NO165144B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av interne salter av aminopyridiniumhydroksidog deres tilsvarende salter. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av interne salter av aminopyridiniumhydroksidog deres tilsvarende salter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165144B NO165144B NO840526A NO840526A NO165144B NO 165144 B NO165144 B NO 165144B NO 840526 A NO840526 A NO 840526A NO 840526 A NO840526 A NO 840526A NO 165144 B NO165144 B NO 165144B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- salts
- formula
- aminopyridinium
- radical
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;hydroxide Chemical class [OH-].N[N+]1=CC=CC=C1 HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- -1 monosubstituted hydrazine Chemical class 0.000 claims description 12
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 5
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical class C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYHMQTNGMUDVIY-UHFFFAOYSA-M 1-(2,4-dinitrophenyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1[N+]1=CC=CC=C1 UYHMQTNGMUDVIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- SFAGGWFAHKODDV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 SFAGGWFAHKODDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYILDERYIAXWFS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)N[N+]=2C(=CC(=CC=2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VYILDERYIAXWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IOSVEGFFXURGHD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl)amino]pyridin-1-ium-3-carboxamide;hydroxide Chemical compound [OH-].NC(=O)C1=CC=C[N+](NC(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 IOSVEGFFXURGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLSMFWMBUFOUGR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 CLSMFWMBUFOUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWMJGNLIYWTHA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)N[N+]=2C(=CC(=CC=2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ILWMJGNLIYWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWGBWYBJCXXYOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-pyridin-1-ium-1-yl-3-sulfamoylbenzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)N[N+]=2C=CC=CC=2)=C1 MWGBWYBJCXXYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGQXHAWMLUYSTD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dinitrophenyl)pyridin-1-ium-3-carboxamide;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)C1=CC=C[N+](C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1 RGQXHAWMLUYSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 1-imino-2h-pyridin-1-ium Chemical class N=[N+]1CC=CC=C1 WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJZACMTHMOAY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpyrylium Chemical compound CC1=CC=[O+]C(C)=C1C CHJJZACMTHMOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXFXZZMORASIB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triphenylpyrylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=[O+]C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 LLXFXZZMORASIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFUMRLTKOTWJZ-UHFFFAOYSA-M 2,6-dimethylpyridin-1-ium-1-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=CC=CC(C)=[N+]1N UDFUMRLTKOTWJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZXANLUPGALATQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1NCC1=CC=CO1 ZXANLUPGALATQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVZUOVKNYPMDO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1NCC1=CC=CO1 OBVZUOVKNYPMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIIWAIIVPFLNH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2,6-dimethylpyridin-1-ium-1-yl)-3-sulfamoylbenzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 CPIIWAIIVPFLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår terapeutisk aktive derivater av N-iminopyridiniumbetainer, også betegnet som interne salter av aminopyridiniumhydroksid. Nærmere bestemt går oppfinnelsen ut på en analogifremgangsmåte til fremstilling av disse derivater.
De nye derivater som skal fremstilles, har den generelle formel I, og deres tilsvarende salter har den generelle formel
II:
hvor
R]_ er et hydrogenatom eller et 2-furylmetylamino- eller 2-tenylaminoradikal, R2, R3, R4, R5 og R5 er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet laverealkylradikal med 1-4 karbonatomer, fenyl, et karbamoyl-radikal eller et amidradikal og xe er anionet av en farma-søytisk akseptabel syre.
Blant anionene av farmasøytisk akseptable syrer kan man som hovedeksempler nevne dem som svarer til de uorganiske syrer, f.eks. klorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat og fosfat, eller dem som svarer til de organiske syrer, f.eks. acetat, citrat, oksalat, laktat, tartrat, metansulfonat, benzen-
sulfonat, p-toluensulfonat og cykloheksylsulfamat.
I henhold' til oppfinnelsen fås derivatene med den generelle formel I ved anvendelse av en hvilken som helst av de fremgangsmåter som svarer til reaksjonsskjemaene A(i), A(ii) og B, og de tilsvarende salter ifølge den generelle formel II fås ved at betainene med formel I omsettes i henhold til reaksjonsskjerna C.
Omsetning av et pyryliumsalt (III) som kan syntetiseres ved forskjellige fremstillingsmetoder som i og for seg er kjent, og et monosubstituert hydrazin (IV) gir det tilsvarende salt, som når det behandles med en base, resulterer i dannelsen av betainet med den generelle formel I.
I de ovenfor angitte generelle formler III og IV har
R1 , R-, R,, R.„ Rr- og R, de betydninger som er angitt foran,
og Y~ er anionet BF^, CIO,,'" eller CF^SO^.
Pyryliumsaltene med formel III kan f.eks. fås ved fremstillingsmetoder beskrevet av A. T. Balaban & C. D. Nenitzescu i J. Chem. Soc, 196 1 , 3553-66 ; P. F. G. Praill &
A. L. Whitear, J. Chem. Soc., 1961, 3573-9; A. T. Balaban, Advanc. Heterocycl. Chem., 1969, 10, 241; A. T. Balaban & al, Org. Synt. Coll. Vol. V, 1106-1116; K. Dimroth & al, Org. Synt. Coll. Vol. V, 1135; A. G. Anderson & P. J. Stang, Org. Synt., 1981, 60, 34; E. Elshafie & al., Indian J. Chem.
Sect. B, 1981, 20 B(5), 427 og J. A. Van Allan &
G. A. Reynolds, J. Org. Chem., 1968, 33, 1102.
Detaljer med hensyn til utførelsen av fremgangsmåten ifølge reaksjonsskjerna A er vist i eksemplene.
N-(2,4-dinitrofenyl)-pyridiniumkloridene ("Zincke-salter") med formel (VII) fås f.eks. ved omsetting av 1-klor-2,4-di-nitrobenzen med det tilsvarende pyridin (se T. Zincke,
G. Henser og W. Moller, Ann. 1904, 333, 296).
Omsetting av N-(2,4-dinitrofenyl)-pyridiniumkloridet VII med et monosubstituert hydrazin IV og et tertiært amin som proton-akseptor gir de tilsvarende betainer med den generelle formel I.
I de ovenfor angitte generelle formler VII og IV har R^, R^ i R-j, R4, R,, og R^ de samme betydninger som angitt foran.
Detaljer med hensyn til utførelsen av fremgangsmåten i henhold til reaksjonsskjerna A(ii) er vist i eksemplene.
N-aminopyridiniumsaltene (V) fås f.eks. ved fremgangsmåten ifølge R. Gosi & A. Meuwsen, Org. Synt., 1963, 43, 1, ved bruk av vandige oppløsninger av de tilsvarende pyridiner og hydroksylamino-O-sulfonsyre, eller ifølge fremgangsmåten til Y. Tamura, J. Minamikawa og M. Ikeda, Synthesis, 1977,
1, ved omsetting av de tilsvarende pyridiner med aminerings-middelet, nemlig O-mesitylensulfonylhydroksylamin.
Reaksjonen av N-aminopyridiniumsaltene (V) med et syreklorid (VI) i et basisk medium gir de tilsvarende betainer med den generelle formel I.
I de generelle formler V og VI har R) , R2, R3, R4, R5
og Rg de samme betydninger som angitt ovenfor, og Z<®> represen-terer anionet
/CH3
C1<Q>, I<©> eller ^fr^^V SO3Q
CH3
Detaljer med hensyn til utførelsen av fremgangsmåten i henhold til reaksjonsskjerna B er vist i eksemplene.
Reaksjonen av betainet I med en syre H X 1 et passende oppløsningsmiddel såsom en alkohol eller et keton gir de tilsvarende N-aminopyridiniumsalter med den generelle formel
II.
I formlene I og II har R1( R2, R3- R4, R5 og R5 og X© de samme betydninger som angitt tidligere.
Detaljer angående utførelsen av fremgangsmåten i henhold
til reaksjonsskjema D er vist i eksemplene.
I lys. av sin gode diuretiske aktivitet og meget lave giftighet er derivatene med de generelle formler I og II nyttige som legemidler som kan anvendes i behandlingen av mennesker eller dyr.
Fremstillingen av noen derivater med de generelle formler I og II er beskrevet nedenfor.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-[( 4- klor- 3- sulfamylbenzoyl)- amino]-pyridiniumhydroksid> et internt salt
En oppløsning av N-(2,4-dinitrofenyl)-pyridiniumklorid (8,4 g, 0,03 mol), 4-klor-3-sulfamylbenzoylhydrazid (7,5 g, 0,03 mol) og trietylamin (3,2 g, 0,032 mol) i etanol (250 ml) oppvarmes ved tilbakeløp i to timer.
Oppløsningen tillates å kjølne og blir filtrert, og produktet vaskes i rekkefølge med etanol, vann, etanol og til slutt etyleter. Den bunnfelling som således fås, varmes opp ved tilbakeløp med 250 ml dioksan/vann (4:1) i 25 timer, og dioksanet fordampes deretter under redusert trykk. Residuet behandles med fortynnet saltsyre, og blandingen filtreres. Den vandige oppløsning nøytraliseres med natriumhydroksid, idet man fortsetter å røre i to timer. Blandingen tillates å kjølne, og man får et bunnfall som krystalliseres en gang fra vandig etanol, hvilket gir 6,2 g (66%) av det interne salt av 1 -[(4-klor-3-sulfamylbenzoyl)-amino]-pyridiniumhydroksid med formelen:
Smeltepunkt: 225-226°C.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cm"<1><1>H NMR, 6, [DMSO (d^)]: 7,25 - 8,30 (m, 7H) og 8,60 - 8,95 (m, 3H).
Eksempel 2
Fremstilling av 1-[( 4- klor- 3- sulfamylbenzoyl)- amino]-2, 4, 6- trimetylpyridiniumhydroksid, et internt salt
En oppløsning av nylig fremstilt trimetylpyriliumtetra-
fluorborat (3,87 g, 0,0184 mol) og 4-klor-3-sulfamylbenzoyl-
hyd razid (5,06 g, 0,0203 mol) i etanol (60 ml) varmes opp ved tilbakeløp i 4 timer. Den avkjøles til omgivelsestemperatur under omrøring, og 85%'s kaliumhydroksid (1,22 g, 0,0185 mol)
tilsettes. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i en time og varmes deretter opp til kokepunktet. Det kaliumtetra-fluorborat som dannes, filtreres bort i varm tilstand, og bunnfellingen vaskes med etanol ved 60°C. Krystallisasjon av den konsentrerte alkoholiske oppløsning gir 4,93 g (76%)
av et internt salt av 1-[(4-klor-3-sulfamylbenzoyl)-amino]-2,4,6-trimetylpyridiniumhydroksid med formelen:
Smeltepunkt: 264-265°C.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1640, 1595, 1545, 1360, 1335, 1165 cm<-1>
<1>H NMR, 5, [DMSO (dg)]: 2,5 (s, 9H), 3,5 (sh, 2H),
7,55 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,15 (g, 1H) og 8,65 (d, 1H).
Eksempel 3
Fremstilling av 1[( 4- klor- 3- sulfamylbenzoyl)- amino]-2, 6- dimetylpyridiniumhydroksid, et internt salt
1-amino-2,6-dimetylpyridiniumjodid (2,5 g, 0,01 mol) oppløst i vann (20 ml) og aceton (10 ml) behandles med kalium-karbonat (2,8 g, 0,02 mol). 4-klor-3-sulfamylbenzoylklorid (2,54 g, 0,01 mol) oppløst i aceton (10 ml) tilsettes i løpet av 15 minutter. Blandingen omrøres i 3 timer ved omgivelse-
temperatur og blir deretter konsentrert ved fordamping av acetonet ved-en temperatur på under 40°C. Residuet ekstraheres med kloroform, ekstraktet tørkes over lS^SG^ og filtreres,
og oppløsningsmiddelet fordampes. Rekrystallisasjon av residuet som fås fra etanol, gir 2,1 g (62%) av det interne salt av 1 -[(4-klor-3-sulfamylbenzoyl)-amino]-2,6-dimetylpyridinium-hydroksid med formelen:
Smeltepunkt: 266-267°C. '
Spektroskopiske data:
IR (KBr); 1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cm<-1>
<1>H NMR, 6, [DMSO (d,)]: 2,47 (s, 6H) og 7,25 - 8,50 (m, 8H).
Eksempel 4
Fremstilling av 1-[( 4- klor- 3- sulfamylbenzoyl)- amino]-3- karbamylpyridiniumhydroksid, et internt salt
En oppløsning av 3-karbamyl-1-(2,4-dinitrofenyl)-pyri-diniumklorid (6,5 g, 0,02 mol), 4-klor-3-sulfamylbenzoyl-hydrazid (5 g, 0,02 mol) og trietylamin (2,15 g, 0,021 mol)
i metanol (50 ml) omrøres i 6 timer ved omgivelsetemperatur. Produktet filtreres bort og vaskes med metanol, vann, metanol og til slutt etyleter. En suspensjon av det oppnådde faststoff i dioksan/H20 (4:1) (100 ml) varmes opp ved tilbakeløp i 15 timer, og dioksanet fordampes deretter under redusert trykk. Residuet syrnes med fortynnet saltsyre, og produktet filtreres bort og vaskes med vann. Det bunnfall som fås, omrøres med kokende etanol, og blandingen filtreres varm. Bunnfallet omrøres med en fortynnet oppløsning av natriumhydroksid i en time, filtreres bort og vaskes med vann. Man får
4,1 g (57%) av det interne salt av 1 - [(4-klor-3 -sulfamylbenzoyl)-amino]-3-karbamylpyridiniumhydroksid med formelen
Smeltepunkt: 273-274°c.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1700, 1638, 1595, 1545, 1355, 1335, 1175 cm"<1>
<1>H NMR, <5, [DMSO (dg)]: 7,5-8,75 (m, 9H), 8,9 (d, 1H) og 9,18 (s, 1H).
Eksempel 5
Fremstilling av 1 -{[ 4- klor- 2-( 2- furylmetylamino)- 5-sulfamylbenzoyl]- amino}- 2, 4, 6- trimetylpyridinium-hydroksid, et internt salt
En oppløsning av nylig fremstilt trimetylpyriliumtetra-fluorborat (3,87 g, 0,0184 mol) og 4-klor-2-(2-furylmetylamino )-5-sulfamylbenzoylhydrazid (7,21 g, 0,02 mol) i 70 ml etanol varmes opp med tilbakeløp i 6 timer. Den avkjøles deretter til omgivelsetemperatur under omrøring, 85%'s kaliumhydroksid (1,22 g, 0,0185 mol) tilsettes, og omrøringen fortsettes i en time. Produktet filtreres bort og ekstraheres gjentatte ganger med etanol. Alkoholoppløsningen konsentreres, og man får 4,7 g (55%) av det interne salt av 1 - {[4-klor-2-(2-f uryl-metylamino )-5-sulfamylbenzoyl]-amino}-2,4,6-trimetylpyridinium-hydroksid med formelen
Smeltepunkt: 274-275°C.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1638, 1600, 1560, 1355, 1340, 1260, 1165 cm"<1 ><1>H NMR, 6, [DMSO (dcb)]: 2,5 (s, 9H), 4,51 (s, 2H), 6,35
d, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,62 (s, 3H), 8,63
(s, 1H) og 9,5 (sh, 1H).
Eksempel 6
Fremstilling av 1-[( 4- klor- 3- sulfamylbenzoyl)- amino]-2, 4, 6- tri fenylpyridiniumhydroksid, et internt salt
En oppløsning av tri fenylpyriliumtetrafluorbbrat (3,96 g, 0,01 mol) og 4-klor-3-sulfamylbenzoylhydrazid (2,97 g,
0,011 mol) i etanol (50 ml) oppvarmes med tilbakeløp i 15 timer. Den avkjøles til værelsetemperatur under omrøring,
og 85%'s kaliumhydroksid (0,68 g, 0,0103 mol) tilsettes. Omrøringen fortsettes i 15 minutter, og blandingen blir deretter filtrert. Filtratet fordampes til tørrhet, og residuet rekrystalliseres fra benzen, hvilket gir 3,0 g (52%) av det interne salt av 1-[(4-klor-3-sulfamylbenzoyl)-amino]-2,4,6-trifenylpyridiniumhydroksid med formelen
Smeltepunkt: 170-172°C.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1628, 1600, 1550, 1350, 1340, 1165 cm~<1>
<1>H NMR, 6, [DMSO (dg)]: 7,2-7,85 (m, 17H) og 7,92-8,25 (m, 5H).
Eksempel 7
Fremstilling av 1-[( 4- klor- 3- sulfamylbenzoyl)- amino]-2, 4, 6- trimetylpyridiniumklorid
10 ml etanol mettet med saltsyre tilsettes under omrøring til en oppløsning av det interne salt av 1-[(4-klor-3-sulfamyl-benzoyl ) -amino ] -2 , 4 , 6-tr imetylpyr idiniumhydroksid (3,5 g, 0,01 mol) i etanol (80 ml). Etter en times omrøring blir det bunnfall som dannes, filtrert bort og vasket med etanol. Man får 3,6 g (92%) av 1-[(4-klor-3-sulfamylbenzoyl)-amino] - 2,4,6-trimetylpyridiniumklorid med formelen
Smeltepunkt: 272-274°C.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1705, 1642, 1348, 1165 cm"<1>
<1>H NMR, 6, [DMSO (dg)]: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,85 (sh, 2H), 7,7-8,05 (m, 4H) og 8,35-8,65 (m, 2H).
Eksempel 8
Fremstilling av 1-{[ 4- klor- 2-( 2- furylmetylamino)- 5-sulfamylbenzoyl]- amino}- 2, 4, 6- trimetylpyridiniumklorid-hydroklorid
20 ml etanol mettet med saltsyre tilsettes under omrøring til en suspensjon av det interne salt av 1-{[4-klor-2-(2-furylmetylamino ) -5-sulf amylbenzoyl ] -amino} -2 ,4,6-trimetylpyridinium-hydroksid (4,6 g, 0,01 mol) i etanol (40 ml). Etter noen få sekunder oppnås en gjennomsiktig oppløsning som øyeblikkelig begynner å bunnfelles. Bunnfallet filtreres bort og vaskes med etanol, hvilket gir 4,9 g (98%) av 1-{[4-klor-2-(2-furylmetylamino)-5-sulfamylbenzoyl]-amino}-2,4,6-trimetylpyridinium-klor idhydroklor id med formelen:
Smeltepunkt: 257-258°C.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1668, 1635, 1565, 1355, 1165 cm"<1>
<1>H NMR, 5, [DMSO (dg)]: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,6
(s, 2H), 5-6 (sh, 5H), 6,4 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (s,
1H), 7,95 (s, 2H) og 8,73 (s, 1H).
Eksempel 9
Fremstilling av 1-[( 4- klor- 3- sulfamylbenzoyl)- amino]-2, 4, 6- trifenylpyridiniumklorid
10 ml etanol mettet med saltsyre tilsettes under omrøring til en oppløsning av det interne salt av 1-[(4-klor-3-sulfamyl-benzoyl ) -amino ] -2 , 4 , 6-tr i f enylpyridiniumhydroksid (5,4 g, (0,01 mol) i etanol (25 ml). Etter en halv times omrøring blir det bunnfall som dannes, filtrert bort, hvilket gir 5,2 g (90%) av 1-[(4-klor-3-sulfamylbenzoyl)-amino]-2,4,6-trifenylpyridiniumklorid med formelen:
Smeltepunkt: 290-292!°C.
Spektroskopiske data:
IR (KBr): 1700, 1628, 1340, 1170 cm"<1>
<1>H NMR, 6, [DMSO (db,)]: 4,5 (sh, 3H), 7,25-7,73 (m, 11H), 7,73-8,3 (m, 7H) og 8,53 (s, 2H).
Diuretisk virkning
Fremgangsmåte ifølge R. M. Taylor og J. G. Topliss,
J. Med. Pharm. Chem. 1962, 4, 312
Sprague-Dawley hannrotter (HC/CFY) med en vekt på 150— 200 g anvendes. Dyrene holdes uten mat og vann i 16 timer før begynnelsen av forsøket. Produktene gis som en suspensjon i en karboksymetylcellulosesuspensjon med en styrke på 0,5%
i en natriumkloridoppløsning med en styrke på 0,9%, ved anvendelse av en prøvestav (probang), idet mengden som gis,
er 50 ml pr. kg kroppsvekt. Dyrene anbringes i separate metabolisme-bur, og den samlede mengde urin som utskilles etter perioder på 1, 2, 3, 4, 6 og 8 timer, samles opp.
De følgende parametre bestemmes i urinen: volum (ml/kg), natrium og kalium (milliekvivalenter pr. kg pr. 8 h) (flamme-fotometer), klorid (milliekvivalenter pr. kg pr. 8 h) (klorid-meter), pH/8 h (pH-meter) og osmotisk trykk (osmotisk millimol pr. kg pr. 8 h) (osmometer).
Sammenligningsdyrene gis karboksymetylcellulose-suspen-sjonen av styrke 0,5% i en natriumkloridoppløsning av styrke 0,9% i en mengde på 50 mg pr. kg kroppsvekt.
Ved bruk av den 'statistiske test Student "t" for uavhengige verdier blir verdiene for de ovenfor angitte parametre sammenlignet for de grupper som er behandlet med en dose på 40 mg/kg, og sammenligningsgruppen. Et produkt anses for å ha diuretisk virkning dersom forskjellen mellom sammenligningsgruppen
og den behandlede gruppe er signifikant (P<0,05) (Blin. C.I., 1970, "Statistics in Biology", Vol. II, McGraw-Hill, New York).
Tabell 1 viser volumene av urin som ble utskilt ved forskjellige tidsrom etter at 40 mg/kg av forskjellige for-bindelser var blitt gitt.
Tabell 2 viser de forskjellige parametre (Na, K, Cl, pH, osmotisk trykk) målt i den samlede urin utskilt i løpet av 8 timer etter tilførsel av 40 mg/kg a<y> forskjellige for-bindelser .
Som et ikke-begrensende eksempel viser tabell 3 femti-prosent-doser (ED^) svarende til volumet av urin og det osmotiske trykk av forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2 og 3, sammenlignet med chlortalidone.
Akutt toksisitet
Produktet gis gjennom munnen i suspensjon i gummi arabicum av 5%'s styrke til CFLP-RE albino-mus med en vekt på 20-25 g og CFY-RE Sprague-Dawley-rotter med en vekt på 125-175 g. Volumet som gis,, er 25 ml/kg for musene bortsett fra maksimaldosen på 12.800 mg/kg hvor et volum på 50 ml/kg gis, og 10 ml/kg for rottene bortsett fra maksimaldosen på 12.800 mg/kg hvor et volum på 30 ml/kg gis.
Det var ikke mulig å bestemme 50%'s dødelig dose, da ingen av dyrene døde.
De resultatene som er oppnådd i eksempel 2, er vist i tabell 4.
Ved behandling av mennesker er den foreslåtte dose av derivatene mellom 2 0 og 60 mg/d, som gis f.eks. i form av
tabletter.
De farmasøytiske sammensetninger kan på grunn av sine salidiuretiske egenskaper anvendes effektivt ved behandling av hjerte-, nyre- og lever-ødemer, ved behandling av utilstrek-kelig hjerteaktivitet og høyt blodtrykk og til blokkering av laktasjon.
Som virksom bestanddel kan de farmasøytiske sammensetninger selvsagt inneholde ett eller flere av de i henhold til oppfinnelsen fremstilte derivater i kombinasjon med andre virksomme bestanddeler som har forskjellige eller komplemen-terende virkninger, f.eks. et stoff som har betablokkerende virkning og er nyttig ved behandling av høyt blodtrykk.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskaktive derivater av interne salter av aminopyridiniumhydroksidog deres tilsvarende salter i overensstemmelse med dengenerelle formel I resp. IIhvor Ri er et hydrogenatom eller et 2-furylmetylamino- eller 2-tenylaminoradikal, R2, R3. R4, R5 og R5 er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenetlaverealkylradikal med 1-4 karbonatomer, fenyl, et karbamoyl-radikal eller et amidradikal og *e er anionet av enfarmasøytisk akseptabel syre,karakterisert ved at (A) et monosubstituert hydrazin med formelen IVomsettes med enten (i) et pyryliumsalt med formelen III hvor v<©> er anionet BF4<©>, C104<®> eller CF3SO3<®>, hvoretter det tilsvarende salt som fås, behandles med en base for dannelse av betainet med den generelle formel I, eller (ii) N-(2,4-dinitrofenyl)pyridiniumklorid med den generelle formel VIIidet reaksjonen utføres i nærvær av et tertiært amin anvendt som en protonakseptor, for å gi de tilsvarende betainer med den generelle formel I, eller (B) et syreklorid med den generelle formel VIomsettes med et N-aminopyridiniumsalt med den generelle formel Vhvor Z© er anionet Cl^, I<®> elleridet det tilsvarende betain med den generelle formel I fås i et basisk medium, og (C) at betainet med formelen I eventuelt omsettes med en syre med formelen H<©>X© i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol eller et keton, for å gi de tilsvarende N-aminopyridiniumsalter med den generelle formel II.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302380A FR2540870A1 (fr) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840526L NO840526L (no) | 1984-08-16 |
| NO165144B true NO165144B (no) | 1990-09-24 |
| NO165144C NO165144C (no) | 1991-01-09 |
Family
ID=9285916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840526A NO165144C (no) | 1983-02-15 | 1984-02-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av interne salter av aminopyridiniumhydroksidog deres tilsvarende salter. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563467A (no) |
| EP (1) | EP0117196B1 (no) |
| JP (1) | JPS59155361A (no) |
| KR (1) | KR900001194B1 (no) |
| AT (1) | ATE21101T1 (no) |
| BR (1) | BR8400549A (no) |
| CA (1) | CA1221970A (no) |
| CS (1) | CS246074B2 (no) |
| DD (1) | DD216926A5 (no) |
| DE (1) | DE3460367D1 (no) |
| DK (1) | DK157489C (no) |
| ES (1) | ES8407477A1 (no) |
| FR (1) | FR2540870A1 (no) |
| GR (1) | GR79508B (no) |
| HU (1) | HU191126B (no) |
| MX (1) | MX162518A (no) |
| NO (1) | NO165144C (no) |
| PL (3) | PL141687B1 (no) |
| PT (1) | PT78062B (no) |
| RO (3) | RO90620A (no) |
| SU (1) | SU1376943A3 (no) |
| YU (1) | YU43838B (no) |
| ZA (1) | ZA84668B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705585A (en) * | 1993-06-30 | 1998-01-06 | Arqule, Inc. | Aminimide-containing molecules and materials as molecular recognition agents |
| WO1995018627A1 (en) * | 1994-01-05 | 1995-07-13 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| US5734082A (en) * | 1994-10-20 | 1998-03-31 | Arqule Inc. | Hydroxyethyl aminimides |
| US5712171A (en) * | 1995-01-20 | 1998-01-27 | Arqule, Inc. | Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array |
| WO1996031263A1 (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-10 | Arqule, Inc. | Method for rapid purification, analysis and characterization of collections of chemical compounds |
| US5962412A (en) * | 1996-06-10 | 1999-10-05 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| FI114538B (fi) * | 2001-01-12 | 2004-11-15 | Finnfeeds Finland Ltd | Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| JP4471572B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-06-02 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光伝送方法 |
| LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793606A (fr) * | 1972-01-05 | 1973-07-02 | Fisons Ltd | Acaricides |
| US4013669A (en) * | 1973-01-05 | 1977-03-22 | Fisons Limited | Ester-pyridinium compounds as acaricides |
-
1983
- 1983-02-15 FR FR8302380A patent/FR2540870A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-21 ES ES529069A patent/ES8407477A1/es not_active Expired
- 1984-01-27 CA CA000446253A patent/CA1221970A/en not_active Expired
- 1984-01-30 ZA ZA84668A patent/ZA84668B/xx unknown
- 1984-02-06 PT PT78062A patent/PT78062B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 US US06/577,273 patent/US4563467A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-07 MX MX200257A patent/MX162518A/es unknown
- 1984-02-07 SU SU843697650A patent/SU1376943A3/ru active
- 1984-02-08 BR BR8400549A patent/BR8400549A/pt unknown
- 1984-02-13 RO RO84118152A patent/RO90620A/ro unknown
- 1984-02-13 DE DE8484400289T patent/DE3460367D1/de not_active Expired
- 1984-02-13 EP EP84400289A patent/EP0117196B1/fr not_active Expired
- 1984-02-13 GR GR73791A patent/GR79508B/el unknown
- 1984-02-13 RO RO118153A patent/RO91140B/ro unknown
- 1984-02-13 DD DD84260051A patent/DD216926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 AT AT84400289T patent/ATE21101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 NO NO840526A patent/NO165144C/no unknown
- 1984-02-13 RO RO84113582A patent/RO87707A/ro unknown
- 1984-02-14 PL PL1984251769A patent/PL141687B1/pl unknown
- 1984-02-14 PL PL1984246206A patent/PL141677B1/pl unknown
- 1984-02-14 PL PL1984251768A patent/PL141443B1/pl unknown
- 1984-02-14 YU YU256/84A patent/YU43838B/xx unknown
- 1984-02-14 HU HU84586A patent/HU191126B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 DK DK067384A patent/DK157489C/da active
- 1984-02-15 KR KR1019840000726A patent/KR900001194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 JP JP59026909A patent/JPS59155361A/ja active Granted
- 1984-02-15 CS CS841071A patent/CS246074B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4020072A (en) | 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| DE2708331A1 (de) | Antimikrobielle bis-pyridinium-verbindungen | |
| KR20010042078A (ko) | 피리다지논 염산염 화합물 및 그 제조방법 | |
| NO165144B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av interne salter av aminopyridiniumhydroksidog deres tilsvarende salter. | |
| US4018779A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones | |
| NO121950B (no) | ||
| JPH04224562A (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| SU1083910A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| US4794197A (en) | All-cis-1,3,5-triamino-2,4,6,-cyclohexanetriol derivatives, their use, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| JPS6117826B2 (no) | ||
| JPH02131483A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| EP0676399A1 (en) | Methotrexate derivative | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US3985760A (en) | Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines | |
| PL94759B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych n-benzhydrylo-n'-p-hydroksybenzylopiperazyn | |
| JPS5843987A (ja) | 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物 | |
| US3642807A (en) | Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof | |
| IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols | |
| WO2024125361A1 (zh) | N-取代苯基磺酰胺类化合物的固体形式 | |
| US20040157821A1 (en) | Sulfate of cephem compound | |
| DE19511916A9 (de) | Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung | |
| CS246095B2 (cs) | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |