に記載のごとく調製し
たＮ，N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、9-ジメチ
ルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の
混合物（４８２mg、１ミリモル）をアルゴン下（４０ｍ
Ｌ）、２，6-ルチジン（２６８mg、2.5ミリモル）およ
びN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（0.5
４ｇ、1.5ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で
一夜、攪拌した。次いで、前記の生成したトリフレート
にトリエチルアミン（0.4ｍＬ、3.0ミリモル）、酢酸パ
ラジウム（８mg、0.0４ミリモル）、トリフェニルホス
ファイン（２０mg、0.0８ミリモル）および濃蟻酸（0.0
８ｍＬ、２ミリモル）を添加した。反応物を６０℃で８
時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を少量の水
でトリチュレートし、濾過した。乾燥した粗な不溶性固
形物は重量が５５０mgであった。若干量の原料トリフレ
ートをトリフェニルホスフェートで溶離することにより
シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、9-メチルカムトテシ２５mg（収率７
％）、遊離塩基（ＣH2Ｃl2中４％ＭｅＯＨ）としての表
題の化合物８８mg（収率２０％）、およびＣH2Ｃl2中１
０％ＭｅＯＨとともに若干量の１0-ヒドロキシカンプト
テシンのトリフルオロメチルスルホネートを得た。希酢
酸での処理により若干量の表題化合物を酢酸塩に変換し
た。 元素分析（C25H27N3O6・2.5H2O）。計算値：Ｃ，５8.8
１；Ｈ，6.1２；Ｎ，8.2３。実測値：Ｃ，５8.6０；
Ｈ，5.8８；Ｎ，7.8８。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ0.9
（ｔ，３），1.8（ｍ，２），2.2（ｓ，６），3.7
（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.4（ｑ，２），7.3
（ｄ．１），7.5（ｄ，１），7.6（２，１），8.0
（ｄ，１），3.3（ｓ．１）。 マススペクトルｍ／ｅ ４０６（ＭH+）。 実施例２４ １0-シアノカンプトテシンの調製 シアン化トリブチルチン（４４４mg、1.4ミリモル）お
よび１，2-ジクロロエタン（２０ｍＬ）中テトラキスト
リフェニルホスファインパラジウム（２７６mg、0.6ミ
リモル）の溶液をアルゴン下で加熱還流してパラジウム
−スズ−シアン化物複合体を生成した。次いで実施例２
２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカンプトテシ
ンのトリフルオロメチルスルホネート（２６６mg、0.6
ミリモル）を添加し、還流を3.5時間続けた。反応物を
その元の量の1/3にまで濃縮し、同量のジエチルエーテ
ルでトリチュレートした。沈澱した黄色固形物を収集し
乾燥した。表題の化合物１８３mgを粗収率８２％で得
た。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、ＣH2Ｃl2
中２％ＭｅＯＨで溶離した表題の化合物１１５mg（収率
６７％）を得た。 元素分析（C21H15N3O4・1/2H2O）。計算値：Ｃ，６5.9
６；Ｈ，4.2２；Ｎ，１0.9９。実測値：Ｃ，６5.8９；
Ｈ，4.0６；Ｎ，１0.6６。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3−Ｍ
ｅＯD4）δ1.0（ｔ，３），1.9（ｍ，２），5.4（ｓ，
２），5.5（ｑ，２），7.7（ｓ，１），7.7〜8.4（ｍ，
３），8.6（ｓ．１）。マススペクトルｍ／ｅ ３７４
（ＭH+）。 実施例２５ （２０Ｓ）１0-ホルミルカンプトテシンの調製 実施例２２に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシカン
プトテシンのトリフルオロメチルスルホネート（１００
mg、0.2２ミリモル）、新たに蒸留したテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびテトラキストリフェ
ニルホスファインパラジウム（１０mg、９ミリモル）を
火炎乾燥したフラスコ内に充填した。一酸化炭素（Ｃ
Ｏ）を反応物中に３時間吹き込み、ＣＯ気球で反応混合
物に栓を施し、５℃の油浴中に浸漬した。シリンジ(syr
inge)ポンプを用いて攪拌しながら、Bu3SnHの乾燥ＴＨ
Ｆ（３ｍＬ）中溶液（３ｍＬ）を４時間かけて滴下し
た。この後、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラシュク
ロマトグラフィー（１〜２％ＣH3ＯＨ、ＣH2Ｃl2）によ
り精製し、次いでクロマトトロン(Chromatotron)（米国
カルフォルニア州、ハリソン研究所、パロ・アルト）(H
arrison Research,Palo alto,California)を用いて最終
精製した。表題の化合物をＣH2Ｃl2中２％ＭｅＯＨで溶
離した。２０mg（収率２４％）。 元素分析（C21H16N2O5・１〜1/3H2O）。分析値：Ｃ，６
1.8４；Ｈ，4.6９；Ｎ，6.8６。実測値：Ｃ，６1.8３；
Ｈ，4.5３；Ｎ，6.3７。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ0.9
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），5.3（スプリットｓ，
２），5.4（ｑ，２），7.7（ｄ，１），7.8〜8.3（ｍ．
３），8.5（ｓ．１），9.9（ｓ．１）。マススペクトル
ｍ／ｅ ３７７（ＭH+）。 実施例２６ （２０Ｓ）１0-アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の調
製 実施例２４に記載のごとく調製した１0-シアノカンプト
テシン（１６０mg、0.4ミリモル）の氷酢酸（４５ｍ
Ｌ）中溶液を活性ラネーニッケルで処理し、１０psi
（１７８5.8ｇ／cm）で７時間水素化した。スーパーセ
ル(supercel)を通した濾過により触媒を除去し、濾液を
真空中で濃縮した。精製物を水中１０％ＭｅＯＨで溶離
する逆相カラム上で中間圧力クロマトグラフィーにより
固形物残渣を精製した。凍結乾燥後、吸湿性の表題の化
合物２５mg（収率１５％）を得た。 元素分析（C23H23N3O6・６H2O）。計算値：Ｃ，５0.6
３；Ｈ，6.4６；Ｎ，7.7３。実測値：Ｃ，５0.1１；
Ｈ，6.4６；Ｎ，7.6４。1Ｈ ＮＭＲ（D2O）δ1.0
（ｔ，３），1.9（ｍ，２），4.3（ｓ，２），5.2
（ｓ，２），5.4（ｓ，２），7.5（ｓ，１），7.7〜8.1
（ｍ．３），8.6（ｓ．１）。 実施例２７ （２０Ｓ）１0-アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の調
製 実施例２に記載のごとく調製した１0-シアノカンプトテ
シン（１６０mg、0.4２ミリモル）の氷酢酸（４５ｍ
Ｌ）中溶液を活性ラネイニッケルで処理し、１０psi
（１７８5.8ｇ／cm）で７時間水素化した。スーパーセ
ル（９５％SiO2）を通して触媒を濾過し、真空中で濃縮
し、逆相上で精製した。生成物を１０％のＭｅＯＨ水
（0.0２％の酢酸を含有する）で溶離した。画分をプー
ルした後、少量にまで濃縮し、凍結乾燥し、表題の化合
物２６mg（収率１４％）を得た。 元素分析（C23H23N3O6・６H2O）、計算値：Ｃ，５0.5
３；Ｈ，6.4６；Ｎ，7.7３。実測値：Ｃ，５0.1１；
Ｈ，6.5７；Ｎ，7.6４。1Ｈ ＮＭＲ（D2O／ＭｅＯD4）
δ1.0（ｔ，３），2.0（ｍ，２），4.3（ｓ，２），5.2
（ｓ，２），5.5（ｓ，２），7.5（ｓ，１），8.0
（ｍ，３），8.6（ｓ．１）。 実施例２８ （２０Ｓ）9-モルホリノメチルカンプトテシンの調製 実施例２３に記載のごとく調製した１0-ヒドロキシ-9-
モルホリノメチルカンプトテシンのトリフルオロメチル
スルホネートの乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中１ミリモル溶
液をトリエチルアミン（0.4ｍＬ）、Ｐｄ（酢酸）2、
（８mg、0.0４ミリモル）、Ｐ（２０mg、0.0８ミリモ
ル）および９９％の蟻酸（0.0８ｍＬ、２ミリモル）で
処理した。反応物をアルゴン下、６０℃で６時間加熱
し、真空中で濃縮し、水で処理した。所望の化合物およ
び主な副生物、9-メチルカンプトテシンの両方が沈澱し
（３００mg）、濾過により収集し、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。ＣH2Ｃl2中１％
ＭｅＯＨ中で溶離することにより9-メチルカンプトテシ
ンを単離した（４５mg、収率１３％）。ＣH2Ｃl2中２％
ＭｅＯＨで溶離し、表題の化合物を得た（９３mg，収率
２０％）。 元素分析（C25H25N3O5・1/2H2O）。計算値：Ｃ，６5.7
８；Ｈ，5.7４；Ｎ，9.2０。実測値：Ｃ，６5.8７；
Ｈ，5.9６；Ｎ，9.0０。マススペクトルｍ／ｅ ４４８
（ＭH+）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＭｅＯD4）δ1.0
（ｔ，３），2.0（ｍ，２），2.5（ｍ，４），3.7
（ｍ，４），4.0（ｓ，２），5.3（３，２），5.6
（ｑ，２），7.5（ｄ．１），7.6（ｓ，１），7.7
（ｄ，１），8.2（ｄ，１），9.0（ｓ，１）。 実施例２９ （２０Ｓ）１0-ヒドロキシ-9-シアノメチルカンプトテ
シンの調製 実施例８に記載のごとく調製した９５％EtOＨ（３５ｍ
Ｌ）中、9-トリメチルアンモニウムメチル-10-ヒドロキ
シカンプトテシンメタンスルホネート塩およびシアン化
ナトリウム（1.2６mg、２５ミリモル）の混合物をアル
ゴン下で３時間還流した。溶媒を真空中で除去し、水
（２０ｍＬ）を添加し、３規定の塩酸でpHを1.5に調整
した。沈澱した粗固形物を収集し、乾燥した。フラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行
った。生成物を４％および５％のＣH2Ｃl2中ＭｅＯＨで
溶離し、表題の化合物１１０mg（収率３３％）を得た。 元素分析（C22H17N3O5・１ 3/4H2O）。計算値：Ｃ，６
0.7５；Ｈ，4.5８；Ｎ，9.6６。実測値：Ｃ，６0.6３；
Ｈ，4.6４；Ｎ，9.6０。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3／Ｍｅ
ＯD4）δ0.9（ｔ，３），1.8（ｍ，２），4.2（ｓ，
２），5.2（ｓ，２），5.3（ｑ，２），7.5（ｄ，
１），7.6（ｓ，１），7.9（ｄ．１），8.4（ｓ，
１）。 実施例３０ （２０Ｓ）１0-ヒドロキシ-9-アミノメチルカンプトテ
シン酢酸塩の調整 実施例２９に記載のごとく調整した１0-ヒドロキシ-9-
シアノメチルカンプトテシン６０mg（0.1５ミリモル）
の氷酢酸（３０ｍＬ）中溶液を約１ｇ（湿式重量）の活
性ラネイニッケルで処理し、１０psi（１７８5.8ｇ／c
m）で６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾
液を真空中で濃縮して固形物残渣を得た。濃縮した濾液
を次いで水中に溶解し、生成物を水中１０％ＭｅＯＨ
（0.0２％濃縮氷酢酸を含有する）で溶離する逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を収
集し、少量になるまで濃縮し、一夜、凍結乾燥して表題
の化合物２３mg（収率３３％）を得た。 元素分析（C24H25N3O7・１０H2O）。計算値：Ｃ，４3.9
０；Ｈ，6.9０；Ｎ，6.3８。実測値：Ｃ，４3.8２；
Ｈ，6.8９；Ｎ，5.7９。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）
δ0.9（ｔ，３），1.9（ｍ，２），3.2（ｓ，２），5.0
（３，２），5.1（ｓ，２），5.4（ｓ，２），7.2
（ｓ，１），7.5（ｑ．２），8.4（ｓ，１）。 III.医薬組成物の実施例 実施例Ａ 非経口組成物 注射による投与に適した本発明の非経口医薬組成物を調
整するため、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩１００mgを0.
9％の無菌の生理食塩液１０ｍＬと混合し、混合物を注
射による投与に適した投与単位形に充填した。 実施例Ｂ 経口組成物 本発明の経口医薬組成物を調整するため、式（Ｉ）の化
合物１００mgを乳糖７５０mgと混合し、混合物を経口投
与に適した硬ゼラチンカプセルのような経口投与単位形
に充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケネス・ジョージ・ホールデン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19355、 マルバーン、ホースシュー・トレイル（番 地の表示なし) (72)発明者 ランドール・ケイス・ジョンソン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19003、 アードモア、ランフェア・サークル71番 (72)発明者 ウイリアム・デニス・キングスベリー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、バブ・サークル865番 (56)参考文献 特開 昭58−134095（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−154584（ＪＰ，Ａ)
Claims (34)
- 【請求項１】(1)式： ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル； ＲはＸがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、水
素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、-CHOまたは
-CH2R1； R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、た
だしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、この化合物は医薬
上許容されるアニオンと会合する； R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキシアル
キル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭素原子
数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６のアル
キル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭素原子数
２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換または置換炭
素環式環から選択され； R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それらが
結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有してもよ
い置換または非置換複素環式環を形成してもよい］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物。 - 【請求項２】Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチ
ル、N-モルホリノメチル、N-メチルピペラジニルメチ
ル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニルメチル、(2′−
ヒドロキシエチル）アミノメチル、トリメチルアンモニ
ウムエチル、シクロヘキシルアミノメチル、N-メチルア
ニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピルアミノ
メチル、Ｎ，N-ジメチルアミノエチロキシメチル、Ｎ，
N-ジメチルアミノエチルチオメチル、Ｎ，N-ジメチルア
ミノエチルアミノメチル、シアノメチル、アミノエチル
またはホルミル；あるいはＲが水素、Ｘがシアノ、ホル
ミルまたはアミノメチル；あるいはＸが水素、Ｒがジメ
チルアミノメチルまたはN-モルホリノメチルである特許
請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - 【請求項３】S-異性体である特許請求の範囲第(1)項記
載の化合物。 - 【請求項４】ラセミ混合物である特許請求の範囲第(1)
項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチ
ルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘがヒドロキシ、ＲがN-メチルピペラジニ
ルメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項７】Ｘがヒドロキシ、Ｒがトリメチルアンモニ
ウムメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物。 - 【請求項８】Ｘがヒドロキシ、ＲがN-シクロプロピルア
ミノメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物。 - 【請求項９】Ｘがヒドロキシ、ＲがN-メチルアニリノメ
チルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｘがヒドロキシ、Ｒがシクロヘキシルア
ミノメチルである特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物。 - 【請求項１１】Ｘがヒドロキシ、ＲがＮ，N-ジメチルア
ミノエチルオキシメチルである特許請求の範囲第(3)項
記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｘがヒドロキシ、ＲがN-アミノメチルで
ある特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項１３】Ｘがヒドロキシ、Ｒがモルホリノメチル
である特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項１４】Ｘがヒドロキシ、ＲがN-シアノメチルで
ある特許請求の範囲第(3)項記載の化合物。 - 【請求項１５】酢酸塩である特許請求の範囲第(5)項記
載の化合物。 - 【請求項１６】一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩
である特許請求の範囲第(5)項記載の化合物。 - 【請求項１７】腫瘍細胞増殖抑制有効量の、式： ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル； ＲはＸがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、水
素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、Ｒは-CHOま
たは-CH2R1； R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、た
だしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、この化合物は医薬
上許容されるアニオンと会合する； R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキシアル
キル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭素原子
数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６のアル
キル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭素原子数
２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換または置換炭
素環式環から選択され； R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それが結
合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有してもよい
置換または非置換複素環式環を形成してもよい］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物および不活性な医薬上許容さ
れる担体または希釈剤からなることを特徴とする動物の
腫瘍細胞増殖抑制用の医薬組成物。 - 【請求項１８】Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメ
チル、N-モルホリノメチル、N-メチルピペラジニルメチ
ル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニルメチル、(2′−
ヒドロキシエチル）アミノメチル、トリメチルアンモニ
ウムメチル、シクロヘキシルアミノメチル、N-メチルア
ニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピルアミノ
メチル、Ｎ，N-ジメチルアミノエチロキシメチル、Ｎ，
N-ジメチルアミノエチルチオメチル、Ｎ，N-ジメチルア
ミノエチルアミノメチル、シアノメチル、アミノエチル
またはホルミル；あるいはＲが水素、Ｘがシアノ、ホル
ミルまたはアミノメチル；あるいはＸが水素、Ｒがジメ
チルアミノメチルまたはN-モルホリノメチルである特許
請求の範囲第(17)項記載の組成物。 - 【請求項１９】S-異性体である特許請求の範囲第(17)項
記載の組成物。 - 【請求項２０】ラセミ混合物である特許請求の範囲第(1
7)項記載の組成物。 - 【請求項２１】Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメ
チルである特許請求の範囲第(19)項記載の組成物。 - 【請求項２２】酢酸塩である特許請求の範囲第(21)項記
載の組成物。 - 【請求項２３】一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩
である特許請求の範囲第(21)項記載の組成物。 - 【請求項２４】経口投与形である特許請求の範囲第(17)
項記載の組成物。 - 【請求項２５】非経口投与形である特許請求の範囲第(1
7)項記載の組成物。 - 【請求項２６】式： で示される化合物。
- 【請求項２７】(a)10-ヒドロキシカンプトテシンをホル
ムアルデヒドおよび適当な第一または第二アミンと縮合
させ、Ｘが水素、シアノまたはホルミル、R1が-N-R
2(R3)で、R2およびＲが同じ水素以外のて式（Ｉ）で示
される化合物を得るか、 (b)10-ヒドロキシカンプトテシンをホルミル化して9-ホ
ルミル-10-ヒドロキシカンプトテシンを得、次いで適当
なアミンと縮合させ、シアン化水素化ホウ素ナトリウム
で還元するか接触還元するか、 (c)R1が-N-R2(R3)である式（Ｉ）で示される適当な化合
物をアルキル化剤で処理し、R1が-N+-R2(R3)(R4)、R2、R3
およびR4が水素でない式（Ｉ）で示される対応する化合
物を得るか、 (d)不活性溶媒中で9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロ
キシカンプトテシンまたはその塩を適当なアルコールま
たはチオールと加熱し、R1がO-R2である式（Ｉ）で示さ
れる化合物を得るか、 (e)10-ヒドロキシカンプトテシンのトリフルオロメチル
スルホネートをパラジウム触媒を用いてカルボニル化を
行うこと； からなることを特徴とする式： ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、-CH2NH2ま
たはホルミル； ＲはＸがシアノ、CH2NH2またはホルミルである場合、水
素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、-CHOまたは
-CH2R1； R1は-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)または-N+-R2(R3)(R4)、た
だしR1が-N+-R2(R3)(R4)である場合、化合物は医薬上許
容されるアニオンと会合する； R2、R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素原子数
１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキシアル
キル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭素原子
数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６のアル
キル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭素原子数
２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換または置換炭
素環式環から選択され； R1が-N-R2(R3)である場合、R2およびR3基は、それらが
結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有しうる置
換または非置換複素環式環を形成しうる］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物の製造方法。 - 【請求項２８】Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメ
チル、N-モルホリノメチル、N-メチルピペラジニルメチ
ル、(4′−ピペリジン)N-ピペリジニルメチル、(2′−
ヒドロキシエチル）アミノメチル、トリメチルアンモニ
ウムメチル、シクロヘキシルアミノメチル、N-メチルア
ニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピルアミノ
メチル、Ｎ，N-ジメチルアミノエチロキシメチル、Ｎ，
N-ジメチルアミノエチルチオメチル、Ｎ，N-ジメチルア
ミノエチルアミノメチル、シアノメチル、アミノエチル
またはホルミル；あるいはＲが水素、Ｘがシアノ、ホル
ミルまたはアミノメチル；あるいはＸが水素、Ｒがジメ
チルアミノメチルまたはN-モルホリノメチルである特許
請求の範囲第(27)項記載の方法。 - 【請求項２９】S-異性体である特許請求の範囲第(27)項
記載の方法。 - 【請求項３０】ラセミ混合物である特許請求の範囲第(2
7)項記載の方法。 - 【請求項３１】Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメ
チルである特許請求の範囲第(29)項記載の方法。 - 【請求項３２】酢酸塩である特許請求の範囲第(31)項記
載の方法。 - 【請求項３３】一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩
である特許請求の範囲第(29)項記載の方法。 - 【請求項３４】10-ヒドロキシカンプトテシン、不活性
溶媒、塩基およびトリフルオロメタンスルホニルトリフ
レート試薬の混合物を加熱してなることを特徴とする
式： で示される化合物の製造方法。
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