JPS5843987A - 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物 - Google Patents

新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物

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JPS5843987A
JPS5843987A JP57144582A JP14458282A JPS5843987A JP S5843987 A JPS5843987 A JP S5843987A JP 57144582 A JP57144582 A JP 57144582A JP 14458282 A JP14458282 A JP 14458282A JP S5843987 A JPS5843987 A JP S5843987A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗細菌および抗腫瘍活性を有する新規化合物に
関する。さらに特に１本発明はその窒素原子がアクリゾ
エルアミノフェニル基で置換されている新規なジメチル
ホスホルアミデートに関する。
９−アニリノアクリジンによる先行の研究において、１
′−メタンスルホンアミドＩｌ帰休（本明細書の第１表
の化合物１７、ムＭ８ム）の顕著な抗腫瘍活性が発見さ
れた（Ｇ、Ｊ、ムｔｗｅｌｌ、Ｂ、ｉ？′、０ａｉｎお
よびＲ，Ｎ、８ｅ＊ｌｙｅ　、　　Ｊ、Ｍａｄ、　Ｏｈ
ｅｍ、　１５．６１１〜４１５　（１９７２））。よ抄
詳細な投与量−力価関係の研究は臨床剤４’　−（９−
アクリジニルアミノ）メタンスルホン−鳳−アニシジン
（ｍ−ムＭ８ム、本明細書の第１表の化合物１８）の開
発に到遍した（　Ｂ、　ＩＰ、　Ｇａ１ｎおよびＧ、　
、Ｔ、ムｔｗｓｌｌ、１ｕｒｏｐ、Ｊ、０ａｎｃｅｒ　
、　　１Ｑ、５３９〜５４９（１９７４）工種々の置換
アクリジン核を有する広範囲のムＭｅムおよびｍ−ムＭ
８ム同族体の抗腫瘍活性が現在研究されてお勤、九とえ
ばＢ、　ＪＦ、　０ａｉｎ　、　Ｇ、　Ｊ、　Ａｔｗｅ
ｌｌおよびＷ、ム、Ｄｅｎｎｙ　ノＪ、　Ｍｅｄ、Ｏｈ
ｅｍ、　１８．１１１０〜１１１７（１９７５）および
Ｂ、　Ｆ、　０ａｉｎ　ｋ　ｊびＧ、　Ｊ、ムｔｖａ’
ｌｌ　（Ｑ　Ｊ、　Ｍｅｌ、　Ｏｈｅｍ、　１９．１１
２４〜１１２９および１４０９〜１４１５（１９７ｔＳ
）を参照できる。これらの研究中に、異なる酸素含有置
換基を有する多くの誘導体がその１′−位置で評価され
たが（九とえばＭＨ０００Ｍ３、ＮＨＯＯＯＣＨ３、ｏ
ｏｏａ　）、これらの化合物はメタンスルホンアミドを
有する化合物に比較して、活性が低くおよび（ｔたは）
投与力価が小さイ（Ｂ、　ＯｏＢａｇｕｌｅｙ　、　Ｗ
、ム、Ｄ＠ｎＫＬ７゜０、Ｊ、ムｔＷ＠ｌおよびＢ、　
Ｆ、　０ａｉｎ　、　Ｊ、　Ｍｓｏｌ　、Ｏｈ＠ｍ、　
２４．１７０〜１７７（１９８１））。
本発明により、検討された多くのリン誘導体の中で、１
′−ジメチルホスホルア建デート基がインＣｌ抗腫瘍試
験で高い力価および活性を有する９−アニリノアクリジ
ン化合物を提供することが予想外に見い出されえ。これ
らの化合物はまた細菌発育阻止性であり、また培養中の
マウス、ハムスターおよびヒト腫瘍セルフインに対し毒
性を示す。
本発明の新規な１評の化合物は次の一般式（１）で示さ
れる化合物およびその酸付加塩である二Ｒ４Ｒ３ （式中Ｒ１は“Ｈま九は００七を表わし、’２はＨ１０
０１３、ＯＨ３、／％　ｏ　ｌ”　ｙ　、１０２．１１
２、ＮＨＯＯ（３１１３、または１ｉＩｉｏｏｏＯＨ３
を表わし、そしてＲ３およびＲ４はそれぞれＨ，０１３
，０Ｏ１ｉ３またはＯＯＭＨ（ｊＨ３を表わす）。
上記式（夏）の化合物の中で好ましい群の化合物はその
Ｒ工が１１まえは０ＯＨＢを表わし、Ｒ２がＲ１０Ｒ３
１＊はノーｏｒｙを表わし、Ｒ３がＨ，ＯＨ３ｆｉたは
００Ｈ３を表わし、そしてＲ４がＨ，ＯＨ３または００
１１０１１３を表わす化合物である。
上記式（１）のもう１群の化合物では、そのＲ１がＨ″
１えは００！１３を表わし、Ｒ２が■、ＯＣＨ３、ＯＨ
３，０１、Ｂｒ　、　Ｘ　、　ＭＨＯＯＯＨ３またはＭ
１１００００ｉ１３　を表わし、Ｒ３が■、ＯＨ３ま九
−は０ｃＨ３を表わし、そしてＲ４が■を表わす。
式（１）の化合物は有機酸および無機酸の両方と医薬上
で使用可能な塩を形成する。塩形成に適する酸の例には
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、
シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、乳酸、リン♂酸、フ
マール酸、コノ１り酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸、Ｄ−／ルコン酸、２−ヒドロキシェ
タンスルホン酸（すなわち、イセチオン酸）および同様
の酸がある。
式（１）の有機リンアニリノアクリジンの生成は適当な
９−置換アクリジン誘導体とジメチルＮ−（４−アミノ
フェニル）ホスホルアミデートを九はジメチルＮ−（４
−アミノ−３−メトキシフェニル）ホスホルアミデート
との無水溶媒中における温和な酸触媒され九カッｌりン
ダを包含する。
従って、式（１）の化合物およびその酸付加塩は一般式
（ＩＩ）　： 〔式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとお染であや
、セしてｚＢいずれか適当な脱離性基・、たとえばメト
キシ、ツエノキシ、アルキルチオま九はハロゲン（好ま
しくはクロル）を表わす〕の置換アクリジンを一般式（
璽）： １ （式中Ｒ１は上記定義のとおりである）のジメチルホス
ホルア建デーＦと、無水涜媒中で酸の存在下にカッＩリ
ン〆させ、所望により、ついで式（１１の化合物をその
酸付加塩に変換することを包含する。
化合物（ｌりと化合物（ＩＩ）との酸触媒されるカップ
リング反応は無水溶媒、たとえばメタノール、ｘｐノー
ル、２−エトキシエタノールまたはＮ−メチルピロリド
ン中で行ない、メタノールが好適溶媒である。反応は３
０℃〜１００℃の温度テ行なうと好ましい。
酸付加塩は遊離塩基の形の化合物を所望の酸の轟量と慣
用の方法で接触させることにより生成させる。遊離塩基
形は塩形化合物を塩基で処理することにより再生させる
ことができる。たとえば、種水性塩基溶液を使用する。
この目的には、稀水性脚酸カリウム、アンモニアおよび
重炭酸ナト１）ラム溶液が適する。遊離塩基形はそれら
の塩形と、極性溶媒中での溶解度のような成る種の物理
的性質で幾分異なっているが、これらの塩はその他の点
で、本発明の目的に関してそれらの各遊離塩基形と均等
である。
そのＲ１がＨまえは００Ｈ３である式（厘）の中間体化
合物、すなわちジメチルＮ−（４−アミノフェニル）ホ
スホルアミデートおよびジメチルＮ−（４−アミノ−３
−メトキシフェニル）ホスホルアミ？−）は新規化合物
であや、本発明の１部を構成する。
式（１）のジメチルホスホルアミデートはｐ−二トロア
ニリンまたは２−メトキシ−４−ニトロアニリンから反
応式！（ここでＲ１はＨまたは０ＯＨ３を表わし、−そ
してＸは−ＭＯ２１ｆｃはＰｈ　０Ｈ２００ＯＮ１１−
を表わす）の方法により生成でき、この＝般的方法も本
発明の１部分を構成する。
■　　　　　　　　　ｖｏ 反応式■ ジメチルＮ−（４−アミノフェニル）ホスホルｐ−ニト
ロアニリンをＰＯＯ１３で処理して、ジクロリド（Ｖ　
；　”　＝　”２、Ｒ１＝Ｈ）を生成させる〔ム、　Ｍ
ｉｃｈａｅｌｉｇ　、ムｎｎａｌａｎ　　５２１．．２
２３（１９’０３））。ナトリウムメトキシドで処理し
次いで還元（１２／１Ｐｄ１０）すると、所望の生成物
が生成する。生成物は単離するか、または９−置換アク
リジンとのカップリングに直接使用できる。
ジメチルＮ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ホ
スホルアミデート（１；　Ｒ１：：００１１３　）紘市
場で入手できる２−メトキシ−４−二トロアニリンから
製造する。ベンジルクロルホーメートと反応させ、次い
でニトロ基を還元する（νｅ　、　Ｍｏｌ　）と、ベン
ジルＮ−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）カルバ
）　−）　（Ｉｖ；　Ｘ　＝＝　Ｐｈ０Ｈ２００ＯＮＨ
。
Ｒ１＝　０ＯＨ３）が得られる。ｆ’ｏ０１３で処理し
、次いでナトリウムメトキシドで処理し、■（Ｘ：＝Ｐ
ｈＯＨ２０００ＭＨ、ＲＬ　＝　００Ｈ３・）を得る。
次に加水分解（ｊｉｇ／Ｐａ１０）すると、ＰｆｒＭ（
Ｄ化合物（厘；Ｒ１＝ＯＯＨ３）が得られる。生成物は
単離するか、ｉｆＣは９−・置換アクリジンとのカップ
リングに直接使用できる。４ ジメチルＮ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ホ
スホルアミデート（１１１；　Ｒ１＝ＯＣＨ，５）を製
造する別の方法はベンジルＮ−（４−アミノ−２−メト
キシフェニル）カルパメー）（■；Ｘ＝ＰｈＯＨ２０Ｃ
ＪＯＮＨ、Ｒ１＝　０ＯＨ５）　　とシメチルホスホロ
デｐミデートま九はジメチルホ、スホロクロ”デー）　
との直１［応Ｋ　ｊすＶｌ　（Ｘ　＝＝　ＰｈＣＨ２０
０ＯＮＨ、Ｒ１＝、　ｏｏｉｉ３　）　　を生成し、生
成物を上記のとお妙に処理して、所望の化合物（＠　；
　Ｒｉ　＝　０ＯＨ３）を得ることによる。
式■の９−クロルアクリジン（ｙ、＝ａ１）は公表され
た方法〔たとえば、Ｂ、　Ｆ、Ｃａ１ｎ　ＸＧ、　Ｊ、
ムｔＷ６１１およびＷ、ム、　Ｄｓｎｎｙ　、　Ｉ、　
Ｍａｄ、（！ｈｅｍ、、１’　８．１１１０〜１１１７
（１９７５））を用いて適当ｔｃｔｉ換され一＃：、９
−クロルアクリジン誘導体を生成させることにより製造
できる。そのＹが７１０ｒンを表わす次の新規な方法（
反応式Ｉ）はその２力Ｅ　０１を表わし、Ｒ２がＩ・ロ
デンを表わし、Ｒ３が■を表わし、そして−が００１ｉ
ｉＩＯＨ３を表わす一般式（１）の誘導体の生成に使用
できる。
■　　　　　　　　　■ １ 反応弐璽 ２−クロル−４−ノ・口安息香酸とアントラニル酸とを
銅および酸受容体（好ましくは炭酸力１７ウム）の存在
下に反応させると、ジ酸（■）力１質的に定量的収率で
得られる。鉱酸試薬を用いて閉積させて、カルボキシア
クリダノン（■）および（Ｋ）の約に２混合物を得る。
これらは水性ＥｔＯＨからカリウム塩の分別結晶により
都合良く分離できる。溶解度の小さい方の１−ハロー４
−カルボキシアクリｌノンカリウム塩を除去した後に、
溶解度が大きい方の３−ハロー５−カルざキシアクリメ
ノンカリウム塩が母液の濃縮によね得られる。
遊離した酸をＤＭＦ　（この中では３−ハロー５−カル
〆キシアクリダノンが溶解度の小さい方の異性体である
）中で結晶化して、純粋な生成物を得る。８００１２ま
たはＰＯＯ１３で活性化し、次いで水性０１１３ＮＨ２
と反応させて、所望の９−クロルアクリジンを得る。反
応式Ｉにおける一般式（ＤＯの中間体化合物は新規化合
物である。。
式１（Ｚ＝Ｂｒ）　　の９−ゾロモアクリジンは和尚す
るジフェニルアミン−２−カルビン酸からホスホリルゾ
ロミドで処理することによるρ・、またはアクリドンか
らチオニルゾロミドで処理することによるかのどちらか
により製造できる。９−２エノキシ−および９−メトキ
シ−アクリジン祉ム１ｂ＠ｒｔの［Ｔｈｅ　Ａａ−ｒｉ
ａｉｎｅｓ　Ｊ　、第２版、１１！ｄｗａｒｌムｒｎｏ
１ａ　ｈｔａ、、　ＬＯｎｄＯｎ　　（１９６６）に記
載の方法により製造できる。９−アルキルチオ豪素狽化
合物およびその先駆体９−アクリグ／チオ／はＸ、　？
。
１１ａｌａｇｅｒ等のＪ８Ｍ＠ｃｌ、Ｃｈｅｍ、、　Ｂ
、７８２〜７８８（１９７１）Ｋ引用されている方法に
より製造できる。
式（「）の９−クロルアクリジン（Ｚ、、：０１　）と
式（厘）のホスホルアミデートとのカップリングは本発
明の方法の具体例に示されている次の方法に従い実施で
きる。
ホスホルア定デート化合物（好ましくはニトロまたはベ
ンジルウレタン先駆体の木炭上パラジウム上での水素添
加によりその場で得る）１，１当量のメタノール溶液を
メタノール中に溶解または懸濁しえ該当する９−クロル
アクリジン誘導体１当量と一緒にし、濃塩酸１ｔた祉２
滴を加えて、反応を開始させる（深紅色着色の出現によ
り証明される）。カップリング反応の終了時点で（９−
クロルアクリジンの場合に室温で５〜１０分間および多
少可溶性の４−メチル誘導体の場合に、還流下に１５分
まで）、溶液を減圧下に小容量に濃縮し、次いで結晶化
が始まるように放置する。結晶化を完全にするために酢
酸エチルで稀釈した後に、混合物を濾過し、深紅色の塩
酸塩を乾燥、アセトンで洗浄する。生成物はメタノール
−酢酸エチルから再結晶により精製できる。
この塩酸塩の遊離塩基への変換は塩の水性メタノール性
溶液に水性ＫＨＯＯ３１、１当量を添加することＫより
達成できる。メタノールを除去すると、遊離塩基が得ら
れ、これは水性メタノールまたは酢酸エチルを九はベン
ゼンのような無水溶媒から再結晶させることができる。
別法として、遊離塩基はこれらを最初に塩酸塩として単
離する必要がない方法によっても単離できる。最初のカ
ップリング反応の完了時に、僅かに過剰の水性ＫＨＯＯ
３をメタノール溶液に加え、次いでＳ媒を減圧下Ｋｋ去
する。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後に生成物を
水性メタンスルホン酸中に抽出すると、有機層中にいず
れのアクリドン不純動感が残る。
水性層をＫＨＯＯ３で中和した徒に、生成物を再び酢酸
エチル中に抽出し、溶液をＭａ２８０４　上で乾燥させ
、溶媒を減圧下に除去し、遊離塩基を得る。これは前記
のとおりに再結晶させることができる。
その他の酸付加塩（九とえは、メタンスルホネート）は
メタノール中の遊離塩基を所望の酸の蟲量で処理するこ
とイより生成できる。生成する塩の単離は溶液を酢酸エ
チルの稀釈により達成できる。
次の１ｇ１表に一般式（１）内に包含され、好ましくは
本発明の方法による１６個の化合物の倫理化学的および
生物学的データを示す。第１表において、次の用語およ
び略語を使用する： アユオフ２式（１）の化合物の酸付加塩のアニオン成分
。式（１）の遊離塩基の形として生成された化合物は（
塩基）として示す。これらの化合物はインビボ生物学的
試験に使用する前に酸付加塩（通常、適ｍ＃ｉ度のイセ
チオン酸の添加による）Ｋ変換する。
ＭＷ＝＝分子量 ＭＰ＝、融点℃。試料の分解Ｆｉ（分解）で示す。
Ｒｍ＝逆転相分配クロりトグラフィ゛からの化合物の親
油性−親水性平衡の尺度。’Ｒｍは１−オクタツール／
水系で得られた分配効率に直線的に関係する。
Ｒ１、Ｒ＄１　、Ｒ３およＵＲ４は式（１）の意味を有
する。
次の例ム、Ｂおよび０は一般式（［）の化合物の製造を
例示するものである。
例ム イルジクロリド （Ｖ　；　Ｘ：ＭＯ２、Ｒ１：Ｈ） ４−ニトロアニリン７５１／　（０，５１モル）および
蒸留ＰＯ（３１３１５０ｄを還流コンデンサーおよび塩
化カルシウム乾燥管を備えた５　００１１７平底フラス
コ中で一緒に混合する。混合物を加熱還流させ（油浴）
、ＨＣ１発生が止むまで（２〜３時間）、この温ｆＫ保
持する。均一な溶液を冷却させ、５℃で一夜にわた抄装
置すると生成物が晶出する。
生成物をＰｊｌした後に、石油エーテルで沈浸し、減圧
下に乾燥させ、ジクロリド１３０ｉ９４’Ｊ１）を得る
。
アミデート （Ｍ　；　Ｘ＝−Ｍ０２　、　Ｒ１＝１！　）粗１１Ｎ
−（４−ニトロフェニル）ホスホルアミドイルジクロリ
ド３８．１　＃　（０１５モル）を乾燥メタノール１５
〇−中のナトリウム１１．４　ｙ＜ｏ、ｓモル、＆３蟲
量）の冷却した溶液に攪拌しながら少しづつ加える。さ
らに５分間、低温で攪拌した後に１混合物を氷冷水７５
０ｄで稀釈し、ついで−過する。Ｐ液を稀塩酸で処理す
ると、ジエステルの沈殿が得られる。この生成物を採取
し、水で数回洗浄し、ついで減圧下に乾燥させる。水性
メタノールから再結晶後の収量３３．４ｇ（９０，５チ
）、融点１６３〜１６４℃。
ジメチルＭ−（４−アミノフェニル）ホスホルアミデー
ト （■；ｘ＝ＭＨ２，Ｒ１＝Ｈ） 上記ニトロ化合物（１０ｇ、０．０４モル）を１１ｔＯ
Ｈ中、Ｐｄ１０上で１５分間水素添加する。溶液を濾過
し、少容量に＃Ｉｍし、生成物を石油エーテルで沈殿さ
せる。酢酸エチルから結晶化後の収量８．？（９３１）
、融点１２５℃。
メタノール中の上記アミ７Ｃ１，Ｏｉ　４，７ｍＭ）の
溶液をメタノール中の９−クロルアクリジンα９０１ｚ
　４．２ｍｍ　）　ｏ懸濁液に加える。１ｍｌ！Ｈ０１
１滴を加え、混合物を全国彫物が溶解するまで加温する
。溶液をついで減圧下に少容量（２０＋ｗｊ）Ｋｉｌｌ
縮し、酢酸エチルを加えて、塩酸塩の結晶化を完了させ
る。
例Ｂ Ｍｇ０１２　Ｎを含有するアセトン１３５ｔＩｄ中に、
２−メトキシ−４−ニトロアニリン５１　ｇ（０，３モ
ル）を溶解し、この攪拌した混合物に市販ベンジルクロ
ルホーメート６５ｄをゆつくや加える。
４時間後にフラスコを加温して、沈殿を再溶解適せ、混
合物を一夜にわ一＃−抄攪拌する。ＤＭｙ（１ｏ。
−）を加え、混合物を加熱して生成物の全部を溶解させ
先後にセライトを通して一過する。エタノール２５０１
１ｄで稀釈した後に、熱い溶液なほとんと混濁するまで
水でさらに稀釈し、冷却させる。
淡黄色結晶を採取し、５０ｑＩＩ水性エタノールでよく
洗い、ついで乾燥させる。収量８６．０９Ｃ９４−）、
融点１３０〜１３１℃。
（１／　；　Ｘ　＝　Ｐｈ０Ｈ２００ＯＮＨ、Ｒ１＝Ｏ
ＯＨ３）ベンジルＮ−（２−メトキシ−４−ニトロフェ
ニル）カルバメート５０１９　（０，１８モル）をＤＭ
Ｆ２００−１Ｈｇ０１００ｓ＋７および濃ｎｃｘ　１５
−の熱い混合物に溶解し、ついでこの攪拌した溶液を１
０粉末７５ｇでおだやかな還流が維持されるような速度
でゆっくり処理する。反応が完了し走時に（１５〜３０
分）、１ｌＮ１ｉ３（水性）を加えてνｅ　′塩を沈殿
させ、混合物を１ｔＯＨ２５０−で稀釈し、ついでセラ
イトに通して濾過する。溶媒を減圧下に除去し、残留物
を水性メタンスルホン酸で抽出し、溶液を木炭−七ライ
トで清澄にする。Ｍｇ５（水性）で中和すると、アミノ
カルバメートが得られる。生成物を採取し、水でよく洗
い、次に乾燥させる。収量４５．８　＃　（９７チ）、
融点７７〜７８℃（トルエン−石油エーテル）。
ｏ　１７　ト（ｖ；　Ｘ　＝　ＰｋｓＯＨ２０００ＯＮ
Ｈ、Ｒ１＝　０ＯＨ３）０１１２０１２　　（２５ｍｌ
　）中のベンシルＮ−（４−アミノ−２−メトキシフェ
ニル）カルバメート（Ｖ；Ｘ　＝　Ｐｈ０Ｉ！２００Ｏ
ＮＨ、Ｒ１＝　００１１３　）　（２Ｑ　Ｉｉ、　７３
．５ｔｌＪモル）の溶液を乾燥ピリジン（２５ＩＩｌ）
およびＰＯＣｌ２　（１００ｍ）の攪拌し、氷冷した混
合物に５分間にわたって加え、生成する混合物を５℃以
下でさらに２時間攪拌する。石油エーテル（５００ｇｊ
）Ｋより一１０℃で１５時間、沈殿させて、粗製固形生
成物を得る。生成物をデカンテーションにより単離・し
、ついで石油エーテルで２回洗浄する。
−）　　（ｖｉ　；　　Ｘ　　＝　　Ｐｈ０Ｈ２００Ｏ
ＮＨ、Ｒ１＝　　００３！３　　）上記の粗生成物（２
９ｇ）を０１１３０１　（２５０ｄ）抄加える。５分後
に、溶液を酢酸で中和し、ついで溶媒を減圧下に除去す
る。残留物を酢酸エチル中に抽出し、稀ＢＯ１、水、Ｋ
ＨＯＯ３溶液およびプラインで順次洗浄し、Ｍｇ８０４
上で乾−させる。溶媒を除去して得られる油状物を少量
の酢酸エチルと研和するとジメチルＮ”−（４−ベンジ
ルオキシカルボニルアンノー３−メトキシフェニル）ホ
スホルアミデー）４．５ＩＩ（ＩＳＩＧ）が得られる。
融点１１５℃（アセトン−石油エーテル）。母液をクロ
マトグラフィ処理するとさらに２ｏ−の結晶化合物が得
られ゛る。
ジメチルｙ・−（４−７オノー３−メトキシフェニル）
ホスホルアミデート（璽；　Ｒ１＝　０ＯＨ３）上記ア
ミデー）（５ｉ１３ミリモル）をＢｔｏｍ中においてＰ
（１／　Ｏ上で１時間水素添加分解させ、Ｐ遇、濃縮お
よび石油エーテルによる沈殿を行なうと、アミノ化合物
が得られる。酢酸エチルから結晶化後の収量＆０１９５
９Ｇ）、融点１２２〜１２３℃。
４−メチル−９−クロルアクリジン （厘、ｚ”　０１ｅ　”２　＞　ｊ　ヒＲ３＝：　Ｈ１
Ｒ４：　ＯＨ３）Ｏ−クロル安息香酸１．１２ＩＩ、０
．０２モル）、０−）ルイジ／（＆２１．Ｐ％０．０３
モル）、無水藍２００３　（１４５１ｓ　Ｏ，０２５モ
ル）、Ｏｕ粉末（０，０５ｇ）、０ｕＯ１２（０，０５
１）および２−エトキシエタノール（１０ｍ）の不均質
混合物を攪拌し、油浴中で１０５℃で還流条件下に３時
間加熱する。冷却後に、混合物を過剰の濃Ｍｏｌで酸性
にし、ついで水で稀釈する。生成する固形物を水でよく
洗浄し、過剰の水性ＮａＨ２Ｏ０３に沸とうにより溶解
し、脱色性木炭の十分量とと４に攪拌し、ついでセライ
トパットに通してＦ遇する。この熱い攪拌され九溶液に
種水性酢酸をゆっくり加え、先ず多量の黒色不純物を分
離し、Ｐ去し、次に過剰の水性１１０１を加えて、生成
物舅−（２−メチルフェニル）アント２ニル酸を沈殿さ
せる。アセトン−メタノール−水から１回結晶化させる
（沸とう溶液の濃縮による）と、許容されうる純度の生
成物が得られる（収率６５−）。
生成物はベンゼンから再結晶でき、ＴＬＯで純粋な生成
物が得られる。融点１９３〜１９４°Ｃ（文献融点１９
０〜１９１℃）、。
Ｎ−（２−メチルフェニル）アントラニル酸（５，０，
９）およびＰＯＣｌ２　（１５ｗｌ　）を−緒に還流条
件下に１時間加熱し、ついで水蒸気浴上で減圧下に濃縮
し、過剰のＰＯＣｌ２の大部分を除去する。
生成する油状残留物を冷却させ、クロロホルムに溶解し
、ついで攪拌しながら氷−過剰ＮＨ４ＯＨ混合物中に注
ぎ入れる。クロロホルム層を種水性ＮＨ４Ｏ］（、水、
乾燥させた沸とう乾燥リグロイン（沸照９５〜１１５′
″）または大量の石油エーテルで洗浄し、Ｐ遇した溶液
を蒸発乾燥させ、次の工程で使用するに十分な純度で生
成物（収率８２Ｓ）を得る（文献融点９４℃）。
第夏表の化合物１４ メタレール中のジメチルＮ−（４−アミノ−３−メトキ
シフェニル）ホスホルアミデー）（１，５７７，６，２
ミリモル）の溶液をメタノール中の４−メチル−９−ク
ロルアクリジン（１，５Ｍ、６．０６？　９モル）の懸
濁液に加え、混合物を濃Ｍｏｌ　ｉ滴とと−に、全ての
固形物が溶解するまで（約１５分）、おだやかに還流さ
せる。溶液をついで少容量（２０１１１）Ｋ濃縮し、酢
酸エチルを加えて、塩酸塩を完全に沈殿させ、ついで遊
離塩基に変換する。
例Ｏ 石油エーテル５〇−中のＢｒ５ａ１５．５ｍ（α３モル
）の溶液を石油エーテル１００１１Ｌｌ中のトリメチル
ホスファイト３０ｍ（０，３モル）の冷却した溶液に攪
拌しながらゆっくり加える。添加の完了時点で、（必要
ならば）トリメチルホスファイトを滴加して、いずれの
過剰の臭素も脱色させ、上方の層をデカンテーシＭノに
より除去する。溶解し要具化メチルを室温で減圧下に除
去し、残留するジメチルホスホロデロミデートをさらに
精製するベンジルＮ−（４−アミノ−２−メトキシフェ
ニル）カルパメー）　（■；　Ｘ　＝　ＰｈＰｈＯＨ２
０Ｏ０、Ｒ１＝ＯＯＨ３）　（１０７７、３，６ミリモ
ル）を乾燥ピリジン５０ｍに溶解し、ついで過剰（１５
〜２．０当量）の新７’ｔＫ生成されたゾメチルホスホ
ロデロミデートを０℃で攪拌しながらゆっくり加える。
生成する混合物を室温までゆっくり加温するままにおき
、−夜攪拌し、ついで水で冷却させ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を稀メタンスルホン酸、水、稀ＫＨＯＯ３
溶液、プラインで順次洗浄し、Ｎａ２８０４　上で乾燥
させ、ついで溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカ
上（０１２０１２−ＭｅＯＨ２５：　１　）でクロマト
グラフィ処理すると、油状物としてジメチルＮ−（４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシフェニ
ル）ホスホルアミデー）（Ｖｌ；　　　　−１＝＝：　
ＰｈＯＨ２０００Ｍ１　、　Ｒ１：　０ＯＨ３）　　が
得られる。生□ 酸物はアセトンとすりまぜると結晶化する。収量５、．
６８Ｎ（４１１）、融点１１５℃（アセトン−石油ニー
テール）。
これを例ＢＫ示した方法により、所望のジメチルＮ−（
４−アミノ−３−メトキシフェニル）ホスホルアンデー
ト（Ｉ；Ｒ１＝００Ｈ３）に変換する。
アントラニル酸（３８ｇ、０．２８モル）、２，４−ジ
クロル安息香酸（５０ｇ、α２６モル）および炭酸カリ
ウム（５７ｇ、０．４２モル）を２−エトキシエタノー
ル（２００ｄ）中に懸濁し、がス発生が止むまで５０℃
で加熱する。銅／酸化鋼（１：１混合物、０．４　ｇ　
）’＋加え、混合物を１２０℃で４５分間攪拌する。冷
却した混合物を水で稀釈し、セライトに通して一過し、
ついで２ＮＨＯ１で酸性にする。沈殿を採取し、水でよ
く洗い、次の工１１に適する所望のジ酸を得る。収量７
３ｇ（９６１ｇ）。
３−りｐルー５−カルｌキシアクリ〆ノン（Ｋ−Ｙ＝０
１） 上記粗ＪＥＩ！ゾ酸（５０ｇ）を濃Ｈ２ＢＯ４（１５０
ｇ／）に溶解し、１００℃で２時間保持する。冷却した
混合物を熱水中にゆっくり注ぎ入れ、混合物を短時間沸
とうさせ、沈殿を凝集させる。固形物を採取し、水でよ
く洗浄し、混合クロルカル〆キシアクリダノン（■およ
び■；　ｙ　＝Ｏ１）　４５ｇ（９６−）を得る。
この混合物（７ＯＮ）を沸とうｗｔｏＨ（１２００−）
中に懸濁し、水（１２００ｍ４）中のＫＯＨ（７０ｇ）
の熱い溶液を迅速に加える。全固形物を溶解させた後、
１−クロル−４−カルボキシアクリダノン（■；Ｙ：＝
ＯＬ）のカリウム塩を急速に沈殿させる。この懸濁液を
３０℃に冷却させ、固形物を採取する＜６２１＝遊離酸
の５３Ｉｌ）。Ｆ液を１０００−に鍛縮し、２０℃で２
４時間維持し、３−クロル−５−カルボキシアクリダノ
ン（Ｎ　；　Ｙ＝Ｏ１）ＯＫ塩を沈殿させ、採取する（
１２．５ｇ＝遊離酸の１０．３ｇ）。ＤＭＦから結晶化
させ、黄色微結晶を得る。融点３６０℃。
ｌｆｋムδ二！！ｊビー−５二１乞メ＊ｖｙｉ　ｖｙク
リジン ３−クロル−５−カルｌキシアクリジノン（２，０ｇ、
７．ＳミｌＪモル）ヲ８００１２（２５１１１）オよび
ＤＭν１滴中に懸濁し、１時間おだやかに還流させる。
揮発性成分を減圧下に蒸発させ、残留物を乾燥ベンゼン
と共沸させて、全ての８００ｘ２を除去する。残留物を
乾燥０１１２０１２　に溶解し、氷冷水性ＯＨ３ＭＨｇ
　　中に注入する。有機層を水および飽和１１ａｏｌ　
　で洗浄し、ついで乾燥させる。溶媒を蒸発させると、
所望のクロルアクリジン（１，８，９，８４チ）が得ら
れる。
第１表の化合物１５ 上記メチル３．９−ジクロル−５−カル〆キシアミドア
クリジン（ｔ５Ｌ５．１ミリモル）およびジメチルＭ−
（４−アミノ−３−メトキシフェール）ホスホルアミデ
ー）　（１；　”ｉ　＝　”Ｈ３）　５．２ミリモルを
メタノール中で都合良くカッｌリングさせ、赤色の化合
物１５の塩酸塩を得る。
一般式（りの化合物、特に第夏表に挙げ良化合物は第厘
表のデータに示されているように、インビトロおよびイ
ンビボ試験系の両方で抗腫瘍活性を有する。これらの多
くは相当するメタンスルホンアミド同族体より高い投与
力価を有する（第■表）。これらの化合物はまた広いス
ペクトルの抗細菌活性を示す。特に、化合物１は細菌性
アエロバクタ−アｘ　ｏ　ｌ’　ｙ　ス（ｂａｃｔｅｒ
ｉａｌ　ａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）
　、アルカリデンス　ビスコラクチス（ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓ　ｖｉａｃｏｌａｃｔｉｓ　）、ミクロコツカ
スリンＪｌ”（クチイカ７　（ｍ１ｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
　１ｙｓｏｄｅｉｋｔｉｃｕｓ　）、ナイゼリア　カタ
ルラリス（ｎｅｉｓθａｒｉａｃａｔａｒｒｈａｌｉｇ
　）。スタフィロコッカス　アウレウｘ　（５ｔａｐｈ
ｙ’１ｏａｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）、キサントモ
ナスファセオリ（ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ｐｈａｓｅ
ｏｌｉ　）　　およびストレプトコッカス　ファエカリ
ス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｇ　）
　　に対し活性である。
次の第１表は培養中のＬ１２１０腫瘍細胞およびマウス
におけるＰ３８８０イカエミア（ｌｅｕｋａｅｍｉａ　
）に対する一般式（■）ノ化合物の活性を示すものであ
る。
Ｐ３８８マウスロイカエミア系はＮａｔｉｏｎａｌＯａ
ｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　、　Ｕ、　８．　Ａ、
における研究により臨床癌に対する抗腫瘍活性を有する
被験剤に有用な糸であることが示されている〔ム、Ｇｏ
１ｄｉｎ　。
Ｊ、　Ｍ、　Ｖｅｎｄｉｔｔｉ　、　Ｊ、　８０Ｍａｃ
　Ｄｏｎａ’ｌｄ、　、　Ｆ、　Ｍ、　Ｍｕｇｇｉａ　
。
Ｊ、　ｌｅ、　ＨｅｎｎｅｙおよびＶ、　Ｔ、　Ｄｅ　
ｖｉｔａ　、　Ｊｎｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ。
１７．１２９〜１４２（１９８１））。
第厘表では次の用語および略語を用いる：腫瘍Ｐ　３８
８１．ｐ、　＝Ｐ３８８細胞はＭａｓｏｎＲｅｓｅａｒ
ｃｈ工ｎｃ、　、　Ｕ、８．ム、から凍結ストックとし
て入手し、標準法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ
、　Ｒａｐ、、　５．３章、９頁（１９７２年）〕に従
い、両方の性のＤＢム−２マウスに腹腔内継代させた。
１群６厘の１１雑種マウス（ＤＢム−２雄ＸＣ’５７Ｂ
１雌、ダラム体重２０土１ｇ）に１０　細胞をゼロ日月
に腹腔内注射した。
０、υ、＝３０容量／容量−水中エチルアルコール０、
１　ｄ中の溶液として、腫瘍接種後の１日目、５日目お
よび９日目に投与した最適薬剤投与量。薬剤は可溶性酸
付加塩として投与する。
工Ｌ８＝腫瘍だけを注入した対照動物の群に対する処置
動物の生存期間の増加チ。対照マウスの平均生存期間は
１１日間であつ九。２０％より大きい工Ｌ８値は統計学
的に有意であると考えられる。
■Ｄ５０＝マウスＬ１２１０ロイカエミア細胞の培養物
に７０時間の期間にわたって加えた場合に、ロイカエミ
ア細胞の生じた計数値を５０％減じる薬剤のナモーモル
濃度（Ｂ、　Ｏ，ＢａｇｕｌｅｙおよびＲ，Ｎａ５ｈ。
１ｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ、　ｌ　７．６７１
〜６７９（１９８１））。
第　　１　　表 第１表の化合物に係る生物学的データ スホルアミデートが腹腔内投与された場合にＰ３８８０
イカエミア系に対し試験して、有意の程度の寿命の延長
を与える活性抗腫瘍剤であることが明白である。これら
の化合物はまた経口および静脈投与し九場合にも抗腫瘍
活性を示す。これらの化合物はまた培養されたＬ１２１
Ｄロイカエミア細胞（第■表）に対し高い細胞毒性を有
し、またヒトおよびコロンプリーストｍ瘍（ｃｏｘｏｎ
ｂｒｅａｓｔ　ｔｕｍｏｒｓ　）から派生し九腫瘍を包
含する多くの培養腫瘍セルラインにおいて活性である。
従って、これらの化合物は抗腫瘍剤としての用途が示唆
され、本発明はまた抗腫瘍活性を有し、そして一般式（
１）の化合物の少なくとも１種ｔたはその医薬上で使用
可能な酸付加塩および１種またはそれ以上の製薬上で使
用可能の担体または稀釈剤を含む医薬組成物を提供する
。
本発明はさらにまた、患者に一般式（１）の化合物ま九
はその医薬上で使用可能な酸付加塩の抗腫瘍有効量を投
与することを含む患者における腫瘍の処置方法を提供す
る。
本発明の活性化合物は、たとえば不活性稀釈剤１＋は同
化できる食用担体とともに、経口投与でき、またはこれ
らの化合物は錠剤中に圧縮させることができ、ま九はこ
れらの化合物は食餌に直接に配合することもできる。経
口治療投与するｋは活性化合物を助剤と配合し、摂取可
能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシ
ル剤、懸濁液、シロップ、ウェファ−剤等の形で使用で
きる。このような組成物および製剤は活性化合物を少な
くとも０．１１１ｇ含有すべきである。組成物および製
剤の−は勿論、変化させることができ、１単位の２〜約
６０重量−であると都合が良い。このよう′な治療上で
有用な組成物中の活性化合物の量は適当な投薬量が得ら
れるようＫする。本発明による好ましい組成物または製
剤は経口投与率が活性化合物約５〜２００智を含有する
ように作る。
錠剤、トローチ、ビル、カプセル等はまた次の成分を含
有できる：トラがカントがム、アラビヤジム、トウモロ
コシデンプンまえはゼラチンのような結合剤；リン酸シ
カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジ
ャがイモデンｆ／１アルヤン酸郷のような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤；およびショ糖、
乳糖または添加できるサッカリンまたはペパーミント、
ウィンターグリーン油またはチェリイ風味剤。稚々のそ
の他の物質が被覆材としてまたは投与単位の物理的形態
を変性するために使用できる。たとえば、錠剤、ビルま
たはカプセルはシェラツク、糖ま九はその両方で被覆で
きる。シロップまたはエリキシル剤は活性化合物、甘味
剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびゾロぎ
ルパラペン、染料およびチェリ゛イまたはオレンジ風味
剤のような風味剤を含有できる。いずれの投薬単位形の
製＝においても、使用される物質がいずれも製薬的に純
粋であ沙、使用量で実質的に非毒性であるべきことは勿
論のことである。さらにまた、活性化合物は持続放出性
製剤および組成物中に配合することもできる。
本発明−の活性化合物はまた非軽口ま九は腹腔内投与す
ることもできる。遊離塩基または医薬上で使用可能な塩
としての活性化合物の溶液はヒドロキシノロビルセルロ
ースのような表面活性剤と適当に混合した水中で生成で
きる。グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよ
びその混合物および油中で分散液を生成させることもで
きる。貯蔵および使用の通常の条件下に、これらの製剤
は微生物の生育を防止するために保存剤を含有する。
注射用に適する製剤形は殺菌水溶液または水性分散液お
よび殺菌注射用溶液または分散液の即席生成用の殺菌粉
末を包含する。全ての場合に、これらは殺菌されねばな
らず、また注射器内に容易に存在できる程度に流動性で
なければならない。
また、製造および貯蔵の条件下に安定でなければならす
、ま九汚伶作用または細菌およびカビのような微生物に
対し保護せねばならない。担体は、九とえば水、エタノ
ール、畝りオール（たとえばグリセロール、ゾロビレン
グリプールおよび液状ポリエチレングリコール等）、そ
の適当な混合物および植物油を包含する溶媒または分散
媒質であることかできる。適度の流動性は、たとえばレ
シチンのようなコーティングを使用することにより分散
液の場合に必要な粒寸法を維持することにより、および
表面活性剤を使用することにより、保持できる。微生物
の作用の防御は、たとえばパラベン、クロルブタノール
、フェノール、ソルビン酸、チメロデル等の各種の抗細
菌および抗カビ剤により生起させうる。多くの場合に、
たとえば糖または塩化ナトリウムのような等張剤を包含
させると好ましい。注射用組成物の延長された吸収は吸
収を遅延させる助剤、たとえばモノステアリン酸アルミ
ニウムおよびゼラチンを組成物に使用することにより生
起させうる。
殺菌注射用組成物は適当な溶媒中に、必要ならば上記し
た各種のその他の成分とともＫｌ’求量の活性化合物を
混合し、ついで殺菌−過することにより生成する。一般
に、分散液は塩基性分散媒質および上記に挙けたものの
中から必要なその他の成分を含有する殺菌媒質中に各種
の殺菌した活性成分を混合することにより生成する。殺
菌注射用溶液の製剤用の殺菌粉末の場合−１その好まし
い製造方法は減圧乾燥および凍結乾燥技法であり、かく
してその予め殺菌濾過した溶液から活性成分＋いずれか
の追加の所望の成分の粉末が得られる。
本明細書で使用するかぎり、［Ｊｌｌｉ剤上で使用可能
な担体」はいずれかのおよび全ての溶媒、分散媒質、コ
ーティング、抗細菌剤、抗力♂剤、等張剤および吸収遅
延剤９を包含するものとする。このような医薬として活
性は物質用の媒質および助剤は当業者に良く知られてい
る。活性成分と不適合であるいずれかの慣用の媒質また
は助剤を除いて、治療用組成物中でのその使用が意図さ
れている。補助的活性成分もまた組成物中に配合できる
。
投与が容易であ抄、そして投薬量が均一である投与単位
形に非経口組成物を調剤すると４１に有利である。本明
細書で使用するかぎり、「投与単位形」なる用語は処置
を受ける哺乳動物対象に単位投与体として適する物理的
に分離した単位を意味する。各単位は所望の治療効果を
生じさせるべく計算され九既定量の活性物質を必要な製
剤用担体と組合せて含有する。本発明の新規な投与単位
形についての明細は、ｔａ）活性物質の独得の特性およ
び達成されるべき特定の治療効果、および＋１））身体
の健康が本明細書に記載したように不調である病気状態
を有する生体の病気の処置にこのような活性物質を作用
させる当技術で固有の制限条件により左右され、依存し
て変わる。
主要活性成分は投与に都合が良くそして有効であるよう
に有効量で、適当な製剤上で使用可能な担体とともに、
前記した投与単位形に配合する。
単位投与形は、たとえば主要活性化合物を約０．１〜約
４００１ｖの範囲、好ましくは約１〜約３０智の範囲の
量で含有できる。割合で表わして、活性化合物は担体の
約０．１〜約４００呼／−の割合で一般に存在する。補
助的活性成分を含有する組成物の場合に、投与量はこれ
らの成分の通常の薬用量および投与方法を参考にして決
定される。
代理人　　浅　村　　　皓 第１頁の続き ０発　明　者　ブルース・チャールズ・バグレイ ニューシーラント国オークラン ド４ヒルズボロウ・オルセン・ アベニュー３６エイ ０発　明　者　ウィリアム・アレクサンダー・デニー ニュージーランド国オークラン ド・パクランガ・ゴサマー・ド ライブ１６５ 手続補正書（自重 昭和５７年７０月１１日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第　１４４５８２　　号２発明の名称 新規なジメチルホスホルアミデート化合物３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 昭和　　　　年　　　　月　　　　口 ６、補正により増加する発明の数 明細書の浄書　（内容に変更なし）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式（■）： （式中Ｒ１は！！または００！３を表わし、Ｒ２はＲ１
    ００Ｍ３．０１３、／％　ａ　ｌ”　ｙ、ＭＯＢ　、　
    　ＭＢ２、ＮＨＯＯＯＨ３會たはＭＨＯＯＯＯＨ３を表
    わし、そしてＲ３およびＲ４はそれぞれ■、０−１００
    Ｈ３ま九は０Ｏ１ｉｌｉＯＴｉ３　　を表わす）で示さ
    れる化合物またはその酸付加塩。 す）　　Ｒ１がｘｌたは０ＯＨ３を表わし、Ｒ２はＲ１
    ００Ｍ３．０１３．０１、Ｂｒ　、　Ｘ　、’　１１１
    ０００１１３４　九はＭｉｉＯＯＯＯ１５を表わし、Ｒ
    ５ｉｊ　Ｉ、０１１５４たは００１３を表わし、そして
    Ｒ４は■を表わす特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 （組　Ｒ１がＨまえは００Ｈ３を表わし、Ｒ２が■、Ｏ
    Ｈ３まえはハロゲンを表わし、Ｒ３が■、ＯＨ３または
    ００Ｍ３を表わし、そしてＲ４がＨ１０１３または００
    ＭＨＯｉ１３を表わす特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 （４）一般式（Ｉ）： （式中Ｒ１はＨまたは００１３を表わし、Ｒ２は■、０
    ０ｉ［３、ＯＨ３、ハＣＩ　Ｉｆ　ｙ、Ｍｏ２、ＭＢ２
    、ＭＨＯＯＯＨ３またはＭＨＯＯＯＯＨ３を表わし、そ
    してＲ３およびＲ４紘それぞれ■、０Ｔ１３．００Ｈ３
    ま九はＯＯＭＨＯＨ３を表わす）で示される化合物また
    はその酸付加塩の製造にあたり、 一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりの基を
    表わし、セして２はいずれか適当な脱離性基′（たとえ
    ばメトキシ、フェノキシ、アルキルチオ、ハ四ダン）を
    表わす〕の置換アクリジンを一般式（）： （式中Ｒ１はＨま九は００１１３を表わす）のジメチル
    ホスホルア建デートと、無水溶媒中で、酸の存在下にカ
    ッ−リングさせ、所望によ択ついで式（１）の化合物を
    その酸付加塩に変換することを・含む方法。 （ｊ）　　式（１）の化合物と式（厘）の化合物とのカ
    ッ−リング反応をメタノール、エタノール、２−エトキ
    シエタノールおよびＮ−メチルピロリドンから行なう特
    許請求の範囲第４項に記載の方法。 （・）式（璽）中の２がクロルを表わし、そして溶媒が
    メタノールである特許請求の範囲第５項の方法。 （７）一般式（厘）： １ （式中Ｒ１はＨｌたは００Ｈ３を表わす）で示される化
    合物。 （８）一般式（１） ％式％ （式中Ｒ１はＲ１友は００Ｈ３を表わし、Ｒ２は夏、０
    ０１５、ＯＨ３、／％　Ｏｒ　ン、Ｈｏｇ、Ｍｇ２、Ｍ
    ｉｌＯ００１１３または１１００００Ｈ３を表わし、そ
    してＲ３およびＲ４はそれぞれＨ，ＯＨ３，０ＯＨ３ｔ
    た社００ＭＨＯ■３を表わす）で示される化合物または
    その医薬として使用可能な酸付加塩の少なくとも１程お
    よび１種またはそれ以上の製剤上で使用可能な担体また
    は稀釈剤を含む抗腫瘍活性を有する医薬組成物。
JP57144582A 1981-08-21 1982-08-20 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物 Granted JPS5843987A (ja)

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JPH0132230B2 JPH0132230B2 (ja) 1989-06-29

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