SU1189349A3 - Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей - Google Patents

Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1189349A3
SU1189349A3 SU823408197A SU3408197A SU1189349A3 SU 1189349 A3 SU1189349 A3 SU 1189349A3 SU 823408197 A SU823408197 A SU 823408197A SU 3408197 A SU3408197 A SU 3408197A SU 1189349 A3 SU1189349 A3 SU 1189349A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
dimethoxy
mixture
solution
hexahydroindazole
Prior art date
Application number
SU823408197A
Other languages
English (en)
Inventor
Карл Корнфелд Эдмунд
Джеймс Бач Николас
Даниель Титус Роберт
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1189349A3 publication Critical patent/SU1189349A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Способ получени  б-замещенных гексагидроиндазолизохинолйно-в общей формулы I .N-H, где-К - водород, С -С алкилили бензил; R и RJ - водород, оксигруппа или группа Cj-C -ajiKOKcn, при условии, если одна из групп RJ и R - оксигруппа, то друга  из этих групп.не Должна быть группой С,-С -алкокси; 1HNили их солей, отличающийс   тем, что подвергают взаимодействию 8-диметилагшнометиленрвое производное общей формулы II СН-М(СНз)2,. где R( имеет указанные значени ; R и Ry-водород или С -С -алкокснгруппы , с соединением формулы NH -NHg в инертном растворителе с выделением целевых продуктов с последующим в случае необходимости деалкилировани00 ем соединений формулы I, где Rj, и со оэ С,-С галкоксигруппа, и вьщелением соединений формулы I, где Rg и R - оксигруппа, с последующим в со случае необходимости восстановительным алкилирова нием соединений формулы I, где RJ - водород, с выделением соединений формулы I, где К С4-С -алкил , или выделенисем целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых 6-замещенньос гекса гидроиндазолизохинолинов, про вл ю щих действие как антагонисты допам на и как ингибиторы пролактина или .как стимул торы пролактина, и могут найти применение в медицине. Цель изобретени  - способ получени  новьк 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов , про вл кицих действие как антагонисты до мина и как ингибиторы пролактина или как стимул торы пролактина. Пример 1. Получение 6-мет -4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол {7,6,5-1з)-изохинолина и 6-метил-4 ,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина. Приготавливают реакционную смес путем растворени  50 г 1-метилизохинолина , 40 г пиридина и 70 г три хлоруксусного альдегида в 400 мл диоксана. Реакционную смесь нагрев ют с обратным холодильником (до те пературы флегмообразовани ) в атмо фере азота в течение 2,75 ч и зате оставл ют на ночь при комнатной температуре. После выпаривани  лет чих компонентов остаетс  продукт, который раствор ют в простом эфире Эфирный раствор фщгьтруют через флоризил, фильтрат насыщают хлористоводородным газом. Выпадает в осадок нерастворимьш в просто эфире хлоргидрат 1-(3,3,3-трихлор-2-оксипр6пил )-изохинолина, этот остаток .извлекают фильтрацией. В результате перекристаллизации отфильтрованного осадка из смеси метанол - простой эфир получаетс  кристаллический продукт, плав щийс  с одновременным разложением при 217°С. Рассчитано, %: С 44,07; Н 3,39; N 4,28; С1 43,36. Найдено, %: С 44,31; Н 3,12; N 4,02; С1 43,38. Во втором цикле эксперимента с использованием 15 г исходного Т-ме тилизохинолина получают 29,28 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-окс пропил)-изохинолина, который плавитс  с одновременным разложением при температуре примерно 210 С. Затем приготавливают раствор, с держащий 100 МП 50%-ного водного раствора гидрата окиси натри , 50 воды и 150 МП этанола. К этому рас вору добавл ют 10 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина . Реакционную смесь вьщерживают при температуре примерно 50 С в ходе этого добавлени . После прекращени  добавлени  указанного соединени  реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и подкисл ют путем добавлени  12 н. водного раствора сол ной кислоты до достижени  величины рН примерно 6, Полученный раствор несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органические экстракты отдел ют, объедин ют и высушивают . После вьшаривани  высушенного раствора в вакууме получаетс  твердый осадок, состо щий из/3-(1-изохинолинил )-акриловой кислоты, образующейс  в ходе указанной реакции. В результате перекристаллизации этого осадка из смеси метанола с хлороформом получаетс  кристаллический продукт плав щийс  при температуре примерно 172-174с с одновременным сильным разложением. .. Рассчитано, %: С 72,35; Н 4,53; N 7,03. Найдено, %: С 72,14; Н 4,56; N6,71. Во втором цикле эксперимента с использованием 10 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина получают примерно 3,5 г акриловой кислоты. 3,5 г -(1-изохинолинил)-акриловой кислоты раствор ют примерно в 250 МГ1 метанола, полученный раствор охлаждают в смеси лед - вода. К раствору добавл ют по капл м 2 мл хлористого тионила. Реакционную смесь перемешивают при одновременном охлаждении в течение примерно 1 ч и затем при комнатной температуре в течение примерно 4 дней, летучие компоненты удал ютс  выпариванием в вакууме, реакционную смесь разбавл ют водным раствором бикарбоната натри . Водный слой экстрагируют хлороформом, хлороформный слой отдел ют и промывают насьш енным водным раствором . карбоната натри , затем высушивают . В результате выпаривани  хлороформа получаетс  метил-(1-изохинолинил )-акрилат, образующийс  при
3
указанной реакции. Осадок суспензируют в простом эфире и полученную суспензию подвергают хроматографическому разделению с использованием 150 г флоризила, В качестве элюирующего агента используетс  простой эфир. Фракции, которые , как показывает тонкослойна  хроматографи , содержат метиловый сложный эфир, извлекают и растворитель удал ют из них путем выпаривани  в вакууме. В результа перекристаллизации твердого сложного эфира из смеси растворителей простой эфир-гексан получаетс  метил- - (1-из охинолинил)-акрилат, имекнций т.пл. 57-59°С, выход895мг
.Рассчитано, С 73,23; Н 5,20; N 6,57.
Найдено, %: С 72,97; Н 5,06; N 6,28.
При осуществлении альтернативного процесса, в котором промежуточные продукты не извлекаютс , 22 г хлоргидрата-1-(3,3,3-трихлор-2-оксипропил )-изохинолина добавл ют к раствору 200 мл 50%-ного водного раствора гидрата окиси натри , 100 мл воды и 300 мл этанола ., поддерживаемого при 25 С, с охлаждением. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота, затем ее охлаждают и подкисл ют до величины рН примерно 2. Летучие составл ющие компоненты удал ютс  путем выпаривани  в вакууме. Твердый осадок перемешивают с метанолом и фильтруют . Фильтрат разбавл ют 350 мл метанола и охлаждают, К раствору добавл ют 15 мл хлористого тионил ( добавление осуществл ют по капл м ) . Эту реакционную смесь перемшивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавл ют водой. Водную смесь подщелачивают 14 Н. водным раствором гидрата окиси аммони  и полученный щелоч-г ной раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатны экстракты отдел ют и объедин ют, объединенные экстракты промьшают насыщенным водным раствором хлорида натри  и затем высушивают. После выпаривани  растворител  получаетс  6,20 г метил- 3-( 1-изохинолинил )-акрилата.
893494
Приготавливают реакционную смесь, содержащую 24,5 г метил- - (1-изохинолинил)-акрилата, 15 г , метилфторсульфоната и 400 мл диJ хлорида метилена. Реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразовани  (с обратным холодильником ) в атмосфере азота примерно в течение 16 ч, после чего ее
o охлаждают и летучие компоненты удал ют в вакууме. Остаток вьшаривани , состо щий из фторсульфонатной с ОЛИ метил-уЗ - (2-метил-1 -из охинолин ) -акрилата , образующейс  в ходе указанной реакции, раствор ют примерно в 800 мл метанола. К раствору добавл ют в виде небольших порций 25 г боргидрида натри . После завершени  химической реакции реакционную смесь разбавл ют водой
и водную смесь экстрагируют несколько раз, этилацетатом. Этилацетатные экстракты отдел ют и объедин ют, объединенные экстракты промывают
5 насьпценным водным раствором хлорида натри , а затем высушивают. После вьтаривани  этилацетата получают 22,5 г метил-/3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-акриQ лата, образующегос  в ходе указанной реакции.
В другом цикле эксперимента, в котором сложный эфир изохинолинилакриловой кислоты кватернизируетс  метилиодидом в ацетонитрипе, в результате восстановлени  боргидридом получаетс  1,03 г метил- - (2-метил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1-изoxинoлинил ) -акрилата .
Хлористоводородна  соль получаетс  путем растворени  свободного от масла основани  в простом эфире и насьш ени  эфирного раствора хлористоводородным газом. Хлористоводородна  соль перекристаллизовываетс  из смеси метанола с простым эфиром, эта соль плавитс  с од- новременным разложением при 162164 С. Данна  хлористоводородна  соль имеет следующий элементарный
состав.
Рассчитано, %: С 62,80; Н 6,78; N 5,23; С1 13,24.
Найдено, %: С 62,58; Н 6,75; N 5,19; С1 13,37.
0,73 г метил-у5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-акрилата гидрируют над 1 г никел  Рэне 
в 98 мл метанола под давлением 4218 r/cw. .Смесь гидрировани  фильтруют, летучие составл ющие компоненты удал ют путем выпаривани  в вакууме.. Эфирный раствор фильтруют, пропуска  его через ф оризил. Эфирный фильтрат насыщают хлористоводородным газом, полученный осадок кристаллизуетс  из смеси метанола с .простым эфиром, в результате получаетс  хлоргидрат /5-(2-метил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1-изoxинoлинил )-пpoпиoнaтa с т.пл. 110-11.2 С, выход 40 мг.
Рассчитано, %: С 62,33; Н 7,47; N 5,19; CI 13,14..
Найдено-, %: .С 62,59; Н 7,41; N 5,36; С 13,22.
Приготавливают раствор из 1,39 г указанного хлоргидрата сложного эфира и 100 мл 1н. водного раствора сол ной кислоты. Полученный кислотный раствор нагревают до температуры обратного флегмообразовани  в течение примерно 25 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, летучие компоненты удал ют путем вьтаривани  в вакууме. Полученный после вьшаривани  остаточный продуктi состо щий их хлоргидр.ата/J -(2-метш1 -1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил) -пропионовой кислоты, образующегос  в ходе указанного гидролиза, перемешивают примерно с 250 мл кип щего ацетона. Продукт этого перемещива и  фильтруют, фильтрат концентрируют до остаточного объема примерно 100 МП, затем охлаждают
Таким образом получаетс  320 мг хлоргидрата (2-ыетип-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионовой кислоты, плав щегос  с одновременным разложением при 147149с , выход 320 мг.
Рассчитано, %: С 61,05; Н 7,09; N 5,48.
Найдено, %: С 61,19; Н 6,98; N 5,48.
При осуществлении процесса таким же образом с использованием в качестве исходного материала 22,5 г ненасыщенного сложного эфира, в результате восстановлени  с использованием никел  Рэне  с последующим гидролизом группы сложного эфира получаетс  13,2 г соли свободной пропионовой кислоты, плав щейс  с одновременным разложением при 141-144 С. В третьем цикле эксп римента с использованием 5,3 г 5 метил-й-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионата получаетс  4,3 г хлоргидрата /3 -(2-мeтил-1 ., 2,3,4-тетрагидро-1-изо инолинил )-пропионовой кислоты, плав щегос  при 144-147 С. .
Хлоргидрат Д - ( 2-метил-1,2,3 ,.4-тетрагидро-J-из .охинолил)-пропионовой кислоты в количестве 4,3 г .ввод т в виде небольших порций в 80 мл
15 18-пол рного водного раствора
.серной кислоты плюс 20 мп дьм щей серной кислоты (примерно 65% SOj). Смесь нагревают при 85 - 90с в течение примерно 2,5 ч в атмосфере
20 азота. Затем смесь вливают в лед, полученный водный раствор подщелачивают путем добавлени  50%-ного водного раствора гидрата окиси нат .ри . Полученный щелочной раствор
5 экстрагируют несколько раз равными объемами дихлорида метилена. Экстракты дихлорида метиле.на объедин ют , объединенные экстракты насьпцают водным раствором хлорида натри .
0 Объединенные экстракты высушивают, ра створитель удал ют путем вьшаривани  в вакууме, в результате .получаетс  2,60 г аморфного 1-метил- 3 ,7,8,9, 9а-гексагидро-7-оксо-1Нj -бензо(де)хинолина, образующегос  в ходе указанной реакции.
Во втором цикле эксперимента при использовании 2,6 г исходного материала цолучаетс  0,37 г свободного основани . Свободное основание раствор ют в простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом, в результате получаетс  соответствующа  хлористоводородна  соль (хлоргидрат).
После перекристаллизации из смеси растворителей метанол-простой эфир получаетс  Хлоргидрат-1-метил-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексаQ -гидро-1Н-беизо(де)хинолина практически с полным выходом, плав щийс  с одновременным разложением примерно при 275°С.
с Рассчитано, %: С 65,68; Н 6,78; N 5,89; сг 14,91.
Найдено, %: С 65,48; Н 6,54; N 6,08; СГ 14,64. В результате замыкани  кольца, осуществл емого с использованием п тиокиси фосфора и метансульфокислоты , получаетс  2,0 г 1-бензо (де)хинолина из 2,А г хлоргидрата |3-(2-метил-2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионовой кислоты. Смесь 2 г 1-метил-7-окео-. -2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина и 50 г диметилформами ацетал  нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 15,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, летучие соста л ющие компоненты удал ют вьтариванием в вакууме. Раствор остаточного продукта вьшаривани  фильтруют через флоризил. После выпаривани  растворител  получаетс  1,9 г соединени , которое при анализе методом тонкослойной хроматографии показывает лишь одно п тно и не .обнаруживает исходного материала . После перекристаллизации этого продукта, полученного в аналогичном испытании, из смеси раство рителей этанол - гексан получаетс  620 мг 1-метил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2 ,3,7,8,9, 9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина, имеющего т.пл. 99-101 С. Спектр ЯМР: Н(во- Слож- Группа дород) ность спектра 7,8-8,0 2 мультиплет арил-Н и . 7,2-7,4 2 мультиплет арил-П 3,26. синглет N-(CHi5)2 ( 8-полож ние) 2,53 синглет N-(CH) (1-полож ние) Рассчитано, %: С 74,97; Н 7,86 N 10,93. Найдено, %: С 74,74; Н 8,93;. N 10,64.. 3,2 г 1-метил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина раствор ют в 100 мл метанола. К полученной смеси добавл ют безводный гидразин и образуемую смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 4 ч, после чего ее охлаждают и растворители выпаривают в вакууме. Получаемый остаточный продукт вьшаривани  раствор ют в хлороформе, хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению на фпрризиле в количестве 35 г с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличенные количества (2-5%) метанола . Фракции, которые, как показывает анализ методом тонкослойной хроматографии, содержат лишь одно вещество, объедин ют. Фракции, которые содержат более одного вещества , также объедин ют.и подвергают повторному хроматографическому разделению. В ходе указанной реакции получаетс  2,0 г очищенного аморфного 6-метил-4,5,6,6а,8,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и его таутомера, 6-метил-4 ,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa. Этот проДУкт аморфен. Хлоргидратна  соль таутомерной смеси получаетс  путём растворени  аморфного свободного основани  в этаноле и добавлени  0,7 МП 12 Н. сол ной кислоты в этот раствор. В результате перекристаллизации твердой хлористоводородной соли из метанола получаетс  практически с полным количественным входом кристаллический продукт, плав щийс  с одновременным разложением при температуре примерно 260С. Рассчитано, %: С 64,24; Н 6,16;. N 16,05; СГ 13,54. Найдено, % С 64,44; Н 6,10; N 16,26; СБ 13,58. Дихлоргидратна  соль также получаетс  с использованием избыточного количества сол ной кислоты. Ута соль плавитс  с одновременным разложением при . Пример 2. Получение 6-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5тij)-изoxинoлинa. Процесс осуществл етс  по примеру 1, при этом 22 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-оксипропил)-изо-, хинолина химически взаимодействуют с водным раствором гидрата окиси натри , получаетс  у -(1-изохинолинил )-акрилова  кислота. Химическое взаимодействие этой кислот с хлористым тионшюм в метаноле приводит к образованию соответствующего сложного метилового эфира с выходом 49%. При протекании процесса по примеру 1 сложный эфир акриловой кислоты гидрируетс  над никелем Рэне , в результате получаетс  метил /3-(1-изохинолинил)-пропионат . Извлекаетс  18 г продукта в виде желтого масла (выход 80,5%).
Азотный атом изохинолина подвергаетс  кватерниза11,ии иодидом пропила в ацетонитриле, служащем в качестве растворител . Полученную четвертичную соль восстанавливают боргидридом натри  в этаноле, в результате получаетс  метил-7 -(2-н-проп.Ш1-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионат. Из 7,7 г этого исходного , материала получаетс  4,2 т тетрагидропроизводного (выход 44,9% Соответствующа  хлоргидратна  соль получаетс  в эфирном растворе, насыщенном хлористоводородньпу газом, т.пл. 151-153°С.
Масс-спектр, т/е 125 (свободное основание).
Рассчитано, %: С 62,28; Н 5,23; N 5,59; О 12,76; С 14,14.
Найдено, %: С 62,10; Н 5,40; N 5,43; О 12,93; СБ 14,35.
Примерно 4,2 г метил- -(2-н-проПШ1-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-из охинолинил )-пропионата перемешиваетс  в течение примерно 20 ч в присутствии 200 МП 1 Н. водного раствора сол ной кислоты при комнатной температуре в атмосфере азота. Летучие компоненты удал ютс  вьшариванием , полученный стекловидный осадок обрабатывают ацетоном. Извлекают белый твердый продукт, состо щий из хлоргидратаИ-(2-н-пропил-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил-пропионовой кислоты с т.пл. примерно 208-209 С, выход 2,49 г.
Приготавливают суспензию путем добавлени  5 г п тиокиси фосфора к 50 г метансульфокислоты (35 мл). К этой суспензии добавл ют 3,3 г хлоргидрата -(2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионовой кислоты. Реакционную смесь
нагревают в масл ной бане при 85-90 С в течение примерно 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь вливают в лед, образующуюс  водную смесь подщелачивают путем добавлени  50%-ного водного раствора гидрата окиси натри . Щелочную смесь несколько раз экстрагируют равными объемами дихлорида метилена. Органические экстракты объедин ют, объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , затем высушивают. После удалени  растворител  в вакууме получаетс  аморфный осадок, состо щий из 1-н-пропил-7-оксо- -2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина, образующегос  в ходе указанной реакции. Этот осадок раствор ют в простом эфире, эфирный раствор подвергаетс  хроматографическому разделению на флоризиле (50 г) с использованием простого эфира в качестве элюирующего агента. Фракции, содержащие необходимое соединение (как обнаруживает тонкослойна  хроматографи ), объедин ютс . Из объединенных фракций удал ют растворитель путем вьтаривани 
в вакууме, в результате получаетс  1,35 г (47,5%) бурого масла. Аликвотное количество его раствор ют в : простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом.
Таким образом получаетс  хлоргидрат 1-Н-ПРОПШ1-7-ОКСО-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина с т.пл. выще 240 С. Этот продукт получаетс  в результате перекристаллизации из смеси растворителей метанол/простой эфир.
Масс-спектр продукта ш/е 229. Рассчитано, %: С 67,79; Н 7,59; N 5,27; О 6,02; С 13,34.
Найдено, %: С 67,51; Н 7,60; N 5,19; О 6,27; CZ 13,53. I.
Анализ методом тонкослойной хроматографии: смесь хлороформ;метанол в соотношении 9:1, обнаружено одно п тно (Rf 0,80).
Процесс осуществл ют по примеРУ 1.
1,2 г 1-н-пропил-7-оксо-.; -2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина раствор ют в бензоле , бензольный pacTjop обрабатывают 10 г трис-(диметиламино)-метана (вместо диметилформамидацетал ). После реакциц целевой продукт очищают по примеру 1, в результате получаетс  1,4 г темно-красного масла (выход 94,1%), состо щего из 1-н-пропил-7-оксо-8-диметиламино-метилен-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина, образующегос  в ходе указанной реакции.
Масс-спектр показьшает т/е 284 дл  основного пика.
Спектр ЯМР:
о Н(водо- Сложность Группа род) спектра
синглет Ы-(СНд)2
6
3,2 триплет ,fCHj
3 1 0,9
7,8 СНсинглет
Процесс осуществл ют по примеру 1 . .
1,4 г 1-н-пропил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина раствор ют в метаноле, метанольный раствор обрабатывают безводным гидразином , -в результате получаетс  аморфна  таутомерна  смесь 6-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидрО7 индазол (7,6,5)-изохинолина и 6-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,1О-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa. Эту смесь извлекают в виде малеатной соли, котора  образуетс  в результате ввода эфирного раствора малеиновой кислоты в эфирный раствор свободного основани . После повторной перекристаллизации из смеси растворителей простой эфир - метанол малеатна  соль плавитс  при одновременном разложении при 178-180 с. Выход 0,360 г.
Анализ методом тонкослойной хроматог1рафии: смесь растворителей хлороформ:метанол в соотношении 9:1 (Rf 0,58).
Рассчитано, %: С 65,03; Н 6,28; N 11,37; О 17,32..
Найдено, %: С 65,18; Н 6,43; N 11,11; О 17,06.
Масс-спектр показывает т/е 25 ( свободное основание).
Пример 3. Получение 1,2диметок4:и-6-бензил-4 ,5,6, 6а, 7,9-гесагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинолина и 1,2-диметокси-6-бензил-4 ,5,5,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa.
Готов т раствор путем растворени  29,5 г метил-(3,4-диметоксифенил )-этил-4-оксо-4-аминобутаноата в 125 мл дихлорида метилена. К этому раствору добавл ют 31,3 г (в виде отдельных порций) п тихло0 ристого фосфора, температура реакционной -смеси поддерживаетс  примерно 20°С.
Затем реакционную смесь вливают в лед (примерно 150 г) и полученную водную смесь подщелачивают путем добавлени  50%-ного (вес./об.) водного растворакарбоната кали . Органический слой отдел ют, воднощелочную фазу экстрагируют дважды
0 дихлоридом метилена порци ми по 150 ьщ. Экстракты дихлорида метилена порци ми объедин ют и высушивают . В результате выпаривани  дихлорида метилена в вакууме получаетс  остаточный продукт, состо щий из метил- -(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолинил )-пропионата , образующегос  в ходе указанной реакции. Этот остаток выпаривани  двухкратно раствор ют в бензоле , бензол выпаривают из продукта , в результате остаетс  синее масло (27,7-30 г), которое раствор ют в 250 мп ацетонитрила.
5 К раствору добавл ют 24 мп бензилбромида , в результате получаетс  четвертична  соль. Реакционную т смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 16 ч, после чего ее охлаждают и удал ют растворитель выпариванием. Полученный остаточный продукт, состо щий из бензилбромидной четвертичной соли изохинолина,
, раствор ют в 250 мл этанола, к раствору в виде отдельных порций добавл ют 5 г боргидрида натри  при внешнем охлаждении. Эту восста- новительную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч при комнатной
0 температуре, после чего удал ют растворитель выпариванием в вакууме, остаточный продукт выпаривани  раствор ют в дихлориде метилена. Этот раствор вливают в холодный 50%-ный
водный раствор карбоната натри . Органический слой отдел ют, щелочной слой несколько раз экстрагируют равными порци ми дихлорида мег тилена. Экстракты дихлорида метилена объедин ют и высушивают. После удалени  растворител  получа етс  остаточный продукт выпаривани ,, состо щий из метш1-й-(6,7-диметокси-2-бензил-1 ,2,3,4,-тетра гидро-1-изохинолинил)-пропионата. Этот продукт раствор ют в 200 мл 1 н. водного раствора сол ной кислоты . Полученный раствор рбеспечивают и фильтруют через молекул рно сито. Получаемый фильтрат выпарива ют досуха в вакууме. Образующийс  остаточный продукт вьтаривани  раствор ют в ацетоне и ацетоновый раствор вливают в простой эфир. Образуетс  белое твердое вещество, которое отдел ют путем-, фильтрации. Оставшийс  на фильтре осадок промы вают несколько раз простым эфиром. Получаетс  19,6 г (50,1%) хлоргидрата и -(6,7, -диметокси-2-гбензш1-1 ,2,3,4-тетрагидр о-1-из охинолинил -ПрОПИОНОВОЙ кислоты с Т.Ш1. 105lOS C . Этот продукт ввод т в раствор 37,5 г 18 М кислоты и 14,7 г олеума (60% SO). Реакционную смес перемешивают в течение примерно 5 мин при 85-90 С, затем вливают в смесь 300 т льда с 600 мл воды. По лученную водную смесь подщелачиваю 25%-ным водным раствором гидрата окиси натри , полученную щелочную фазу экстрагируют несколько раз равными объемами дихлорида метилена . Экстракты дихлорида метилена объедин ют и объединенные экстракт высушивают. После выпаривани  раст ворител  в вакууме остаетс  масл нистый продукт, который раствор ют в простом эфире и подвергают хроматографическому разделению на флоризиле (150 г) с использованием в качестве элюирующего агента прос того эфира. Фракции, которые как показывает тонкослойна  хроматографи , содержат 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолин, образующийс  в ходе реакции, объедин ют . Затем осуществл ют элюирование колонки хлороформом, получаетс  до полнительное количество материала, общий выход 5,2 г (30,8%). Апиквотное количество бензо(дё)хинолина , элюированного простым эфиром который, как показывает тонкослойна  хроматографи  при элюировании смесью растворителей хлороформ:метанол в соотношении 9:1, обнаруживает одно п тно и имеет Rf 0,85, раствор ют в простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом. Эфир декантируют из твердой хлоргидратной соли. После перекристаллизации из смеси растворителей метанол - простой эфир получаема  соль имеет т.пл. вьшге . Рассчитано, %: С 67,46; Н N 3,75; О 12,84; СГ 9,48. Найдено, %: С 67,40; Н 6,44; N 3,53; О 12,67; CF 9,97. Масс-спектр, т/е 337 (свободное основание).. Процесс осуществл ют по примеру 2. 4,5 г 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина раствор ют в 100 мл бензола, к которому добавл ют 10 т трис(диметиламино)метана. После реакции, продукт извлекают, как указано. Полученный 1-бензил-5 ,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолин очищают утем хроматографического разделени  над флоризилом (150 г) с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 2%) метанола . Фракции, которые, как вьивл ет тонкослойна  хроматографи , содержат диметиламинометиленовое производное, объедин ют, удал ют из них растворитель вьшариванием в вакууме. Полученный после вьшаривани  аморфный осадок раствор ют в 100 мл безводного метанола, к которому добавл ют 3,7 мл безводного гидразина. После реакции, образующеес  соединение извлекают, как в примере 1. Таутомеры, 6-бензил-1 ,2-диметокси-4,5,6,6а-7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-)-изохинолин и соответствующее 4,5,6,6а,7,10 ,-гексагидропроизводное очищают : хроматографическим разделением на силикагеле с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (0,5-5%) метанола. Фракции, которые. как показывает тонкослойна  хрома тографи , содержат нндазолизохинолин , объедин ют и растворители удал ют из них выпариванием в вак уме. Полученный в остатке стекловидный масл нистый продукт перекристаллизовываетс  из смеси раст ворителей простой эфир-Угексан,в ре зультате получаютс  желтоватые кри таллы с т.пл. 153-156 С. Соответствующа  соль малеата п лучаетс  практически с полным количественным выходом в результате растворени  свободного основани  в эфирном растворе малеиновой кис лоты. Малеат 6-бензил-1,2-диметок си-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)-изохинолина и соответствующее 4,5,6,6а,7,9-гексагидроп изводное имеют т.пл. 173,5-175 С. Спектр ЯМР О Н(во- Сложность Группа дород) спектра -ОСН (об дуплет группы) синглет 5 синглет IN-Ч Рассчитано, %: С 65,90; Н 5,70 N 8,80. Найдено, %: С 65,63; Н 5,89; N 8,53. Масс-спектр, т/е 361 (свободно основание). Пример 4. Получение 1,2-диметокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изо хинолина и 1,2-диметокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-1j)-изохинолина. 30 г метш1-й-(6,7-диметокси-3 ,4-дигидро-1-изохинолинил)-пропионата раствор ют в 125 мп толуола . К раствору добавл ют 28,4 г иодида метила, смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 5 ч. Толуол отдел ют от кватернизированного дигидроизохинолина путем декантации, оставшийс  толуол удал ют вьтариванием в вакууме. Полученный в остатке от вьшари вани  темно-синий продукт раствор ют в 200 мл этанола, к которому добавл ют 8,2 г цианоборгидрида натри  в виде отдельных порций. Смесь подвергаетс  внешнему охлаждению . Реакционную смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение примерно получаса, после этого к ней добавл ют дихлорид метилена , полученную в результате смесь вливают в смесь 50 г льда и 50 мл 50%-ного водного раствора карбоната кали . Органический слой отдел ют, водный слой экстрагируют три раза дихлоридом метилена порци ми по 100 МП. Экстракты дихлорида метилена объедин ют, объединенные экстракты высушивают. Растворитель удал ют из них вьшариванием в вакууме . Полученный остаточный продукт йыпаривани , состо щий из метил- -(6,7-диметркси-2-метил-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионата , образующегос  в ходе реакции, раствор ют в 200 мп 1 н. .водного раствора сол ной кислоты. Полученный раствор обесцвечивают углем и фильтруют через молекул рное сито. После выпаривани  фильтрата досуха получаетс  масл нистый остаток.При введении ацетона этот продукт кристаллизуетс  и получаетс  тонко диспергированное белое твердое вещество (14,5 г), представл ющее собой хлоргидрату -(6,7,диметокси-2-метш1-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионовой кислоты, с т.пл. 235-237 С. Осуществл   процесс по примеру 3, хлоргидрат (6,7-диметокси-2-метил-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионовой кислоты циклизируетс  дым щей серной кислотой, в результате получаетс  1-метил-5 ,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолин. Из 8,6 г производного пропионовой кислоты получают 5,3 г бледно-желтого прозрачного масла, представл ющего собой трициклический кетой, I Процесс осуществл ют по примеру 1. 6,2 г 1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина химически взаимодействует с 50 мл диметилформамидацетал . Продукт, получаемый в результате реакции, извлекают по примеру 1 . В результате хроматографического разделени  извлеченного продукта над флоризилом с использованием хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 1%) метанола , получаетс  4,1 г желтого твердого вещества, представл ющего соб 1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-8-дим гиламин6метилен-2,3,7,8,9,9а-гекса гидро-1Н-бензо(де)хинолин), образу щийс  в ходе реакции. Т.пл. продук та 160-162°С. Спектр ЯМР Сложность Н Группа спектра -(СН синглет Н-СН,(1-по синглет Me синглет HC-N В результате обработки указанно диметиламинометиленового производного безводным гидразином по приме ру 1 получаетс  2,2 г (из 4,1 исхо ного материала) дихлоргидрата 1,2-диметокси-6- метил-4 ,5,6,6а, 7,9-гексаг;идроиндазол (7,6,5-ij )-изохинолина и его таутомера 4,5,6,6а, 10-гексагидродихлоргидрата с т.пл. Сс одновременным разложением) примерно 230 С. Дихлоргидратна  соль превращаетс  в свободное основание стандартными способами. Свободные основани  раствор ют в простом эфи ре, в который ввод т насыщенный раствор малеиновой кислоты. Малеиновокислые соли 1,2-диметокси-6-метш1-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроинда зол /7,6,5-1з)-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера плав тс  примерно при 192,5-194 С. Спектр ЯМР Группа О Н Сложность спектра 2,2 3 синглет -ОСН5(обе 3,9 6 дуплет группы) 6,6 1 синглет 7,5 1 синглет Рассчитано, %: С 59,84; Н 5,78; N 10,47; О 23,91. НаГщено, %: С 59,65; Н 3,52; N 10,48; О 23,69. Масс-спектр, т/е 285 (свободное основание) . Пример 5. Получение 1,2-диокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол- (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина. Смесь 0,8-г 1,2-диметокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1з)-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера вместе с 21 л 48%-ной бромистоводородной кислоты в 7 МП лед ной уксусной кислоты нагревают примерно до в течение примерно 3 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают . Осаждаетс  твердый продукт , состо щий из 1,2-ДИОКСИ-6-метил-4 ,5,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa и его 4,5,6а,7,10-гексагидротаутомера, оба в виде бромистоводородных солей , осажденный продукт извлекают г; фильтрацией. .Оставщийс  на фильтре осадок промьшают ацетоном и раствор ют в этаноле. К раствору добавл ют простой эфир до начала выпадени  осадка. При охлаждении образуетс  рыжевато-коричневый твердый продукт, который отдел ют фильтрацией . Фильтрат вьшаривают досуха в вакууме, после чего остаетс  белое твердое вещество, которое суспензируют в этаноле, фильтруют и высушивают. Получаетс  0,42 г дибромгидрата 1,2-диокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa и соответствующего дибромгидрата 4,5,6,6а,7,10гексагидротаутомера , что составл ет значительный количественный выход, т.пл. продукта примерно 240 С. Рассчитано, %: С 40,12; Н 4,09; N 10,03. Найдено, %: С 40,37; Н 4,15; N 10,13. Пример 6. Получение 1,2-диметокси-6-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол О, 6,5-ij )-изохинолина.
Процесс осуществл ют по примеРУ .
27, 7 г метил-/3- D(6, 7-диметокси-3 ,4-дигnдp.oизoxинoлинил)J -пропионата кватернизируетс  н-пропилйодидом . Четвертична  соль восстанавливаетс  боргидридом натри , как в примере 4, полученный сложный метиловый эфир гидролизуетс , в результате получаетс  хлоргидрат/З- 1- (6,7-диметокси-2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил ) -пропионовой кислоты, плав щийс  при температуре примерно 172-174 С после перекристаллизации его из ацетона . Этот хлорангидрид пропионовой кислоты циклизируетс  под действием олеума, в результате получаетс  1-н-пропил-5,6-диметокси-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолин. Выход 79,7%. В результате обработки бензо(де)хинолина (в форме свободного основани ) метанольным раствором сол ной кислоты получаетс  соответствующа  хлористоводородна  соль данногосоединени , плав ща с  с одновременным разложением при 206-207 С, после перекристаллизации ее из ацетона .
Рассчитано, %: С 62,67; Н 7,42; N 4,30; О 14,73; С 10,38.
Найдено, %: С 62,41; Н 7,68; N 4,37; О 14,70; С 11,11.
Масс-спектр, га/е 289 (свободное основание).
Осуществл ют процесс по примеру 2.
1,5 г указанного 7-оксобензо(де) хинолина (в форме свободного основани ) химически взаимодействует с 1,3 г бис(диметш1амино)метоксиметана , в результате получаетс  1-н-пррпш1-5 ,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолин, выход 1,4 г. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси хлороформ:метанол в соотношении 9:1) показал Rf 0,65
Масс-спектр, т/е 344. Процесс осуществл ют по примеру 1.
1.4 г 7-оксо-8-диметиламинометиленового производного взаимодействует с 5 мл безводного гидразина . Таутомерную смесь 1,2-диметокси-6-н-пропио-4 ,5,6,6а-7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлина и 1,2-диметокси-6-н-пропил5 -4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij ) -изохинолина, образую1цихс  в ходе указанной реакции, очищают путем хроматографического разделени  на флоризиле с использоваo нием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 2%) метанола. Фракции, которые, как показывает анализ, содержат таутомерную смесь,
5 объедин ют и из них удал ют растворитель выпариванием в вакууме. Остаточный продукт выпаривани  раствор ют в простом эфире, в простом эфире, в который добавл ют на-
0 сыщенный эфирный раствор малеиновой кислоты, в результате образуютс  малеиновокислые соли. Получаетс  0,4 г светло-желтого твердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси растворителей ацетон-метанол имеет т.пл. 187,5-188 с.
Рассчитано, %: С 61,53; Н 6,43; N 9,78.
0 Найдено, Z: С 61,29; Н 6,65; N 9,46.
Масс-спектр, т/е 313 (свободное основание).
Пример 7. Получение 1,2J -диокси-6-н-пропил-4,5,6,6а,7-гексагидроиндазол- (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диoкcи-6-н-пpoпшl-4 ,5, 6,6а, 7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина.
Процесс осуществл ют по примеру 5.
1,2-димeтoкcи-6-н-пpoпил-4 ,5,6,6a, 7,9-гексагидроиндазап (7,6,5-ij)-изoxинoлин и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомер демитилируютс  путем обработки 48%-ным водным раствором бромистоводородной кислоты. Полученную таутомерную смесь очищают по примеру 5, в результате получаютс  1,2-диокси-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)-иэохинолин и 1,2-диокси-б-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлин в виде дибромгидратных солей, плав щихс  с одновременным разложением при 234-236 С, выход первой порции материала 51,6%, Перекристаллизаци  продукта осуществл етс  из смеси растворителей простой эфир-этанол.
Рассчитано, %: С 41,40; Н 4,86; N 9,66; О 7,35; Вг 36,72.
Найдено, %: С 41,26; Н 5,00; N 9,43; О 7,60; Вг 36,46.
Пример 8. Другой возможный способ получени  1 ,.2-диметокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-димeтoкcи-6-мeтил-4 ,5,6,6a, 7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина .
1 г таутомерной смеси 1,2-диметокси-6-бензил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагироиндазол (7,6,5-1)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-бензил-4,5,6,6а,7,1-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина в виде малеатов раствор ют в этаноле. Раствор подвергаетс  гидрированию с использованием палладиевого катализатора при давлении водорода 4,2 кг/см дл  удалени  6-бензиловой группы. После поглощени  рассчитанного количества водорода смесь удал ют из установки гидрировани  и катализатор отдел ют фильтрацией. Отфильтрованный катализатор промывают гор чим метанолом . Полученный фильтрат вьшаривают досуха в вакууме, после чего остаетс  красновато-коричневый стекловидный осадок. Последний раствор ют в метаноле и к раствору добал ют простой эфир до момента начала выпадени  осадка. По вл ютс  кристаллы, и смесь вьщерживают в течение ночи при -15 С. Кристаллы отдел ют фильтрацией и оставшийс  на фильтре осадок промывают простым эфиром. Б результате перекристаллизации получаетс  1,2-диметокси-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлин и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомер в виде не совсем белого твердого вещества. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси хлороформ:метанол в соотношении 9:1) показал Rf 0,25. Т.пл. (с разложением) вьппе 215 С.
Масс-спектр, т/е 271. Спектр ЯМР
Группа
и
Сложность спектра
6
-ОСНэ(обе
дублет группы)
1
сИИглет
H-S:Ш 1
синглет Me
В процессе дебензилировани  сол малеиновой кислоты (мапеат) восстанавливаетс  до сукцината (соли  нтарной кислоты), это соединение извлекают в виде сукцината (веро тно , как полусукцинат). Эту соль превращают в свободное основание путем суспензировани  ее в воде и введени  -в суспензию 50%-ного водного раствора карбоната кали  до тех пор, пока раствор не станет щелочным. Свободное основание экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты объедин ют и высушивают, хлороформ выпаривают Извлекают 0,5 г твердого осадка, который -раствор ют в 20 мл метанола и добавл ют к нему 6,2 мл 37%-ного водного раствора формальдегида и 0,75 г цианоборгидрата натри . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 48 ч, после этого ее вливают в 1 н. сол ную кислоту. Кислотный раствор экстрагируют равным объемом простого эфира , эфирный экстракт сливают. Кислотную фазу подщелачивают путем добавлени  50%-ного водного раствора карбоната кали . Щелочную фаз экстрагируют несколько раз равными объемами хлороформа. Хлороформные экстракты объедин ют и высушивают . После выпаривани  хлороформа в вакууме в остатке получаетс  примерно 0,2 г желтого в зкого масла, которое при анализе методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси растворителей СНС з:метанол в соотношении 9:1) показывает одно п тно; Rf 0,47. Этот продукт идентичен 1,2-диметокси-6-метил-4,5,6,6а 7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолину и его 4,5,6,6а,7,10гексагидротаутомеру , которые п олучены в примере 4.
Свободное основание превращают в соль малеиновой кислоты (малеат ), котора  представл ет собой желтые кристаллы, плав щиес  примерно при 195-196°С. Спектр ЯМР этого продукта идентичен спектру ЯМР малеата, полученного по примеру 4.
Рассчитано, %: С 59,84; Н 5,78; N 10,47.
Найдено, %: С 59,55; Н 5,99; N 10,57.
Пример 9. Получение 1,2-диметокси-6-этил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,3-ij)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-этил 4 ,5,6,6а,7,10-utrcfublxjbz -4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина.
Осуществл   процесс по примеру 4 с использованием 13,6 г метил- -(6,7-димeтoкcи-3,4-дигидpo-1-изoxинoлинил )-пpoпиoнaтa, 60 мл толуола, 15,6 г этилйодида, 100 мл этанола, 4,1 цианоборгидрида натри  и 200 МП 1 Н. сол ной кислоты, после перекристаллизации из ацетона и фильтрации получают 6,5 г (41%) хлоргидратаД -(6,7-диметокси-2-ЭТИЛ-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионовой кислоты в вде светлого рыжевато-коричневого твердого вещества,.
Рассчитано, %: С 58,27; Н 7,33; N 4,25; О 19,40.
Найдено, %: С 54,56; Н 7,15; N 4,13; О 20,85.
Процесс осуществл ют по приме-РУ 3.
5,8 г хлоргидрата -(6,7-димeтoкcи-2-этил-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионовой кислоты диклизируют дым щей серной кислотой , в результате получаетс  5,1 г 1-этил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3, 7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина . После смешивани  этого соединени  с флоризилом (с промывкой метанолом) и фильтрации получаетс  3,0 г продукта (64%), Rf 0, I
Процесс осуществл ют по примеру 1 .
3,0 г 1-этил-5,6-диметокси-7-оксо-2 , 3,6,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина химически взаимодействует с 7,2 г трис(диметиламино )метана в 105 мп толуола. После хроматографического разделени  извлеченного продукта при пропускании через флоризил с использованием смеси дихлорид метилена:метанол в соотношении 9:1 получаетс  3,5 г (97%) оранжево-желтого твердого вещества, Rf 0,25, предстал ющего собой 1-этил-5,6-диметокс-7-оксо-8-диметиламинометилен-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолин.
Масс-спектр, т/е 330.
Спектр ЯМР
Ь Н Сложность спектра
МеС
7,6
1
синглет
6,6
1 6
синглет
-0-С.Н(обе 3,9
дублет группы)
-К-(СНз)2
6 3
3,1
синглет 1, л-СН а
триплет
в результате реакции 3,5 г указанного диметиламинометиленового производного с 7,4 мл безводного гидразина, как описано в примере 1, получаетс  2,2 г (69%) 1,2-димеТОКСИ-6-ЭТИЛ-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера .
Спектр ЯМР
Группа
-О-еН(обе группы)
1,2 3 триплет
Данный продукт раствор ют в гор чем метаноле, в раствор ввод т насьпценную малеиновую кислоту. Образовавшийс  белый осадок фильтруют и промывают простым эфиром, в результате получаетс  2,4 г малеата 1,2-диметокси-6-этил-4,5,6, 6а,7,9-гексагидроиндезол (7,6,5-ij )-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера . Т.пл. (с разложением) 223 С.
Масс-спектр, тп/е 298.
Рассчитано, %: С 60,71; Н 6,07; N 10,11.
Найдено, %: С 60,80; Н 5,99; N 9,87.
Пример 10. Получение 1,2-диметокси-6-аллил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-аллил-4 ,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол ( 7,6,5-ij)-изохинолина.
5,0 г 3,5-диметокси-1-(метоксикарбонилэтилкарбониламиноэтил ) бензола раствор ют в 15 мл дихлорида метилена. К раствору добавл ют 5,3 г п тихлористого фосфора в виде отдельных порций при одновременном перемейивании и с охлаждением в лед ной бане. Перемешивание в лед ной бане продолжают в течение
15мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в смесь льда с 30 мл 50%-ного водного раствора карбоната кали . Водный слой экстрагируют .три раза дихлоркдом метилена, органические слои объедин ют, отгон ют из них растворитель в вакууме , промывают два раза толуолом. Полученньй зеленовато-синий осадок раствор ют в 18 МП ацетонитрила и добавл ют 5,68 г иодида аллила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение
16ч в атмосфере азота. Летучие компоненты удал ют отгонкой, в вакууме , оставшийс  продукт раствор ют в 17 мл этанола. После того, как образуетс  оранжево-красный осадок, добавл ют 20 мп метанола и 2,2 г цийноборгидрида натри  с одновременным перемешиванием и охлаждением в лед ной бане. Твердый осадок исчезает в процессе реакции и продолжаетс  перемешивание при
.комнатной температуре в течение 1 ч Растворитель отгон ют в вакууме, после, чего .остаточный продукт отгонки обрабатывают дихлоридом метилена , льдом и 50%-ным водным раствором карбоната кали . Водный слой экстрагируют дихлоридом метилена, высушивают над сульфатом натри  и . выпаривают, в результате получаетс  метил-|3-(6,7-диметокси-2-аллил-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинопил)-пропионат . Масс-спектр имеет максимум , соответствующий недиссоциированным молекулам, т/е 319.
Рассчитано, %: С 67,59; Н 7,89; N 4,39.
Найдено, %: С 67,60; Н 7,64; N 4,61.
Метил-/3- (6,7 -димет окси-2-аллил5 -1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил )-пропионат (0,0169 моль) на гревают до 100 мл 1 н. сол ной кислоты в течение. 30 мин. Смесь фильтруют , после чего остаетс  коричневое масло, из которого отгон етс  в вакууме вода и получаетс  6,0 г желтого осадка. Этот осадок нагревают в ацетоне и охлаждают в лед ной бане, фильтруют, проьашают ацетоном и простым эфиром, в результате получаетс  3,1 г (54%) хлоргидрата - (6,7-димeтoкcи-2-aллил- 1 , 2 , 3 , 4-тетрагидро-1-изохинолинил) .пропионовой кислоты. Основной максимум масс-спектра т/е 232 (свободное основание -СПуСЕ СО).
Рассчитано, %: С 59,73; Н 7,08; N 4,10.
Найдено, %: С 60,02; Н 6,98; 5 N 4,29.
Процесс осуществл етс  по примеРУ 3.
2,5 г хлоргидратауЗ-(6., 7-диметокси-2-аллил-1 ,2,3,4-тeтpaгидpo-1-изохинолинил ) -пропионовой кислоты циклизируют дым щей серной кислотой , в результате получаетс  2,9 г (95%) 1-аллил-5,6-диметокси-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина.
Спектр ЯМР
группы)
Рассчитано, %: С 71,6; Н 7,37; N 4,87.
Найдено, %: С 70,75; Н 7,48; N 5,08.
Небольшое количество бензо(де)- хинолина (в форме свободного основани ) раствор ют в простом эфире, через раствор пропускают в виде пузырьков хлористоводородный газ. Образуетс  белый осадок, который фильтруют, промывают ацетоном и простым эфиром, в результате получаетс  хлоргидрат 1-аллил-5,6-димеТОКСИ-7-ОКСО-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина.
Спектр ЯМР
Н
Сложность спектра
МеС
1 6
синглет
МеО-0-СН ,(обе синглет группы)
Рассчитано, %: С 71,06; Н 7,37; N 4,87.
Найдено, %: С 70,75; Н 7,48; N 5,08.
Небольшое количество указанного бензо(де)хинолина (в форме свободного основани ) раствор ют в простом эфире, чер-ез раствор пропускают в виде пузырьков хлористоводородный газ. Образуетс  белый осадок, который фильтруют, промывают ацетоном и простым эфиром, в результате получаетс  хлоргидрат 1 аллил-5,6-диметокси-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1 Н -бензо (де)хинолина с т.пл. 186-188 С.
Процесс осуществл ют по приме .РУ 1.
1,19 г 1-аллил-5,6-диметокси-7-оксо-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (дв)хинолина химически взаимодействует с 4,4 г трис-(диметиламино )-метана в 60 мл толуола . В результате хроматографического разделени  продукта при пропускании его через флоризил с использованием смеси дихлорид мети- ленагметанол в соотношении 9:1 получаетс  2,1 г (92%) (Rf 0,54) 1-аллил-5,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2 ,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо (де)хинолина.
Спектр ЯМР:
-(CH,).
3,0 6
синглет
В результате реакции указанного диметиламинометиленового производного (2,1 г) с 4,1 МП безводного гидразина при осуществлении процесса по примеру 1, получаетс  360 г (19%) 1,2-диметокси-6-аллил-
4, 5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)-изохинолина и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера. Спектр ЯМР
S Н Сложность спектра
7,4 1 синглет 6,4 1 синглет
ТГ
-ОСНз (обе
3,1
дублет группы)
Данный продукт раствор ют в простом эфире и добавл ют небольшое количество гор чего метанола и Q насыщенной малеиновой кислоты. Образующийс  осадок охлаждают в лед ной бане, фильтруют и промывают простым эфиром, в результате получаетс  300 мг малеата 1,2-диметокси5 -6-аллил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1)-изохинолина и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера .
Рассчитано, %: С 61,82; Н 5,90; N 9,83.
Найдено, %: С 62,09; Н 5,67; N 9,89.
Соединени  формулы I, которые представл ют собой алкил с содержанием 1-3 атомов углерода, вли ют на физиологическое действие допамина , их вли ние про вл етс  в том, что они воздействуют на рецепторы допамина. Некоторые рецепторы блокируютс , показыва  действие антагониста допамина, в то врем  как в случае других соединений рецепторы воспринимают допамин, показьша  допаминэргическое действие соеди- . нений.
В испытании, проводимом на крысах с введением 6-оксидопамина, определ ют способность соединений, обладающих допаминэргическим действием , оказывать вли ние на вращательное движение. В данном испытании используют поврежденных нигронеостриатальных крыс, подготовленных к испытани м. Соединение, обладающее действием агониста допамина, при вводе в организм крысы, заставл ет ее вращатьс  контралатерально стороне повреждени . По прошествии скрытого периода действи , который неодинаков дл  различных соединений, подсчитывают число вращений, которые совершает крыса в течение 15 мин. Лекарства, которые должны вводитьс  крысам, рас вор ют в воде, полученный водный раствор ввод т путем внутрибрюшинной инъекции при различных дозах. В табл. 1 привод тс  результаты Провод т испытаниена вли ние вращательного движени  на крысах дл  определени  допаминэргической активности, как дл  соединений фор мулы 1, дл  известных соединений с подобной структурной формулой, а именно Д-6-метил-8 -метоксиметил-2-азаэрголин метансульфоната. Данное соединение оказалось неактивным . Таким образом, все соединени , указанные в табл. 1, про вл ют большую активность, чем извес ное. , Соединени  формулы 1 про вл ют свое действие как антагонисты дрпамина по их способности понижать вызванное апоморфином вращательное движение крыс. Крыс, поврежденных 6-оксидопамином, подготавли вают к испытани м, как указано. Затем им ввод т апоморфин (1 мг/кг и подсчитьюаетс  число вращательны движений и процент крыс, их совершающих . После, того, как ослабл етс  эффект апоморфина (2-3 дн ), крысам ввод т предварительно одно из соединений формулы 1 (5 мг/кг) и спуст  20 мин апоморфин (1 мг/кг) Определ етс  процент в каждой груп пе крыс, совершающих вращательное движение, и подсчитьшаетс  чис ло вращений в течение 15 мин. В табл. 2 представлены результаты ис пытаний. Соединени  формулы i используютс  также как ингибиторы пролактина или стимул торы пролактина, действу  как допаминэргические пре параты либо антагонисты допамина. Допаминэргические препараты могут использоватьс  дл  лечени  неправильного , выделени  молока, например послеродового вьщелени  молока и галактореи (чрезмерного выделени  молока). Соединени  формулы 1 способны ингибировать или стимулировать пролактин в зависимости от условий испытани . Взрослых самцов крыс разновидности Sprague Dawley весом примерно 200 г вьщерживают в помещении с кондиционированным воздухом с регулируемым освещением (освещение с 6 утра до 8 вечера) и дают им пищу и воду по желанию. Каждой крысе ввод т путем внутрибрюшинной инъекции 2,0 мг резерпина в виде водной суспензии за 18 ч до ввода соединени  формулы Г. Цель ввода резерпина - поддержание равномерного и высокого содержани  пролактина. Подвергаемые испытанию соединени  раствор ют в воде и ввод т крысам путем внутрибрюшинной инъекции (1 мг/кг). Каждое соединение испытывают на группе , включающей 10 крыс. В контрольной группе (10 крыс) ввод т лишь эквивалентное количество растворител . Через 1 ч после ввода препарата крыс умерщвл ют обезглавливанием , аликвотные пробы сыворотки по 150 мкл анализируют на пролактин . В табл. 3 указаны пределы содержани  пролактина при дозах вводимого лекарства 1 мг/кг. Из табл. 1-3 видно, что соединени  формулы 1 обладают уникальными свойствами, св занными с пове ением различных рецепторов допамина. Некоторые ;оединени;  оказывают вли ние на вращательное поведение, но увеличивают секрецию пролактина. Другие соединени  противодействуют вызванному апоморфином вращательному движению, не оказыва  при этом пр мого действи  как таковые. И по крайней мере одно из этих соединений  вл етс  преимущественно допаминэргическим средством. Результаты испытаний показывают, что некоторые из этих препаратов могут действовать как антагонисты на рецепторы допамина на доверительном уровне, но не в области гипофиза . Известные антипсихические лекарства стимулируют вьщеление пролактина . Кроме того, многие нейролептические лекарства обладают способностью противодействовать вызванному апоморфином вращательному движению крыс с введенным в них 6-оксидопамином. Лекарства, которые могут вызывать вращательное движение крыс с введенным в них 6-оксидопамином , испдльзуютс  дл  лечени  синдрома Паркинсона, лекарства , которые ингибируют секрецию пролактина , используютс  дл  лечени  неправильного вьщелени  молока. .
При практическом использовании допаминэргических соединений формулы 1 с целью ингибировани  секреции пролактина, лечени  синдрома Паркинсона , в качестве ие олептического препарата или дл  про влени  других фармакологических действий
соединение формулы 1 или его соль, образуема  с фармацевтически пригодной кислотой, вводитс  в организм пациента в количестве, вызывающем эффективное ослабление симптома Паркинсонизма .или психических расстройств или снижающем высокий предел содержани  пролактина. Препарат вводитс  преимущественно через рот, его доза должна составл ть 0,0110 мг/кг веса млекопитак цего животного , доза препарата, вводимого парзнтеральио 0,0025-2,5 мг/кг Bieca.
Таб,лица 1
Соединени  формулы t (даетс  название значением 2,но испытываетс  равновесна  лишь одного таутомера, с требуемым смесь).
Хлоргидрат 6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-H3хинолина
Малеат 6-н-пропш1-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-H3хинолина
Дибромгидрат 1,2-диокси-6-н-проп-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол
(7,6,5-1з)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-н-пропил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1)-изохинолина
Дибромгидрат 1,2-диокси-6-метш1-4 ,5,6, 6а, 7,9ггексагидроиндазол
(7,6,5-ij)-изoxинoлинa
Малеат 1,2-диметокси-6-метил- . -4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1з)-изохинолина
Малеат 1,2-димeтoкcи-6-этил-4 ,5,6,6a, 7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa
Малеат 1,2-диметокси-6-аллил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa
,Т а б л
If Ц
100,3
67,4
92
111,3 100
141,9
116,4 100
161,4
142
100
124,4
121,7
130,5 .100
80
142
79,8
104
116
100
127
120
100
Хлоргидрат 6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол- (7,6,5-ij)-изохинолина
Дибромгидрат 1,2-диокси-6-метил-4 , 5,6,6а,7,9-гексагидро|1ндазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-метил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиидазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол- (7,6,5-lj)-изохинолина
Дибромгидрат 1,2-ДИОКСИ-6-Н-ПРОПШ1-4 ,3,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-п-пропил-4 ,5,6,7,9-гексагидроиндазоло (7,6,5-ij)-изохинолина
Контрольное испытание
Малеат 1,2-диметокси-6-зтил-4 ,5,6,6;а, 7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-аллил-4 ,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазал (7,6,5-ij)-изохинолина
Контрольное испытание
Испытуемое соединение (название лишь одного таутомера с требуемым эначе;нием Z формулы J, хот  испытываетс  равновесна  смесь).
3
19,7±3,1 11,
39,317,3
45,,4 21,.9
36,414,9 ( ,001)
41,6±7,7
36,3i6,6 9,03«,2 (Р .0,02)
9,5+1,7 7,842,6
22,613,8
40,0t9,5 23,8t2,8
49,9±6,0 (,01) (Р -iO,05)
46,9+11,1 31,,4
49,316,4 (,05) (,02)
4,6tO,6
7,3+1,6 7,0±1,7

Claims (1)

  1. Способ получения 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолйнов общей формулы I где Rj - водород, С4-С уалкил или бензил;
    R?h R? - водород, оксигруппа или группа С(-С уалкокси, при условии, если одна из групп Rj и R? - оксигруппа, то другая из этих групп.не должна быть группой СуСу ' -алкокси;
    или их солей, отличающийс я тем, что подвергают взаимодействию 8-диметиламинометиленовое производное общей формулы II
    СН-МСН3)2.
    где R, имеет указанные значения; R 4 и Ry водород или СуСуалкоксигруппы, с соединением формулы NHyNHg в инертном растворителе с выделением целевых продуктов с последующим в случае необходимости деалкилированием соединений формулы I, где Ra и R^— С4-С уалкоксигруппа, и выделением соединений формулы I, где R? и - оксигруппа, с последующим в случае необходимости восстановительным алкилированием соединений формулы I, где R{ - водород, с выделением соединений формулы I, где R< СуСуалкил, или выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
SU823408197A 1981-03-24 1982-03-23 Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей SU1189349A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24704781A 1981-03-24 1981-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1189349A3 true SU1189349A3 (ru) 1985-10-30

Family

ID=22933334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823408197A SU1189349A3 (ru) 1981-03-24 1982-03-23 Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0151319B1 (ru)
JP (1) JPS57171993A (ru)
KR (1) KR830009098A (ru)
AT (2) ATE33641T1 (ru)
AU (1) AU8181482A (ru)
CA (3) CA1182457A (ru)
DD (1) DD202161A5 (ru)
DE (2) DE3270838D1 (ru)
DK (1) DK130282A (ru)
ES (2) ES8305762A1 (ru)
FI (1) FI820938L (ru)
GB (2) GB2095255B (ru)
GR (1) GR75926B (ru)
HU (1) HU189572B (ru)
IL (3) IL65269A0 (ru)
PH (2) PH18370A (ru)
PL (2) PL240285A1 (ru)
PT (1) PT74612B (ru)
RO (2) RO86517B (ru)
SU (1) SU1189349A3 (ru)
ZA (1) ZA821805B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3624607A1 (de) * 1986-07-21 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre herstellung und verwendung
CN107434781A (zh) * 2016-05-27 2017-12-05 河南工业大学 一种1-烯基-异喹啉衍生物的制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198415A (en) * 1979-01-22 1980-04-15 Eli Lilly And Company Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines
PT69828A (en) * 1979-01-22 1979-07-01 Lilly Co Eli Process for preparing octahydro-2h-pyrrolo-/3,4-g/quinolines
US4201862A (en) * 1979-03-16 1980-05-06 Eli Lilly And Company 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединени . И.Л., 1961, т.5, с. 43. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0061341A2 (en) 1982-09-29
IL74836A0 (en) 1985-07-31
CA1187883A (en) 1985-05-28
ES510695A0 (es) 1983-04-16
PT74612B (en) 1984-11-27
JPS57171993A (en) 1982-10-22
RO86517B (ro) 1985-03-30
DE3278359D1 (en) 1988-05-26
GB2095255A (en) 1982-09-29
RO82502B (ro) 1983-08-30
DE3270838D1 (en) 1986-06-05
RO82502A (ro) 1983-09-26
CA1187884A (en) 1985-05-28
EP0151319B1 (en) 1988-04-20
ES519056A0 (es) 1984-03-16
PT74612A (en) 1982-04-01
ES8403459A1 (es) 1984-03-16
KR830009098A (ko) 1983-12-17
PH18370A (en) 1985-06-13
AU8181482A (en) 1982-09-30
ZA821805B (en) 1983-10-26
PH18719A (en) 1985-09-11
ES8305762A1 (es) 1983-04-16
EP0061341B1 (en) 1986-04-30
IL74837A0 (en) 1985-07-31
CA1182457A (en) 1985-02-12
EP0151319A1 (en) 1985-08-14
PL240285A1 (en) 1983-09-12
DK130282A (da) 1982-09-25
RO86517A (ro) 1985-03-15
PL235582A1 (en) 1983-08-15
EP0061341A3 (en) 1982-12-08
GB8425095D0 (en) 1984-11-07
ATE19517T1 (de) 1986-05-15
GB2095255B (en) 1985-07-17
DD202161A5 (de) 1983-08-31
ATE33641T1 (de) 1988-05-15
FI820938L (fi) 1982-09-25
HU189572B (en) 1986-07-28
GR75926B (ru) 1984-08-02
IL65269A0 (en) 1982-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3702849A (en) 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
EP0481429B1 (en) Quinoline derivatives
US3072530A (en) Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression
US3272707A (en) Pharmaceutical compositions and methods for their use
US3301857A (en) Spiro
SU1644718A3 (ru) Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей
PL85030B1 (ru)
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
EP0421456A2 (en) Quinoline derivatives, their production and use
DE3023626A1 (de) 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika
US4996213A (en) Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions
US4672117A (en) Antipsychotic gamma-carbolines
SU1189349A3 (ru) Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей
US4088647A (en) Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same
US3629265A (en) 7-halo-4-isoquinolones
Casagrande et al. Synthesis and pharmacological evaluation of some pyrrolo [2, 1-α] isoquinolines
US4678791A (en) 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression
US3277085A (en) Nx c cha-chjx o oh
IE43736B1 (en) 3-aminomethylene-6 7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters
US4014899A (en) 5,6-Benzoisoindolines
EP0481243A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds, their production and use
US4420476A (en) Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
DK171299B1 (da) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler
US3949081A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
US3647802A (en) 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines