NO166126B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166126B
NO166126B NO862621A NO862621A NO166126B NO 166126 B NO166126 B NO 166126B NO 862621 A NO862621 A NO 862621A NO 862621 A NO862621 A NO 862621A NO 166126 B NO166126 B NO 166126B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
methyl
dihydro
acid
cyclopropyl
Prior art date
Application number
NO862621A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862621L (no
NO862621D0 (no
NO166126C (no
Inventor
Kuniyoshi Masuzawa
Seigo Suzue
Keijo Hirai
Takayoshi Ishizaki
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of NO862621D0 publication Critical patent/NO862621D0/no
Publication of NO862621L publication Critical patent/NO862621L/no
Publication of NO166126B publication Critical patent/NO166126B/no
Publication of NO166126C publication Critical patent/NO166126C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Terapeutisk, aktive pyridonkarboksylsyre derivater med følgende formel. i hvilken R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, Rer en lavere alkylgruppe, cykloalkylgruppe eller haloalkylgruppe, Y er hydrogen eller halogen,. CH,. eller Y og R danner sammen -OCHCH-, Rer et hydrogenatom, lavere alkylgruppe, alkoksykarbonylgruppe eller acylgruppe og n er 0 eller 1, hydratene og de farmasøytisk akseptable salter derav av deres virkning beskrives.Fremstilling av forbindalssne sr baskrsvet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater med formel (I)
hvor Y er hydrogen eller halogen, R<2> er hydrogen, lavere alkyl, og n er 0, 1 eller 2,
og de farmasøytisk akseptable salter derav,
Uttrykket "lavere alkyl gruppe", anvendt her, betyr en alkylgruppe som har fra en til tre karbonatomer, såsom metyl, etyl og isopropyl.
Uttrykket "halogenatom", anvendt her, betyr fluor, klor, brom og iod, særlig fluor, klor og brom.
Uttrykket "alkoksykarbonylgruppe", anvendt her, betyr lavere alkoksykarbonylgrupper som har fra to til seks karbonatomer, så som metoksy-, etoksy-, t-butoksykarbonyl eller lignende, eller arylalkoksykarbonyl grupper så som benzyloksykarbonyl.
Uttrykket "acylgruppe" anvendt her, betyr lavere alkyl-karbonylgrupper som har fra en til fem karbonatomer eller arylkarbonylgrupper eller arylalkylkarbonylgrupper som har fra syv til tolv karbonatomer, eksempelvis formyl, acetyl, propionyl, benzoyl eller lignende.
Forbindelsene representert ved formel (I) inneholder geome-triske isomere (cis- og trans-isomere) og deres optiske isomere, grunnet orienteringen av de to substituenter i 3-stilling og 4-stilling på pyrrolidinringen, 7-substituent-en. Men alle isomere og deres blandinger representeres for enkelheit skyld av enhetsformelen. Dog skal oppfinnelsens omfang ikke begrenses til en av de isomere eller deres blandinger.
Det er allerede kjent forbindelser med nærliggende struktur og med de samme kvalitative, terapeutiske egenskaper fra EP-A-0 106 489. En sammenligning av det anitbakterielle spektrum viste et meget gunstigere resultat for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse enn for disse tidligere kjente forbindelser, jfr. tabell 1-A og 1-B.
Siden nalidiksinsyre som har vært anvendt ved behandlingen av urinveisinfeksjoner med gram-negative bakterier, ble innført i 1963, har intenst arbeid vært utført for ytterlig utvikling av kinolonkarboksylsyreanaloger.
Slik har det nylig vært funnet en bemerkelsesverdig antibakteriell virkning mot ikke bare gram-negative bakterier men også mot gram-positive bakterier for noen forbindelser (f. eks. norfloxacin). Dog er deres aktivitet mot gram-positive bakterier betraktelig mindre enn mot gram-negative bakterier.
Helt nylig har medikamenter som har relativt sterk aktivitet mot gram-positive bakterier (f.eks. CI-934) vært utviklet, men viser seg å ha mindre aktivitet mot gram-negative bakterier enn de tidligere kjente forbindelser (f.eks. norfloxacin, ciprofloxacin).
Som et resultat av forskning har de foreliggende oppfinnere nå uventet funnet at nye derivater av kinolonkarboksylsyre representert ved formel (I) har overraskende potensiell virkning mot gram-positive bakterier uten senkning av virk-ningen mot gram-negative bakterier sammenlignet med kjente analoge forbindelser og er derfor overlegen ovenfor kommer-sielle preparater og forsøksmedikamenter i in vitro og in vivo antibakteriell virkning mot både gram-negative og gram-positive bakterier.
Videre utviser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ut-merket antibakteriell virkning ikke bare mot aerobe bakterier men også mot anaerobe bakterier.
Foreliggende forbindelser absorberes bra og fordeles i vev-et når de administreres oralt til dyr.
Foreliggende oppfinnelser er derfor aktive ved lave doser både mot gram-positive og gram-negative bakterier og utgjør derfor verdifulle midler i behandlingen av infeksjonssykdom-mer i mennesker, dyr eller planter.
I det følgende skal fremgangsmåten for fremstillingen av oppfinnelsen i henhold til oppfinnelsen forklares.
hvor Y er et hydrogenatom eller halogenatom,
R<2> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R<3> er en acyl- eller alkoksygruppe, og n er 0, 1 eller 2 .
Forbindelsene med formel (I) i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved å omsette forbindelser representert ved formel (II) med aminer representert ved formel (III). I de tilfeller av forbindelser hvori R<2> er en beskyttelses grup-
pe for en aminogruppe i formelen (III), det vil er lik R<3> og er en alkoksykarbonyl gruppe, for eksempel metoksy, etoksy, t-butoksy, benzyloksykarbonyl og acyl gruppe, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, benzoyl eller lignende, fjernes beskyt-telsesgruppen i de resulterende forbindelser representert ved formel (V) i henhold til vanlige fremgangsmåter for å danne forbindelser hvori R<2> er hydrogen. Omsetningen av forbindelser representert ved formel (III) utføres fortrinnsvis ved å oppvarme en blanding av et løsningsmiddel så som vann, alkoholer, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), heksametylfosforsyretriamid,
pyridin, picolin eller lignende eller i fravær av et løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen utvelges hensiktsmes-sig i et område fra romtemperatur til 200°C, fortrinnsvis romtemperatur til 160'C. Mer detaljert er det foretrukket å
la forbindelser representert ved formel (II) reagere med 1 til 5 molekvivalenter av forbindelsene representert ved formel (III) i 1 til flere timer ved romtemperatur til 160°C
i 2 til 10 ganger volumet av et av de forutnevnte løsnings-midler. På dette trinn er også anvendelsen av et syrebin-dende middel så som trietylamin, diazabicyklobaser og kaliumkarbonat ønskelig.
Videre kan forbindelsene for formel (I) omdannes hvis ønsk-
et til farmasøytisk akseptable ammoniakksalter eller kar-boksylsyremetallsalter med behandling med syre eller alkali. Syren kan være en organisk syre eller uorganisk syre som for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, metansulfonsyre, oksalsyre og melkesyre. Karboksylsyre-metallsaltene kan for eksempel være natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium-, cerium-, krom-, kobolt-,
kobber-, jern-, sink-, platina- og sølvsalter.
De følgende eksempler vil illustrere foreliggende oppfinnelse.
Sammenligningseksempel 1
3-aminometyl-4-metylpyrrolidin
En oppløsning av etyl-3-metyl-2-okso-4-pyrrolidinkarboksy-lat (Chem. Pharm. Bull., 24, 1361 (1976)) (5 g) i metanol (100 ml) mettet med ammoniakkgass fikk stå ved romtemperatur i 4 dager. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, og resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi 3-metyl-2-okso-4-pyrrolidin-karboksamid (3,4 g) , smp. 169-171'C.
Analyse (%) for C6<H>10N2O2, beregnet (funnet): C, 50, 70 (50,83), H, 7,09 (7,23); N, 19,70 (19,53).
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,5 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det gradvis tilsatt 3-metyl-2-okso-4-pyrrolidinkarboksamid (3,23 g) under omrøring. Etter omrøring i 2 timer ble suspensjonen avkjølt på et isbad, og deretter ble det tilsatt vann (3,6 ml). Den resulterende utfelling ble filtrert, og det uoppløselige materialet ble ekstrahert med varm etanol (90 ml) . Filtratet og de ekstra-herte oppløsninger ble samlet og fordampet. Resten ble destillert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,75 g), kp 71-86 "C/29 mmHg.
Sammenligningseksempel 2
l-benzyl-cis-3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-pyrrolidin
Til en suspensjon av natriumhydrid (2,30 g) i absolutt dioksan (100 ml) ble det dråpevis tilsatt etyl-3-metyl-2-okso
-4-pyrrolidinkarboksylat (13,68 g) under omrøring ved romtemperatur. Etter røring i 30 minutter ble det tilsatt
benzylbromid (16,42 g) i løpet av 20 minutter til reaksjonsblandingen, og deretter ble det rørt i 2 timer, og blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann (100 ml) og ekstrahert med kloroform, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fordampet. Resten ble renset ved vakuumdestillasjon for å gi etyl-l-benzyl-3-metyl-2-okso-4-pyrrolidinkarboksylat (16,86 g), kp 155-185 "C/2 mmHg.
En blanding av etyl-l-benzyl-3-metyl-2-okso-4-pyrrolidin-karboksylat (16,0 g), 80 % hydrazinhydrat (16 ml) og etanol (16 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5 timer ved omrøring og deretter konsentrert. Fjerning av overskuddet av hydrazin fra resten ved azebtropdestilasjon med etanol og benzen ga l-benzyl-3-metyl-2-okso-4-pyrrolidinkarboksylsyre-hydrazid (16,38 g) som en fargeløs viskøs olje.
Til en blanding av denne olje i isvann (100 ml) som inne-holdt konsentrert saltsyre (6,5 ml) og eter (100 ml), ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av natriumnitritt (4,92 g) i vann (10 ml) under omrøring i 5 timer ved 0-3°C. Etter røring i 2 0 minutter ble det organiske lag adskilt, vasket med isvann og avkjølt, mettet vandig natriumbikarbonat oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved romtemperatur. Til den resulterende rest ble det tilsatt t-butanol (100- ml) og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å gi 1-benzyl-4-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-2-oksopyrrolidin (14,96 g).
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,61 g) i absolutt eter (150 ml) ble det dråpesvis tilsatt en oppløs-ning av l-benzyl-4-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-2-okso-pyrrolidin (14,46 g) i absolutt eter (100 ml) under omrør-ing i løpet av 1 time ved -5 - 3°C. Etter omrøring i en time ved 0<*>C, ble reaksjonsblandingen helt på isvann og tilsatt 50% vandig natriumhydroksyd-oppløsning, det organiske lag ble adskilt, vasket med vann og mettet natriumklo-rid, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi tittelforbindelsen (4,87 g) som fargeløse prismer, smp. 134-140°C. ;Analyse (%) for C^H^N^. Beregnet (funnet): c, 70.31 ;(70.61); H, 9.03 (9.08); N, 9.64 (9.89). ;;Sammenligningseksempel 3 ;cis-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylpyrrolidin ;En suspensjon av l-benzyl-cis-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylpyrrolidin (5,37 g) og 10 % palladium på trekull (2,70 ;g) i etanol (50 ml) ble ristet med hydrogen og ble absorbert under forhøyet trykk (100 kg/cm<2>) ved romtemperatur i 22 ;timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet for å gi tittelforbindelsen (3,25 ;g). Forbindelsen ble gradvis fast ved romtemperatur. ;Sammenligningseksempel 4 ;l-benzyl-trans-3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-pyrrolidin ;Til en oppløsning av benzylamin (75 g) i etanol (150 ml) ble etylmetakrylat (240 g) kokt under tilbakeløp i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og den resulterende rest ble destillert under redusert trykk for å gi N-(2-etoksykarbonyl-propyl)benzylamin (93,3 g) som en fargeløs væske, kp. 122 °/ A mmHg. ;Til en oppløsning av denne væsken i etanol (140 ml) ble etylbromoacetat (96,5 g) tilført under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på isvann (500 ml) og alkalisert med 40% vandig natriumhydroksyd-opp-løsning og ekstrahert med benzen. Det organiske lag ble vasket med fortynnet vandig natriumsulfat og konsentrert. Resten ble destilert under redusert trykk for å gi N-etoksy-karbonylmetyl-N-(2-etoksykarbonylpropyl)benzylamin (114,4 ;g) som en gul væske, kp. 147°C/3 mmHg. ;En oppløsning av denne olje (111,2 g) i absolutt benzen ;(100 ml) blé dråpesvis tilsatt til en suspensjon av natriumetoksyd (27,5 g) i absolutt benzen (150 ml) i 30 minutter ved ICC. Etter omrøring i 1,5 time ved den samme temperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med konsentrert saltsyre (100 ml). Saltsyrelaget ble oppvarmet under tilbakeløp i 28 timer, og det uoppløselig materialet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert. Til den resulterende rest ble det tilsatt vann (300 ml) og alkali med 40 % vandig natriumhydroksyd (pH 10), og det ble ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert. Resten ble destillert under redusert trykk for å gi l-benzyl-4-metyl-3-pyrrolidon (41,8;g) som en gul væske, kp. 104-107°C. ;Til en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (78,3 g) i vann (300 ml) ble det dråpesvis tilsatt en oppløsning av denne væske (41,8 g) i etanol (300 ml) ved 20-25°C i 30 minutter. Natriumbikarbonat (63,2 g) ble tilsatt blandingen, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. ;Reaksjonsblandingen fikk lov til å stå natten over ved 5" C, og deretter ble 150 ml vann tilsatt blandingen, og det ble ekstrahert med diklormetah. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert for å gi l-benzyl-3-hydroksyimino-4-metylpyrrolidin (45,7 g) som et fargeløst fast stoff, smp. 85-94°C. ;En suspensjon av dette faste stoff (40 g) og Raney nikkel (W7, -12,5 g) i metanol inneholdende ammoniakk ble ristet med hydrogen og ble absorbert under forhøyet trykk (80 kg/ cm<2>) ved romtemperatur i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet. Den resulterende rest ble destillert under redusert trykk for å gi 3-aminp-benzyl-4-metyl-pyrrolidin (31,0 g) som en fargeløs væske, kp 100-104°C/2 mmHg. ;Denne væsken (10 g) ble tilsatt for å utvide bredhalset beholder og omrørt med luft ved romtemperatur. Til det resulterende bunnfall ble eter (50 ml) tilsatt og oppsamlet ved filtrering for å gi trans-3-l-benzyl-4-metylpyrrolidin hydrokarbonat (4,1 g), smp. 74-80°C. ;Til en oppløsning av trans-3-amino-l-benzyl-4-metylpyrroli-dinhydrokarbonat (4,0 g) og trietylamin (3,2 g) i 50% vandig dioksan (50 ml) ble det tilsatt t-butoksykarbonyl-oksyimino-2-fenylacetonitril (Boc-ON, 5,8 g) med røring ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt på vann og ekstahert med eter. Det organiske lag ble suksessivt vasket i IN vandig natriumhydroskydoppløs-ning og mettet i vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kiselgel-kolonne-kromatografi under eluering med benzen til kloroform:metanol:konsentrert vandig ammoniakk (10:10:1) for å gi tittelforbindelsen (5,04 g) , smp 79-80°C. ;Analyse (%) for C^H^O,,, Beregnet (funnet): C. 70.31 ;(70.26); H, 9.02 (8.90); N, 9.65 (9.69). ;;Sammenligningseksempel 5 ;trans-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylpyrrolidin ;En suspensjon av l-benzyl-trans-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylpyrrolidin (4,8 g) og 10% palladium på trekull (1,8 g) i etanol (40 ml) ble ristet med hydrogen og ble absorbert under forhøyet trykk (100 kg/cm<2>) ved 50-70"C i 6,5 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet for å gi tittelforbindelsen (3,09 g) som en brun olje. Denne olje ble gradvis fast ved romtemperatur. ;REFERANSEEKSEMPEL (Mellomprodukt) ;7-(3-(N-acetyl-N-metylamino)-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre ;En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,5 g), vannfritt acetonitril (5 ml), 3-(N-acetyl-N-metylamino)-4-metylpyrrolidin (0,42 g) og DBU (0,27 g) ble kokt under tilbakeløp i en time og fikk lov til å stå over natten. Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering og vasket med acetonitril-eter for å gi tittelforbindelsen (0,56 g) som blekt, gult pulver. ;OH CH3;IR -v ggr, cm-<1> : 1730 (C^O) , 1660 ( C±0) , 1630 (C=0) ;EKSEMPEL 1 ;7- (3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-8-klor-l-cyklopro-pyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre ;En blanding av 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro -4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,6 g), vannfri acetonitril (5 ml), 3-aminometyl-4-metylpyrrolidin (0,27 g) og 1,8-di-azabicyklo(5,4,0)-7-undecen (CBU; 0,3 g) ble kokt under tilbakeløp i en time og deretter omrørt ved romtemperatur 8- 7 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra kloroform-metanol-konsentra-tet vandig ammoniakk (10:10:1) for å gi tittelforbindelsen (0,26 g) som fargeløse prismer, smp. 235-238°C. ;Analyse (%) for Cigr^iClF^C^.H20, beregnet (funnet): C, 55,41 (55,46); H, 5,63 (5,73); N, 10,20 (10,19). ;EKSEMPEL 2 ;7-(3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre ;En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,6 g), vannfri acetonitril (5 ml), 3-aminometyl-4-metylpyrrolidin (0,29 g) og DBU (0,33 ;g)) ble kokt under tilbakeløp i en time og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk lov til å stå over ;natten. Det resulterende utfall ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk (10:10:1) for å gi tittelforbindelsen (0,45 g) som fargeløse prismer, smp 249-252,5<*>C.
Analyse (%) for C19<H>2i<F>2N303.<J>2<0,> beregnet (funnet): C, 57,72 (57,41); H, 5,86 (5,70); N, 10,63 (10,57).
EKSEMPEL 3
7-(3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-8-kloro-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
7-(3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-8-kloro
-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,35 g) ble oppløst i en blanding av metanol (5 ml) og konsentrert saltsyre (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minuetter. Etter reaksjonsblandingen var konsentrert
under redusert trykk, ble den resulterende rest oppløst i etanol (10 ml) og nøytralisert med konsentrert vandig ammoniakk. Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering, vasket médi vann og omkrystallisert fra kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk for å gi tittelforbindelsen (0,07 g) som et blekt, gult pulver, smp. 231-234°C.
Analyse (%) for C18H19C1FN303, beregnet (funnet): C, 56,92 (56,87); H, 5,04 (5,17); N, 11,06 (11,03).
EKSEMPEL 4
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metylamino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydro-
klorid
7-(3-(N-acetyl-N-metylamino)-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,56 g) ble oppløst i 20 % vandig saltsyre (5 ml) og ble kokt under tilbakeløp i 2 timer; Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, til den resulterende rest ble det tilsatt etanol (10 ml) og krystallisert med kjøling. Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å gi' tittelforbindelsen som et blekt, gult pulver, smp. 242-2A6°C.
Analyse (%) for C^gr^^^C^.HCl.2 H20: beregnet (funnet): C, 50,73 (50,57); H, 5,83 (5,73); N, 9,34 (9,40).
EKSEMPEL 5
7-(3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-di-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid
7- (3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,27 g) ble oppløst i en blanding av metanol (5 ml) og konsentrert saltsyre (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble den resulterende rest oppløst i etanol
(10 ml) og krystallisert med avkjøling. Den resulterende utfelling ble omkrystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (0,14 g) som et blekt, gult pulver, smp 272-274°C.
Analyse (%) for C18<H>19F2N303.HCl 1/2 H20: beregnet (funnet): C, 52,88 (52,66); H, 5,18 (5,16); N, 10,28 (10,20).
EKSEMPEL 6
8- kioro-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metylamino-
etyl-4-metyl-1-pyrrolidiny1)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-kloro-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,5 g), vannfritt acetonitril (5 ml), 3-metylaminometyl-4-metylpyrrolidin (0,32 g)
og DBU (0,25 g) ble kokt under tilbakeløp i en time og fikk lov til å stå over natten ved romtemperatur. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med acetonitril og eter og omkrystallisert fra kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk for å gi tittelforbindelsen (0,31 g) som et blekt, gult pulver, smp. 253-255°C.
Analyse (%) for C2o<H>23clFN3°3•V 4 H20, beregnet (funnet): C, 58,25 (58,36); H, 5,74 (5,96); N, 10,19 (10,10).
EKSEMPEL 7
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metylaminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolincarboksylsyre
En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,5 g), vannfritt acetonitril (5 ml), 3-metylaminometyl-4-metylpyrrolidin (0,34 g) og DBU(0,27 g) ble kokt undet tilbakeløp i en time og fikk lov til å stå over natten ved romtemperatur. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med acetonitril og omkrystallisert fra kloroform-metanol konsentrert vandig ammoniakk for å gi tittelforbindelsen (0,41 g) som et hvitt pulver, smp. 252-254<0>c.
Analyse (%) for C2o<H>23F2N303-3/4 H20, beregnet (funnet): C, 59,38 (59,14); H, 6,10 (6,09); N, 10,39 (10,34).
EKSEMPEL 8
8-klor-l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-4-metyl-l-pyr-rolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydrp-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihyd-rb-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,5 g), vannfritt acetonitril (5 ml), 3-etylaminometyl-4-metylpyrrolidin (0,36 g) og DBU (0,25 g) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og fikk lov til å stå natten over ved romtemperatur. Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering, vasket suksessivt med acetonitril og eter og omkrystallisert fra kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk for å gi tittelforbindelsen (0,56 g) som et blekt, gult pulver, smp. 254257°C.
Analyse (%) for <C>21<H>25CIFN3O3.3/4 H20, beregnet (funnet): c, 57,92 (57,75); H, 6,13 (6,03); N, 9,65 (9,66).
EKSEMPEL 9
l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,5 g), vannfritt acetonitril (5 ml), 3-etylaminometyl-4-metylpyrrolidin (0,38 g) og DBU (0,27 g) ble kokt under tilbakeløp i en time og fikk lov til å stå natten over ved romtemperatur. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med eter og omkrystallisert fra kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk for å gi tittelforbindelsen (0,47 g) som et blekt, gult pulver, smp. 224-226°C.
Anahlyse (%) for C21H25F2N3°3 • V4 H20, beregnet (funnet): C,61,53 (61,81); H, 6,27 (6,31); N, 10,25 (10,31).
EKSEMPEL 10
7-(cis-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-8-klor-l-cykloprop-yl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-kloro-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (1,8 g), vannfritt acetonitril (18 ml), cis-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylpyrroli-din (se eksempel 3; 1,81 g) og DBU (0,90 g) ble kokt under tilbakeløp i en time. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i kloroform og vasket med 10% vandig sitronsyre-oppløsning. Kloroformlaget ble ytterligere vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i varm metanol (25 ml), og etter avkjøling ble den resulterende utfelling oppsamlet ved filtrering. Deretter ble denne utfelling suspendert i metanol (18 ml), og til denne oppløsning ble konsentrert hydroklor-syre (18 ml) dråpesvis tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med konsentrert vandig ammoniakk, og etter avkjøling ble den resulterende utfelling oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med vann for å gi tittelforbindelsen (1,67 g) som et hvitt pulver, smp. 240-243°C (spalting).
Analyse (%) for C18H19C1FN303, beregnet (funnet): C, 56,92 (57,13); H, 5,04 (5,06); N, 11,06 (10,73).
EKSEMPEL 11
7-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-8-kloro-l-cyklo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro
-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (2,2 g), vannfritt acetonitril (22 ml), trans-3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-pyrrolidin (se eksempel 5; 2,4 g) og DBU (1,22 g) ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i kloroform og vasket med 10% vandig sitron-syreoppløsning. Kloroformlaget ble ytterligere vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i varm metanol (20 ml), og
etter kjøling ble den resulterende utfelling oppsamlet ved filtrering for å gi 7(trans-3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-8-kloro-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (3,62 g) som gule nåler, smp. 210-213°C (spalting).
Analyse (%) for <C>23<H>27CIFN3O5, beregnet (funnet): C, 57,56 (57,33); H, 5,67 (5,61); N, 8,76 (8,76).
Deretter ble denne utfelling (3,55 g) suspendert i metanol (25 ml), og til denne suspensjon blé dråpesvis tilsatt konsentrert saltsyre (25 ml), og den omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med konsentrert vandig ammoniakk, og etter avkjøling ble den resulterende utfelling oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med vann, metanol og eter for å gi tittelforbindelsen (2,19 g) som et hvitt, gulaktig pulver, smp. 183-187-C.
Analyse (%) for C18<H>19<C>1FN303.1/4 H20, beregnet (funnet): C, 56,25 (56,47); H, 5,11 (4,95); N, 10,93 (10,97).
EKSEMPEL 12
7-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,d4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,4 g), vannfritt acetonitril (4 ml), trans-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylpyrrolidin (0,43 g) og DBU (0,22 g) ble kokt under tilbakeløp i en time. Etter avkjøling ble den resulterende utfelling oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med acetonitril og etanol for å gi 7-(trans-3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-1 -pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso -3-kinolirikarboksylsyre (0,34 g) som et hvitt, gulaktig pulver, smp. 237-240°C (spalting).
Analyse (%) for C23H27F2<N>3O5, beregnet (funnet): C, 59,60 (59,31); H, 5,87 (5,81); N, 9,07 (9,01).
Deretter ble denne utfelling (0,41 g) suspendert i trifluor-eddiksyre (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til denne rest ble isvann (10 ml) tilsatt og oppløst i 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning. Etter filtreringen ble uoppløselige materialer fra den resulterende oppløsning nøytralisert med eddiksyre. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol-kloroform for å gi tittelforbindelsen (0,15 g) som et hvitt gulaktig pulver, smp. 257-260°C.
Analyse (%) for C18H19F2<N>303.3/4 H20, beregnet (funnet): C, 57,37 (57,26); H, 5,48 (5,47); N, 11,15 m(ll,06).
EKSEMPEL 13
7-(cis-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre hydro-klorid
En blanding av 7-(cis-3-t-butoksykarbonylamino-4-metyl-l-pyrroldinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso3-kinolinkarboksylsyre (0,3 g) i etanol (5 ml) og etanolisk saltsyre (6 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert. Til resten ble det tilsatt etanol, og den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol for å gi tittelforbindelsen (0,21 g) som et blekt, gulaktig pulver, smp. 274-275°C (spalting).
Analyse for C18H19F2N303.HC1-2/3 H20, beregnet (funnet): C 52,49 (52,54); H, 5,22 (5,13); N, 10,20 (10,09).
EKSEMPEL 14
7-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-8-bromo-l-cyklo-
propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-bromo-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,11 g), trans-3-t-but-oksykarbonylamino-4-metylpyrrolidin (0,082 g), DBU (0,054
g) og vannfritt acetonitril (5 ml) ble kokt under tilbakeløp i 1,5 time og deretter konsentrert. Den resulterende rest
ble suksessivt oppløst i kloroform (50 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning og vann. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, og til den oljeaktige resn ble det tilsatt metanol for å krystalliseres. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald metanol og denne ble tilsatt til en konsentrert saltsyre-metanol (1;1, 2 ml) og omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med konsentrert vandig ammoniakk, konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset av kiselgel-kolonne-kromatografi (kloroform:metanol:konsentrert vandig ammoniakk=2:6:1) og deretter omkrystallisert fra diklorme-tan metanol (1:1) for å gi tittelforbindelsen (0,04 g) som et blekt, gult pulver, smp. 186-190°C. (spalting).
Analyse (%) for C18<H>19BrFN3°3' beregnet (funnet): C, 50,96 (50,91); H, 4,51 (4,60); N, 9,90 (9,72).
EKSEMPEL 15
7-(cis-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,7 g), cis-3-t-butoksykarbo-nylamino-4-metylpyrrolidin (0,62 g), DBU (0,43 g) og vannfritt acetonitril (30 ml) ble kokt under tilbakeløp i 52 timer. Etter avkjøling ble den resulterende utfelling oppsamlet ved filtrering, vasket med kald acetonitril, og dette ble tilsatt til konsentrert saltsyre-metanol (1:1, 5 ml) og omrørt i 40 minutter ved forhøyet temperatur. Reaksjonsblandingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tilstrekkelig mengde iskaldt vann og omkrystallisert fra kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk (10:10:3)
for å gi tittelforbindelse (0,076 g) som bleke, gule prismer, smp. 268-270°C (spalting).
Analyse (%) for C18<H>2oFN303.2/3 H20, beregnet (funnet): C, 60,49 (60,50); H, 6,02 (6,05); N, 11,76 (11,61).
I det følgende har vi utforsket den antibakterielle aktivitet av foreliggende oppfinnelser sammenlignet med cipro-floxasin (CPFX) som betraktes som den mest fremragende av forbindelsen i henhold til teknikkens stand. Forbindelsene ble også sammenlignet med to forbindelser ifølge EP-A-0 106 489. Strukturen for referanseforbindelsene fra nevnte skrift og de sammenlignede forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor.
Forsøk 1. Åntibakterielt spektrum
Minimale, hemmende konsentrasjoner (MICs) ble bestemt i henhold til fremgangsmåten som anbefales av Japan Society of Chemotherapy. Resultatene er oppført i tabell 1.
Eks. 12: 7-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklo-propyl-6, 8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre
(fri form av Eks. 11)
Eks. 9.: l-cyklopropyl-7-(3-etylaminmetyl-4-metyl-l-pyrro-lidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre Ref. 1: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre (eks. 15 av EP-A-0 106 489)
Ref. 2: l-etyl-7-(3-etylaminmetyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre (eks. 11 av EP-A-0 106 489)
Forsøk 2• Terapeutisk effektivitet mot systemiske
infeksjoner i mus
I hvert forsøk ble fem ICR-mus anvendt i hver gruppe. Musene ble inokkulert intraperitonealt med en bakteriell suspensjon, og forbindelsene ble administrert oralt med fem doser en time etter infeksjoner.
Antall overlevende ble bestemt daglig i 3 til 7 dager. Den 50% effektive dose (ED50) som beskytter 50% av dyrene fra død forårsaket av infeksjon ble bestemt fra sammenhengen mellom dose og overlevelsesraten.
Resultatene er oppført i tabell 2 til 4.
Den beskyttende effektivitet av foreliggende oppfinnelser var meget større enn for forbindelsene det ble sammenlignet med.
Tilført dose : 8,5 x IO6 cfu/mus

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I) hvor Y er hydrogen eller halogen, R<2> er hydrogen, lavere alkyl, og n er 0, 1 eller 2, og de farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert veda) å kondensere en forbindelse med formel (II) hvor X er halogen, Y har samme betydning som angitt ovenfor, med et pyrrolidinderivat med formel (III) hvor R<2> og n har samme betydninger som angitt ovenfor, eller b) å deacylere en forbindelse med formel (V)
    hvor R<3> er en acyl- eller alkoksykarbonylgruppe, Y og n har de betydninger som er angitt ovenfor,
    og hvis ønsket omdanne forbindelsene med formel (I) til deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssal-ter på kjent måte.
NO862621A 1985-06-28 1986-06-27 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater. NO166126C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60141813A JPH0635457B2 (ja) 1985-06-28 1985-06-28 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO862621D0 NO862621D0 (no) 1986-06-27
NO862621L NO862621L (no) 1986-12-29
NO166126B true NO166126B (no) 1991-02-25
NO166126C NO166126C (no) 1991-06-05

Family

ID=15300723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862621A NO166126C (no) 1985-06-28 1986-06-27 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4753953A (no)
EP (1) EP0208210B1 (no)
JP (1) JPH0635457B2 (no)
KR (1) KR930005002B1 (no)
CN (1) CN1010312B (no)
AT (1) ATE57699T1 (no)
AU (1) AU589427B2 (no)
CA (1) CA1262349A (no)
DE (1) DE3675087D1 (no)
DK (1) DK171330B1 (no)
ES (1) ES2000185A6 (no)
FI (1) FI85697C (no)
HU (1) HU208128B (no)
MX (1) MX162950B (no)
NO (1) NO166126C (no)
PT (1) PT82854B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
JP2603638B2 (ja) * 1987-07-08 1997-04-23 第一製薬株式会社 光学異性体の分析法及び分取法
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
NO179912C (no) * 1990-11-28 1997-01-08 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt optisk aktivt pyridobenzoksazinderivat
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
EP0806421A4 (en) * 1995-01-24 1998-04-15 Hokuriku Pharmaceutical DERIVATIVES OF CHINOLINE CARBONIC ACID
US7514451B2 (en) 2003-09-10 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
WO2005073238A1 (ja) * 2004-02-02 2005-08-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドベンズオキサジン誘導体
JP4820290B2 (ja) * 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
FR2961207B1 (fr) * 2010-06-09 2013-01-18 Oreal Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
JPS5788183A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyridobenzoxazine derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
EP0160284B1 (en) * 1984-04-26 1990-10-24 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
JPH0670032B2 (ja) * 1984-11-22 1994-09-07 大日本製薬株式会社 アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61148179A (ja) * 1984-12-20 1986-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI862757A (fi) 1986-12-29
EP0208210A1 (en) 1987-01-14
AU5919086A (en) 1987-01-08
NO862621L (no) 1986-12-29
NO862621D0 (no) 1986-06-27
ATE57699T1 (de) 1990-11-15
KR930005002B1 (ko) 1993-06-11
EP0208210B1 (en) 1990-10-24
AU589427B2 (en) 1989-10-12
FI85697B (fi) 1992-02-14
FI862757A0 (fi) 1986-06-27
PT82854A (en) 1986-07-01
JPH0635457B2 (ja) 1994-05-11
JPS624284A (ja) 1987-01-10
PT82854B (pt) 1988-05-27
US4753953A (en) 1988-06-28
FI85697C (fi) 1992-05-25
HUT43051A (en) 1987-09-28
DK306586D0 (da) 1986-06-27
HU208128B (en) 1993-08-30
CN86104479A (zh) 1987-02-04
DK306586A (da) 1986-12-29
MX162950B (es) 1991-07-22
KR870000322A (ko) 1987-02-17
DE3675087D1 (de) 1990-11-29
ES2000185A6 (es) 1988-01-01
CN1010312B (zh) 1990-11-07
CA1262349A (en) 1989-10-17
DK171330B1 (da) 1996-09-09
NO166126C (no) 1991-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166126B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater.
EP0230295B1 (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
US4880806A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
JP2654537B2 (ja) ベンゾヘテロ環化合物
EP0324298B1 (fr) Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments
NO175939B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form
KR920006236B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
US4686221A (en) Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same
KR930011036B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
EP0387802A2 (en) 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
US5990106A (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
JPH0717608B2 (ja) ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
AU598394B2 (en) 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids useful as antibacterial agents and preparation thereof
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
Chu et al. Synthesis of 4, 12‐dihydro‐4‐oxoquino‐[1, 8a, 8‐a, b] quinoxaline‐5‐carboxylic acid derivatives
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JPS61189281A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
KR950005201B1 (ko) 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체
JP2523092B2 (ja) ベンゼン誘導体
RU2002744C1 (ru) Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
JPH05279358A (ja) キノロンカルボン酸化合物
JPH02160766A (ja) キノロン誘導体及びその塩、これらの製法並びに感染症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees