NO175939B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form Download PDF

Info

Publication number
NO175939B
NO175939B NO891698A NO891698A NO175939B NO 175939 B NO175939 B NO 175939B NO 891698 A NO891698 A NO 891698A NO 891698 A NO891698 A NO 891698A NO 175939 B NO175939 B NO 175939B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cis
amino
carboxylic acid
oxo
fluoro
Prior art date
Application number
NO891698A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891698L (no
NO175939C (no
NO891698D0 (no
Inventor
Isao Hayakawa
Yoichi Kimura
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO891698D0 publication Critical patent/NO891698D0/no
Publication of NO891698L publication Critical patent/NO891698L/no
Publication of NO175939B publication Critical patent/NO175939B/no
Publication of NO175939C publication Critical patent/NO175939C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive Nx-(1,2-cis-2-halogen-cyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk ren form.
Disse og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.
Kinolonderivater med et kondensert pyridonkarboksylsyreskje-lett er kjent som syntetiske antimikrobielle midler og gir kraftige antimikrobielle forbindelser ved substitusjon av deres l-stiIling med en cyklopropylgruppe.
Det er videre kjent at 1-cyklopropylkinolonderivatene med innført fluoratom i 2-stillingen av cyklopropylgruppen i en cis-konfigurasjon med pyridonkarboksylsyredelen også fremviser kraftig antimikrobiell aktivitet som omhandlet i JP-A-87-12760
(betegnelsen "JP-A" som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad"). Disse forbindelser menes å ha ikke bare kraftig antimikrobiell aktivitet, men også forbedret sikkerhet. Et eksempel på kinolonderivater med en cis-fluorcyklopropylgruppe i l-sti11ingen er vist i det følgende.
Kinolonderivater med en cis-halogencyklopropylgruppe, in-klusive en cis-fluorcyklopropylgruppe, ved 1-stillingen som angitt i det foregående har utmerkede egenskaper med hensyn til antimikrobiell aktivitet og sikkerhet. I disse forbindelser, selv når de har en substituent uten stereoisomeri ved 7-stillingen av pyridonkarboksylsyredelen, tilveiebringer halogencyklopropanringen i seg selv to enantiomerer som tilskrives det steriske forhold mellom pyridonkarboksylsyredelen og halogenatomet med hensyn til cyklopropanringen som illustrert i det følgende.
hvori R<1>, R2, A, X1 og X<2> er som angitt i det følgende. Disse kinolonderivater er anvendbare som medisiner så lenge som de er racemater. På den annen side, når der er stereoisomeri ved substituenten i 7-stillingen av pyridonkarboksylsyredelen, inneholder disse kinolonderivater fire typer diastereomerer. Med blandinger av diastereomerer er det vanskelig å spesi-fisere den eller de beste forbindelser og tilveiebringe dem som medisiner.
I lys av den ovennevnte situasjon er det i oppfinnelsens sammenheng gjort store anstrengelser for å oppnå de enkle isomerer av 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-substituerte kinolonderivater med hensyn til deres diastereomerer. Man klarte å oppnå hver av enantiomerene av et cis-2-fluorcyklo-propylamin som en ren isomer. Som et resultat av ytterligere undersøkelser har de også klart å syntetisere hver av enantiomerene av et kinolonderivat som skyldes utelukkende den steriske konfigurasjon av fluorcyklopropanringen ved å gå ut fra det ovennevnte amin.
At man har klart å oppnå de enantiomere kinolonderivater nyttige som et mellomprodukt har gjort det mulig å syntetisere et optisk aktivt kinolonderivat omfattende en type av dia-stereomer ved omsetning med en enkel isomer av aminet ved innføring av en cyklisk aminogruppe i 7-stillingen. Hver av disse stereomerer ble påvist å være sterkere i antimikrobiell aktivitet i sammenligning med de tilsvarende kinolonderivater substituert med bare en enkel cyklopropylgruppe og i tillegg var disse meget sikre med markert forbedret selektiv giftighet. Den foreliggende oppfinnelse er basert på disse erkjennelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive Nx-(1,2-cis-2-halogen-cyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater med formel (I):
hvori R<1> står for en aminogruppe eller et hydrogenatom; A står for C-X<3> eller et nitrogena tom; X<1> og X2, som er like eller forskjellige, står hver for et halogenatom; og X<3> står for et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller et hydrogenatom; R<2> står for en cyklisk aminogruppe angitt med formelen: hvori R<3>, R<4,> R5 og R<10> står for hydrogenatomer; R6 og R<11>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom; R<12> og R<13>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom, eller de kan være bundet til hverandre for å danne en polymetylen-kjede på fra 2 til 5 karbonatomer; R<14> står for en aminogruppe eller en hydroksygruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk ren form, som er kjennetegnet ved at man reagerer 7-halogen-l-(1,2-cis-2-halogencyklo-propyl)-pyridonkarboksylsyre med formelen:
hvori R<1>, X<1>, X<2> og A er som definert overfor, og X står for et halogenatom, eller en ester eller et difluorbor-derivat derav, med en cyklisk aminforbindelse av R<2->H som eventuelt kan være beskyttet av en vanlig beskyttelsesgruppe, hvori R<2> er som definert ovenfor, og deretter fjernes beskyttelsesgruppen på vanlig måte, hvis ønsket, og ester-resten eller en difluorbor-rest fjernes ved sure eller basiske forhold, hvis ønsket.
Spesifikt implisitt i forbindelsene representert ved formel (I) og saltene derav er forbindelsene hvori R<2> er en 5-leddet cyklisk aminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en aminogruppe, forbindelse hvori R<2> er en pyrrolidinrest, forbindelser hvori R2 er en cyklisk aminogruppe omfattende en enkel stereoisomer, forbindelser hvori R<2> er en 3-aminopyrrol-idiny1gruppe, forbindelser hvori R<2> er en 7-amino-5-azaspiro-
[2.4]-heptan-5-yl-gruppe, og forbindelser hvori X<2> er et fluoratom.
Mer spesifikt inkluderer de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, (I) 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-klor-6- fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl] -6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l, 4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 7-[3-(R)-[1-(S)-aminoetyl]-1-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7- [3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-8-metyl-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, og salter derav.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I formel (I) , når X<3> står for et halogenatom, står hver X<1> og X<3> foretrukket for et fluor- eller kloratom, og X<2> står foretrukket for et fluoratom. R<1> står for en aminogruppe eller et hydrogenatom.
R2 står for en 5-leddet cyklisk aminogruppe. Denne cykliske aminogruppe kan ha substituenter, som for eksempel en polar gruppe (f.eks. en usubstituert aminogruppe, en substituert eller usubstituert aminometylgruppe, en hydroksylgruppe) og en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer. Foretrukket av de polare grupper er en usubstituert aminogruppe, en aminometylgruppe, en 1-aminoetylgruppe og en hydroksylgruppe. Foretrukket av alkylgruppene er metyl, etyl, propyl, gem-dimetyl og gem-dietyl og videre kan disse gem-alkylgrupper foretrukket danne en cyklopropan- eller cyklobutan-ring som er bundet gjennom en spirounion til det cykliske aminskjelett.
R2 står for en cyklisk aminogruppe angitt med formelen:
hvori R<3>, R<4>, R<5> og R<10> står for hydrogenatomer; R<6> og R<11>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom; R<12> og R<13>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom, eller de kan være bundet til hverandre for å danne en polymetylen-kjede på fra 2 til 5 karbonatomer; R<14> står for en aminogruppe eller en hydroksygruppe, og stjernen indikerer et assymetrisk sentrum.
Eksempler på disse cykliske aminogrupper er 3-aminopyrrolidinyl, 3-amino-4-metylpyrrolidinyl, 3-amino-5-metylpyrroli-dinyl, 3-aminometylpyrrolidinyl, 3-(1-amino)etylpyrrolidinyl, 3-(1-amino)propylpyrroiidinyl, 3-amino-4,4-diemtyl-pyrrolidinyl, 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl.
Strukturen av den cykliske aminogruppe ved 7-stillingen har stor innvirkning på antimikrobiell aktivitet, giftighet, oral absorpsjon, og fysikalske egenskaper som for eksempel vannopp-løselighet. Det er for eksempel kjent at kinoloner som er substituert med 3-aminopyrrolidinyl-grupper har sterke anti-mikrobielle spektra mot et bredt område av mikro-organismer dekkende Gram-positive til Gram-negative bakterier. Noen kinolonderivater av denne type er imidlertid utsatt for metabolisme eller viser bare lav vannoppløselighet.
3-aminopyrrolidinylgrupper med en spiroring ved karbonatomet inntil amingruppen derav tilveiebringer kinolonderivater som fremviser forbedret oral absorpsjonstakt og forbedret in vivo stabilitet mot metabolisme mens de bibeholder sterk anti-mikrobiell aktivitet. Forbindelser av denne type er også blitt påvist å gi mindre anledning til krampe som er kjent som en bivirkning av syntetiske antimikrobielle midler av kino-lontype.
Videre, 3-aminometylpyrrolidinyl-grupper hvori en aminogruppe er bundet til en pyrrolidinylgrupe via et karbonatom tilveiebringer kinolonderivater som fremviser forbedret antimikrobiell aktivitet mot Gram-positive bakterier. Spesielt ble kinolonene av denne type hvori karbonatomet som sammenknytter amino- og pyrrolidinyl-gruppene er substituert med en alkylgruppe funnet å fremvise forbedret oral absorpsjonstakt, sikkerhet og vannoppløselighet fremfor forbindelsene uten disse substituenter.
Eksempler på cykliske aminogrupper med andre substituenter enn, en aminogruppe er 3-hydroksypyrrolidinyl, 3-hydroksy-4-metyl-pyrrolidinyl.
Den cykliske aminogruppen er bundet til 7-stillingen av pyridonkarboksylsyre-skjelettet ved nitrogenatornet av den cykliske aminogruppe.
Stereoisometrien av den cykliske amindel ved 7-stillingen er forklart i det følgende. I tilfeller hvor et cyklisk amino 'har isomerer, hvis det omsettes i form av en isomer blanding med et 1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)kinolonderivat, bør det resulterende kinolonderivat være en blanding av diastereomerer basert på det steriske forhold med 1,2-cis-2-halogencyklo-propylgruppen ved 1-stillingen. I disse tilfeller er det derfor nødvendig at bare en av isomerene av utgangsaminet bør omsettes.
Den funksjonelle gruppen av den cykliske aminogruppe ved 7-stillingen som for eksempel amino og hydroksy kan være beskyttet ved hjelp av en konvensjonell beskyttende gruppe før substitusjonen med kinolonskjelettet. Eksempler på slike beskyttende grupper inkluderer alkoksykarbonyl-grupper som t-butoksykarbonylgruppen, 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppen og lignende, aralkyloksykarbonyl-grupper som benzyloksykarbonyl-gruppe, p-metoksybenzyloksykarbonyl-gruppen, p-nitrobenzyl-oksykarbonyl-gruppen og lignende, acyl-grupper som acetyl-gruppen, metoksyacetyl-gruppen, trifluoracetylgruppen, klor-acetyl-gruppen, pivaloyl-gruppen, formyl-gruppen, benzoyl-gruppen og lignende, alkyl- eller aralkyl-grupper som t-butyl-gruppen, benzyl-gruppen, p-nitrobenzyl-gruppen, p-metoksy-benzyl-gruppen, trifenyImetyl-gruppen og lignende, etere som metoksymetyl-gruppen, t-butoksymetyl-gruppen, 2,2,2-triklor-etoksymetyl-gruppen, tetrahydrofuran-2-yl-gruppen og lignende, silyl-grupper som trimetylsilyl-gruppen, isopropyldimetyl-sily1-gruppen, t-butyldimetylsilyl-gruppen, t-butyldifenyl-silyl-gruppen, tribenzylsilyl-gruppen og lignende.
1,2-cis-2-halogencyklopropyl-gruppen ved ^-stillingen er beskrevet i det følgende. Innføring av et halogenatom til cyklopropylgruppen, særlig et fluoratom, medfører en virkning til å redusere lipofilisiteten av hele molekylet. Det er kjent at medikamenter vil ha bedre tendens til å bli fordelt til sentralnervesystemet ettersom deres lipofilisitet øker. I denne forbindelse gir innføring av 1,2-cis-2-halogencyklo-propyl-gruppen kinoloner med redusert giftighet mens de bibeholder utmerket antimikrobiell aktivitet i sammenligning med de tilsvarende 1-cyklopropylkinoloner. Halogenatomet som
innføres inkluderer fluor- og kloratomer, idet et fluoratom foretrekkes.
Halogenatomet og pyridonkarboksylsyredelen er cis i forhold til cyklopropanringen, hvilket også er særlig foretrukket. Uansett om den 7-cykliske aminogruppe har stereoisomerer eller ikke, har kinolonderivatene med formel (I) enantiomere par tilskrevet cis-2-halogencyklopropyl-delen ved 1-stillingen som illustrert i det følgende.
Kraftig aktivitet og høy sikkerhet ble iakttatt i hver av disse enantiomerer.
Pyridonkarboksylsyre-derivatene som fremstilles i samsvar med oppfinnelsen inkluderer de respektive fri syrer, syreaddi-sjonsalter derav, og saltene av karboksylgruppen derav. Syreaddisjonsaltene inkluderer uorganiske syresalter som hydroklorider, sulfater, nitrater, hydrobromider, hydrojodider og fosfater, og organiske syresalter, f.eks. acetater, metan-sulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater, citrater, maleinater, fumarater og laktater.
Saltene av karboksylgruppen kan være organiske eller uorganiske og inkluderer alkalimetallsalter som f.eks. litium-salter, natriumsalter og kaliumsalter, jordalkaliemetallsalter som f.eks. magnesiumsalter og kalsiumsalter, ammoniumsalter, trietylaminsalter, N-metylglukamater og tris(hydroksymetyl)-aminometansalter.
Noen av disse fri syrer og salter kan eksistere som et hydrat.
Forestring av karboksylsyredelen av pyridonkarboksylsyre-derivatene med formel (I) gir forbindelser nyttige som syn-tesemellomprodukter eller pro-aktive midler. For eksempel alkylestere, benzylestere, alkoksyalkylestere, fenylalkyl-estere og fenylestere er nyttige som syntese-mellomprodukter. Estere som lett spaltes i kroppen til å danne fri karboksyl-syrer er nyttige som pro-medikamenter. Eksempler på slike estere er acetoksymetylestere, pivaloylmetylestere, etoksy-karbonyloksyestere, klorestere, dimetylaminoetylestere, 5-indanylestere, ptalidinylestere og oksoalkylestere (f.eks. 5-substituerte-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metylestere og 3-acetoksy-2-oksobutylestere).
En fremgangsmåte for syntese av pyridonkarboksylsyrederivatene med formel (I) er illustrert i det følgende, på basis av at forbindelsen hvori A=C-H, R^H, X<1>=X<2>=F, og R=Et (etylgruppen, i det følgende den samme) er tatt som eksempel.
hvori R' har samme betydning som R<2> eller en cyklisk aminogruppe med den samme struktur som R<2>, men i beskyttet form.
En optisk aktiv 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-etylester (6a) eller (6b) hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser til å gi et fritt karboksylsyrederivat (7a) eller (7b). Den fri syre (7a) eller (7b) omsettes med et cyklisk amin R'-H til å gi en ønsket forbindelse (Illa) eller (Illb). Om nødvendig fjernes en beskyttende gruppe fra den resulterende forbindelse under passende betingelser valgt i henhold til den beskyttende gruppe for å oppnå en ønsket forbindelse (IVa) eller (IVb).
Substitusjonsreaksjonen med det cykliske amin kan gjennomføres i et løsningsmiddel som for eksempel dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril og 3-metoksybutanol, ved en temperatur på romtemperatur til 150°C, foretrukket fra 40 til 120°C, i 0,5 til 5 timer, vanligvis i 0,5 til 2 timer.
Alternativt omsettes forbindelsen (6a) eller (6b) med et cyklisk amin under de samme betingelser som angitt i det foregående, og den resulterende forbindelse (Ila) eller (Ilb) som fremstilles blir så hydrolysert under sure eller alkaliske betingelser og om nødvendig fjernes en beskyttende gruppe, og dette gir en ønsket forbindelse (Illa) eller (Illb) eller (IVa) eller (IVb).
Det optiske aktive cis-2-fluorcyklopropylamin kan syntetiseres som følger. 2-fluorcyklopropan-karboksylsyre omsettes med (R)-(+)-a-metylbenzylamin og gir N-[1-(R)-fenyletyl]-1,2-cis-fluorcyklopropancarboksamid. Reaksjonen kan gjennomføres i tetrahydrofuran i nærvær av N,N-karbonyldiimidazol. Reaksjonen kan også gjennomføres i samsvar med en blandet anhydridprosedyre hvori karboksylsyren oppløses i et aprotisk løs-ningsmiddel og omsettes med en halogenmaursyreester i nærvær av en base ved lave temperaturer og deretter omsettes med benzylaminet til å gi karboksamidet. Det resulterende karboksamid kan separeres i hver isomer ved hjelp av kromato-grafiske metoder.
Det aprotiske løsningsmiddel som anvendes i den blandede anhydridprosedyre er ikke spesielt begrenset og inkluderer etere, f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan, halogenerte hydrokarboner som f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan og 1,1,2,2-tetrakloretan, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen og xylen, og alifatiske hydrokarboner som f.eks. pentan, heksan, heptan og cykloheksan. Vanligvis anvendes tetrahydrofuran eller kloroform. Vannet inneholdt i det løsningsmiddel som anvendes fjernes vanligvis på forhånd.
Halogenatomet i halogenmaursyreesteren er vanligvis et kloratom. Halogenmaursyreesteren inkluderer metyl-, etyl-, 2,2,2-trikloretyl-, fenyl-, p-nitrofenyl- og benzylestere.
Den base som anvendes kan være enten organisk eller uorganisk base. Den uorganiske base inkluderer alkalimetallhydroksyder, -karbonater og -hydrogenkarbonater, f.eks. litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumkarbonat, natrium-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kalium-hydrogenkarbonat. Den organiske base inkluderer trialkyl-aminer, f.eks. trietylamin, tripropylamin, tributylamin, N,N-diisopropyletylamin, dialkylaniliner, f.eks. dietylanilin og dimetylanilin, og heterocykliske forbindelser, f.eks. N-metylmorfolin, pyridin og N,N-dimetylaminopyridin.
Separering av karboksamidet i optiske isomerer kan gjennom-føres ved hjelp av kjente metoder, som f.eks. silikagelkolonnekromatografi under vanlig trykk eller under trykk, preparativ tynnsjikt-kromatografering, og høyytelsesvæske-kromatografering (HPLC). Separering i optiske isomerer kan også gjennomføres ved andre separeringsmetoder generelt anvendt, som for eksempel omkrystallisasjon og gjentatt utfelling.
Det således separerte eventuelt aktive karboksamid kan føres til en optisk aktiv cis-2-fluorcyklopropancarboksylsyre ved hydrolyse. Reaksjonen kan gjennomføres ved å oppløse karboksamidet i for eksempel konsentrert saltsyre, etterfulgt av oppvarming. Saltsyren kan erstattes med svovelsyre eller salpetersyre. Et løsningsmiddel som for eksempel eddiksyre og en lavere alkohol kan anvendes.
Den resulterende karboksylsyre kan omdannes med en gang ved hjelp av Curtius-reaksjon i nærvær av en t-butanol. til et beskyttet cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan. Reaksjonen kan gjennomføres passende ved bruk av difenylfosforylazid, mens syntese av mellomprodukt-azidforbindelsen ikke er begrenset dertil, og generelle syntesemetoder kan anvendes.
Det resulterende optisk aktive cis-2-fluorcyklopropylamin-derivat kan anvendes for oppnåelse av et kinolonderivat med en cis-fluorcyklopropyl-gruppe ved 1-stillingen som en eneste isomer. Kinolonderivatet oppnådd i samsvar med oppfinnelsen kan deretter erholdes ved å omsette denne isomer med det cykliske amin som beskrevet i det foregående.
Pyridonkarboksylsyre-derivatene fremstillbare i samsvar med oppfinnelsen fremviser kraftig antimikrobiell aktivitet og kan således anvendes som human- og veterinær-medisiner, fiske-medisiner, landbrukskjemikalier og konserveringsmidler for matvarer.
Dosen av pyridonkarboksylsyre-derivater for bruk som human-medisiner er fra 50 mg til 1 g, foretrukket fra 100 mg til 300 mg pr døgn for voksne personer. Dosen for bruk som veterinær-medisiner er generelt fra 1 mg til 2 00 mg, foretrukket fra 5 mg til 100 mg, pr kg kroppsvekt pr døgn, varierende mer eller mindre for tilførselsformålet (terapeutisk bruk eller pre-ventiv bruk, etc), type og størrelse av dyret, type av patogene organismer og symptomer. Daglig dose som angitt i det foregående kan oppdeles i 2 til 4 doser pr døgn. Om nødvendig kan den daglige dose enkelte ganger avvike fra det ovenfor angitte området.
Pyridonkarboksylsyre-derivatene som fremstilles ved oppfinnelsen er aktive mot en lang rekke mikro-organismer som bevirker forskjellige smittsomme sykdommer og er i stand til å helbrede eller avhjelpe og/eller forhindre sykdommer bevirket ved slike patogene mikro-organismer.
Illustrerende eksempeler på bakterier eller bakterielignende mikro-organismer overfor hvilke pyridonkarboksylsyrederivatene oppnådd i samsvar med oppfinnelsen er effektive er Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, enterococci, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus sp., Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp. , Campylobacter sp. og Chlamidiae.
Eksempler på sykdommer som bevirkes av disse patogener inkluderer folliculitt, byller, karbunkel, rosen, flegmon, lymfangitt/lymfadenitt, verkefinger, subkutan absess, spira-denitt, acne conglobata, smittsom atheroma, perianal abscess, mastadenitt, overflate-sekundære infeksjoner etter sår, forbrenninger eller kirurgiske inngrep, faryngolaryngitt, akutt bronkitt, tonsillitt, kronisk bronkitt, bonchiectase, difus panbronkiolitt, sekundære infeksjoner eller kroniske åndedretts-sykdommer, lungebetennelse, pyelonefritt, cystitt, prostatitt, epididymitt, gonkokk-uretritt, ikke-gonokokk-uretritt, colecystitt, colangitt, bacillær dysenteri, ente-ritt, adneksitt, intrauterine infeksjoner, bartholinitt, blefaritt, hordeolum, dacryocystitt, tarsadenitt, keratohel-kose, otitis media, sinusitt, paradentitt, perikoronitt, cirkumkoronitt, gnatitt, peritonitt, endokardititt, septcemi, meningnitt og hudinfeksjoner.
Eksempler på aktuelle mikro-organismer som bevirker veterinære smittsomme sykdommer inkluderer mikro-organismene i fjærkre, som Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophilus sp., Bordetella sp., Staphylococcus sp. og Mycoplasma sp. Spesifikke eksempler på veterinære sykdommer bevirket av disse mikro-organismer inkluderer colibacillose, pullorum-sykdom, avian-paratyfose, fjærkre-chlera, smittsom coryza, staphylokokk-infeksjoner og mykoplasmale sykdommer, sykdommer i svin, som colibacillose, malmonelose, pasteure-lose, haemophylus-infeksjon, atrofisk rinitt, excudativ epidermitt og mykoplasmale sykdommer, som for eksempel i kveg, som colibacillose, salmonellose, blod-septisemi, mukoplasmale sykdommer, bovin smittsom pleuropneumonia og bovin mastese, sykdommer i hunder som coliform sepsis, salmonelose, blodsep-tisemi, pyometra og cystitt, og i katter, som blodpleuritt, cystitt, kronisk rinitt, hemofylusinfeksjon, kattunge-diare og mykoplasmale sykdommer.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan omdannes i anti-mikrobielle preparater i en passende doseform i samsvar med tilførselsmåten valgt ut fra de konvensjonelle fremstillingsmetoder. Doseformen for oral tilførsel inkluderer tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger,'siruper, ekstrakter og oljeaktige eller vandige suspensjoner. Injeksjoner kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde stabiliseringsmidler, antiseptiske midler og oppløselig-gjørende midler. Den oppløsning som kan inneholde disse hjelpestoffer anordnes i en beholder og videre kan oppløs-ningen underkastes frysetørking eller lignende prosesser for fremstilling av faste preparater som kan oppløses ved bruken. Beholderen kan inneholde enten en enkel eller flere doser.
Doseformen for ytre tilførsel inkluderer oppløsning, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, hudvann og for-støvningspreparater.
Ved fremstillingen av faste preparater kan den aktive bestanddel blandes med passende utvalgte farmasøytisk tålbare hjelpestoffer, som fyllstoffer, strekkmidler, bindemidler, desinte gratorer, oppløsningsakseleratorer, fuktemidler og smøre-midler.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner og de kan inneholde hjelpestoffer, som for eksempel suspensjonstabiliseringsmidler og emulgeringsmidler.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan tilføres dyr oralt enten direkte eller i blanding med forstoffer eller oppløsninger kan tilføres enten direkte eller blandet med vann eller forstoff. Forbindelsene kan også tilføres ikke-oralt for eksempel ved injeksjon.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan sammen-settes til preparater for dyr, som pulvere, fine korn, opp-løseliggjorte pulvere, siruper, oppløsninger og injeksjoner, ved hjelp av vanlig anvendte fremstillingsmetoder.
Preparateksempler er gitt i det følgende for illustrasjon av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser.
PREPARATBKSEMPEL 1
Kapsel:
PREPARATEKSEMPEL 2
Oppløsning:
PREPARATEKSEMPEL 3
Pulver for blanding med forstoff:
Oppfinnelsen skal nå illustreres mer detaljert ved hjelp av de etterfølgende eksempeler og undereksempler, hvor under-eksemplene beskriver syntesen av optiske aktive skjeletter fra en optisk aktiv cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre.
Anti-mikrobiell aktivitet av de optisk aktive forbindelser fremstilt i eksemplene ble bedømt i samsvar med standard metode angitt Nippon Kagakuryoho gakkai, og de oppnådde resultater er vist i tabell 1 i det følgende på basis av minste inhiberende konsentrasjon (MIC: jxg/m2) . Den antimikrobielle aktivitet til forbindelse 26bb, som anses for å være aller best i foreliggende oppfinnelse, CPFX, og forbindelser Ia-1, Ia-2, Ib-1 og Ib-2 beskrevet i JP-A-87-12760, er vist i tabell 2.
Forbindelser Ia-1, Ia-2, Ib-1 og Ib-2 i JP-A-87-12760 er som følger: Ia-1: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4- mety1-1-piperaz iny1)-4-oksokino1in-3-karboksylsyre Ia-2: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1- piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre Ib-1: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro- 7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre Ib-2: 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro- 7-(1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Det går klart frem av tabell 2 at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har sterk antimikrobiell aktivitet mot en rekke forskjellige mikroorganismer. I motsetning til dette, så er i tilfellene CPFX, og forbindelser Ia-1, Ia-2, Ib-1 og Ib-2, selv om de har sterk antimikrobiell aktivitet mot gram-negative mikroorganismer, deres aktivitet mot grampositive mikroorganismer ikke så sterk. Som det er beskrevet ovenfor, så er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse som har sterk antimikrobiell aktivitet mot en rekke forskjellige mikroorganismer, og som har en fordelaktig effekt som ikke kan anses å være foregrepet gjennom kjent teknikk.
UNDEREKSEMPEL 1
N- Tl-( R)- fenvletvl]- 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropankarboksamid
( 2a, 2b) :
1- 1. Karbonyldiimidazol- metoden:
Ett gram cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran (THF), og 1,78 g N,N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til oppløsningen ble tilsatt 1,45 g (R)-(+)-a-metylbenzylamin og omrøringen ble-fortsatt i 2 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket i rekkefølge med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Fra den resterende viskøse oljeaktige substans ble hver stereoisomer isolert ved hjelp av HPLC under betingelse vist i det følgende. Hver isomer ble omkrystallisert fra diisopropyleter og ga den i overskriften nevnte forbindelse (2a) eller (2b).
HPLC betingelser:
Kolonne: Nukleosil 50-5 (20 mm ID x 250 mm L) (Senshu Pack SSC Silica, 782-IN, fremstilt av Senshu Kagaku) Løsningsmiddel: etylacetat-THF (9:1 volumbasert) Strømningstakt: 9,0 ml/min.
Retensjonstid: 11 minutter for forbindelse (2a)
13 minutter for forbindelse (2b)
Forbindelse (2a):
Smeltepunkt: 108°C
Element ær ana lyse for C^2H]_4FNO:
Teoretisk (%) C 69,55, H 6,81, N 6,76
Funnet (%) C 69,31, H 7,01, N 6,65
[GC]D: +61,96° (c=0,965, kloroform)
1H-NMR (CDC13) 8 ppm:
0.92-1.34 (2H, m), 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.50-
1.96 (1H, m), 4.68 (1H, dm, J=64Hz), 5.14 (1H,
m), 7.40 (5H, s)
Fysikalskkjemiske egenskaper av forbindelse (2b):
Smeltepunkt: 102°C
Elementæranalyse for C12<H>14FNO:
Teoretisk (%): C 69.55; H 6.81; N 6.76
Funnet (%): C 69.45; H 5.87; *N 6.70
[a]D: +143.61° (c=0.830, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.98=1.34 (2H, m), 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.64-1.96 (1H, m), 4.58 (1H, dm, J=66Hz), 5.24 (1H,
m), 7.40 (5H, ra)
1- 2. Blandet ahhvdridmetode:
I 50 ml THF ble det oppløst 4,19 g 2-fluorcyklopropankarbok-sylsyre (cis-trans-blanding) og 4,07 g trietylamin, og oppløs-ningen ble avkjølt til -10°C. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 4,73 g etylklorformiat i 20 ml THF og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til oppløsningen ble så tilsatt dråpevis en oppløsning av 4,88 g (R) - ( + ) -oc-metyl-benzylamin i 30 ml THF ved denne temperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, en IN vandig natirumhydroksydoppløsning og vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende blekgule oljeaktige substans ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og acetylacetat som et elueringsmiddel for hver av de i overskriften nevnte forbindelse (2a) og (2b).
UNDEREKSEMPEL 2
(+)- cis- 2- fluorcvklopropankarboksylsvre ( 3a) :
I 15 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 530 mg av amidfor-bindelsen (2a) som fremstilt i undereksempel 1, og oppløsning-en ble oppvarmet ved 100 til 110°C i 5 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble så ekstrahert med en vandig natirumhydrogenkarbonat-oppløsning og denne vandige ekstrakt ble vasket med etylacetat. Den vandige ekstrakt ble innstilt til pH 5 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse (3a) som en blekgul olje.
[a]D: -23.13° (c=1.020, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.60-2.10 (2H, ra), 4.82 (1H,
dm, J=65Hz) , 12.0 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 3
(+)- cis- 2- fluorcvklopropankarboksylsvre ( 3b) :
I 30 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 1,65 g av aminforbindelsen (2b) som fremstilt i undereksempel 1, og oppløsning-en ble oppvarmet ved 100 til 110°C i 5 timer under omrøring. pH i reaksjonsblandingen ble innstilt til mellom 8 og 9 med natriumhydrogenkarbonat og deretter vasket med kloroform. pH i det vandige lag ble innstilt til 4 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse (3b) som en blekgul olje.
[a]D: +21.56° (c=1.113, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 5 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.56-1.98 (2Hf ra), 4.76 (1H,
dm, J=66Hz), 11.32 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 4
(+)- cis- 1-( t- butoksykarbonylamino)- 2- fluorcyklopropan ( 4a) :
I 5 ml t-butanol ble oppløst 200 mg av karboksylsyren (3a) som oppnådd i undereksempel 2, 603 mg difenylfosforylazin og 203 mg trietylamin, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer. Etter fjernelse av løsningsmidlet under redusert trykk ble resten ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, en vandig 2 % natriumhydroksydoppløsning og vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel og ga den i overskriften nevnte forbindelse (4a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt .: 73°C
[o]D: +65.57° (c=0.610, kloroform)
<i>H-NMR (CDCI3) 5 <ppm:>
0.6-1.3 (2H, ru), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H,
m), 4.62 (1H, dm, J=65Hz), 4.6-5.1 (1H, bred)
UNDEREKSEMPEL 5
(-)- cis- 1-( t- butoksvkarbonylamino)- 2- fluorcvklopropan ( 4b) :
I 6 ml t-butanol ble tilsatt 265 mg av karboksylsyren (3b) som oppnådd i undereksempel 3, 800 mg difenylfosforylazid, og 270 mg trietylamin. Oppløsningen fikk reagere og ble opparbeidet på samme måte som i undereksempel 4 og ga den i overskriften nevnte forbindelse (4b).
Smeltepunkt: 63°C
[a]D: -60.27°(c=0.740, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.66-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H,.
m), 4.58 (1H, dm, J=65Hz), 4.6—5.1 (1H, bred)
UNDEREKSEMPEL 6
(-)-etyl-2- r( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropan- l- yl) aminometylen]-3- okso- 3-( 2 , 4 , 5- trif luorf envDpropionat ( 5a) .
Etyl 2 , 4 , 5-trifluorbenzoylacetat (234 mg), 2 ml etylortoformiat og 4 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet til 110 til 120°C i 2 timer under omrøring. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Forbindelse (4a) som oppnådd i undereksempel 4 (167 mg) og 5 ml trifluoreddiksyre ble blandet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og konsentrert til tørrhet under redusert trykk (det resulterende amintrifluoracetat ble anvendt uten rensing). Resten ble oppløst i 10 ml diklormetan og avkjølt til -10°C. En oppløsning av 230 mg trietylamin i 10 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis dertil. Deretter ble den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning tilsatt dråpevis til blandingen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 2:1). En gul oljeaktig substans ble oppnådd fra elueringsmidlet etter fjernelse av løsnings-midlet. Produktet ble omkrystallisert fra diisopropyleter-n-heksan og ga den i overskriften nevnte forbindelse (5a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 69-70°C
[<x]D: -10.29° (c=1.088, kloroform)
UNDEREKSEMPEL 7
(+)- etyl- 2-[( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropan- l- vl) aminometylen]-3- okso- 3-( 2, 4, 5- trifluorfenyl) propionat ( 5b) : Etyl 2,4,5-trifluorbenzoylacetat (337 mg), 2 ml etylortoformiat og 4 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet til 110 til 12 0°C i 2 timer under omrøring. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Forbindelsen (4b) som oppnådd i undereksempel 5 (240 mg) og 5 ml trifluoreddiksyre ble blandet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk (amintrifluoracetatet ble anvendt uten rensing) . Resten ble oppløst i 10 ml dikloretan, og opp-løsningen ble avkjølt til -10°C. En oppløsning av 230 mg trietylamin i 10 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt og den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning ble videre( tilsatt til blandingen etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 2:1). En gul oljeaktig substans ble oppnådd fra elueringsmidlet etter fjernelse av løsningsmidlet. Omkrystillasjon fra diisopropyleter-n-heksan ga den i overskriften nevnte forbindelse (5b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 69-70°C
[a]D: +12.09 (c=0.645, kloroform)
UNDEREKSEMPEL 8
(+)- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4-dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 6a)
I 15 ml vannfritt dioksan ble oppløst 180 mg forbindelse (5a) som oppnådd i undereksempel 6, og 200 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-preparativ TLC under anvendelse av benzen-etylacetat (volumforhold 1:2) som et fremkallingsløs-ningsmiddel og ga den i overskriften nevnte forbindelse (6a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 231-232°C
[a]D: +27.20° (c=0.610, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.6-1.9 (2H, m) , 3.28-3.56
(1H, m), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 5.11 (1H, dm,
J=63Hz), 7.60 (1H, dd, J=llHz & 7Hz), 8.28 (1H,
dd, J=10Hz & 11Hz), 8.58 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 9
(-)- etyl- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso-1, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksylat ( 6b) : I 15 ml vannfritt dioksan ble oppløst 267 mg forbindelse (5b) som oppnådd i undereksempel 7, og 200 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en vandig 10 % sitronsyreoppløsning, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av silikagel-preparativ TLC under anvendelse av benzen-etylacetat (volumforhold 1:2) som et fremkallingsløsningsmiddel og ga den i overskriften nevnte forbindelse (6b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 226-227°C
(a]D: -31.36° (c=0.610, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.9 (2H, m), 3.26-3.52
(1H, m), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (1H, dm,
J=63Hz), 7.58 (1H, dd, J=llHz & 7Hz) , 8.26 (1H,
dd, J=10Hz & 11Hz), 8.55 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 10
(+)- 6, 7- difluor- l-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- di-hydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 7a) : I 15 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 106 mg av esteren (6a) som oppnådd i undereksempel 8, og oppløsningen ble oppvarmet ved 100 til 110°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 15 ml vann og bunnfallet ble samlet ved filtrering og ga den i overskriften nevnte forbindelse (7a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 265-270°C
[ct]D: +3.66° (c=0.383, eddiksyre)
^•H-NMR (CDCI3) 6 <ppm:>
1.75-1.95 (2H, m), 3.58 (1H, m), 5.18 (1H, dm,
J=64Hz), 7.82 (1H, dd, J=12Hz, & 7Hz), 8.37 (1H,
dd, J=18Hz & 8Hz), 8.94 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 11
(-)- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- di-hydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 7b) : I 10 ml konsentrert saltsyre ble oppløst 150 mg av esteren (6b) som oppnådd i undereksempel 9, og oppløsningen ble oppvarmet ved 110°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga den i overskriften nevnte forbindelse (7b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 261-264°C
[a]D: -4.08° (c=0.343, eddiksyre)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.75-1.95 (2H, m), 3.58 (1H, m), 5.18 (1H, dm,
J=64Hz), 7.82 (1H, dd, J=12Hz& 7Hz), 8.37 (1H,
dd, J=12Hz & 8 Hz), 8.94 (1H s)
UNDEREKSEMPEL 12
7-[ 3-( S)- t- butoksykarbonylamino- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 8a) : Sytti milligram karboksylsyre (7a) som oppnådd i undereksempel 10, 150 mg (S)-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin, 200 mg trietylamin og 20 ml acetonitril ble blandet, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og til resten ble tilsatt en vandig 10 % sitronsyreløsning, etterfulgt av ekstraksjon med
kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og ga den i overskriften nevnte forbindelse (8a) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 236-239°C
[a]D: +1.0°(c=0.200, klorofornr )
<X>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.2-1.7 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, ra),
2.0-2.36 (1H, ra), 3.3-4.0 (5Hr ra), 4.2-4.4 (1H,
m), 5.06 (1H, dm, J=68Hz), 6.68 (1H, d, J=7Hz),
7.84 (1H, d, J=14Hz), 8.46 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 13
7-[ 3-( S)- t- butoksykarbonylamino- 1- pyrrolidinyl]- 6- f luor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 8b) : Karboksylsyren som oppnådd i undereksempel 11 (7b) (112 mg) , 200 mg (S)-3-(t-butoksykarboksylamino)pyrrolidin, 220 mg trietylamin og 15 ml acetonitril ble blandet, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og til resten ble tilsatt en vandig 10 % sitronsyreløsning, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og ga den i overskriften nevnte forbindelse (8b) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 242-243°C
[a]„: -4.0°(c=0.448, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm: ■
1.0-1.7 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m),
1.9-2.1 (1H, m), 3.3-3.9 (5H, ra), 4.2-4.5 (1H,
m), 5.00 (1H, dm, J=68Hz), 6.58 (1H, d, J=7Hz),
7.72 (1H, d, J=14Hz), 8.32 (1H, s)
EKSEMPEL A
7- F3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl) - 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 9a) : I 10 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 80 mg av karboksylsyren (8a) som oppnådd i undereksempel 12. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 5 ml vann og det ble ytterligere tilsatt en vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning for å oppløse resten. pH i det vandige lag ble innstilt til 7,5 med IN saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Omkrystal-1isasjon av resten fra etanol ga den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 248-252°C
[a]D: -31.35° (c=0.370, IN NaOH (vandig oppløsning)
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.52-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m) , 2.05-2.15
(1H, m), 3.13-3.22 (1H, m) , 3.25-3.45 (2H, m),
3.45-3.65 (3H, m), 5.12 (1H, dm, J=65Hz), 6.58
(1H, d, J=7Hz), 7.58 (1H, d, J=14Hz), 8.29 (1H,
s)
EKSEMPEL B
7- f3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl) - 4- okso- l , 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 9b) : I 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt 80 mg av karboksylsyren (8b) som oppnådd i undereksempel 13. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 5 ml vann og det ble ytterligere tilsatt en vandig IN natriumhydroksydoppløsning for å oppløse resten. pH i det vandig lag ble innstilt til 7,5 med IN saltsyre etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet derfra under redusert trykk.
Omkrystallisasjon av resten fra etanol ga den i overskriften nevnte forbindelse (9b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 236-240°C
[aj„: +23.72 (c=0.413, IN NaOH (vandig oppløsning)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.55-1.69 (2H, m), 1.69-1.77 (1H, m) , 2.07-2.15
(1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m),
3.52-3.58 (2H, m), 3.58-3.66 (lHf m), 5.13 (1H,
dm, J=65Hz), 6.62 (1H, d, J=7Hz), 7.61 (1H, d,
J=14Hz), 8.30 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 14 (-)- etyl- 2- r ri, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl) aminolmetylen]- 3-okso- 3-( 3- klor- 2 , 4, 5- trif luorfenyDpropionat ( 10a) : Etyl-3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat og 10 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 1,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet
under redusert trykk og resten ble oppløst i 5 ml diklormetan.
Syv milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 480 mg (+)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4a) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 10 ml diklormetan, og 3 ml trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter omrøring i 2 0 minutter ble den ovenfor fremstilte diklormetan-oppløsning tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet hurtig-kolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 5:1) som et elueringsmiddel. Løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble vasket med diisopropyleter og ga 62 0 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (10a).
Smeltepunkt: 98-100°C
[a]D: -6.66° (c=0.998, kloroform)
Elementæranalyse for C15<H>12C1F4N03<:>
Teoretisk (%): c 49.26; H 3.31; N 3.83
Funnet (%): C 49.39; H 3.22; N 3.86
<1>H-NMR (CDC13) 5 ppm:
0.95, 1.08 (3H, 1:2.5, hver t, J=7HZ), 1.0-1.5
(2H, m), 2.8-3.15 (1H, m), 4.03, 4.07 (2H,
1:2.5, hver q, J=7Hz), 4.78 (1H, dm, J=65Hz),
7.13 (1H, ddd, J=5.9, 8.6, & 9.5Hz), 8.20, 8.25
(1H, 1:2.5, hver d, J=14HZ)
UNDEREKSEMPEL 15
(+)- 2- f[ 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl) amino] metylen]- 3- okso- 3-( 3- klor- 2, 4, 5- trifluorfenyl) propionat ( 10b) :
Etyl-3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat, og 10 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 1,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan. Ti milliliter trifluoreddiksyre ble isavkjølet og 1,12 g (-)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4b) ble oppløst deri. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble blandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 2,0 g trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling. Den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning ble så tilsatt dertil etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet hurtigkolonnekromatografering og det ble eluert med et blandet løsningsmiddel av benzen og etylacetat (volumforhold 4:1). Løsningsmidlet i elueringsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble vasket med diisopropyleter-n-heksan og ga 1,74 g krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse (10b).
Smeltepunkt: 99-100°C
[a]D: <+>6.70° (c=0.895, kloroform)
Elementæranalyse for C15H12C1F4N03:
Teoretisk (%): C 49.26; H 3.31; N 3.83
Funnet (%): C 49.41; H 3.60; N 4.06
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.95, 1.08 (3H, 1:2.5, hvert, J=7HZ), 1.0-1.5
(2H, m), 2.8-3.15 (1H, m) , 4. 03, 4.07 (2H,
1:2.5, hver q, J=7Hz), 4.78 (1H, dm, J=65Hz),
7.13 (1H, ddd, J=5.9, 8.6, & 9.5Hz), 8.20, 8.25
(1H, 1:2.5, hver d, J=14HZ)
UNDEREKSEMPEL 16
(+)- etyl- 8- klor- 6, 7- difluor- l-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( lia) : I 7 ml vannfritt dioksan ble oppløst 620 mg av forbindelsen (10a) som fremstilt i undereksempel 14, og 80 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat ble tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet derfra under redusert trykk. Resten ble vasket med n-heksan og ga 551 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (lia) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 181-184°C
[a]D: +45.1° (c=1.18, kloroform)
Elementæranalyse for C15H12C1F4N03:
Teoretisk (%) : C 52.12; H 3.21; N 4.05
Funnet (%): C 52.09; H 3.33; N 4.01
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.40 (3H, t, J=7HZ), 1.4-1.9 (2H, m) , 4.08 (1H,
ra), 4.39 (2H, q, J=7HZ), 4.90 (1H, dm, J=65Hz),
8.24 (1H, dd, J=10 & 11 Hz)
UNDEREKSEMPEL 17
(-)- etvl- 8- klor- 6, 7- difluor- 1-(- 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlat ( 11b) : I 10 ml vannfritt dioksan ble suspendert 560 mg av 60 % natriumhydrid som var vasket to ganger med vannfritt n-heksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,70 g av forbindelsen (10b) i 20 ml vannfritt dioksan, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble
fjernet under redusert trykk og 0,1N saltsyre ble tilsatt til resten. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,44 g av den i overskriften nevnte forbindelse (11b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 174°C
[o]D: -45.3° (c=1.05, kloroform)
Elementæranalyse for: C15H11C1F4N03<:>
Teoretisk (%): C 52.12; H 3.21; N 4.05
Funnet (%): C 51.80; H 3.45; N 4.15
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.40 (3H, t, J=7HZ), 1.4-1.9 (2H, ra), 4.08 (1H,
m), 4.39 (2H, q, J=7HZ), 4.90 (1H, dm, J=65Hz),
8.24 (1H, dd, J=10 & 11 Hz)
IR(KBr); vmax cm"<1>: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614,
1470, 1317.
UNDEREKSEMPEL 18
8- klor- 6. 7- difluor- 1-\ 2 -( R)- fluor- 1-( S)- cvklopropyll- 1, 4-dihydro- 4- oksokiriolin- 3- karboksvlsvre ( 12a) : Esteren (lia) (540 mg), 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml eddiksyre ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 12 0 til 130'C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 420 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (12a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 170-171°C
[ct]D: +30.4° (c=0.54, kloroform)
Elementæranalyse .for : . C13H7C1F3N03 :
teoretisk (%) : C 49.16; H 2.22; N 4.41
Funnet (%): C 49.21; H 2.49; N 4.27
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H,
dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8 & 8Hz), 8.87,
8.89 (1H, hver s, split 1:1)
UNDEREKSEMPEL 19
8- klor- 6, 7- difluor- 1-\ 2 -( S)- fluor- 1-( R)- cvklopropyl1- 1, 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyre ( 12b) : Esteren (11b) (1,40 g) og 10 ml konsentrert saltsyre ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 2,5 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse (12 b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt 177-182°C
[a]D: -26.8° (c=0.90, kloroform)
Elementæranalyse for: C13H7C1F3N03<:>
Teoretisk(%) : c 49.16; H 2.22; N 4.41
Funnet (%): c 49.28; H 2.40; N-4.66
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1H, m) , 4.95 (1H,
dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8 & 8Hz), 8.87,
8.89 (1H, hver s, split 1:1)
EKSEMPEL. C
( + )- 7- f 3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 8- klor- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis-2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 13a) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 230 mg 3- (S)-l-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 15 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 17 0 mg av karboksylsyren (12a) og
400 mg trietylamin, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og til resten ble tilsatt 1 N saltsyre. Blandingen ble vasket med kloroform. pH i det vandige lag ble innstilt til 12 med en vandig 1 N natriumhydroksydoppløsning og vasket med kloroform. pH i det vandige lag ble innstilt på nytt til 7,6 med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsnings-midlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 13 8 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (13a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 214-217°C (med spaltning) -
[o]D: +120.8° (c=0.475, 0.IN NaOH vandig oppløsning)
<Elementær>analyse for C17H16C1F2N303 • 1/2H20:
Teoretisk (%) : C 51.98; H 4.36; N 10.70
Funnet (%): C 52.07; H 4.71; N 10.72
<1>H-NMR (NaOD) 6 ppm:
1.28 (1H, dm, J=27Hz), 1.69-1.78 (2H, m), 3.39-
3.42 (1H, m), 3.51-3.61 (3H, m), 3.69-3.72 (1H,
ra), 4.13-4.17 (1H, m), 4.99 (1H, dm, J=70Hz),
7.72 (1H, d, J=14Hz), 8.44, 8.45 (1H, hver s,
split, 1:1)
EKSEMPEL D
(-)- 7- T3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 8- klor- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis-2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksvlsvre ( 13b) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is, og 230 mg 3- (S)-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 15 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 170 mg av karboksylsyren (12b) og 400 mg trietylamin, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. En 1 N saltsyre ble tilsatt til resten og blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige
lag ble innstilt til pH 12 med en vandig 1 N natriumhydroksyd-oppløsning og det vandige lag ble innstilt til pH 7,6 med saltsyre og ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 158 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (13b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 247-252°C {ned spaltning)
[a]D: -94.7° (c=0.378, 0 . IN N aOH vandig oppløsning)
Elementæranalyse for: C17H16C1F2N303 - R"20:
Teoretisk (%): C 50.82; H 4.52; N 10.46
Funnet (%): C 50.97; H 5.14; N 10.42
<X>H-NMR (NaOD) 6 ppm:
1.32 (1H, dm, J=27Hz), 1.73-1.80 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.85-3.88 (2H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 4.99 (1H, dm, J=63Hz), 7.76 (1H, d, J=14Hz), 8.54, 8.44 (1H, hver s, split, 1:1) UNDEREKSEMPEL 20 (-)-etyl-2-[[( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl) amino] metylen]- 3-okso- 3-( 2, 3, 4, 5- tetrafluor- 6- nitrofenyl) propionat ( 14a) : Etyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-nitrobenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat og 10 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan. 10 ml trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 1,1 g (+)-cis-l-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4a) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 2,0 g trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Den ovenfor fremstilte diklor-metanoppløsning ble så tilsatt, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet hurtigkolonnekromatografering under anvendelse av benzen som et elueringsmiddel. Fraksjonene av forbindelsen (14a) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble vasket med n-heksan og ga 1,57 g krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse (14a).
Smeltepunkt: • 99-100°C
[a]D: -10.3° (c=1.25, kloroform)
Elementæranalyse for: . ci5HnF5N2°5
Teoretisk (%): C 45.70; H 2.81; N 7.10
Funnet (%): C 45.60; H 3.01; N 7.03
^■H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.55 (2H, m), 2.88-3.16
(1H, m), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 4.45 (1H, dm,
J=63Hz), 8.29 (1H, d, J=14Hz)
IR(KBr): vmax cm-l: 3454 1734, 1626, 1566, 1521, 1482
UNDEREKSEMPEL 21
( + )- etyl- 2-[[( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cyklopropyl) amino] metylen]-3- okso- 3-( 2, 3, 4, 5- tetrafluor- 6- nitrofenyl) propionat ( 14b) : Etyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-nitrobenzoylacetat (1,5 g), 6 ml etylortoformiat 10 ml ml eddiksyreanhydrid ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 1 time under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Ti milliliter trifluoreddiksyre ble isavkjølt og 1,10 g
(-)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4b) ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble suspendert i 20 ml diklormetan. Til suspensjonen ble tilsatt 1,8 g trietylamin under isav-kjøling etterfulgt av omrøring i 2 0 minutter. Til blandingen ble tilsatt den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble
vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet hurtigkolonnekromatografering under anvendelse av benzen som et elueringsmiddel. Fraksjonene av produktet (14b) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble vasket med n-heksan og ga 1,50 g krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse (14b).
Smeltepunkt: 98-100°C
[a]D: -10.1° (c=2.09, kloroform)
Elementæranalyse "for: ci5<H>n<F5N>2°5
Teoretisk (%): C 45.70; H 2.81; N 7.10
Funnet (%): C 45.77; H 3.38; N 7.18
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.5 (2H, m) , 2.88-3.12
(1H, m), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 4.45 (1H, dm,
J=63Hz), 8.30 (1H, d, J=14Hz)
IR(KBr): Vn,ax crtr<l>: 3454 1695, 1638, 1554, 1515
UNDEREKSEMPEL 22
(+)- etyl- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropvl)- 5-nitro- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 15a) : I 20 ml vannfritt dioksan ble suspendert 580 mg 60 % natriumhydrid som var blitt vasket to ganger med n-heksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,90 g av forbindelsen (14a) i 20 ml vannfritt dioksan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 0,1N saltsyre. De således dannede krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,65 g av den i overskriften nevnte forbindelse (15a) som fargeløse krystaller .
Smeltepunkt: 172-176°C
[a]D: +10.7° (c=1.12, kloroform)
Elementæranalyser for C15H10<F>4<N>2O5
Teoretisk (%): C 48.14; H 2.69; N 7.49
Funnet (%): C 48.29; H 2.78; N 7.20
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.36 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.92 (2H, ra), 3.80-4.08
(1H, ra), 4.34 (2H, q, J=7Hz),_4.99 (1H, dm,
J=63Hz), 8.55 (1H, s)
IR(KBr): vmax cm-<1>: 3454 1734, 1626, 1566, 1521
1482
UNDEREKSEMPEL 23
(-)- etvl- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 5-nitro- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 15b) : I 10 ml vannfritt dioksan ble suspendert 440 mg 60 % natriumhydrid sin var blitt vasket to ganger med n-heksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,45 g av forbindelsen (14b) i 20 ml vannfritt dioksan etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 0,1N saltsyre og de dannede krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk og ga 1,18 g av den i overskriften nevnte forbindelse (15b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 17l-175°C
[a]D: -11.1° (c=0.27, kloroform)
Elementæranalyse :-f ar: ci5<H>io<F>4N2°5
Teoretisk (%): C 48.14; H 2.69; N 7.49
Funnet (%): C 48.44; H 3.17; N-7.48
iH-NMR (CDCI3) 5 ppm:
1.36 OK, t, J-7HZ), 1.4-1.92 <2H, m, , 3.74-4.02
{1H, n)r 4.36 (2H, q, J-7H»), 4.94 (1H, dm,
J=62Hz), 8.54 (1H, s)
r. m- l- 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, IR(KBr): vmax cm 1. l/^'
1275
UNDEREKSEMPEL 24
(+)- etyl- 5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 16a) : Nitroforbindelsen (15a) (1,60 g), 6 ml Raney-nikkel og 200 ml etanol ble blandet og blandingen ble rystet i 2,5 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel. Fraksjonene av produkt (16a) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet derfra under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 770 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (16a) som blekgule krystaller.
Smeltepunkt: . 190-191°C
[a]D: +26.0° (c=0.76, kloroform)
Elementæranalyse for: ci5<H>i2<F>4N2°3
Teoretisk (%): C 52.33; H 3.51; N 8.14
Funnet (%): C 52.13; H 3.95; N 8.13
<1->H-NMR (CDCI3) 6 p<p>m<:>
1.39 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.8 (2H, m) , 3.60-3.88
(1H, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (1H, dm,
J=63Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.37 (1H, s)
IR(KBr): vmax cm-l: 3436, 1683, 1653, 1557, 1461,
1284
UNDEREKSEMPEL 25 (-)- etvl- 5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cvklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3- karboksylat ( 16b) : Nitroforbindelsen (15b) (1,60 g), 3 ml Raney-nikkel og 120 ml etanol ble blandet og blandingen ble rystet i 4,5 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel. Fraksjonene av produkt (16b) ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 620 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (16b) som blekgule krystaller.
Smeltepunkt 191-193°C
[ct]D: -25.9° (c=0.65, kloroform)
Elementæranalyse for: ci5Hi2F4N2°3
Teoretisk (%): C 52.33; H 3.51; N 8.14
Funnet (%): C 52.16; H 3.54; N 8.08
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.39 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.8 (2H, rn), 3.60-3.88
(1H, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (1H, dm,
J=63Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.38 (1H, s)
IR(KBr): vmax cm-l: 3436, 1683, 1653, 1593, 1464,
1284
UNDEREKSEMPEL 26
5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cyklopropyl)- 4-okso- 1. 4- dihvdrokinolin- 3- karboksylsvre ( 17a) : Esteren (16a) (750 mg) og 10 ml konsentrert saltsyre ble
blandet og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 0 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 610 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (17a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 297-300°C
Elementæranalyse for: . ci3H8F4N2°3
Teoretisk: (%): C 49.38; H 2.55; N 8.86
Funnet: (%): C 49.43; H 2.91; N.8.84
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm:
1.4-2.1 (2H, ra), 3.9-4.2 (1H, ra), 5.08 (1H, dra,
J=65Hz), 7.72 (1H, s), 8.62 (1H, s)
IR(KBr): vmax cra-l: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596,
1566, 1518
UNDEREKSEMPEL 27
5- amino- 6, 7, 8- trifluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl)- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 17b).
Esteren (16b) (588 mg) og 10 ml konsentrert saltsyre ble blandet og blandingen ble oppvarmet ved 100°C til 110°C i 2 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 0 ml vann og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 514 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (17b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 295-300°C
Elementæranalyse for: ci3H8F4N2°3
Teoretisk (%):C 49.38; H 2.55; N 8.86
Funnet. (%): c 49.41; H 2.81; N 8.88
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.4-2.1 (2H, m), 3.9-4.2 (IK, m), 5.08 (1H, dm,
J=65Hz), 7.72 (1H, s), 8.62 (1H, s)
IR: Vn,ax cra-l; 3448, 3334, 1725, 1656, 1596,
1566, 1518
EKSEMPEL E
(-)- 5- amino- 7-[ 3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl1-6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 18a) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 230 mg 3-(S)-l-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 25 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 160 mg av karboksylsyren (17a) og 400 mg trietylamin og'blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og IN saltsyre ble tilsatt resten. Etter vasking av blandingen med kloroform ble det vandig lag innstilt til pH 12 med en vandig IN natriumhydrok-sydoppløsning, etterfulgt av vasking med kloroform. Det vandige lag ble så innstilt til pH 7,6 med saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 128 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (18a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 224~230°C
[o]D: -4.72° (c=0.888, 0. IN NaOH(vandig oppløsning) Elementæranalyse for: r w t? m n
Teoretisk: (%): C 53.40; H 4.48; N 14.65
Funnet: (%): C 53.28; H 4.08; N 14.54
<1>H-NMR (NaOD)) 8 ppm:
1.47-1.58 (1H, m), , 1.67-1.78 (2H, m), 2.07-
2.11 (1H, m), 3.28-3.44 (1H, m) , 3.48-3.52(lHf m), 3.60-3.66 (1H, m) , 3.71-3.78 (2Hf m) , 4.92
(1H, dm, J=72Hz), 8.18 (1H, s)
IR: vmax cm-i: 3400, 1728, 1635, 1605, 1518,
1433, 1350, 1308
EKSEMPEL F
(+)- 5- amino- 7-[ 3-( S)- amino- l- pyrrolidinyl]- 6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin-3- karboksylsyre ( 18b) : Fem milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 230 mg 3-(S)-l-t-butoksykarbonyl-3-(t-butoksykarbonylamino)pyrrolidin ble oppløst deri, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 25 ml acetonitril. Til oppløsningen ble tilsatt 160 mg av karboksylsyren (17b) og 400 mg trietylamin og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og IN saltsyre ble tilsatt resten. Etter vasking av blandingen med kloroform ble det vandige lag innstilt til pH 12 med en vandig IN natriumhydrok-sydoppløsning, etterfulgt av vasking med kloroform. Det vandige lag ble så innstilt til pH 7,6 med saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 68 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (18b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 214-217°C
[a]D: +31.3° (c=0.268, 0. IN NaOH vandig oppløsning)
Elementæranalyse for: C17H17F3N403 - 1/2H20:
Teoretisk: (%):C 52.18; H 4.64; N 14.32
Funnet: (%): C 52.22; H 4.93; N 14.23
<1>H-NMR (NaOD) 6 ppm:
1.48-1.58 (1H, m), , 1.66-1.79 (2H, m), 2.06-
2.12 (1H, m), 3.29-3.32 (1H, m) , 3.48-3.52(1H,
m), 3.60-3.64 (1H, m) , 3.70-3.78 (2H, m), 4.92
(1H, dm, J=72Hz), 8.19 (1H, s)
IR: vmax cm-l: 3490, 1716, 1635, 1521, 1437,
1356, 1305
UNDEREKSEMPEL 28
Syntese av optisk aktivt 7- amino- 5- azaspiro-[ 2. 4] heptan:
1) 5- r( lR)- fenyletyl1- 4t7- diokso- 5- azaspiror2. 41heptan ( 19) : Til 10,4 g etylacetoacetat ble tilsatt 15 g 1,2-dibrometan, 23 g kaliumkarbonat og 150 ml N,N-dimetylformamid (DMF) og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformeks-trakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende blekgule oljeaktige substans ble underkastet destillasjon under redusert trykk og ga 7,5 g etyl-l-acetyl-l-cyklopropan-karboksylat med kokepunkt 70 til 71°C/2 til 3 mmHg.
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (4H, s), 2.49 (3H, s),
4.24 (2H, q, J=7Hz)
I 200 ml etanol ble oppløst 35,7 g av den ovenfor oppnådde forbindelse og 40 g brom ble tilsatt dråpevis til oppløsningen ved romtemperatur under omrøring. Etter at omrøringen var opprettholdt ved romtemperatur i 2 timer ble overskudd av brom og løsningsmiddel fjernet under redusert trykk og ga etyl-1-bromacetyl-l-cyklopropankarboksylat som deretter uten ytterligere rensing ble oppløst i 200 ml etanol. Til oppløsningen ble samtidig tilsatt dråpevis 33 g R-(+)-1-fenyletylamin og 27 g trietylamin i løpet av en periode på 1 time under omrøring under isavkjøling. Etter tilsetningen ble reaksjonstempera-turen hevet til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2 døgn. Oppløselig substans ble fjernet ved filtrering og etanol ble fjernet fra filtratet uten redusert trykk. Resten ble oppløst i 3 00 ml etylacetat og oppløsningen ble vasket i rekkefølge méd IN saltsyre, en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natrium-kloridoppløsning i den nevnte rekkefølge. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet kromatografering på 200 g silikagelkolonne som ble eluert med 0 til 2 % metanolisk kloroform og ga den i overskriften nevnte forbindelse (19) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 98-103°C
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.62 (3H, d, J=7.2Hz), 3.5 (1H, d, J=18Hz), 3.9
(1H, d, J=18Hz), 5.82 (1H, q, J=7.2Hz), 7.36
(5H, s)
2) 5- f( IR)- fenyletyll- 7- hydroksyamino- 4- okso- 5- azaspiro[ 2. 41 - heptan ( 20) : Til 3,35 g av forbindelsen (19) ble tilsatt 1,6 g hydroksyl-aminhydroklorid, 2,3 g trietylamin og 80 ml etanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og kloroform ble tilsatt resten. Blandingen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 3,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse (2 0) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 188-194°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm:
1.2-1.4 (2H, m), 1.53 (3H, d, J=7.2Kz & 2H, m),
3.8 (1H, d, J=18Hz), 4.16 (lHr d, J=18Hz), 5.63
(1H, q, J=7.2Hz), 7.32 (5H, s)
3) 7- amino- 4- okso- 5-[( IR)- fenyletyll- 5- azaspiro[ 2. 41heptan ( 21a, 21b) : Til 150 ml metanol ble tilsatt 3,5 g av forbindelsen (20) og 7,5 ml Raney-nikkel og katalytisk reduksjon ble gjennomført ved romtemperatur i 12 timer. Etter fjernelse av katalysator ved filtrering ble løsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på 100 g silikagelkolonne og eluert med et blandet løsningsmiddel av 5 metanol/- kloroform som ga 1,0 g av den i overskriften.nevnte forbindelse (21b) fra den tidligere fraksjon og 0,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse (21a) fra den senere fraksjon, hver som fargeløs oljeaktig substans.
Forbindelse (21b):
^-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.8-1.4 (4H, m), 1.52 (3H, d, j=7Hz), 2.87 (1H,
dd, J=10, & 3Hz,, 3.3-3.9 (2H, m,, 4.27 (2H, br.
s), 5.42 (1H, q, J=7Hz), 7.29 (5H, s)
Forbindelse (21a):
<X>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.6-1.3 (4H, m), 1.40 (2H, s),-1.53 (3K, d,
J=7.2H2), 2.99 (1H, dd, J=12.8, & 7.2Hz),
3.15-3.45 (2H, m), 5.52 (1H, q, J=7.2Hz), 7.30
(5H, s)
4) 7- amino- 5- f( IR)- fenyletyl]- 5- azaspiro[ 2, 41heptan
( 22a, 22b) : Til 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 1,0 g av
forbindelsen (21b) og 500 mg litiumaluminiumhydrid og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Etter avkjøling ble 0,5 ml vann, 0,5 ml vandig 15 % natriumhydroksydoppløsning og 1,5 ml vann tilsatt i den nevnte rekkefølge til reaksjonsblandingen, etterfulgt av kraftig omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og det ble vasket grundig med tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og tørket. Løsningsmidlet ble
fjernet under redusert trykk og ga 940 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (22b) som en blekgul oljeaktig substans. På samme måte ble 750 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (22a) oppnådd fra 800 mg av forbindelsen (21a).
Forbindelse (21b):
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.2-0.8 (4H, m), 1.35(3H, d,.J=6.6Hz), 1.6-2.0
(2H, br. m), 2.2-3.1 (4H, m), 3.24 (1H, q,
J=6.6Hz), 3.5-3.9 (1H, m) , 7.28 (5H, br. s)
Forbindelse (22a):
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.3-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.7Hz), 1.8-2.2 (2H, m), 2.2-3.2 (4H, m), 3.24 (1H, q, J=6.7Hz), 3.6-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, br. s) 5) 1 ~ ( t- butoksykarbonvlamino)- 5- f( IR)- fenyletyl]- 5- azaspiro-f2. 41heptan ( 23a, 23b) : Til 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 7 64 mg av forbindelsen (22b) og 1,3 g Box-ON [Boc-ON; 2-(t-butoksy-karbonyloksyimino]-2-fenylacetonitril
og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 4 timer. Atylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket to ganger med en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og deretter en gang med vann, etterfulgt av ekstraksjon med en vandig 10 % sitronsyre-oppløsning. Den vandige ekstrakt ble vasket en gang med etylacetat og en vandig 15 % natriumhydroksydoppløsning ble
tilsatt til det vandige lag under avkjøling for å gjøre det alkalisk. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med kloroform og det organiske lag ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og deretter tørket. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (silikagel: 20 g, elueringsmiddel kloroform:metanol = 20:1, 10:1) og ga 690 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (23b). Denne forbindelse ble satt bort for krystallisering, etterfulgt av vasking med n-heksan. Den i overskrifte nevnte forbindelse (23a) ble oppnådd på samme måte.
Forbindelse (23b) (fargeløse krystaller):
Smeltepunkt: 103-105°C
[a]D: -15.2° (c=1.475, .kloroform)
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.4-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 1.44
(9H, s)f 2.42 (2H, AB q, J=10.2 Hz), 2.79 (2H,
d, J=5.6 Hz), 3.24 (1H, q, J=7.2Hz), 3.6-4.0
(1H, m) , 4.6-5.1 (1H, br. d), 7.28 (5H, s)
Elementæranalyse for: CigH2g<N>2<0>2<:>
Teoretisk (%): C 72.12; H 8.92; N 8.85
Funnet (%): C 71.63; H 9.07; N 8.64
Forbindelse (23a) (fargeløse krystaller)
Smeltepunkt: 94-97°C
[a]D: +47.6° (c=0.89, kloroform)
^-H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.4-0.9 (4H, m), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 1.40
(9H, s), 2.29 (1H, d, J=9Hz), -2.44 (1H, dd,
J=10.8 & 3.6Hz), 2.77 (1H, d, J=9Hz), 2.88 (1H,
dd, J=10.8 & 5.3Hz), 3.22 (1H, q, J=6.6Hz), 3.6-
3.9 (1H, m), 4.7-5.2 (1H, br. d), 7.27 (5H, s)
Elementæranalyse for: <C>lg<H>28<N>2<0>2<:>
Teoretisk (%):'C 72.12; H 8.92; N 8.85
Funnet: (%): C 71.86; H 9.36; N 8.68
6) 7-( R)- t- butoksykarbonylamino- 5- azaspiro[ 2. 4] heptan ( 24a)
7-( S)- t- butoksykarbonylamino- 5- azaspiro[ 2. 4] heptan ( 24b) Til 30 ml etanol ble tilsatt 650 mg av forbindelsen (23b) og 500 mg 50 % hydratisert palladium-på-karbon, og katalytisk reduksjon ble gjennomført under oppvarming ved et trykk på 4,2 atmosfærer. Etter 6 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til den oljeaktige rest ble det tilsatt etylacetat, etterfulgt av to gangers ekstraksjon med en vandig 10 % sitronsyreopp-løsning. Den vandige ekstrakt ble gjort alkalisk med en vandig 15 % natriumhydroksydoppløsning og deretter ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 440 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (24b) som et råprodukt. Den i overskriften nevnte forbindelse (24a) ble oppnådd på samme måte som ovenfor. NMR-spektra av forbindelsene (24b) og (24a) var i fullstendig samsvar med hverandre.
Forbindelse (24)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.4-1.0 (4H, m) , 1,42 (9H, s), 2.71 (1H, d,
J=10.2Hz), 2.92 (1H, dd, J=10.8 & 3.6 Hz), 3.01
(1H, d, J=10.2Hz), 3.33 (1H, dd, J=10.8 & 5.4
Hz), 3.5-3.9 (1H, m), 5.0-5.4 (1H, br, d)
UNDEREKSEMPEL 29
7-(- t- butoksvkarbonylamino- 5- azaspiro[ 2. 41heptan- 5- yl)- 8- klor-6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropvl)- 1, 4- dihydro- 4- okso-kinolin- 3- karboksylsyre ( 25bb) : I 0,6 ml acetonitril ble oppløst 160 mg 8-klor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (12b), 150 mg av aminforbindelsen (24b) og 0,5 ml trietylamin, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble de utfelte farge-løse krystaller samlet ved filtrering. Løsningsmidlet fra moderluten ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved hjelp av silikagel-preparativ TLC under anvendelse av et fremkallingsløsningsmiddel av kloroform-metanol (volumforhold 5:1) Det rensede produkt og de ovenfor oppnådde krystaller ble kombinert og ga 255 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (25bb).
Smeltepunkt: 213-218°C
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.6-1.0 (6H, m), 1,45 (9H, s), 7.99 (1H, d,
J=13.1Hz), 8.74, 8.78 (hver. 0.5H, s)
EKSEMPEL G
(-)- 7-\ 1 -( S)- amino- 5- azaspiro\ 2 . 41heptan- 5- yl)- 8- klor- 6- fluor- 1-[ 2-( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre ( 2 6bb) : Til 255 mg av Boe-forbindelsen (25bb) som oppnådd i undereksempel 29 ble tilsatt 0,5 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i 3 0 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, en vandig 1 N natriumhydroksyd-oppløsning ble tilsatt til resten under innstilling til pH under 11 til 12. Den vandige alkaliske oppløsning ble vasket to ganger med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH omtrent 7 med konsentrert saltsyre og en vandig 10 % sitron-syreoppløsning og ekstrahert tre ganger med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt
natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert
trykk og det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra etanol-konsentrert vandig ammoniakk og ga 142 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (26bb) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 127-140°C ( med spaltning)-
[<x]D: -199.2° (0=0.24, IN NaOH)
Elementæranalyse for: CigH18N303F2Cl• 1/4H2Q:
Teoretisk: (%): C 55.08; H 4.50; N 10.14
Funnet: (%): C 54.86; H 4.80; -N 10.03
EKSEMPEL H
(+)- 7-[ 7-( S)- amino- 5- azaspiro[ 2. 4] heptan- 5- yl)- 8- klor- 6- fluor-1-\ 2 -( R)- fluor- 1-( S)- cyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksvlsvre ( 2 6ab) : Forbindelsen (26ab) ble oppnådd fra forbindelsen (12a) og forbindelsen (24b) på samme måte som beskrevet i undereksempel 29 og eksempel G.
Smeltepunkt: 123-128°C ( med spaltning) )
[a]D: +21.5° (c=0.195, IN NaOH)
Elementæranalyse for: CigH18N303F2Cl • 1/2H20:
Teoretisk: (%): C 54.49; H 4.57; N 10.03
Funnet: (%): C 54.33; H 4.73; N 9.81
EKSEMPEL I
(-) - 7- n -( R) - amino- 5- azaspiro\ 2 . 41heptan- 5- vl) - 8- klor- 6- f luor- 1-\ 2 -( S) - f luor-( R)- cyklopropyll- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyre ( 26ba) : Forbindelsen (26ba) ble syntetisert fra forbindelsen (12b) og forbindelsen (24a) på samme måte som beskrevet i undereksempel 2 9 og eksempel G.
Smeltepunkt: 121-127°C (med spaltning)
[<x]D: -21.1° (c=0.275, IN NaOH)
Elementæranalyse for: CigH18N303F2Cl • 1/2H20:
Teoretisk (%): C 54.49; H 4.57; N 10.03
Funnet (%): C 54.77; H 4.43; N 9.86
EKSEMPEL J
(-)-7-[7-(R)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-klor-6-fluor-1-[2-(R)-fluor-1-(S)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (2 6aa): Forbindelsen (26aa) ble syntetisert fra forbindelsen (12a) og forbindelsen (24a) på samme måte som i undereksempel 29 og eksempel G.
Smeltepunkt 126-145°C ( med spaltning) - )
[o]„: +186.6° (c=0.228, IN NaOH)
Elementæranalyse for C19H18N303F2C1 -3/4H20:
Teoretisk (%): C 53.91; H 4.64; N 9.93
Funnet (%): C 53.80; H 4.47; N 9.82
UNDEREKSEMPEL 3 0
(-)- etyl- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl)-4- okso- l, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylat ( 29a) : En blanding av 1 g etyl-2,6-diklor-5-fluor-nikotinoylacetat (27), 3 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 12 0°C i 1 time under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
Ti milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 750 mg (+)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4a) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 2,0 g
trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Til suspensjonen ble ytterligere tilsatt den ovenfor fremstilte diklor-
metanoppløsning, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 50 g silikagel under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel og dette ga 1,29 g etyl-2-(2,6-diklor-5-fluornikotinoyl)-3-(1,2-cis-2-fluor-1-cyklopropyl)acrylat (28a) som en fargeløs olje.
^•H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.06 (3H, t, J=7Hz), 1.1-1.6 (2H, m), 2.86-3.18
(1H, m)f 4.05 (2Hf q, J=7Hz), 4,78 (1H, dm,
J=63Hz), 7-36 (1H, d, J=7Hz), 8.31 (1H, d, J=14 Hz)
I 25 ml vannfritt dioksan ble oppløst 1,29 g av forbindelsen (28a), og 300 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt til oppløs-ningen, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble tilsatt 0,1N saltsyre. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket i rekkefølge med vann og dietyleter og ga 860 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (29a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 184-185°C
[a]D: -1.26° (c=0.793, kloroform)
Elementæranalyse for: C14H11<F>2<N>203
Teoretisk(%) : C 51.16; H 3.37; N 8.52
Funnet (%): C 51.12; H 3.26; N 8.52
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.41 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.84 (2H, m), 3.50 (1H,
m), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 5.02 (1H, dm, J=65Hz),
8.43 (1H, d, J=7Hz), 8.66 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 31
(+)- etvl- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- 1- cvklopropyl)-4- okso- l, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylat ( 29b) :
En blanding av 1,0 g etyl-2, 6-diklor-5-fluornikotinoylacetat (27), 3 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 120°C i 1,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan. Ti milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is og 750 mg (-)-cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan (4b) ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 30 ml diklormetan og 2,0 g trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Til suspensjonen ble ytterligere tilsatt den ovenfor fremstilte diklor-metanoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natrumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 50 g silikagel og kloroform som et elueringsmiddel og dette ga 1,29 g etyl-2-(2,6-diklor-5-fluornikotinoyl)-3-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)akrylat (2 8b) som en fargeløs olje.
Forbindelse (28b) (1,29 g) ble omsatt på samme måte som forbindelsen (28a) og ga 936 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (2 9b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 183-185°C
[a]D: +1-12° (c=1.07, kloroform)
Elementæranalyse for: : C14H11F2<N>2<0>3
Teoretisk (%): C 51.16; H 3.37; N 8.52
Funnet (%): C 51.39; H 3.24; N 8.49
UNDEREKSEMPEL 32 (-)- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso-1, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre ( 30a) : En blanding av 800 mg av forbindelsen (29a) og 15 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer under omrøring. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 610 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (30a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt:. 215-219°C
[ct]D: -20.65° (c=0.910, klotoform)
UNDEREKSEMPEL 33
(+)- 8- klor- 7- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso-1, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre ( 30b) : En blanding av 870 mg av forbindelsen (29b) og 20 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer under om-røring. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og 715 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (30b) som fargeløse krystaller .
Smeltepunkt: 218-220°C
[o]D: +22.34° (0=0.555, kloroform)
EKSEMPEL K
7- T4-( S)- amino- 2-( S)- metyl- l- pyrrolidinyll- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydro- l, 8-naftyridin- 3- karboksylsyre ( 31a) : I 15 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 300 mg 4-(S)-amino-l-t-butoksykarbonyl-2-(S)-metylpyrrolidin (32) (jfr. Terry Ronson, et al., J. Med. Chem., vol. 31, s. 1598 (1988)), og oppløs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble
oppløst i 20 ml acetonitril og 150 mg av forbindelsen (30a) og 2 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og saltsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 13 med natriumhydroksyd og vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7,5 og ekstrahert med kloroform. Det vandige lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Omkrystallisasjon av resten fra vandig ammoniakk-etanol ga 150 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (31a) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt.: 255-258°C
[o]D: -14.52° (c=0.413, 0.1N NaOH)
<E>lementæranalyse for": - C17H18F2N403 - 1/4H20:
Teoretisk (%): C 55.36; H 5.06; N 15.19
Funnet. (%): c 55.09; H 5.40; N-15.04
EKSEMPEL L
(-)- 7-\ 3 -( R)- ri-( S)- aminoetvl]- l- pyrrolidinyl]- 8- klor- 6- fluor-1-( 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihvdrokinolin- 3-karboksylsyre ( 34b) : En blanding av 159 g (-)-8-klor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2fluor-l-cyklopropyl )-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (12b), 160 mg 3-(R)-[1-(S)-t-butoksykarbonylaminoetyl]-pyrrolidin (jfr. JP-A-61-311992), 400 mg trietylamin, og 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Den organiske oppløsning ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og vann og tørket over vannfritt natrumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble omkrystallisert fra etylacetatiso-propyleter og ga 220 mg (-)-7-[3-(R)-[1-(S)-t-butoksykarbonyl-aminoetyl] -1-pyrrolidinyl] -8-klor-6-f luor-1- (1, 2-cis,-2-f luor-l-cyklopropyl) -4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (33b).
Smeltepunkt: 189-193°C
[a]D: -205° (c=0.985, kloroform)
Elementæranalyse for: C24<H>28ciF2N3<0>5
Teoretisk (%): C 56.31; H 5.51; N 8.21
Funnet (%): C 56.16; H 5.48; N-8.21
I 10 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 2 00 mg av forbindelsen (33b), og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i en vandig 1 N natriumhydroksydløsning og vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 140 mg av den i overskriften nevnte (34b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 204-207°C
[a]D: -160.0° (c=0.605, 0.IN NaOH)
Elementæranalyse for: cigH20ClF2N3<O>3-H20:
Teoretisk (%): c 53.09; H 5.38; N 9.77
Funnet (%): C 53.20; H 5.17; N 9.66
UNDEREKSEMPEL 34
Etyl- 2-( 3- acetoksy- 2, 4, 5- trifluorbenzoyl)- 3-( 1, 2- cis- 2- fluor-l- cyklopropyl ) acrylat ( 36b) : En blanding av 1,0 g etyl-3-acetoksy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (35) (jfr. JP-A-87-175485), 6 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 120°C i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
I 5 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 467 mg (-)-cis-l-t-butoksykarbonylamino-2-fluorcyklopropan (4b) og oppløsningen ble omrørt i 2 0 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 5 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 500 mg trietylamin ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Til oppløsningen ble tilsatt den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natrumsulfat, etterfulgt av inndamping under redusert trykk og ga 1,25 g av den i overskriften nevnte forbindelse (36b).
UNDEREKSEMPEL 35
(-)- etvl- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8-metoksy- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( 37b) : I 40 ml dioksan ble oppløst 1,25 g av forbindelsen (36b) og 440 g kaliumkarbonat og 10 ml vann ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med saltsyre, konsentrert under redusert trykk og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 40 ml vannfritt dioksan og 3 00 mg 60 % natriumhydrid og 1 ml etyl-jodid ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra isopropyleter og ga 235 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (37b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 163 - 164°C
[a]D: -22.9° (c=0.490, kloroform)
<X>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.40 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.8 (2H, m) , 3.7-4.0
(1H, m), 4.10 (3H, d, J=2Hz), '4.38 (2H, q,
J=7Hz), 4.85 (1H, dm, J=63Hz), 8.02 (1H, dd,
J=9Hz, & 8.5Hz), 8.55 (1H, s)
Elementæranalyse for: . C, CH, ,F-,N0<
lD JL H J H
Teoretisk( %) : c 56.31; H 4.13; N 4.10
•Funnet (%): C 56.62; H 4.18; N 4.11
UNDEREKSEMPEL 36- 1
( ±)- cis- 4- amino- l- benzvl- 3- metvl- 2- oksopyrrolidin ( 45) :
En blanding av 5,13 g etyl-l-benzyl-3-metyl-2-okso-3-pyrro-lidinkarboksylat (42, jfr. JP-A-62-4284), 40 ml 50 % etanol og 2 g natriumhydroksyd ble omrørt ved romtemperatur i 42 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml vann og blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige lag ble nøytralisert med saltsyre, ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og førte til 3,40 g (±)-l-benzyl-2-okso-3-pyrrolidin-karboksylsyre (43) som fargeløse krystaller.
Forbindelsen (43) (3,40 g), 4,45 g difenylfosforylazid, 1,9 g trietylamin og 50 ml t-butylalkohol ble blandet og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket i rekkefølge med vandig 10 % sitrinsyreoppløsning, en vandig 2 % natriumhydroksydopp-løsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform-metanol (volumforhold 97,5:2,5) som et elueringsmiddel og dette førte til 1,7 6 g (±)-cis-l-benzyl-4-t-butoksykarbonylamino- 3 -me tyl-4-oksopyrrolidin (44) som en fargeløs olje.
I 15 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 1,76 g av forbindelsen (44).. Etter 1 time ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 100 ml vann og blandingen ble vasket med benzen. Det vandige lag ble innstilt til pH 12 med natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet og ga den i overskriften nevnte forbindelse (45) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.25 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (2H, s), 2.16 (1H, dt,
J=7Hz), 2.83 (1H, dd, J=6.7Hz, & 8Hz), 3.14 (1H,
m), 3.38 (1H, dd, J=6.7Hz, & 8Hz), 4.48 (2H, s),
7.28 (5H, s)
UNDEREKSEMPEL 36- 2
Optisk separasjonsoppløsninq av cis- 4- amino- l- benzyl- 3- metyl-2- oksopyrrolidin ( 45) : I 40 ml diklormetan ble oppløst 4,17 g av forbindelsen (45) og 3,3 ml pyridin, og en oppløsning av 7,7 g (S)-N-p-toluen-sulfonylprolylklorid i 50 ml diklormetan ble tilsatt dertil dråpevis etterfulgt av omrøring i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med IN saltsyre, en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel for isolering av isomerene. Hver av isomerene ble omkrystallisert fra etylacetat og ga henholdsvis 3,3 g og 3,6 g av cis-l-benzyl-3-metyl-4-[(S)-N-p-toluensulfonylprolyl-amino]-2-oksopyrrolidin (46a) og (46b).
Blanding ( 46a) :
Rf (silikagel TLC, etylacetat): 0,69
Sme11epunkt: 16 2 °C
[<X]D: -87,3° (c=0,735 kloroform)
Forbindelse ( 46b) :
Rf (silikagel TLC, etylacetat): 0,61
Smeltepunkt: 175-177°C
[a]D: -148,6° (c=0,665, kloroform)
UNDEREKSEMPEL 36- 3
(+)- cis- l- benzvl- 3- t- butoksvkarbonvlamino- 4- metvlpvrrolidin ( 47a) : En blanding av 3,23 g av forbindelsen (46a) og 50 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Til resten ble tilsatt en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og opp-løsningen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet og ga 1,48 g av forbindelsen (45a) som en fargeløs olje.
Produktet ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 2,0 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Til reaksjonsblandingen tilsatt dråpevis 10 ml vann under isavkjøling og etter om-røring i 30 minutter ble uoppløselig substans fjernet ved filtrering. Til filtratet ble tilsatt 1,92 g Boc-ON, etterfulgt av omrøring i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket i rekkefølge med en vandig 5 % natriumhydroksydoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble så avdampet.
Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform-metanol (1:0 til 9:1) som et elueringsmiddel og dette ga 1,76 g krystaller. Til produktet ble tilsatt n-heksan og blandingen ble omrørt for derved å utfelle en dC forbindelse. Krystallene ble samlet ved filtrering og filtratet konsentrert. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. 100 ml av dH forbindelsen ble oppnådd fra filter-kaken og 161 g av den i overskriften nevnte optisk aktive forbindelse (47a) fra moderluten.
Smeltepunkt: 48-52°C
[cc]D: +27.2° (c=2.33, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.43 (9H, s), 1.78-2.02
(2H, m), 2.62 (2H, d, J=5Hz), 2.84-3.10 (1H, ra),
3.55 (2H, s), 3.5-3.8 (1H, m), 4.8-5.2 (1H,
bred ), 7.23 (5Hf s)
UNDEREKSEMPEL 36- 4
(-)- cis- l- benzvl- 3- t- butoksvkarbonvlamino- 4- metvlpyrrolidin ( 47b) : På samme måte som for syntesen av forbindelsen (47a) men å gå ut fra 3,52 g av forbindelsen (46b), ble det oppnådd 1,72 g av den i overskriften nevnte forbindelse (47b).
Smeltepunkt: 57-61°C
[CC]D<:><->31,21°
UNDEREKSEMPEL 36- 5
cis- 3- t- butoksvkarbonylamino- 4- metylpyrrolidin ( 39a), ( 39b) : Forbindelsen (47a) (1,61 g), 1,5 g 5 % palladium-på-karbon og 80 ml etanol ble blandet og katalytisk reduksjon ble gjennom-ført i 5 timer mens blandingen ble bestrålt med infrarødlampe i en hydrogenatomosfære ved et trykk på 4 atomosfærer. Etter reaksjonen ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert og ga 1,09 g av et råprodukt som en fargeløs olje. Produktet størknet som et karbonat ved henstand og dette ble anvendt uten ytterligere rensing.
På samme måte som for syntesen av forbindelsen (39a) ble 1,1 g av forbindelsen (39b) oppnådd som en fargeløs olje fra 1,70 g av forbindelsen (47b).
UNDEREKSEMPEL 37
Etyl- 2-( 2 , 4. 5- trifluor- 3- metvlbenzovl)- 3-( 1, 2- cis- 2- fluor- l-cyklopropyl) acrylat ( 50b) : En blanding av 710 mg etyl-2,4,5-trifluor-3-metylbenzoylacetat (fremstilt fra 2,4,5-trifluor-3-metylbenzosyre (48) jfr. JP-A-62-215572), 6 ml etylortoformiat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 12 0°C i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan.
I 5 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 580 mg (-)-cis-l-t-butoksykarbonylamino-2-fluorcyklopropan (4b), og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i 20 ml diklormetan og 700 mg trietylamin ble tilsatt dertil under isav-kjøling. Etter omrøring i 10 minutter ble den ovenfor fremstilte diklormetanoppløsning tilsatt dertil, etterfulgt av henstand over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble krystallisert fra n-heksan og ga 787 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (50b) som blekgule krystaller.
UNDEREKSEMPEL 38
(-)- etyl- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8-metyl- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksvlat ( 51b) : I 20 ml vannfritt dioksan ble oppløst 600 mg av forbindelsen (50b) og en suspensjon av 100 mg 60 % natriumhydrid som'var blitt vasket med n-heksan i en liten mengde av vannfritt dioksan ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 10 ml av en vandig 10 % sitron-syreoppløsning ble tilsatt dertil, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann, en liten mengde etanol og dietyleter og ga 480 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (51b) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 230-231°C
[o]D: -80.0° (c=0.350, kloroform)
<X>H-NMR (CDCI3) 6 PPm<:>
1.40 (3H, t, J=7Hz), I.I-I.7 (2H,"m), 2.71 (3H,
å, J=3.3Hz), 3.77-3.98 (1H, m) , 4.38 (2H, q,
J=7Hz), 4.85 (2H, dm, J=64Hz), 8.12 (1H, dd,
J=lOHz), 8.54 (1H, d, J=3Hz)
UNDEREKSEMPEL 39
(-)- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8- metyl- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre ( 52b) : En blanding av 480 mg av esterforbindelsen (51b) og 10 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 120'C i 75 minutter under omrøring. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol og ga 380 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (52b) som farge-løse krystaller.
Smeltepunkt: 204°C
[o]D: -60.0° (c=0.100, kloroform)
^•H-NMR (CDCI3) 5 ppm:
1.3-1.9 (2Hr m), 2.80 (3H, d, J=5.8Hz), 4.1-4.4
(1H, m), 4.15 (1H, dm, J=64Hz), 8.17 (1H, dd,
J=16Hz), 8.82 (1H, d, J=4Hz), 14.2 (1H, s)
EKSEMPEL M
(-)- 6- f 3-( R)-( 1-( S)- aminoetyl)- l- pyrrolidinyll- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8- metyl- 4- okso- l, 4- dihydro-kinolin- 3- karboksylsyre- hydroklorid ( 54b) : En blanding av 198 mg av forbindelsen (52b), 350 mg 3-(R)-[l-(S)-t-butoksykarbonylaminoetyl]pyrrolidin, 5 ml dimetylsulfoksyd og 1,5 g trietylamin ble oppvarmet ved 110 til 120°C i 5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i kloroform og oppløsningen ble vasket med en vandig 10 % sitronsyreopp-løsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natrium sulfat. Løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble underkastet preparativ TLC som ble fremkalt med et blandet løsningsmiddel av kloroform-metanol (volumforhold 95:5) og ga 110 mg 7-[3-(R)-[1-(S)-t-butoksykarbonylaminoetyl]pyrrolidinyl]-6,7-difluor-8-metyl-4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (53b) som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.24 (3H, d, J=7Hz), 1.45 (9H, s), 1.2-1.9 (2H,
m), 2.52 (3Hf s), 1.9-2.7 (3H, m) , 3.2-4.2 (6H,
m), 4.73 (1H, d, J=8Hz), 4.98 (1H, dm, J=65Hz),
7.77 (1H, d, J=13Hz), 8.70 (1H, d, J=3.5Hz)
Til 110 mg av forbindelsen (53b) ble tilsatt 5 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10
minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter og ga 62 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (54b) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 149-153°C
[<X]D: 34,4°C (c=0,168, IN HCfi )
EKSEMPEL N
5- amino- 7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2. 41heptan- 5- yl)- 6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( 56b) : En blanding av 100 mg (-)-5-amino-6,7,8-trifluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (17b), 100 mg 7-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (24b), 300 mg trietylamin og 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer.
Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 100 ml kloroform. Oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en vandig 10 % sitronsyreopp-løsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril og ga 120 mg 5-amino-7-[7-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6,8-difluor-1- (1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (55bb) som gule nålelignende krystaller.
Smeltepunkt: 250-253°C
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.6-0.8 (2H, m), 0.8-1.0 (2H, m), 1.45 (9H, s),
1.3-1.8 (2H, m), 3.2-3.4 (1H, m) , 3.6-3.9 (3H,
m), 3,9-4,3 (2H, m), 4,85 (1H,'dm, J=63Hz), 4,7-
5,0 (1H, bred), 8,51 (1H, s)
I 5 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 120 mg av forbindelsen (55bb), og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i saltsyre og oppløsningen vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7,4 og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 65 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (56bb) som gule krystaller.
Smeltepunkt: 213-217°C
[a]D: -96,7° (0=0,120, DMF)
EKSEMPEL O
7-[ 4-( S)- amino- 2-( S)- metyl- l- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1-( 1, 2- cis-2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydro- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre ( 31b) : I 15 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 300 mg 4-(S)-amino-l-t-butoksykarbonyl-2-(S)-metylpyrrolidin (32) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 20 ml vannfritt acetonitril og 150 mg av forbindelsen (30b) og 2 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen etterfulgt av
koking under tilbakeløp i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og IN saltsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med kloroform. Det vandige lag ble gjort alkalisk med vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning og vasket med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 7 og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omkrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol og ga 130 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (31b).
Smeltepunkt: 247-255°C (med spaltning)
[a]D: +120° (c=0.950, IN NaOH)
Elementæranalyse for: . C17H18F2N403 - 1/4H20
Teoretisk (%): C 55.36; H 5.06"; N 15.19
Funnet (%): c 55.50; H 5.25; N 14.97
EKSEMPEL P
5- amino- 6, 8- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 7-piperazinyl- 4- okso- kinolin- 3- karboksvlsyre ( 57b) : En blanding av 75 mg av forbindelse (17b), 45 mg vannfritt piperazin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 72 mg av den i overskriften nevnte forbindelse (57b) som gule krystaller .
Smeltepunkt: 230-239°C
[CC]D: +8,00° (c=0,225, IN NaOH)
UNDEREKSEMPEL 40
6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 8- metoksy- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre BF,- chelat ( 38b) : En blanding av 230 mg av esterforbindelsen (37b) og 5 ml 42 % borfluorsyre ble oppvarmet til 110°C under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling ble utfelte krystaller samlet ved filtrering og vasket med vann og ga 210 mg fargeløse krystaller av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 261-271°C

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive Nx-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater med formel (I): hvori R<1> står for en aminogruppe eller et hydrogenatom; A står for C-X<3> eller et nitrogenatom; X<1> og X<2>, som er like eller forskjellige, står hver for et halogenatom; og X<3> står for et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller et hydrogenatom; R<2> står for en cyklisk aminogruppe angitt med formelen: hvori R<3>, <R4,><R5> og R<10> står for hydrogenatomer; R<6> og R<11>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom; R<12> og R<13>, som er like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et hydrogenatom, eller de kan være bundet til hverandre for å danne en polymetylen-kjede på fra 2 til 5 karbonatomer; R<14> står for en aminogruppe eller en hydroksygruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk ren form, karakterisert ved at man reagerer 7-halogen-1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-pyridonkarboksylsyre med formelen: hvori R<1>, X<1>, X<2> og A er som definert overfor, og X står for et halogenatom, eller en ester eller et difluorbor-derivat derav, med en cyklisk aminforbindelse av R<2->H som eventuelt kan være beskyttet av en vanlig beskyttelsesgruppe, hvori R2 er som definert ovenfor, og deretter fjernes beskyttelsesgruppen på vanlig måte, hvis ønsket, og ester-resten eller en difluorbor-rest fjernes ved sure eller basiske forhold, hvis ønsket.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl) -4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 7-[3-(R)-[1-(S)-aminoetyl]-1-pyrrolidinyl]-8-klor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-metyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(1, 2-cis-2-fluorcyklopropyl)-8-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, eller 5-amino-7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre; eller et salt derav, karakterisert ved at forbindelsene fremstilles fra tilsvarende utgangsforbindelser.
NO891698A 1988-04-27 1989-04-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form NO175939C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10462588 1988-04-27
JP29698488 1988-11-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891698D0 NO891698D0 (no) 1989-04-25
NO891698L NO891698L (no) 1989-10-30
NO175939B true NO175939B (no) 1994-09-26
NO175939C NO175939C (no) 1995-01-04

Family

ID=26445063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891698A NO175939C (no) 1988-04-27 1989-04-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5587386A (no)
EP (1) EP0341493B1 (no)
JP (5) JP2714597B2 (no)
KR (1) KR0184614B1 (no)
CN (1) CN1033751C (no)
AT (1) ATE182145T1 (no)
AU (1) AU625414B2 (no)
BG (1) BG61122B2 (no)
CA (1) CA1340801C (no)
DE (1) DE68929030T2 (no)
DK (1) DK175467B1 (no)
ES (1) ES2135372T3 (no)
FI (1) FI96947C (no)
GR (1) GR3031365T3 (no)
HK (1) HK1002108A1 (no)
HU (1) HU211136A9 (no)
IL (1) IL90062A (no)
LV (1) LV10092B (no)
MY (1) MY105136A (no)
NO (1) NO175939C (no)
NZ (1) NZ228893A (no)
PT (1) PT90377B (no)
RU (1) RU2075475C1 (no)
SG (1) SG48036A1 (no)
UA (1) UA29378C2 (no)
YU (1) YU48432B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
CA2036516A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-20 Yoshikazu Asahina Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
ES2151488T3 (es) * 1991-05-28 2001-01-01 Daiichi Seiyaku Co Derivado de acido piridonacarboxilico.
DE69230005T2 (de) * 1991-06-19 2000-01-05 Pfizer Azaspirochinolone als antibakterielle Wirkstoffe
KR960011370B1 (ko) * 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
CA2112165C (en) * 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
ZA946853B (en) * 1993-09-10 1995-04-24 Daiichi Seiyaku Co Crystals of antimicrobial compound.
HUT76643A (en) * 1994-07-18 1997-10-28 Sankyo Co Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE411309T1 (de) * 1995-02-02 2008-10-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridonkarbonsaüre derivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe
KR100389771B1 (ko) 1995-02-07 2003-10-22 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 헤테로사이클릭스피로유도체및이를포함하는항균조성물
JPH09124556A (ja) 1995-08-30 1997-05-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法
US6121285A (en) * 1995-11-22 2000-09-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
CN1119343C (zh) * 1995-11-22 2003-08-27 第一制药株式会社 取代的氨基环烷基吡咯烷衍生物
KR100276477B1 (ko) * 1996-02-09 2000-12-15 나카노 가쓰히코 퀴놀론카복실산유도체또는그의염
TW425394B (en) 1996-04-24 2001-03-11 Daiichi Seiyaku Co Antimicrobial quinolone derivatives having 3-(N-cycloalkyl) aminomethylpyrrolidine group
AU1040597A (en) * 1996-12-04 1998-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
AU757805B2 (en) 1998-11-24 2003-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
KR20010102560A (ko) * 1999-03-10 2001-11-15 스즈키 다다시 방향족 치환기를 갖는 아미노메틸피롤리딘 유도체
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
EP1262477B1 (en) 2000-02-09 2008-09-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient
BR0111248A (pt) * 2000-03-31 2003-07-08 Daiichi Seiyaku Co Derivados de ácido quinolonacarboxìlico
RU2295342C2 (ru) * 2000-04-24 2007-03-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабилизированные жидкие препаративные формы
EP1308160A4 (en) 2000-08-08 2005-01-19 Daiichi Seiyaku Co STRONG ABSORBABLE SOLID PREPARATION
JPWO2003097634A1 (ja) * 2002-05-17 2005-09-15 第一製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
ATE488489T1 (de) * 2003-01-07 2010-12-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Verfahren zur reduktiven deshalogenierung
US7085154B2 (en) * 2003-06-03 2006-08-01 Samsung Electronics Co., Ltd. Device and method for pulse width control in a phase change memory device
JP4820290B2 (ja) * 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体
JP5063032B2 (ja) * 2005-05-19 2012-10-31 第一三共株式会社 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5017101B2 (ja) * 2005-05-20 2012-09-05 第一三共株式会社 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
TWI386401B (zh) 2006-03-27 2013-02-21 Daiichi Seiyaku Co 醫藥用水合物
EP2540715A1 (en) 2007-01-05 2013-01-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused substituted aminopyrrolidine derivative
ES2401415T3 (es) 2008-07-11 2013-04-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Procedimiento para producir el ácido (1S, 2R)-2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico
FR2961207B1 (fr) * 2010-06-09 2013-01-18 Oreal Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes
CN103467448B (zh) * 2013-09-18 2015-04-15 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
CN105330590B (zh) * 2015-10-15 2018-09-25 广州市朗启医药科技有限责任公司 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法
CN109912504B (zh) * 2019-04-04 2020-11-10 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉羧酸类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6212760A (ja) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
HUT40639A (en) * 1985-03-08 1987-01-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing quinolon-carboxylic acid derivative and pharmaceutical composition containing them
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4657913A (en) 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4735949A (en) 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
AU5123690A (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
BR0111248A (pt) 2000-03-31 2003-07-08 Daiichi Seiyaku Co Derivados de ácido quinolonacarboxìlico
JP4820290B2 (ja) * 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NZ228893A (en) 1990-06-26
FI891980A0 (fi) 1989-04-26
IL90062A (en) 1994-10-07
PT90377A (pt) 1989-11-10
US5767127A (en) 1998-06-16
JPH1067779A (ja) 1998-03-10
FI891980A (fi) 1989-10-28
US5587386A (en) 1996-12-24
NO891698L (no) 1989-10-30
GR3031365T3 (en) 2000-01-31
JPH11124367A (ja) 1999-05-11
RU2075475C1 (ru) 1997-03-20
LV10092B (en) 1995-02-20
JPH02231475A (ja) 1990-09-13
YU87589A (en) 1990-12-31
MY105136A (en) 1994-08-30
ATE182145T1 (de) 1999-07-15
DK205789A (da) 1989-10-28
HK1002108A1 (en) 1998-07-31
JP2714597B2 (ja) 1998-02-16
PT90377B (pt) 1994-09-30
DE68929030D1 (de) 1999-08-19
EP0341493B1 (en) 1999-07-14
KR0184614B1 (ko) 1999-05-01
DK205789D0 (da) 1989-04-27
KR900016205A (ko) 1990-11-12
JPH11124380A (ja) 1999-05-11
NO175939C (no) 1995-01-04
ES2135372T3 (es) 1999-11-01
FI96947B (fi) 1996-06-14
DE68929030T2 (de) 2000-03-23
FI96947C (fi) 1996-09-25
AU3370289A (en) 1989-11-02
CN1033751C (zh) 1997-01-08
CN1037507A (zh) 1989-11-29
UA29378C2 (uk) 2000-11-15
BG61122B2 (bg) 1996-11-29
HU211136A9 (en) 1995-10-30
NO891698D0 (no) 1989-04-25
JP2903292B2 (ja) 1999-06-07
JPH07300416A (ja) 1995-11-14
YU48432B (sh) 1998-07-10
AU625414B2 (en) 1992-07-09
US6031102A (en) 2000-02-29
IL90062A0 (en) 1989-12-15
USRE41149E1 (en) 2010-02-23
SG48036A1 (en) 1998-04-17
EP0341493A2 (en) 1989-11-15
EP0341493A3 (en) 1990-12-19
CA1340801C (en) 1999-10-26
DK175467B1 (da) 2004-11-01
JP2917010B2 (ja) 1999-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175939B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form
US4771055A (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0593766B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative
CA2112165C (en) Bicyclic amine derivatives
US5286723A (en) Spiro compound
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
EP0919553B1 (en) cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES
WO1998058923A1 (fr) Derives cis-substitues de fluoromethylpyrrolidine
AU726378B2 (en) Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives
EP0488227B1 (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
RU1792416C (ru) Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты
SI8910875A (sl) Optično aktivni derivati piridon karboksilne kisline
NO315939B1 (no) N1-(halogencyklopropyl)-substituert pyridonkarboksylsyrederivat, antibakterielt preparat omfattende en slik forbindelse, anvendelse avforbindelsensamt fremgangsmåte for fremstilling derav

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired