NO163954B - Analogifremgangsm te for fremstilling av et terapeutisk aktivt amidinderivat. - Google Patents

Analogifremgangsm te for fremstilling av et terapeutisk aktivt amidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
NO163954B
NO163954B NO86860865A NO860865A NO163954B NO 163954 B NO163954 B NO 163954B NO 86860865 A NO86860865 A NO 86860865A NO 860865 A NO860865 A NO 860865A NO 163954 B NO163954 B NO 163954B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amidino
pharmaceutically acceptable
acid addition
addition salts
naphthyl
Prior art date
Application number
NO86860865A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163954C (no
NO860865L (no
Inventor
Setsurou Fujii
Toshiyuki Okutome
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Kimio Sudo
Shinichi Watanabe
Masateru Kurumi
Takuo Aoyama
Original Assignee
Torii & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torii & Co Ltd filed Critical Torii & Co Ltd
Publication of NO860865L publication Critical patent/NO860865L/no
Publication of NO163954B publication Critical patent/NO163954B/no
Publication of NO163954C publication Critical patent/NO163954C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt amidinderivat med formel (I)
hvor R;l og R2 hver betyr et hydrogenatom, eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer;
R3 betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en gruppe med formelen R4-B-(CH2)n- hvor n er 1 eller 2, B er -0- eller -NH- og R4 er et hydrogenatom; med det forbehold at når R-^ er metyl, er R2 metyl, etyl eller n-butyl, og R 3 er hydrogen; eller R5-CO-, R5 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 15 karbonatomer; eller R-l og R3 bundet sammen gjennom 2 karbonatomer kan danne en ring som eventuelt inneholder en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som substituenter, og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene har anti-trypsin, anti-plasmin, anti-kallikrein, anti-trombin og anti-komplementaktiviteter.
Forbindelser med anti-trypsin, ant'i-plasmin, anti-kallikrein, anti-trombin og anti-komplementaktiviteter er tidligere kjent fra britisk patent nr. 2.083.818.
De foreliggende forbindelser har sterkere enzyminhiberende aktiviteter og anti-komplementaktivitet, og er mer effektive ved oral administrering enn de ovenfor nevnte kjente forbindelser .
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytisk anvendelige nye amidinforbindelser og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsen (I) kan ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved at man omsetter et karboksylsyrederivat med formel
(II)
hvor R1, R2 og R3 er som definert ovenfor eller et reaktivt derivat derav, med 6-amidino-2-naftol med formel (III)
og om ønsket, omdanner den resulterende forbindelse i farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
De reaktive derivater det her henvises til innbefatter syrehalogenider og syreanhydrider som vanligvis brukes i dehydreringskondensasjonen og de reaktive mellomprodukter som dannes ved å omsette decykloheksylkarbodiimid (DCC), difenylfosforylazid (DPPA) e.l. med et karboksylsyrederivat.
Fremgangsmåten for å fremstille denne forreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenunder i detalj.
Den foreliggende forbindelse (I) kan fremstilles ved
å oppløse eller oppslemme en karboksylsyreforbindelse (II)
i et organisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid, pyri-
din e.l., så la forbindelsen (II) reagere med en karbok-sylsyreaktivator såsom dicykloheksylkarbodiimid (DCC), difenylfosforylazid (DPPA), e.l., som normalt brukes som dehydratiserings-kondensasjonsmiddel, og tilsette 6-amidinc-i.-naftol (III) eller fortrinnsvis et syreaddisjonssalt derav til reaksjensproduktet.
Når f.eks. DCC brukes som dehydratiserings-kondensasjonsmiddel, tilsettes et karboksylsyrederivat (II) til et løsningsmiddel såsom pyridin, deretter tilsettes 6-amidino-2-naftol (III), og blandingen røres ved en temperatur mellom -30° og 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i 3 til 5 timer inntil reaksjonen er fullstendig, selv om det ikke er noe i veien for å fortsette reaksjonen natten over. Dicykloheksylurea (DCU) felles ut fra reaksjonsblandingen, mens foreliggende forbindelse (I) enten utfel-les med DCU eller forblir oppløst i løsningsmidlet. I
det første tilfellet isoleres begge fellinger med filtrering, oppslemmes så i et hensiktsmessig løsningsmiddel såsom dimetylformamid e.l., og blandingen filtreres for å fjerne uoppløselig DCU. Etter å tilsette filtratet et løs-ningsmiddel, såsom etyleter, etylacetat, aceton e.l., isoleres utfellingen ved filtrering og gir foreliggende forbindelse (I). Alternativt isoleres den kombinerte ut-felling av DCU og foreliggende forbindelse (I) ved filtrering, deretter settes dette til et hensiktsmessig løs-ningsmiddel såsom dimetylformamid, vann e.l. for å fjerne uoppløselig DCU ved filtrering, filtratet settes til en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning for å oppnå foreliggende forbindelse (I) i form av karbonatet. I sistnevnte tilfelle, hvor foreliggende oppfinnelse forblir oppløst i reaksjonsblandingen, fjernes DCU ved filtrering og filtratet blandes med et løsningsmiddel såsom etyleter, aceton, etylacetat e.l. for å oppnå foreliggende forbindelse (I).
I en annen variant hvor hensikten er å anvende et syrehalogenid som et reaktivt mellomprodukt av et karboksylsyrederivat (II), får sistnevnte derivat (II) reagere med et syrehalogeneringsmiddel såsom S0C12, S0Br2, PCI,- e.l. for å syntetisere et syrehalogenid med formelen (IV) hvori R^, R^ og R^ er som definert ovenfor og X betyr et halogenatom. Syrehaiogenidet settes til en løsning av 6-amidino-2-naftol (III), fortrinnsvis i form av et syre-addis jonssalt oppløst i dimetylformamid, pyridin, dimetyl-sulfoksyd e.l. og får reagere i nærvær av et dehydrohalo-generingsmiddel. Dehydrohalogeneringsmidlene som kan brukes innbefatter uorganiske baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd o.L og organiske baser såsom trietylamin, pyridin, dimetylanilin o.l.. Blant disse baser foretrekkes pyridin. Selv om reaksjonen for-løper lett ved en temperatur i området -30° til 80°C, foretrekkes det for å unngå bireaksjoner å utføre reaksjonen på det tidligere trinn under iskjøling og deretter ved romtemperatur. Reaksjonen er ferdig på 2 til 5 timer, selv om reaksjonsblandingen kan få stå natten over. Etter at reaksjonen er ferdig, behandles reaksjonsblandingen på vanlig måte. Når f.eks. pyridin ble brukt som reaksjons-medium, tilsettes et løsningsmiddel såsom etyleter eller etylacetat til reaksjonsblandingen for å felle ut et fast reaksjonsprodukt som deretter omkrystalliseres fra et hensiktsmessig løsningsmiddel såsom en metanol-etyleterblan-ding for å gi foreliggende forbindelse (I).
Forbindelsen (III) erstattes av den tilsvarende forbindelse hvori en amidinogruppe er beskyttet, og sistnevnte forbindelse kan få reagere med forbindelsen (II) og gi forbindelsen (I) hvori amidinogruppen er beskyttet. Av-spaltning av en amidinobeskyttende gruppe på vanlig måte kan gi foreliggende forbindelse (I)
Den amidinobeskyttende gruppe kan være blant de vanlige. Eksempler på slike er en benzyloksykarbonyl-eller t-butoksykarbonylcruppe. Eksempler på en fremgangsmåte for å avspalte en amidinobeskyttende gruppe er en reduktiv fjerning med palladium-karbon eller en fjerning med trifluoreddiksyre eller HBr/eddiksyre.
Om nødvendig, kan syreaddisjonssalter av foreliggende forbindelse fremstilles på vanlig måte. F.eks. oppløses karbonat av foreliggende forbindelse eller oppslemmes i et løsningsmiddel såsom metanol, DMF e.l., og karbonatet får oppløses ved tilsetning av en syre såsom metansulfonsyre, saltsyre e.l.. Til den resulterende løsning settes et løsningsmiddel såsom etyleter, etylacetat e.l. for å
gi et tilsvarende syreaddisjonssalt. Syrer som kan brukes er farmasøytisk akseptable sådanne innbefattende uorganiske syrer såsom saltsyre, svovelsyre og fosforsyre og organiske syrer såsom eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, metansulfonsyre, ravsyre, fumarsyre og maleinsyre.
Foreliggende forbindelse og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav har sterke inhiberende virkninger mot proteaser, d.v.s. trypsin, plasmin, kallikrein og trombin og er virksomme som et anti-trypsinmiddel for behand-lingen av pankreatitt, som et anti-plasmin eller anti-kalli-kreinmiddel for blødningssykdommer, og som et anti-trombin-middel for trombose.
Foreliggende forbindelse er lett absorberbar og er effektiv følgelig ikke bare ved injekson, men også ved oral bruk eller som et suppositorium.
Med hensyn til de ovenfornevnte proteaser, deres roller i et levende legeme, sammenheng med sykdommene, den kliniske betydning av disse proteaseinhibitorer og signifikan-sen av forsøkene som her er utført blir forklart nedenunder: I. Trypsin: Trypsin er en protease som opprinnelig foreligger i form av proenzymet trypsinogen i bukspyttkjertelen, og proenzymet utskilles i tynntarmen hvor det over-føres til trypsin ved aktivering med enterokinase som der foreligger. Trypsin spiller en rolle som ett av fordøy-elsesenzymene. Hvis trypsinogenet aktiveres på noen måte
i bukspyttkjertelen og danner trypsin, vil bukspyttkjertel-vevet skades og gi klinisk utslag i symptomene på pankrea-
titt. Det er faktisk kjent at i et eksperiment som anvender rotte som forsøksdyr hvor trypsin injiseres omvendt i bukspyttkjertelen, observeres begynnelse av sterk pankreatitt, men sykdommen kureres ved administrering av en tryp-sininhibitor. Fra denne kjennsgjerning kan man anta at foreliggende forbindelse som har en sterk trypsininhibe-rende virkning, er anvendelig som et antitrypsinmiddel som er klinisk virksomt ved behandling av pankreatitt. II. Plasmin: Plasmin er et enzym som foreligger i blodet, normalt i form av proenzymet plasminogen, men som overføres i plasmin ved aktivering med en plasminogen vev-aktivator såsom urokinase. Dette enzym virker reverst på virkningen av trombin, d.v.s. det virker ved å oppløse fibrin. Av denne grunn spiller plasmin en viktig rolle i sikring av blodstrøm gjennom kapillarene. Når imidlertid dette enzymet blir abnormalt aktivert av en eller annen grunn, bevirker det blødningssykdommer. Dette enzymet deltar også i inflammasjon, øker den vaskulære permeabilitet og bevirker ødem e.l.. Derfor er en inhibitor for dette enzym anvendelig som et medikament for å behandle blød-nings sykdommer og inflammasjon. III. Kallikrein: Kallikrein er et enzym som er sterkt utbredt i blod og andre organer og kjertler, normalt i form av sitt forstadium prekallikrein som aktiveres av Hageman faktor eller andre proteaser. Dette enzym deltar i det hypotensive kallikrein-kinin-system som motvirker det hypertensive rein-angiotensinsystem og spiller en viktig rolle i blodtrykkskontroller. Dette enzym deltar også i det eksogene koaguleringssystem. Videre spiller kallikrein som stammer fra organer eller kjertler en viktig rolle i forbedringen av lokalsirkulasjonen. Imidlertid, bevirker en abnormal aktivering, spesielt en abnormal lo-kalaktivering av dette enzym en mangel på lokalsirkulasjon i som skyldes overdrivelse av koagulasjonssystemet, bevirker inflammasjon, magesår e.l.. Derfor er en kallikrein-inhibitor anvendelig for kontroll av blodtrykk og som et medikament for behandling av inflammasjon eller magesår. IV. Trombin: Trombin er kjent som et enzym med blod-koaguleringsaktivitet. I normal tilstand dannes trombin ved aktivering av protrombin i blodet når en vaskulær vegg skades. Trombin virker ved å spalte fibrinogenet i blodet til fibrin. Det resulterende fibrin avsetter seg på den skadede del av den vaskulære vegg for å hindre plasmabe-standdeler i transudering og samtidig fremskynde gjenopp-bygningen av vevene. Når imidlertid koaguleringssystemet av en eller annen grunn blir abnormalt aktivert, dannes et stort antall fine trombi i kapillarene gjennom hele legemet. Derfor er foreliggende forbindelse anvendelig som et medikament for behandling av en slik sykdom.
FORSØKSRAPPORT
BIOLOGISKE AKTIVITETER
[Anti-trypsin, anti-plasmin, anti-kallikrein og anti-trombinaktiviteter]
Anti-trypsin, anti-plasmin, anti-kallikrein og anti-trombinaktivitetene ble målt ifølge fremgangsmåten til Muramatsu et al. [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino,
Y. Hayashi og S. Fujii, J. of Biochem. , 5<_>8, 214 (1965)]. Resultatene var som vist i tabell 1. Dataene som er sammenfattet i tabell 1 er uttrykt som molarkonsentrasjon (ID5Q) for forsøksforbindelsen som inhiberer 50% av aktiviteten til hvert enzym til å hydrolysere TAME (tosylarginin-metylester). Forbindelsesnummeret tilsvarer forbindelsesnummeret som er vist i eksemplene. Tallet i parentes viser prosentdel inhibering ved en konsentrasjon av forbindelsen på 1 x IO-5 M.
Foreliggende forbindelse og dens farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter har en sterk Cl esterase (Clr, Cls ) inhiberende aktivitet, en evne til å inhibere den komplementbevirkede hemolyse, og en terapeutisk aktivitet mot Forssman-sjokket hvori aktiveringen av komplementsystemet som forårsakes av et immun-kompleks sies å spille en viktig rolle. Dette viser at foreliggende forbindelse er anvendelig som et anti-komplement-middel som er virksomt ved behandling av allergiske sykdommer såsom nefritt i forbindelse med komplementet.
Komplementets rolle i det levende legemet, sammenhen-gen mellom en sykdom og komplementet, inhibitorens kliniske signifikans og forsøkenes signifikans (inhibering av Clr, Cls, komplementbetinget hemolyse og Forssman-sjokk) utført av foreliggende oppfinnere er beskrevet nedenunder.
Anti-komplementaktivitet:
Komplementet er én av serumbestanddelene og omfatter
9 bestanddeler fra Cl til C9. Cl skilles i 3 underbestand-deler Clq, Clr og Cls. Cls og Clr betyr aktivert Cls og henholdsvis aktivert Clr. Komplementet ble først antatt å utøve en del av den infeksjonsbeskyttende prosess i det levende legemet, da det viser bakteriolyse, men senere er en sterkt sammenheng med immuniteten blitt tydelig.
Det ble vist at komplementet aktiveres av immunkomplekset gradvis fra Cl til C9 og viser cytolyse eller hemolyse i sluttrinnet (aktivering av C9). Det ble også beskrevet at fragmentene (f.eks. C3a, C5a) som ble frigjort i løpet av aktivering av komplementsystemet overdriver den vaskulære permeabilitet og bevirker kjemotaksis av polymorfonukleære leukocytter eller immun adherens. Siden da har sammenhen-gen mellom den abnormale aktivering av komplement og forskjellige sykdommer, spesielt immunsykdommer, blitt grun-dig undersøkt, og som et resultat derav begynner den sterke forbindelse av autoimmune sykdommer med komplement og blir beskrevet. Eksempler på autoimmune sykdommer som bevirkes ved abnormal aktivering av komplement er autoimmun hemolyttisk anemi, autoimmun trombocyttopeni, leuko-peni, glomerulonefritt, systemisk lupus erytematosus, serumsyke og periarteritis nodosa. Noen kan vente å ku-rere slike sykdommer ved å inhibere aktiveringen av komplement eller inhibere det aktiverte komplement i et tid-lig trinn. De foreliggende oppfinnere undersøkte Cl-esterase-inhiberingsvirkningen til foreliggende forbindelse ved å bruke Cl-esterase som måleenzym, og i tillegg innflytelsen av foreliggende forbindelse på komplementsystemet til å vurdere anvendeligheten av foreliggende forbindelse som et medikament for behandling av autoimmune sykdommer.
(2) Komplementbetinget hemolyse:
Den komplementbetingede hemolyse brukes meget som et middel til å bestemme styrken av komplement. Prinsippet for denne metoden er basert på at hemolyse skyldes aktivering av komplementet når sistnevnte settes til et kompleks (immunkompleks) av erytrocytter og antistoffet for disse. Hemolysegraden varierer i forhold tii mengden tilsatt komplement. Når derfor en kjent mengde komplement blandet med en Cl-esterase-inhibitor brukes, må hemolysen under-trykkes i forhold til inhibitoraktiviteten. Foreliggende forbindelse har Cl-esterase-inhiberende aktivitet som vises ved sterk inhibering.av komplement-betinget hemolyse som vist i tabell 2.
(3) Forssman..—sjokk:
Til forskjell fra andre dyr hair marsvin på utsiden av sine organer et spesifikt antigen kalt Forssman - antigen som reagerer spesifikt med antistoffet for saueerytrocytt. Forssman.—sjokk er basert på det ovenfornevnte prinsipp og er et sjokk som bevirkes ved administrering av antistoff for saueerytrocytt til et marsvin. Forssman - sjokket ble undersøkt i detalj av mange forskere og det ble tydelig vist at dette sjokk er et modelltilfelle hvor komplementet spiller den viktigste rolle, og at sjokket har sammenheng med et klassisk system hvori komplementsystemet aktiveres gradvis utfra Cl. Da komplementets deltagelse i autoimmune sykdommer er påvist, kan For ssman.' - sjokket sies å være et anvendelig middel for å utprøve et medikament for autoimmunsykdommer. Et legemiddel som er virksomt for behandling av Forssman —sjokk er anvendelig som et legemiddel for autoimmunsykdommer.
Foreliggende forbindelser er virksomme for behandling av Forssman -sjokk ved oral administrering som vist i tabell 3.
[Anti-komplementaktivitet]
(1) Anti-Cl (Clr, Cls) aktivitet og inhibering av komplementbetinget hemolyse: Ant-Cl-esterase (Clr, Cls) aktiviteten ble målt ifølge metoden til Okamura et al. [K. Okamura, M.Muramatsu og B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 2J35, 252-257 (1973)].
(2) Inhiberingen av komplementbetinget hemolyse ble bestemt ifølge metoden til Baker et al. [B.R. Baker og E.H. Erick-son, J. Med. Chem., 12, 408-414 (1969)]. De oppnådde resul-tater var som vist i tabell 2. Tallene i tabell 2 har de
f (Sigende' betydninger:
Clr: Molarkonsentras jon av f or søksf orbindelsen sora inhiberer 50% av Clr's evne til å hydrolysere AAME (acetyl-argininmetylester) (ID^) .
Cls: Molarkonsentrasjon av-forsøksforbindelsen som inhiberer 50% av Cls's evne til å hydrolysere ATEE (acetyl-tyrosinetylester j" (ID^Q) .
Tallet i parentes viser prosent inhibering ved en konsentrasjon av forbindelsen på 1 x 10 ^ M. Inhibering av komplementbetinget hemolyse (%): Den inhiberende aktivitet er vist uttrykt som prosent inhibering av forbindelsen ved forskjellige konsentrasjoner.
Forbindelsesnummer.: Forbindelsensnummer som er vist
i eksemplene
(3) Forssman/.-sjokk:
Eksperimentet ble utført ifølge metoden til I.G. Offerness et al. [Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878 (1978)]. Hartley-hann-marsvin med ca. 350 g kroppsvekt ble brukt. Hvert marsvin i kontrollgruppen ble gitt intravenøst hemolysin (minimumsdose for å bevirke sjokket) (handelshemolysin, 5,000 U målt ved metoden til Ogata) og tiden som gikk inntil man observerte død. Hvert marsvin i den behandlede gruppe ble gitt intravenøst hemolysin etter at dyret hadde fått forbindelsene (100 mg/kg) oralt og tiden som gikk inntil død ble observert.
Administreringsmetode:
Foreliggende forbindelse gis helst oralt, selv om
den kan gis intrarektalt eller ved injeksjon. Den brukes som et legemiddel enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler. Den gis generelt i form av en medisinsk blanding, selv om den kan gis som enkel substans uten noe additiv. Eksempler på medisinsk blanding er tabletter, pulver, kapsler, sirups og løsninger. En oral blanding
kan inneholde vanlige additiver såsom bindemidler, fortynningsmidler, smøremidler, sprengningsmidler og eksipienter. Orale løsninger kan foreligge i form av vandig eller olje-aktig suspensjon, løsning, emulsjon, sirup eller eliksir, eller i form av tørr sirup som før bruk blandes opp med vann eller andre egnede løsningsmidler. Løsningene kan inneholde vanlige additiver såsom oppslemningsmidler, smaksmidler, fortynningsmidler eller emulgatorer. For injeksjon kan vandige suspensjoner eller oljeaktige suspensjoner brukes.
Dosering:
Foreliggende forbindelse kan gis til pattedyr (innbe-fattet menneske) oralt ved en dose på 10 til 200 mg pr. dag eller intravenøs injeksjon i en dose på 1 til 20 mg pr. dag. Imidlertid er disse doser bare rremlagt som eksem-yler. in nensiktsraossig dose for en pasient bør bestemmes avhengig av pasientens alder og kroppsvekt og sykdomstrek-kene.
Eksempler på farmasøytiske formuleringer er beskrevet
nedenunder:
Eksempler på farmasøytiske formuleringer:
(1) Kapsler:
(2) Fingranulat: (3) Injeksjoner:
Fyll opp til injeksjoner på vanlig måte.
Toksisitet:
Den midlere dødelige dose (LD<-g) for foreliggende forbindelse er vist i tabell 4.
Eksemplene som er gitt i det følgende er ment å illustrere fremstillingen av foreliggende forbindelser og ikke begrense dens ide eller omfang.
Syntese av 6-anidino-2-naftyl 4-(2,3-dimetyl)-guanidino-benzca t
Til 7,9 g 4-(2,3-dimetyl) guanidinobenzosyrehydro-klorid, 8,24 g 6-amidino-2-naftol metansulfonat og 10 g DCC satte man 25 ml vannfritt pyridin og den resulterende blanding ble rørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt 200 ml aceton. Fellingen som ble dannet ble isolert ved filtrering. Til fellingen satte man 30 ml vann. De uoppløselige deler ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble destillert under redusert trykk og 200 ml aceton ble satt til resten. Fellingen som ble dannet ble isolert ved filtrering. Fellingen ble oppslemmet i 30 ml DMF, rørt og 3,1 g metansulfonsyre ble satt til oppslemmin-gen. Den resulterende blanding ble tilsatt 200 ml eter og løsningsmidlet ble fjernet ved dekantering. Resten ble tilsatt 60 ml etanol og blandingen ble rørt. Fellingen ble isolert ved filtrering, hvilket ga 10,31 g 6-amidino-2-naftyl 4-(2,3-dimetyl) guanidino-benzoat-dimetansulfonat.
Alternativt ble 1 g 4-(2,3-dimetyl)-guanidino-benzo-syrehydroklorid, 1,16 g 6-amidino-2-naftol-metansulfonat og 1,27 g DCC tilsatt 3 ml vannfritt pyridin, og den resulterende reaksjonsblanding ble behandlet som beskrevet ovenfor, hvilket ga 0,96 g 6-amidino-2-naftyl 4-(2,3-di-metyl ) guanidino-benzoat-hydrokloridmetansulfonat.
Eksempel 2 (Forbindelse nr. 2)
Syntese av 6-amidino-2-naftyl 4 - ( 2-imidazolinyl)-amino-benzoat
Til 1,03 g 4-(2-imidazolinyl)amino-benzosyre-metansulfonat, 0,96 g 6-amidino-2-naftol-metansulfonat, 42 g DMAP og 1,06 g DCC satte man 5 ml vannfritt pyridin. Den resulterende blanding ble rørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt 50 ml aceton og fellingen som ble dannet ble isolert ved filtrering. Fellingen ble tilsatt 40 ml DMF. Etter røring ble fellingen som ble dannet isolert ved filtrering, og 20 ml vann ble satt til fellingen. De uoppløselige deler ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble destillert under redusert trykk. Resten ble tilsatt 200 ml aceton. Fellingen som ble dannet ble isolert ved filtrering og ga 0,8 g 6-amidino-2-naftyl 4-(2-imidazoli-nyl ) amino-benzoat-dimetansulfonat.
Alternativt ble 4 g 4-(2-imidazolinyl)amino-benzosyre-hydroklorid, 4,67 g 6-amidino-2-naftol-metansulfonat og 0,2 g DMAP oppløst i 60 ml vannfritt pyridin, 5,13 g DCC
ble satt til løsningen, og deretter ble reaksjonsblandingen behandlet som beskrevet ovenfor, gjennom et karbonatsalt og ga 2,35 g 6-amidino-2-naftyl 4-(2-imidazolinyl)amino-benzoat-dihydroklorid.
Forbindelsene nr. 3 til 18 ble fremstilt som i eksempel 1 og 2.
De foreliggende amidinforbindelser er anvendelige
som anti-trypsin, anti-plasmin, anti-kallikrein, anti-trombin og anti-komplementmidler som kan gis oralt.

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt amidinderivat med formel (I) hvor R<1> og R<2> hver betyr et hydrogenatom, eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer; R<3> betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en gruppe med formelen R4-B-(CH2)n- hvor n er 1 eller 2, B er -0- eller -NH- og R4 er et hydrogenatom; med det forbehold at når R^ er metyl, er R2 metyl, etyl eller n-butyl, og R3 er hydrogen; eller R5-CO-, R5 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 15 karbonatomer; eller R^ og R3 bundet sammen gjennom 2 karbonatomer kan danne en ring som eventuelt inneholder en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som substituenter, og farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter et karboksylsyrederivat med formel (II) hvor R^, R2 og R3 er som definert ovenfor eller et reaktivt derivat derav, med 6-amidino-2-naftol med formel (III) og om ønsket, omdanner den resulterende forbindelse i farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl 4-[(2,3-dimethyl)-guanidino]-benzoat eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl 4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]-benzoat eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man anveder tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[(4-metyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]benzoat eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[(3,3-dimetyl)guanidino]benzoat eller farmasøytisk akaseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[(2-etyl-3-metyl)guanidinojbenzoat eller farmasøytisk akseptable syreadisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[(3-n-butyl)guanidino]benzoat eller farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[(2-n-buty1-3-metyl)guanidino]benzoat eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[3-hydroksyetyl)-guanidino]benzoat eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[(3-acetylaminoetyl)guanidino]benzoat eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-amidino-2-naftyl-4-[(3-palmitoyloksyetyl)-guanidino]benzoat eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO86860865A 1984-07-25 1986-03-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amidinderivat. NO163954C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15504584A JPS6133173A (ja) 1984-07-25 1984-07-25 アミジン化合物
PCT/JP1985/000392 WO1986000893A1 (en) 1984-07-25 1985-07-12 Novel amidine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860865L NO860865L (no) 1986-04-10
NO163954B true NO163954B (no) 1990-05-07
NO163954C NO163954C (no) 1990-08-15

Family

ID=15597463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO86860865A NO163954C (no) 1984-07-25 1986-03-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amidinderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4777182A (no)
EP (1) EP0190356B1 (no)
JP (1) JPS6133173A (no)
KR (2) KR870001087B1 (no)
AU (1) AU567039B2 (no)
CA (1) CA1254205A (no)
CS (1) CS255891B2 (no)
DD (1) DD235637A5 (no)
DE (1) DE3582057D1 (no)
DK (1) DK169069B1 (no)
ES (1) ES8607218A1 (no)
FI (1) FI78461C (no)
HU (1) HU195769B (no)
MX (1) MX160912A (no)
NO (1) NO163954C (no)
PH (1) PH20585A (no)
SU (1) SU1456008A3 (no)
WO (1) WO1986000893A1 (no)
ZA (1) ZA855552B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3824236C1 (no) * 1988-07-16 1989-12-28 Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg, De
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
US5652237A (en) * 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
KR100258496B1 (ko) * 1995-01-05 2000-06-15 쓰까다 후미끼 치환아미디노나프틸에스테르유도체
KR100254095B1 (ko) * 1995-01-05 2000-07-01 쓰까다 후미끼 혈전용해약
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
WO2001077082A1 (fr) * 1999-06-02 2001-10-18 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de naphtalene
AU2000252458A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Shizuoka Coffein Co., Ltd. Benzene derivatives
ES2361932T3 (es) * 2005-05-17 2011-06-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibidor de angiogénesis que contiene un derivado de amina como ingrediente activo.
US20090088472A1 (en) * 2005-05-17 2009-04-02 Kouji Oohashi Protective Agent for Neuronal Cell Comprising Amidino Derivative as Active Ingredient
US20100063146A1 (en) * 2006-11-07 2010-03-11 Medof M Edward Method for treating disorders related to complement activation
CN103153288B (zh) 2010-07-09 2017-02-15 詹姆斯·特林卡·格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送***
WO2014007326A1 (ja) * 2012-07-04 2014-01-09 味の素株式会社 ナファモスタットメシル酸塩の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292429A (en) * 1978-03-08 1981-09-29 Ciba-Geigy Corporation Imidazole urea and amido compounds
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS57179146A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine compound
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤

Also Published As

Publication number Publication date
FI860904A0 (fi) 1986-03-04
CS255891B2 (en) 1988-03-15
DK96286D0 (da) 1986-03-03
FI78461C (fi) 1989-08-10
JPH0461868B2 (no) 1992-10-02
DD235637A5 (de) 1986-05-14
JPS6133173A (ja) 1986-02-17
EP0190356A1 (en) 1986-08-13
WO1986000893A1 (en) 1986-02-13
US4777182A (en) 1988-10-11
DE3582057D1 (en) 1991-04-11
US4820730A (en) 1989-04-11
CS546385A2 (en) 1987-07-16
HUT42433A (en) 1987-07-28
ES545482A0 (es) 1986-05-16
AU4549285A (en) 1986-02-25
EP0190356B1 (en) 1991-03-06
NO163954C (no) 1990-08-15
SU1456008A3 (ru) 1989-01-30
ES8607218A1 (es) 1986-05-16
ZA855552B (en) 1986-03-26
FI78461B (fi) 1989-04-28
NO860865L (no) 1986-04-10
CA1254205A (en) 1989-05-16
MX160912A (es) 1990-06-14
DK96286A (da) 1986-03-03
KR870001087B1 (ko) 1987-06-04
PH20585A (en) 1987-02-20
DK169069B1 (da) 1994-08-08
EP0190356A4 (en) 1987-12-09
AU567039B2 (en) 1987-11-05
FI860904A (fi) 1986-03-04
KR860700250A (ko) 1986-08-01
HU195769B (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4634783A (en) Novel amidine compound
SU1176832A3 (ru) Способ получени амидиновых производных
DE60122750T2 (de) Amidin-Inhibitoren von Serin-Proteasen
NO163954B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av et terapeutisk aktivt amidinderivat.
US4563527A (en) Amidine compounds
SK11732001A3 (sk) Deriváty beta-alanínu
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
JPH0259145B2 (no)
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
DE3427865C2 (no)
EP0486702A1 (en) Phenyl 4-guanidinobenzoate derivative, process for producing the same, and protease inhibitor containing the same
JPS6122075A (ja) アミジン誘導体
JPH03118371A (ja) イミダゾール化合物及びトランスグルタミナーゼ阻害剤としてのその使用
JPS6360739B2 (no)
JPH0210822B2 (no)
JPS648630B2 (no)
FR2568253A1 (fr) Nouvelle amidine
JPS6360738B2 (no)
GB2162171A (en) Amidine compounds
CZ2003452A3 (en) Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses
JPS61189255A (ja) リジン誘導体及び抗プラスミン剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JANUARY 2001