KR100254095B1 - 혈전용해약 - Google Patents

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쓰까다 후미끼
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Abstract

본 발명은 경구 투여가능한 혈전용해제에 관한 것으로, 상기 제제는 6-아미디조-2-나프틸 4{(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트 또는 그의 약학상 허용가능한 산부가염을 함유한다.

Description

[발명의 명칭]
혈전용해약
[기술분야]
본 발명은 6-아미디노-2-나프틸 4[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트 또는 그의 약학상 허용가능한 산부가염을 함유하는, 경구 투여가능한 혈전용해약에 관한 것이다.
[배경기술]
심장 또는 혈관내에 혈액이 응집하여 형성된 덩어리를 혈전이라하고, 상기 혈전의 형성과 관련하여 병적 현상을 혈전증이라 한다. 혈전증은 뇌경색, 심근경색, 폐경색 등과 같은 각종 병태가 존재한다.
종래, 혈전의 형성은 어떠한 원인으로 인해 장해를 입은 경우 혈관의 장해부분으로부터 혈액의 누출되는 것을 방지하기 위한 기전이다. 혈전의 형성은 혈액 성분의 변화, 혈류의 이상 및 혈관벽의 성상의 변화와 밀접하게 연견되어 있다. 즉, 혈관이 어떠한 이유로 손상을 입은 경우, 혈소판이 손상 부분에 점착하여 응집하므로써 응집물을 형성하여 그로부터 출혈을 방지한다. 더욱이, 혈소판은, 혈소판 자신의 응집에 의해 혈액내에 존재하는 응고인자를 활성화시키는 물질을 방출시켜 보다 견고한 혈전의 형성을 유발하는 혈전 형성을 촉진한다. 많은 응고인자들이 존재하는데, 이는 한 효소가 다음 효소를 활성화시키는 캐스캐이드식으로 반응을 진행시키는 복잡한 활성화 기전으로 구성된다.(혈액응고계). 또한, 응고인자중에는 상처나 손상 조직에 의해 직접적으로 활성화되는 것도 있고, 응고는 다양한 방법으로 진행된다. 그러나, 응고의 진행을 억제시키는 물질도 혈액내에 많이 존재하므로서, 비정상적인 응고의 진행을 억제한다. 혈액 응집은 필요에 따라 형성되지만 지혈작용이 더 이상 필요치 않은 경우에 혈액내 응집을 용해시키는 효소(선용계 효소)에 의해서 용해되고, 혈관은 원상태로 되돌아 간다(선용계).
그러므로, 혈전 형성은 각종 인자들을 포함한다. 그러나, 가장 직접적으로 혈전 형성에 포함되는 인자는 혈소판, 혈액 응고 인자, 선용해 인자 등이고, 상기 언급된 혈액 성분들에 영향을 주는 통상적인 약제들이 개발되었고 비정상적인 혈전의 존재에 의해 유발되는 혈전증의 치료에 사용된다.
혈전증 치료 방법은 작용 기전에 의해서 크게 두 개의 군으로 나뉜다 : 혈전의 형성을 방지하는 항-혈전 요법, 및 형성된 혈전을 용해시키는 혈전용해 요법이다.
항-혈전 요법은 또한 두가지로 분류된다 : 항-혈소판 요법 및 항-응고요법.
항-혈소판 요법은 혈전 형성의 초기 단계에 포함되는 혈소판의 기능을 억제하는 것을 목적으로 하고, 전통적인 아스피린과 같은 약제 및 경구 투여될 수 있는 기타 많은 약제들이 개발되었다. 그들은 이제 뇌경색, 심근경색 등의 재발을 예방하고, 각종 바이패스(bypass) 수술후 폐색을 예방하고, 관상동맥 형성술 후 재협착을 예방하기 위해 사용된다. 그러므로, 그들은 치료용 약제로서보다는 혈전 형성에 대한 예방 약제로서 더 많이 사용된다. 그들은 치료발현에 있어 개인차의 존재 및 장기간 복용의 필요로 인한 출혈경향의 문제를 갖는다.
항-혈소판 요법은 응고인자를 억제하므로써 혈전 형성을 저해하는 것을 목적으로 하며, 응고인자의 활성을 억제하는 약제 및 응고인자의 형성을 억제하는 약제로 분류된다. 전자로는 헤파린, 효소 저해제 등이 포함된다. 그들은 주사제이기 때문에, 정맥내 투여에 의해서 항-응고 활성을 나타낸다. 그러나, 그들은 의사의 감독하에 사용되어야 하고 또한 출혈 경향등의 문제도 있다. 후자는 생체내 응고인자의 생성을 위해 필요한 비타민 K를 길항시키므로써 응고인자의 형성을 억제하고, 그러므로서 전체적인 응고 활성을 저해하는 방법이다. 사용된 대표적인 약제는 와파린이다. 와파린은 경구 투여될 수 있고 장기간 투여를 필요로 하는 만성 질병에 사용된다 해도, 이는 부작용으로서 출혈 경향이 많은 문제가 있다.
항혈전 요법과는 상이한 작용 기전으로 혈전증을 치료하는 방법이 혈전 용해 요법이다. 요법의 목적은 혈전 형성의 기전을 억제하는 것이 아니라 혈판내의 혈전을 용해시키므로써 혈관의 폐색을 제거하여 혈류의 재관통시키는 것이다.
그의 작용 기전은, 혈액선용계 조절인자의 선구체인, 플라스미노겐을 플라스민으로 활성화시키고, 플라스민은 혈관내에서 혈전-형성 피브린을 분해하므로서 혈전을 용해하여 폐색된 부위의 재관통을 유도하는 것으로 사려된다. 혈전용해 요법에서 사용된 약제로서, 플라스미노겐을 플라스민으로 활성화시키는 플라스미노겐 활성화 인자인, 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA), 유로키나제(UK) 등과 같은 생체내 물질, 스타필로키나제, 스트렙토키나제 등과 같은 균체 생산물질, 및 그의 유전자 재조합 제제가 공지되어 있다. 그들은 모두 주사제이고 경구 투여용 약제는 공지된 것이없다.
t-PA 등을 일반적으로 정맥네 투여에 유용한 것으로 여겨진다. 그러나, 그들은 혈중 반감기가 짧고, 간장으로부터 빨리 제거된다. 또한, 생체내에 저해 인자가 존재할 수 있기 때문에, 혈전이 생긴 국소 부위에서의 혈전용해 작용을 위해 다량의 투여가 필요하다. 혈전용해제의 일과성의 대량 투여는, 한편으로 전신적인 혈전용해 활성을 현저히 향상시키므로서 폐색 부위의 개통이 기대되는 반면, 형성된 플라스민이 피브리노겐 및 다른 응집 인자로 분해되고, 다른 한편으로는 혈관벽을 손상시키므로써 출혈성 증상을 나타내는 것으로 보고되었다. 또한, 심근경색의 관상 동맥 혈전에 대한 혈전용해제의 국소 투여는 실제로 매우 유효한 치료 방법이지만, 혈관내로의 카테터(catheter)의 삽입은 특별한 기술이고 환자에게 많은 부담을 준다. 더욱이, 혈전용해제의 투여가 일시적으로 폐색 부위를 개통시킨다해도, 재폐색이 쉽게 발생할 수 있다는 것이 동물 연구 및 임상예에서 보고된 바 있다.
상기 언급된 이유로 인해, 혈관벽에 형성된, 혈전증의 직접적인 원인인, 혈전을 용해시키는 활성을 갖고; 통상적인 혈전용해제에 관련된 문제인, 출혈 등과 같은 심각한 부작용을 나타내지 않으며; 및, 환자의 부담을 경감시킬 수 있도록 경구 투여될 수 있는 약제의 개발이 요구되어 왔다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 개시]
상기 언급된 목적을 달성하기 위한 집중적인 연구의 결과로서, 본 발명자들은, 6-아미디노-2-나프틸 4[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트가 탁월한 혈전용해 활성을 갖는다는 것을 예기치않게 발견하여 본 발명을 완성하였다. 그러므로, 본 발명은 경구 투여될 수 있는 혈전용해약에 관한 것으로, 상기 제제는 본 발명의 상기 언급된 화합물 또는 그의 약학상 허용가능한 산부가염을 함유한다. 본 발명의 화합물은, 일본 특개소61(´81)-33173호의 명세서에 기재된 바와 같이, 항-트립신제, 항-플라스민제, 항-칼리크레인제, 항-트롬빈제 및 항-보체제로서 유용한 공지된 화합물이다. 그러나, 하기 언급되는 약리 시험으로부터 명백한 바와 같이, 선용계를 활성화시키므로서 혈전을 용해시키는 본 발명의 화합물의 활성이 본 발명자들에 의해 처음으로 발견되었고, 본 발명의 화합물 및 그의 약학상 허용가능한 산부가염을 함유하는 혈전용해약은 혈전에 의해 유발되는 질병에 유용하다. 그러므로, 이는 정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 서서히 진행되는 뇌혈전증, 혈관수술 및 혈액 체외 순환과 관련된 혈전색전의 치료 뿐 아니라, 혈류장애의 개선, 만성 동맥폐색증과 관련된 각종 증상의 개선, 허혈성 뇌혈관 장애에 관련된 혈전 및 폐전의 치료 등, 및 일반적인 혈전 및 폐전의 치료약으로 사용될 수 있다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물이 선용계를 활성화시켜 혈전을 용해시킨다는 것을 나타내는 하기 약리 시험으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 서서히 진행되는 뇌혈전증, 혈관수술 및 혈액 체외 순환과 관련된 혈전색전의치료 뿐 아니라, 혈류장애의 개선, 만성 동맥페색증과 관련된 각종 증상의 개선, 허혈성 뇌혈관 장애에 관련된 혈전 및 폐전의 치료 등, 및 일반적인 혈전 및 폐전의 치료약으로 사용될 수 있다.
각종 약리 시험은 본 발명의 화합물 (6-아미디노-2-나프틸 4[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트 메실레이트)에 대해 하기에 기재된다.
(1) 마우스 폐혈전 치사 모델에 대한 치사 개선 효과
실험에서, 6시간 절식시킨 ddy 마우스 수컷이 사용된다. 그들에게 10mg/kg의 본 발명의 화합물을 경구 투여한다. 대조군에게 물을 경우 투여한다. 6시간 후, 미정맥에 10 유니트/마우스의 트롬빈을 정맥내 투여하여 혈전증을 야기시킨다. 트롬빈 야기 16시간 후 동물의 생사를 판정한다. 본 발명의 화합물에 의한 치사 개선 효과는 생존율로 나타낸다. 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00001
(2) 합성 기질을 사용한 혈장에서의 플라스민-유사 활성의 측정 시험
실험에서, 하룻밤동안 절식시킨 SD 쥐 수컷이 사용된다. 본 발명의 화합물 30mg/kg을 경구 투여한다. 이어서, 하행 대동맥으로부터 경시적으로 시트르산나트륨-첨가 혈액을 채혈한 다음 혈액을 원심분리하여 혈장을 수득한다.
대조군에 물을 경구 투여하고 혈장을 유사한 방법으로 수득한다.
수득된 혈장을 01.M 보레이트 완충액, pH 8.5, 및 0.1mM Boc-Val-Leu-Lys-MCA와 함께 37℃에서 30분간 항온 배양시킨다. 15% 아세트산을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음 형광 강도를 측정하여 플라스민-유사활성을 결정한다.
결과적으로, 본 발명의 화합물을 투여한 군은, 혈장-유사 활성에 있어서, 대조군의 0.358nmol/분/ml과 비교하여 0.968nmol/분/ml 만큼 높은 상당한 향상을 나타낸다.
(3) 합성 기질을 사용한 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)-유사 활성의 측정 시험.
상기 언급된 시험예 2에서 수득된 혈장을 0.1M 보레이트 완충액, pH 8.5 및 0.1mM Phy-Gly-Arg-MCA와 함께 37℃에서 30분간 항온 배양시킨다. 15% 아세트산을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음 형광 강도를 측정하여 t-PA-유사 활성을 결정한다.
결과적으로, 본 발명의 화합물을 투여한 군은, t-PA-유사 활성에 있어서, 대조군의 0.648nmol/분/ml과 비교하여 1.351nmol/분/ml 만큼의 높은 상당한 향상을 나타낸다.
(4) 혈중 플라스미노겐 활성화제 저해 인자-1(PAI-1) 항원양의 측정 시험
실험에서, 하룻밤동안 절식시킨 SD 쥐 수컷을 사용한다. 본 발명의 화합물 30mg/kg을 경구 투여한다. 이어서, 하행 대동맥으로부터 경시적으로 시트르산나트륨-첨가 혈액을 채혈한 다음 혈액을 원심분리하여 혈장을 수득한다.
대조군에 물을 경우 투여하고 혈장을 유사한 방법으로 수득한다.
10mM 탄산 완충액중 PAI-1에 대한 모노크로날 항체 용액 100㎕를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 미리 채워놓고 플레이트를 4℃에서 16시간 동안 방치시킨다. 0.1% 트윈 20을 함유하는 10mM 인산 완충액으로 플레이트를 4회 세정한 후, 표준 용액 및 혈장 시료를 첨가한다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 방치시킨 후, 세척을 다시 4회 반복하고 100㎕의 효소-표지된 PAI-1 폴리크로날 항체를 첨가하고 플레이트를 실온에서 2시간 동안 항온 배양시킨다. 4회 세척하여 과량의 항체를 제거한 후, 10mg o-페닐렌디아민 및 0.1% 과산화수소를 함유하는 시트레이트 완충액 100㎕를 첨가하고 30℃에서 30분간 방치하여 발색시킨다. 2N 황산 50㎕를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 405nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정하므로서 혈장 시료중 PAI-1 항원의 양을 측정한다. 결과를 제1도에 나타낸다.
혈전 용해의 제어 기전에 있어서, 혈액으로 방출되는 대부분의 t-PA는 그의 저해인자인, PAI-1에 의해서 재빨리 억제되어 그의 활성을 잃고, 그러므로, PAI-1 양의 감소는 혈전 용해 활성의 향상을 나타낸다. 제1도에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 활합물은 혈액중, 선용 저해인자인, PAI-1 농도를 명백하게 저하시킨다.
(5) 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)의 측정
증류수층에 미리 용해시킨 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 측정용 시약(플라테린 A-오토) 100㎕에, 상기 시험예 4에서 수득된 혈장 시료 100㎕를 첨가하고, 이를 37℃에서 약 3분간 방치시킨다. 이어서, 37℃로 예비 가온된 100㎕의 0.25M 염화칼슘을 첨가하고, 피브린 덩어리의 생성에 경과된 시간을 혈장응고계 (KC-10A, 아메롱사)로 측정한다.
결과는, 본 발명의 화합물을 투여한 군이 대조군의 20.2 초와 비교하여 20.3초에 응고되었기 때문에 APTT의 연장을 나타내지 않는다.
다음으로, 인간의 경구 투여에 대한 시험이 수행되었다.
(6) 인간 부분 활성화 트롬보플라스틴 시간 (APTT)의 측정
본 발명의 화합물을 정상적인 건강한 사람에게 경구 투여하고 그로부터 혈액을 경시적으로 채혈하여 혈장을 수득한다.
증류수에 미리 용해시킨 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간의 측정용 시약(플라테린 A-오토) 100㎕에, 상기와 같이 수득된 혈장 시료 100㎕를 첨가하고, 이를 37℃에서 약 3분간 방치시킨다. 이어서, 37℃로 예비 가온된 0.25M 염화칼슘 100㎕를 첨가하고 피브린 덩어리의 형성에 경과된 시간을 혈장응고계 (KC-10A, 아메롱사)로 측정한다. 결과는, 본 발명의 화합물을 투여한 군이 대조군의 18.5 초와 비교하여 18.4초에 응고되었기 때문에 APTT의 연장을 나타내지 않는다.
(7) 인간 PAI-1 항원 양의 측정 시험
PAI-1 항원의 양을 상기 시험예 6에서 수득한 혈장을 사용하여 시험예 4에서와 유사한 방법으로 측정하는 경우, 혈장내 PAI-1 항원 양의 상당한 감소가 관찰된다. 결과를 제2도에 나타낸다.
(8) 인간 PIC 항원 양의 측정 시험
플라스민-알파2-플라스민 억제 인자 복합체(PIC) 항원의 양이 또한 상기 시험예 6에서 수득된 혈장에 대한 체외 진단용 의약품 “PIC 테스트”(판매원: 데이진)을 사용하여 측정되는 경우, PIC의 양에 있어서 명백한 증가가 관찰된다. 결과를 제3도에 나타낸다.
혈전용해에 있어서, 플라스미노겐 활성화제(PA) 및 플라스민에 의해 매개되는 선용 반응이 중요한 역할을 한다. α2-플라스민 저해인자(α2-PI)은 생리적으로 가장 중요한 플라스민의 저해 인자이며, 혈전 용해에 있어서 조절인자로서 제공된다. 정상적인 사람의 혈장에서는 PIC가 거의 일어나지 않고 플라스민이 체내에서 생성되는 경우 형성되기 때문에, PIC 양의 증가는 전신적 선용계의 향상을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 화합물은, 경구 투여되는 경우, 매우 강력한 혈전용해 작용을 발현한다.
더욱이, 본 발명의 화합물의 혈전 용해 활성의 유효성을 증명하기 위해서, 상기 화합물 및 항응고제인 헤파린의 효력은 혈관내 혈전이 이미 형성된 실험 모델을 사용하여 비교된다.
(9) 쥐 혈전 모델에서 항응고제 (헤파린)와의 비교 시험
본 발명의 화합물과 항응고제인 헤파린과의 효력에 대한 비교 시험은, 좁은 부위에서 혈전을 생성하는 혈전 모델 [참고문헌; Wessler Stanford, et al., J. Appl. Physiol. 14(6): 943-846 (1959)]을 사용하여 마취하에서 쥐의 경정맥에 한정하여 수행된다. 상기 실험 모델은 혈전용해제로서 사용되고 있는 t-PA 및 UK의 유효성을 증명하는데 사용되는 것이다.
실험에서, SD 쥐 수컷이 사용된다. 쥐의 경정맥을 마취하에 노출시킨 다음, 직경 2mm의 철사로 결찰시킨다. 500유니트/ml의 트롬빈을 혈관에 주사하여 결찰된 혈관에 트롬빈 혈전이 생성된다. 혈전 생성 5분후, 철사를 제거하고 개봉된 혈관을 봉합한다. 정향 반사의 회복후, 100mg/kg의 본 발명의 화합물을 경구 투여한다. 항응고제 헤파린을 정맥내 투여한다. 약제 투여 3시간 후, 쥐를 회생시켜 혈전이 생성된 경정맥을 적출한다. 적출된 혈관에서 잔류하는 혈전을 하기 점수를 기준으로 측정하여 약제의 유효성을 평가한다. 결과를 표 2에 나타낸다.
판정 기준 :
스코어 0 혈전 없음
스코어 1 미소 혈전
스코터 2 수개의 작은 혈전 덩어리
스코어 3 수개의 큰 혈전 덩어리
스코어 4 혈병으로 되는 혈전 덩어리
[표 2]
Figure kpo00002
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 항응고제가 영향을 주지 않는 상기 혈전에 대해 매우 유효하다는 것이 증명되었다.
본 발명의 화합물은, 건강한 사람에게 경구 투여되는 경우, 자각소견, 타각소견, 또는 임상검사치에 있어서 어떠한 이상도 유발하지 않으며, 어떠한 안전성 문제도 없다는 것이 또한 확인되었다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후, 쥐의 혈액내 PAI-1 항원 양의 변화를 나타낸다. 횡축은 투여후 시간을 나타내고, 종축은 투여후 즉시 혈액내 PAI-1의 농도가 1.0인 수치에 상대적인 혈액내 PAI-1 농도비를 나타낸다.
제2도는 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 인간의 혈액내 PAI-1 항원 양의 변화를 나타낸다. 횡축은 투여후 시간을 나타내고, 종축은 혈액내 PAI-1 항원의 양(ng/ml)을 나타낸다.
제3도는 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 인간의 혈액내 PIC 항원 양의 변화를 나타낸다. 횡축은 투여후 시간을 나타내고, 종축은 혈액내 PIC 항원의 양(ng/ml)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 예로는, 정제, 분말, 캡슐, 시럽 또는 수용액이 포함된다. 경구 투여를 위한 조성물에는, 통상적으로 사용되는 첨가물인, 부형제, 윤활제, 붕괴제, 습윤제 등이 사용될 수 있다. 경구 투여용 액제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유액, 시럽, 엘릭시르 등의 형태일 수 있고, 또는 그들은 사용전에 물 또는 기타 다른 적합한 용매로 재조성된 건조 시럽으로 조제될 수 있다. 상기-언급된 액제는 현탁화제, 향료, 희석제 또는 유화제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 또한 직장내 투여를 위한 좌약으로서 사용될 수도 있다. 좌약은 기재로사, 카카오 버터, 라우릭 버터, 마크로골, 글리세로젤라틴, 위텝솔, 스테아르산나트륨, 또는 그의 혼합물과 같은 임의 적합한 물질을 사용할 수 있고, 필요한 경우, 유화제, 현탁화제, 방부제 등이 첨가될 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 화합물은 경구 투여용 또는 직장 투여용 약제의 형태로 포유류(사람을 포함) 에게 투여될 수 있다. 혈전으로 인해 유발된 인간에 있어서의 각종 질병 치료를 위해서, 투여량은 100 ~ 100mg/일/사람, 바람직하게는 200 ~ 800mg/일/사람, 및 보다 바람직하게는 400 ~ 700mg/일/사람의 범위이고, 그러나 질병의 심각도, 연령 및 환자의 체중에 따라서 적절하게 조절될 수 있다.

Claims (8)

  1. 6-아미디오-2-나프틸 4- [(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노] 벤조에이트 또는 그의 약학상 허용가능한 산부가염을 함유하는 혈전용해약.
  2. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학상 허용가능한 산부가염 및 약학상 허용가능한 담체를 함유하는 혈전용해약.
  3. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학상 허용가능한 산부가염을 함유하는 선용활성화약.
  4. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학상 허용가능한 산부가염 및 약학상 허용가능한 담체를 함유하는 선용활성화약.
  5. 혈전 용해 요법에 사용되는 청구항 1에 기재된 혈전용해약.
  6. 혈전 용해 요법에 사용되는 청구항 3에 기재된 선용활성화약.
  7. 급성 심근경색의 치료에 사용되는 청구항 1에 기재된 혈전용해약.
  8. 급성 심근경색의 치료에 사용되는 청구항 3에 기재된 선용활성화약.
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