NO154296B - Fremgangsmaate og radioisotopgenerator for fremstilling av en ikke-toksisk, farmasoeytisk akseptabel 195m au-holdig vaeske. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte og en radioisotopgenerator for fremstilling henholdsvis

1Q 5m generering av en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel Au-holdig væske som kan administreres direkte i et levende individ, og som er vesentlig fri for ^<m>Hg-ioner, hvor ^^ mAu er en datterradioisotop av ^^Hg-i onene.

Radioisotoper benyttes ofte i medisinen for diagnostiske formål. En radioisotop som ofte brukes for diagnostiske formål såsom diagnostisk undersøkelse, er 99mTc, van-99m ...

ligvis i form av et perteknat. Tc er en nyttig radioisotop for diagnostisk undersøkelse siden den utsender gammastråler på et passende energinivå og i tilstrekkelig mengde til at vanlig benyttede deteksjonsstråler som gammakameraer kan ut-nyttes med maksimal effektivitet.

Por visse formål er imidlertid den relativt lange halveringstid for ^^<m>Tc ca. 6 timer, uhensiktsmessig siden det radioaktive QQjUTc-materialet forblir i sirkulasjon i legemet i relativ lang tid. Følgelig er ikke en umiddelbar gjentagelse av en bestemt, diagnostisk undersøkelse mulig. Videre har den relativt lange halveringstid hos ^mTc en negativ innflytelse på strålingsbelastningen, dvs. at den totale mengde stråling som pasienten som undersøkes ut-

settes for, er relativt stor.

99m

Spesielt er Tc mindre anvendelig for kardio-logisk undersøkelse p.g.a. den relativt lange halverings-

tid. F.eks. kreves en radioisotop med en relativt kort halveringstid for å vurdere bevegelse i ventrikkelveggene i hjertet og utføre kvantitative målinger av hjertet, såsom beregninger av utstøtningsfraksjon og bestemmelse av stør-relsen av anastomoser.

Derfor vil en radioisotop med en halveringstid

på mellom f.eks. H og 45 sekunder være av stor betydning for radiodiagnostisk undersøkelse og spesielt i kardiologiske undersøkelser. En radioisotop som har en så kort halveringstid, kan selvsagt ikke transporteres over større avstander,

og må derfor fremstilles omtrent på samme sted hvor den skal brukes. Det er derfor åpenbart nødvendig å sette strenge krav med hensyn til fremstillingsmåten for en slik radio-

isotop, siden bare en meget enkel og rask fremstilling, fortrinnsvis fra en isotop generator, kan utføres i et hospital eller et klinisk laboratorium for effektivt å fremstille en slik radioisotop med en relativt kort halveringstid med minimale strålingskomplikasj oner.

En av de mange mulige radioisotoper, radioisotopen 19 "imAu, vil åpenbart være meget passende for de ovennevnte formål siden 19 5mAu bare utsender gamma-stråler, og de utsendte stråler er av passende energi (ca. 261 KeV), og strålene som utsendes, er i tilstrekkelig mengde til å

tillate observasjon med passende deteksjonsutstyr såsom gamma-kamera. Videre er halveringstiden av ^^^mAu bare ca. 30,6 sekunder.

19t5m

Au radioisotopen dannes som et nedbrytnmgs-produkt fra stamisotopen 19 5m Hg med en halveringstid på ca. 40 timer som er tilstrekkelig varighet for praktisk bruk. Stamisotopen kan fremstilles i en syklotron ved å bestråle "*"-^mAu med protoner og deretter isolere stamisotopen fra det bestrålte materialet.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, Ed. Subramanian

et al., Soc. Nucl.-Medic. Inc., N.Y. 1975, side 236-245) frem-195m 195m

holder at fremstilling av " Au fra ^ Hg var under under-søkelse, og at en skilling av stamisotopen og datterisotopen ved hjelp av ionebytter var studert. I mellomtiden har imidlertid ingen rapportert at noen har lykkes i en på tilfredsstillende måte å få denne radioisotopen som synes å passe godt for visse radiodiagnostiske undersøkelser.

Videre antyder den ovennevnte artikkel bruken av en ionebytter for å skille <1>^^<m>Hg stamisotopen fra ^^ <m>Au radioisotopen. En ioneutbytter oppfattes vanligvis som en harpiks, f.eks. en sulfonert fenolformaldehydharpiks eller en fenolformaldehydharpiks med andre funksjonelle grupper. Men disse harpikser eller kopolymerisater vil være mindre gunstige

195m

som adsorpsjonsmiddel for Hg stamisotopen siden deres adsorberende evne overfor kvikksølvioner vanligvis ikke skiller seg vesentlig fra den adsorberende evne overfor gullioner og, i tillegg, er bestrålingsstabiliteten vanligvis meget lav.

Videre inneholder ofte disse harpikser monomerer eller andre forbindelser med lav molekylvekt som kan kontaminere eluatet når man eluerer med hensyn til datterisotopen. P.g.a. den relativt korte halveringstid til datterradioisotopen er en even-tuell rensing av eluatet praktisk talt umulig.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en ikke-toksisk,

195m ... farmasøytisk akseptabel Au-holdig væske som kan administreres direkte i et levende individ, og som er vesentlig

195m • 195m . •

fri for Hg-ioner, hvor Au er en datterradioisotop

195m

av Hg-ionene, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man a) adsorberer 19 5mHg på et kjemisk og radiolytisk stabilt adsorpsjonsmiddel som har en betydelig høyere affinitet

for kvikksølvioner enn for gullioner; og

b) eluerer ^"^^mAu datter-radioisotopen med et

195m

eluermgsmiddel som selektivt omdanner Au-ioner til en

195m

eluerbar form i nærvær av den adsorberte Hg stam-radioisotopen, og som er ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel.

Videre er det ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebragt en radioisotopgenerator for generering av

19Sm

en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel Au-holdig væske som kan administreres direkte i et levende individ og som er vesentlig fri for 19c^ 5m Hg-ioner, hvor 19c5mAu er en datterradioisotop av 19 5mHg-ionene, innbefattende en beholder med adsorpsjonsmiddel og en beholder for opptak av et elueringsmiddel for eluering av nevnte datterradioisotop som selektivt omdanner 19 5mAu-ioner til en eluerbar form;og som er ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel, kjennetegnet ved at adsorpsjonsmiddelet består av en kvikksølvion-bindende materiale som har en betydelig høyere affinitet for kvikk-sølvioner enn for gullioner, og ved at 19 5mHg er adsorbert på adsorpsjonsmiddelet som en stam-radioisotop.

Foreliggende fremgangsmåte og radioisotop-generator benyttes fortrinnsvis i forbindelse med prosesser for utføring av radiodiagnostiske undersøkelser på varm-

blodige dyr, slik som mennesker, og spesielt for under-

søkelse av hjerte hos dyr. Andre potensielle bruksmåter

195111 ...

for den Au-holdige væske er i studier av perifer, arteriell blodforsyning såsom arterielle strømningsstudier i nyrene, arterielle strømningsstudier i hjernen og lignende. Man til-fører således dyret den <1>95mAu-holdige væske og overvåker radioaktiviteten som utséndes fra dyret i et ønsket område såsom hjertet eller en del av dette.

På tegningen er fig. 1 et tverrsnitt av en radioisotopgenerator som spesielt passer for fremstilling av 195m ... Au-holdig væske, og fig. 2 viser typen data som kan til-195m

veiebrmges ved a tilføre en Au-holdig væske til et dyr.

Som nevnt ovenfor benytter foreliggende fremgangsmåte og generator et adsorpsjonsmiddel som består av et kvikksølvion-bindende materiale som er karakterisert ved at det har en sterkere adsorpsjonsevne overfor kvikksølvioner enn overfor gullioner. Denne karakteristiske egenskap ved adsorpsjonsmiddelet kan tilveiebringes av en rekke kvikksølvion-bindelse materialer som finnes i materialet. Passende kvikk-sølvion-bindende materialer kan være organiske eller uorganiske og omfatte aktivt kull, sølv, hydratisert mangandioksyd, sul-fider av metaller med atomvekt på minst 25, såsom sinksulfid, jernsulfid, mangansulfid, zirkoniumsulfid og sølvsulfid og kvikksølv-kompleksdannende eller chelaterende forbindelser såsom de som inneholder tio-, amino-, hydroksy-, karbamat-, ditiokarbamat-, xantat- eller karboksygrupper i en terminal-stilling, dvs. som en avsluttende funksjonell gruppe i forbindelsen.

Mens alle de ovennevnte kvikksølvion-bindende materialer virker tilfredsstillende når det gjelder å tilveie-bringe adsorpsjonsmidler som har en større adsorpsjonsaffinitet overfor kvikksølvioner enn overfor gullioner, kan noen av materialene, når de benyttes alene, være ugunstige med hensyn til andre egenskaper såsom mekaniske og strømnings-egenskaper som er ønskelige for å få adsorpsjonsmiddelet til

195m • • 195m effektivt a adsorbere JJ Hg og tillate eluermg av Au.

F.eks. har noen av de ovennevnte kvikksølvion-bindende materialer såsom sølv, hydratisert mangandioksyd og metallsulfider en en adsorpsjonsevne som under passende omstendigheter gir en utmerket skilling mellom kvikksølv-

og gullioner, men deres normale struktur og mekaniske egenskaper såsom pakkede strømningsegenskaper kan være util-195m

strekkelige for effektiv fremstilling av en Au-holdig

195m

væske fra adsorbert Hg nar disse metaller benyttes som eneste adsorpsjonsmiddel.

Følgelig er det foretrukket at det kvikksølvion-bindende materialet i adsorpsjonsmiddelet kan benyttes sammen med et passende underlagsmateriale. Det kvikksølvion-bindende materialet kan brukes sammen med et underlagsmateriale, f.eks. som en fysisk blanding såsom blanding av findelte, faste partikler som et fyllmateriale i underlagsmaterialet, som et overflatebelegg på underlagsmaterialet eller kjemisk bundet til underlagsmaterialet. Fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, er underlagsmaterialet generelt i stand til å bidra til adsorpsjon av kvikksølvioner og til fraskilling av kvikksølvioner fra gullioner. Aktivt karbon er et eksempel på underlagsmateriale som er i stand til å bidra til adsorpsjon av kvikksølvioner og til skilling av kvikksølvioner og gullioner siden dette materialet virker som et kvikksølvionbindende materiale. Andre passende underlagsmaterialer kan velges fra en rekke, vanligvis faste, stort sett organiske og uorganiske materialer som ikke er giftige, er kjemisk og strålings-messig stabile og som har mekaniske egenskaper som gir god pakkings- og strømningsegenskaper til væskene som passerer gjennom materialet. Vanligvis er slike underlags-

materialer i partikkelform og vanligvis er de meget findelte. Selv om størrelsen på partiklene i underlagsmaterialet kan variere betraktelig, er fortrinnsvis partiklene i området fra ca. 0,005 til ca. 1,0 mm. De samme kriterier gjelder når det kvikksølvion-bindende materialet er den eneste komponent i adsorpsjonsmiddelet. Passende underlagsmaterialer for bruk i adsorpsjonsmiddelet omfatter

silikagel, aluminiumoksyd, naturlige eller syntetiske stoffer som inneholder silikater såsom aluminiumsilikat som hovedbestanddel og aktivt karbon. Vanligvis kan disse underlagsmaterialer karakteriseres som underlagsmaterialer av den porøse typen. Andre passende underlagsmaterialer omfatter kommersielt tilgjengelig kromatogra-fiske pakkingsmaterialer som kan være uregelmessige eller kuleformede materialer såsom totalt eller over-

flatisk porøse, kontrollerte poreglasskuler og likeledes ikke-porøse, faste glasskuler, kapillarer og andre passende formede glassobjekter. Videre omfatter passende organiske underlagsmaterialer naturlige eller syntetiske polymerer eller kopolymerer såsom styren eller kopolymerer av denne som har passende form og størrelse såsom harpikskuler og kuleformede eller ujevnt formede granulater i porøs eller fast form. Silikagel, porøse glasskuler og faste glasskuler er spesielt foretrukkede underlagsmaterialer for den foreliggende oppfinnelse.

Adsorpsjonsmiddelet, enten det består av en

eller flere kvikksølvion-bindende materialer alene eller sammen med et underlagsmateriale, bør fortrinnsvis være stabilt overfor bestråling og ha tilstrekkelig kjemisk stabilitet til at man ikke får noen forurensning av eluatet ved eluering av adsorpsjonsmiddelet. Denne prefe-ranse er basert på det forhold at datter-radioisotopen p.g.a. dens relativt korte halveringstid, nødvendigvis må tilføres direkte til pasienten og kan ikke renses før tilførsel. Adsorpsjonsmidler som i hovedsaken eller fullstendig er uorganiske, er foretrukkede adsorpsjons-

midler for 195^ mHg stamisotopen, siden sannsynligheten for at adsorpsjonsmiddelet er stabilt overfor bestråling og ikke forurenser eluatet, er vanligvis større med uorganiske materialer enn med organiske materialer selv om et antall kjente, syntetiske polymerer og kopolymerer såsom styren er relativt stabile overfor bestråling og kan tilveiebringes i relativ ren form.

Som nevnt foran kan det kvikksølvion-bindende materialet og underlagsmaterialet føres sammen på forskjellige måter. En passende fremgangsmåte er å underkaste partikler av underlagsmaterialet en overflatebehandling slik at partiklene forsynes med et kvikksølvion-bindende materiale på overflaten eller på innsiden av porene. Foretrukne kvikksølvion-bindende materialer i denne fremgangsmåten omfatter hydratisert mangandioksyd, sølv- og metallsulfider såsom sinksulfid, zirkoniumsulfid, kadmiumsulfid eller sølvsulfid, spesielt når underlagsmaterialet er silikagel eller glasskuler. Den ovennevnte fremgangsmåte for å behandle underlagsmaterialet kan benyttes ved behandling av både uorganiske underlagsmaterialer og organiske underlagsmaterialer såsom styrenharpikser.

Mengden av kvikksølvion-bindende materiale i forhold til underlagsmaterialet i adsorpsjonsmiddelet er ikke kritisk, men tilstrekkelig kvikksølvion-bindende materiale må selvsagt tilføres for at en tilstrekkelig mengde kvikksølv-ioner absorberes. Når f.eks. silikagel behandles med sinksulfid som kvikksølvion-bindende materiale, kan silikagelen omfatte ca. 0,1 til 20 mg, og fortrinnsvis ca. 0,8-10 mg sinksulfid pr. gram silikagel. Andre kvikksølvion-bindende materialer kan tilsettes underlagsmaterialet såsom silikagel i omtrent samme måleandeler som sinksulfid for å frembringe tilfredsstillende adsorpsjonsmidler. Vanligvis bør mengden av kvikksølvion-bindende materiale som tilføres adsorpsjonsmiddelet til å absorbere minst ca. 10 mCi, og fortrinnsvis ca. 20 mCi,

av "^-^Hg pr. gram adsorpsjonsmiddel.

En annen meget egnet fremgangsmåte for å behandle et underlagsmateriale er å underkaste partiklene i materialet en overflatebehandling med en organisk forbindelse, som p.g.a. kjemisk reaksjon bindes til eller forankres til overflaten av partiklene. Slike forbindelser for overflatebehandling inneholder vanligvis forskjellige typer funksjon eller grupper, fortrinnsvis (a) en for-ankringsgruppe som er i stand til å reagere med overflaten av partiklene på underlagsmaterialet, (b) en skillegruppe som frembringer en avstand fra overflaten av partiklene og (c) en eller flere sluttgrupper som gir adsorpsjonsmiddelet en større affinitet overfor kvikksølvioner enn overfor gullioner. Fortrinnsvis er sluttgruppene i forbindelsene en kompleksdannende ligand. Ved behandling av underlags-materialene med forbindelsen danner forankringsgruppen i forbindelsen kovalente bindinger med overflaten av partiklene i en kjemisk reaksjon som binder forbindelsen til overflaten av partiklene på underlagsmaterialet.

Kjemisk bundede eller forankrede grupper kan ha tiol-, amino-, hydroksy-, karbamat, ditiokarbamat-, xantat- eller karboksy-sluttfunksjonelle grupper som kompleksdannende ligander, og disse grupper har en sterkere adsorpsjonsevne overfor kvikksølvioner enn overfor gull-ioner, og slike funksjonelle grupper kan benyttes alene eller sammen med hverandre med et spesielt underlagsmateriale. Vanligvis vil antallet og konfigurasjonen på

de funksjonelle sluttgrupper i forbindelsen bestemme evnen hos det behandlede underlagsmateriale til å absorbere kvikksølvioner overfor gullioner.

Andre kompleksdannende ligander som passer

for å binde kvikksølvioner i adsorpsjonsmiddelet, er makrocykliske eller heteromakrocykliske ligander som kan være forankret til overflaten av underlagsmaterialet enten direkte eller ved en skillegruppe. Slike forankrede, makrocykliske ligander med ringer av passende størrelse til å passe til dimensjonene av kvikksølvionene som skal absorberes, ha en enkel ring, fortrinnsvis i et plan, for å danne et kompleks med kvikksølv, eller to eller flere plane ringer for å danne komplekser av sandwich-typen, eller det kan være polycykliske ligander som kan danne komplekser hvor kvikksølvionet er fullstendig innkapslet. Eksempler på slike passende makrocykliske, heteromakrocykliske eller polycykliske ligander, nemlig de med 14-18 leddede ringer som inneholder en eller mer 0-, S- og/eller N-atomer er f.eks. cykliske polyetere, polyaminer, polytioetere eller blandede donor-makrocykler såsom de som er beskrevet f.eks. av Christensen et al. i Science 174,

459 (1971) eller i Chem. Reviews 74, 351 (1974).

Noen av de ovennevnte adsorpsjonsmidler med en forankret terminal, kompleksdannende ligand såsom f.eks. kontrollert poreglass (CPG) med forankrede amino-propylgrupper, CPG med tiolgrupper, CPG med dihydrolipo-amidgrupper og noen andre er allerede kommersielt tilgjengelige. De adsorpsjonsmidler som ikke er lett tilgjengelige eller "skreddersydde" adsorpsjonsmidler, kan fremstilles på flere måter, f.eks. på den måte som er beskrevet av Unger, "Chemical Surface Modification of Porous Silica Adsorbents in Chromatography", Merck Kontakte: 2, 32 (1979) og av Leyden og Luttrell, "Preconsentration of Trace Metals Using Chelating Groups Immobilized via Silylation", Anal. Chem.: 47 1612 (1975)- Således kan f.eks. et adsorpsjonsmiddel som omfatter silikagel, silikat eller CPG underlagsmateriale med forankret tiol- eller amino-funksjonelle sluttgrupper, fremstilles ved å behandle silikagel, silikat- eller glasspartikler med et silan som inneholder merkaptoalkyl- eller aminoalkylgrupper, f.eks. ved å behandle partiklene med en silanforbindelse såsom alkoksysilan eller klorsilan, og deretter omdanne silanol=Si-OH gruppene på overflaten av de behandlede partikler til en sSi-O-Si-R kjede, hvor R er en merkaptoalkyl-gruppe eller en 3~(2-aminoetylamino)propylgruppe som er fast bundet til overflaten av partiklene ved en -Si-skillegruppe.

Selv om ikke-porøse underlagsmaterialer med et høyt silisiumdioksydinnhold, f.eks. faste glasskuler, kan behandles på samme måte som beskrevet ovenfor for å tilveie-bringe et absorpsjonsmiddel som inneholder forankrede, kompleksdannende ligander, har de vanligvis små overflater av slike faste partikler bare en relativt lav konsentrasjon av reaktive silanolgrupper. Etter den ovenfor beskrevne behandling får man derfor et produkt som inneholder et mindre antall forankrede kompleksdannede ligander pr. overflateenhet. Følgelig kan det være mer vanskelig å fremstille et produkt med en adsorpsjonskapasitet (adsorpsjonskapasiteten er proporsjonal med antall tilgjengelige ligander) tilstrekkelig til å fremstille et passende adsorpsjonsmiddel, spesielt når de veiebare mengder metaller såsom kvikksølv, kan holdes på adsorpsjonsmiddelet .

For å fremstille et passende adsorpsjonsmiddel fra slike faste legemer såsom glasskuler og lignende kan alternative fremgangsmåter, slik som de som allerede er kjent som tynnfilmbelegningsteknikker, benyttes med hell. Siden disse fremgangsmåter er basert på fysisk adherens mellom en film og overflaten av den belagte partikkel snarere enn på en kjemisk reaksjon mellom filmen og partikkelen,

kan tynnfilmteknikker benyttes for alle typer faste partikler uavhengig av deres opphav, art eller sammensetning, og omfatte f.eks. granulerte organiske polymerer eller kopolymerer, harpikskuler o.l., og også andre underlagsmaterialer som er nevnt foran.

Tallrike eksempler på slike tynnfilmbelegningsteknikker er kjent, deriblant vakuumfordampningsteknikker, spesielt reaktiv katodeforstøvning såsom beskrevet av Perny Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-28 (1970) for belegging med tynnfilm av metallsulfider. En alternativ fremgangsmåte for påføring av tynne lag av et ønsket stoff på faste legemer såsom glasskuler, er den fremgangsmåte som er beskrevet av Halasz et al. Anal. Chem. 36, II78-II86 (1964). Den sistnevnte fremgangsmåte som er meget enkel, har den ytterligere fordel at et tynt lag på en fast overflate kan fremstilles av materialer som ikke lett kan fordampes eller fordampes uten at strukturen forandres, såsom ved dekomponering e.l. Ved å arbeide med stoffer som skal på-føres enten i form av tørre pulvere eller i form av pulvere suspendert eller oppslemmet i et passende oppløsningsmiddel, med eller uten nærvær av et bindemateriale, er denne teknikken spesielt nyttig for belegging av faste legemer med tynne lag av ikke bare en enkel, absorberende substans såsom f.eks. metallsulfider, hydratiserte metalloksyder, metaller o.l., men er også spesielt gunstig for å frembringe tynne lag av organiske forbindelser, deriblant forbindelser som inneholder en eller flere kompleksdannende ligander.

En ytterligere fordel ved den siste fremgangsmåten er at det er mulig å belegge faste legemer med sammensatte, tynne lag, dvs. tynne lag som består av to eller flere stoffer eller forbindelser som er forskjellige i natur eller egenskaper. Således tillater f.eks. denne fremgangsmåten påføring av ikke bare en enkel, kjemisk veldefinert forbindelse, såsom et metallsulfid eller et hydratisert oksyd, men også påføring av blandinger av forskjellige stoffer i forskjellige andeler. Følgelig kan man få faste legemer med et tynt lag av f.eks. en kombinasjon av flere metallsulfider, en kombinasjon av metallsulfider med f.eks. metalloksyder, hydratiserte oksyder, hydroksyder o.l. På tilsvarende måte er det mulig å kombinere uorganiske materialer med organiske stoffer eller en rekke rene, organiske stoffer, deriblant de som inneholder en eller flere kompleksdannende ligander. Derfor frembyr denne fremgangsmåten et enormt antall mulige varianter for å fremstille det ønskede adsorpsjonsmiddel, dvs. et adsorpsjonsmiddel som har sterkere adsorpsjon overfor kvikksølvioner enn overfor gullioner.

Enda en annen fremgangsmåte for å fremstille faste legemer som er belagt med tynne filmer, som er spesielt enkel å utføre, utnytter en langsom utfellingsreaksjon som resulterer i langsom påføring av et lite løselig eller uoppløselig reaksjonsprodukt på den faste overflate som er i direkte kontakt med reaksjonsblandingen. Denne fremgangsmåten som passer spesielt til påføring av tynne filmer og uorganiske stoffer såsom metallsulfider, hydratiserte oksyder, hydroksyder o.l., kan utføres på tilsvarende måte som den fremgangsmåte som er beskrevet f.eks. av Betenekov et al., Radiokhimiya 20/3 431-438 (1978).

For påføring av tynne filmer av f.eks. metall-sulf ider kan den ovennevnte fremgangsmåte benytte organiske, svovelholdige forbindelser som, når de oppløses i en opp-løsning, langsomt kan dekomponere under spesifikke be-tingelser og derfor bli en kilde til langsom utløsning av svovel, SH-radikaler eller hydrogensulfid som kan reagere med passende metall som er til stede i den samme oppløsning. Denne fremgangsmåte fører derfor til en langsom påføring av det spesielle, uoppløselige metallsulfid i form av et tynt lag på fast overflate, som på f.eks. glasskuler som er til stede i eller suspendert i den samme oppløsning,

for derved å frembringe det ønskede adsorpsjonsmiddelet.

Som nevnt foran omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å fremstille en Au-holdig væske et

19 5m

trinn hvor man absorberer Hg stamisotopen på adsorpsjons-19I5m

middelet. Stamisotopen Hg kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra <197> Au ved å bestråle <197> Au med protoneri en cyklotron. Stort sett ren 19 5mHg kan isoleres fra det bestrålte materialet på kjent måte, f.eks. ved tørrdestillasjon.

195m

Adsorpsjonen av Hg pa adsorpsjonsmiddelet kan utføres ved å bringe adsorpsjonsmiddelet i kontakt med en

19 5m

oppløsning som inneholder Hg ioner og som har en pH

på ca. 1-10, fortrinnsvis ca". 5-6. En slik oppløsning kan tilveiebringes ved å oppløse 19 5mHg i konsentrert syre, f.eks. salpetersyre, fortynne den resulterende oppløsning med vann, og deretter å bringe oppløsningen til en pH på

ca. 1-10, og fortrinnsvis til en pH på ca. 5-6. Ved å

bringe adsorpsjonsmiddelet i kontakt med den 19* c J imHg ion-holdige oppløsning, absorberes 19 5mHg ionene, og adsorpsjonsmiddelet belastes derfor med radioaktivitet, dvs. radioaktiv 195m Hg, hvorfra datterradioisotopen <195m>Au kontinuerlig dannes ved naturlig nedbrytning. Den dannede datterisotop

195m~

kan fraskilles fra adsorpsjonsmiddelet belastet med Hg, ved en fremgangsmåte som er kjent som eluering, dvs. å

vaske adsorpsjonsmiddelet med en passende væske hvor datter-radioisotopen stort sett foreligger i ren form uten vesentlig forurensning med stamisotopen 19 J ^mHg. Avhengig av det spesielle adsorpsjonsmiddelet som benyttes, vil vanligvis kapasiteten hos adsorpsjonsmiddelet overfor kvikk-sølv være i området fra ca. 1-50 mg pr. gram adsorpsjonsmiddel .

.. 195m

Por eluering av datterradioisotopen Au fra det belastede adsorpsjonsmiddelet, kan en oppløsning av et gullion-kompleksdannende middel benyttes . Gullioner kan elueres i gode utbytter ved å benytte oppløsninger som inneholder et amin, en aminosyre eller en svovelforbindelse såsom en organisk merkaptoforbindelse som gullion-kompleksdannende middel. Foretrukne gullion-kompleksdannende midler omfatter tiosulfat, tris(hydroksymetyl)aminometan, hippurat, glutation, merkaptopropionylglycin, tiomalat, tiosalicylat og rhodanid. Hvis ønsket, kan en mindre mengde' fra ca. 0,00001 til ca. 0,0001 molar ikke-radioaktivt gull, en såkalt gullbærer, også være til stede i eluerings-oppløsningen.

195m P.g.a. den relativt korte halveringstid hos Au er det nødvendig å benytte det tilveiebragte eluat så snart som mulig, f.eks. ved umiddelbar tilførsel av eluatet til pasientens legeme. Derfor må en farmasøytisk akseptabel opp-løsning av det gullion-kompleksdannende middel vanligvis benyttes som elueringsmiddel.

Mens det er foretrukket at elueringsmiddelet som benyttes for å eluere adsorpsjonsmiddelet er vandig, kan andre oppløsningsmidler benyttes for å fremstille opp-løsningen av det gullkompleks-dannende middel så lenge de ikke er skadelige for dyret som eluatet skal tilføres. Mengden kullkompleks-dannende middel i elueringsmiddelet antas ikke å være kritisk så lenge elueringsmiddelet er i

19^m

stand til a eluere tilstrekkelig Au til det ønskede formål, men fortrinnsvis inneholder elueringsmiddelet ca. 0,001 til ca. 0,2 mol, og fortrinnsvis fra ca. 0,001 til ca. 0,1 mol, av gullkompleks-dannende middel pr. liter elueringsmiddel.

I tillegg har fortrinnsvis elueringsmiddelet en pH fra ca. 5 ,til 7,er ikke-giftig og isotonisk.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres best ved å benytte passende, utvalgte kombinasjoner av

195111

adsorpsjonsmidler for Hg stamisotopen, og eluerings-195m

midler for Au datterradioisotopen. Foretrukne kombinasjoner av adsorpsjonsmidler og elueringsmidler er gjengitt i tabell I, og de opplistede adsorpsjonsmidler er det nevnte kvikksølvion-bindende materiale på et underlagsmateriale av silikagel, kontrollert poreglass, andre porøse underlagsmaterialer eller faste glasskuler.

Av de ovennevnte kombinasjoner i tabell I er kombinasjonen av et adsorpsjonsmiddel som inneholder sinksulfid og et elueringsmiddel som inneholder tiosulfat for tiden mest foretrukket.

Ved å eluere et adsorpsjonsmiddel som er belastet med 19 5mHg i overensstemmelse med oppfinnelsen får man en 195m .... Au-holdig væske som passer godt for radiodiagnostiske undersøkelser f.eks. undersøkelse i avvik i form og funksjon av indre organer såsom hjertet i et dyr, og spesielt et varmblodig dyr såsom mennesket.

195m ..

Som nevnt foran, siden Au radioisotop har

en halveringstid på bare ca. 30 sekunder, må radioisotopen fremstilles stort sett på samme sted som den skal benyttes. En kjent innretning for å fremstille radioaktive forbindelser er en radioisotopgenerator som f.eks. kan finnes i et hospital eller et klinisk laboratorium, og hvorfra man får en væske som inneholder en datterradioisotop om nød-vendig ved eluering fra stamisotopen som finnes i generatoren. Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor også en spesiell

195m

type radioisotopgenerator hvor en Au-holdig væske kan fremstilles, og generatoren består av en kolonne fylt med

195m

det ovenfor beskrevne adsorpsjonsmiddelet, hvor Hg kan

195m

absorberes og hvorfra Au deretter kan elueres. Kolonnen omfatter videre en innløpsåpning for elueringsmiddelet og et uttappingspunkt for eluatet. Når eluatet tilføres direkte til pasientens legeme, må stort sett hele generatorsystemet være sterilt.

Når man utfører eksperimenter med et antall radioisotopgeneratorer pakket med noen av de forannevnte

195m a ■ adsorpsjonsmidler og belastet med Hg, er det påvist at med noen av de foran beskrevne adsorpsjonsmidler/elueringsmiddel-kombinasjoner, fikk man lavere elueringsutbytte enn det man fikk i modelleksperimentene under anvendelse av de samme kombinasjoner som de som er beskrevet i eksempel II

i det etterfølgende. Der er også blitt påvist at, når dette observeres, kan slike forskjeller mellom elueringsutbyttet simulert i modelleksperimentet og elueringsutbyttet man får fra generatorer som benytter det faktiske stam-datter-isotoppar; være forårsaket av en rekke grunner.

Por å illustrere noen av de typiske situasjoner

og grunnene som forårsaker de observerte virkninger i elueringsutbyttet, kan to av de foran beskrevne adsorpsjonsmidler/elueringsmiddel-konsentrasjoner, nemlig et silisiumdioksyd-basert underlagsmateriale modifisert med forankrede tiol-funksjonelle sluttgrupper sammen med tiosulfat som elueringsmiddel ogsilisiumdioksydbasert underlagsmateriale modifisert med et metallsulfid såsom sinksulfid sammen med tiosulfat som elueringsmiddel, benyttes som representative eksempler for videre forklaring. Første kombinasjon illustrerer et generatorsystem hvor et faktisk lavere elueringsutbytte kan relateres til kvaliteten og egenskapene hos adsorpsjonsmiddelet. Når man benytter et adsorpsjonsmiddel som har meget sterk adsorpsjon overfor kvikksølvioner eller, med andre ord, meget sterk affinitet overfor kvikksølvioner, men som har en moderat affinitet overfor gullioner, kan man få

en situasjon hvor et gullion-kompleksdannende elueringsmiddel må konkurrere med adsorpsjonsmiddelet for de dannede

gullioner i generatoren for å gjøre ionene tilgjengelige for eluering. Slike konkurrerende prosesser eller konkurrerende reaksjoner vil naturligvis avhenge av de respektive affiniteter hos adsorpsjonsmiddelet og elueringsmiddelet overfor de dannede gullioner i generatoren. Resultatet av slike prosesser, uavhengig av deres kompleksitet, er for dette formål gitt av den generelle balanse mellom de respektive konkurrerende reaksjoner, dvs. av fraksjonen av eluerbare gullioner, dvs. elueringsutbyttet. Når den generelle balanse mer virker til adsorpsjonsmiddelets fordel, får man lavere elueringsutbytter. I motsatt fall, når den generelle balanse virker mer i favør av elueringsmiddelet, får man høyere elueringsutbytter.

Det er nå blitt påvist at selv i negative situasjoner, dvs. når balansekonkurrerende prosesser favoriserer adsorpsj onsmiddelet mer, kan balansen ved passende behandling av generatorsystemet reverseres på en slik måte at de relativt lave elueringsutbyttene i høy grad kan forbedres. Slike behandlinger for å forbedre elueringsutbyttet kan f.eks.

være en deaktivering av adsorpsjonsmiddelet, dvs. en behandling hvor affiniteten hos adsorpsjonsmiddelet overfor gullioner undertrykkes i ønsket utstrekning, mens affiniteten overfor kvikksølvioner opprettholdes på et meget'høyt nivå. Slike behandlinger kan omfatte omdanning av en del av f.eks. de tiol-funksjonelle sluttgrupper til mindre reaktive grupper ved hjelp av en eller flere passende kjemiske reaksjoner såsom substitusjon, spaltning, kondensasjon o.l. En spesielt nyttig behandling kan være oksydasjon hvor et antall kjente reaksjoner kan benyttes, f.eks. oksydasjon med jod, brom, krom(III)syre, permanganat eller andre kjente oksyde-ringsmidler.

Når det er ønskelig å fjerne biprodukter av oksydasjonen såsom f.eks. mangandioksyd som skriver seg fra behandling med permanganat, kan andre passende reaksjoner såsom en reduksjonsreaksjon benyttes for å oppløse biproduktet og fjerne det fra generatoren ved vasking av kolonnen med en passende væske. For fjerning av mangandioksyd omfatter spesielt passende reduksjonsmidler således salter av hydroksyl-amin, salter av hydrazin, sulfitter eller svovelsyre, askorbater eller askorbinsyre, oksalsyrer eller oksalater, spesielt kaliumhydrogenoksalat eller andre kjente reduksjonsmidler. Etter fjerning av overskudd av reduksjonsmiddel og reaksjonsprodukter fra generatoren ved vasking av kolonnen med passende væske, kan generatoren elueres slik som nevnt foran for å få <195m>Au-holdig eluat med en radioaktivitet som er betraktelig høyere enn det man får fra den samme generator som ikke er underkastet den foran beskrevne behandling.

I den foran nevnte annen kombinasjon, dvs. et adsorpsjonsmiddel på silisiumdioksyd-underlagsmateriale modifisert med metallsulfid, kunne man observere en annen effekt, dvs. en situasjon hvor elueringsutbyttet av datter-• • 19 5m .... radioisotopen Au kan relateres til mengden radioaktivitet som er til stede i generatorkolonnen. Denne virkning som viser seg ved et lavere elueringsutbytte eller reduksjon av elueringsutbyttet når generatoren belastes med høyere

195m

aktivitet av stamisotopen Hg, er ikke uvanlig. Den samme effekt er også observert i andre radioisotopgenerator, og et typisk eksempel er f.eks. den velkjente teknetium-generator. Det er klart fastslått at et slikt fenomen er forårsaket av såkalt strålingsvirkninger som kan bidra til en omdanning av visse fraksjoner av datterradioisotopen til en kjemisk form som har en sterk affinitet overfor adsorpsjonsmiddelet som benyttes, og som derfor ikke lenger kan elueres.

Ved hjelp av en passende fremstilling av elueringsmiddelet er det imidlertid mulig å motvirke kjemiske forandringer forårsaket av strålingsvirkninger og å forbedre elueringsutbyttet selv i generatorer som er belagt med høy aktivitet hos stamisotopen. Et velkjent eksempel på

slike forebyggende tiltak når det gjelder teknetium-generatoren, er tilsats av oksygen eller et annet oksyderings-middel som beskrevet i f.eks. US patent nr. 3.664.964, for å forbedre elueringsutbyttet. Tilsvarende tiltak kan benyttes overfor radioisotopgeneratorer ifølge oppfinnelsen.

Det er også påvist at en reduksjon i radioaktiviteten i elueringsmiddelet kan undertrykkes ved tilsats av et passende radikalt rensemiddel til elueringsmiddelet. Passende radikale rensemidler omfatter organiske hydroksyforbindelser f.eks. glykose eller polyetylenglykol, nitrater eller nitritter, fortrinnsvis imidlertid et alkali-eller jordalkalimetallnitrat eller -nitritt såsom f.eks. natriumnitrat. Mengden radikalt rensemiddel som tilføres elueringsmiddelet, kan variere innenfor vide grenser, f.eks. fra ca. 0,0001 til 5 vekt- eller volumprosent, for tiden foretrukket. F.eks. vil tilsats av ca. 1% natriumnitrat til elueringsmiddelet forbedre elueringsutbyttet i generatoren på en slik måte at en belastning med <195m>Hg opp til en radioaktivitet på mer enn ca. 20 mCi er mulig uten påviselig reduksjon i elueringsaktiviteten. For praktiske formål er en belastning av generatoren med 19 yj 5mHg med en radioaktivitet på 1-300 mCi, fortrinnsvis 20,160 mCi, vanligvis passende. Det resulterende eluat som inneholder 19 ' J SmAu radioisotoper, er uten eller stort sett uten gull-bærer, er ikke-toksisk, og er av farmasøytisk akseptabel kvalitet.

195m P.g.a. den relativt korte halveringstid hos Au er det vanligvis foretrukket å tilføre eluatet til pasienten som skal undersøkes så snart som mulig etter eluering av

generatoren. Generatoren fremstilles derfor fortrinnsvis slik at man får et sterilt eluat, og at den direkte forbindelse med pasienten er mulig. En spesielt foretrukket radioisotopgenerator er en som kan tilføres i et lukket system, og som inneholder en eller flere av de følgende innretninger: (a) et reservoar som inneholder elueringsmiddelet, (b) en pumpeinnretning som kan benyttes både til å eluere generatoren og å tvinge det resulterende eluat inn i pasientens legeme, (c) et formuleringsreservoar med tilhørende mekanismer hvor en formuleringsvæske kan til-føres eluatet og (d) et bøyelig rør som er forbundet med en ende av de ovennevnte innretninger, og hvor den annen ende omfatter en del som er tilpasset til å forbindes med ytre innretninger som vanligvis benyttes i sykehus eller klinikk for å tillate en væske å strømme inn i blodkarene

eller legemsrommene i en pasient.

Et eksempel på en slik radioisotopgenerator

er vist i fig. 1. Som vist omfatter radioisotopgeneratoren 10 en generatorkolonne 12 som stort sett fullstendig er omgitt av avskjermingselementer 14, f.eks. bly, for å hindre utstråling av radioaktivitet. Generatorkolonnen 12 består av et sylindrisk hus 16 av glass eller lignende, hvor hver ende er lukket av forseglingsinnretning 18 som omfatter en gjennomtrengelig, elastomer stopper 20 og en overliggende metallhette 22 med en sentralt plassert åpning 24. Et sjikt av partikkelforbruket av adsorpsjonsmiddelet 26 i huset 16 er begrenset av et filter 28 som er knyttet til huset.

Øvre forseglingssystem 18 er gjennomtrengt av

en nål 30 som er knyttet til en kobling 32 plassert på ut-siden av avskjermingselementet 14 og som holdes i stilling av en elastomer plugg 33. Utløsbart festet til koblingen 32 er elueringsreservoar 38 med et stempel 40 og en tilhørende stempelstang 42 for manuell fremføring av elueringsmiddelet fra reservoaret gjennom nålen 30 og over i kolonnen 12. Hetten 44 er plassert på den øvre del av reservoaret 38 for å tillate at elueringsvæsken i reservoaret kan for-nyes.

,Det lavere forseglingssystem 18 i kolonnen 12

er gjennomhullet av elueringsledningen 34 som strekker seg utenfor avskjermingselementet 14 og ender i et beslag 36. Ut-løsbart knyttet til beslaget 36 i elueringsledningen 34

ved hjelp av passende andre beslag 46 er røret 48 av bøyelige materialer såsom organisk polymermateriale.

Røret 48 ender med beslaget 50 som passer til en tilførsels-nål (ikke vist) av den type som vanligvis benyttes for å sprøyte et stoff inn i en pasients legeme. Formuleringsreservoaret 52 er knyttet til elueringsledningen 54 ved hjelp av formuleringsledningen 53 som inneholder stoppe-klokken 54. Formuleringsreservoaret 52 skal inneholde en formuleringsvæske som kan tilsettes eluatet fra kolonnen 12 for å forandre sammensetningen på eluatet, for f.eks. å . fremstille et farmasøytisk preparat med forskjellige eller ytterligere virkninger når det tilføres pasienten, eller et farmasøytisk preparat med større forenlighet overfor kroppsvæskene med hensyn til fysiologisk aksepterbar pH, isotonitet etc.

Forskjellige sider ved oppfinnelsen vil bli beskrevet i større detalj med henvisning til følgende eksempler.

Eksempel I

Adsorpsjonsevnen hos et antall adsorpsjonsmidler for radioaktive kvikksølvioner blir bestemt ved forskjellige pH-nivåer. Resultatene er gjengitt i tabell A.

For hver bestemmelse blir en oppløsning av

195m

Hg i salpetersyre fremstilt, og oppløsningen deretter bragt til den ønskede pH i området 3 til 10 ved tilsats av en base. Den resulterende oppløsning inneholdt ca. 4 mg Hg/ml og hadde en radioaktivitet på ca. 10.000 pulser/sek/ml målt på en gammateller. Ca. 5 ml oppløsning av ca. 0,5 g av det spesielle adsorpsjonsmiddel ble deretter omrystet over natten i et glassrør og deretter sentrifugert. Etter fraskilling av det partikkelformede materialet fra den ovenstående væsken ble radioaktiviteten i væsken målt med en gammateller og sammenlignet med en standard oppløsning som ikke inneholdt noe absorberende middel. Hver bestemmelse ble utført tre ganger.

De forskjellige adsorpsjonsmidler som blir under-søkt, blir fremstilt på følgende måte, og i hvert tilfelle hadde den anvendte silikagel en porøsitet på 60R og en partikkelstørrelse i området fra ca. 0,063 til ca. 0,200 mm. Før hvert adsorpsjonsmiddel ble fremstilt, ble silikagelen renset ved oppslemming med konsentrert saltsyre, og etter henstand over natten vasket i ytterligere mengder saltsyre, vasket med destillert vann, filtrert fulgt av tørking ved ca. 105°C i en vakuumovn.

Tørr silikagel ble behandlet med en vandig opp-løsning som inneholdt 5% sinkklorid. Andre vannoppløselige sinksalter såsom sinknitrat, sinksulfat og sinkacetat kunne likeledes være benyttet. Overskudd av væske ble filtrert fra den resulterende oppslemming hvoretter den fuktige silikagelkake ble omsatt med et overskudd av en vandig oppløsning av et sulfid. Et hvilket som helst vann-oppløselig sulfid passer for formålet og likeledes, og til og med helst, hydrogensulfid, både i gassform og i vandig oppløsning. Eventuelt er oppløselige tiosulfater eller noen organiske svovelforbindelser som dekomponerer i vandige oppløsninger og gir svovel, tiolradikaler eller hydrogensulfid såsom tioacetamid, alkalisk tiourea o.l., likeledes nyttige for å fremstille sinksulfid. Etter dekantering, vasking med vann og tørking i vakuum, fikk man en modifisert silikagel som, avhengig av behandlingen, inneholdt ca. 0,1 til 20 mg ZnS, og fortrinnsvis ca. 0,8 til 10 mg ZnS pr. gram silikagel.

På tilsvarende måte ble silikagel modifisert med sølvsulfid fremstilt. Silikagel ble modifisert med sølv med en behandling med sølvnitratoppløsning fulgt av en reduksjon med askorbinsyre.

Silikagel modifisert med hydratisert mangandioksyd (HMDO) ble fremstilt ved å tilsette en oppløsning av 0,1 M mangansulfat til silikagelpartiklene, oppvarme den resulterende oppslemming til ca. 90°C og deretter dråpe-vis tilsette en oppvarmet, vandig, kaliumpermaganatoppløsning. Deretter ble oppslemmingen dekantert og de faste stoffer gjentatte ganger vasket med fortynnet salpetersyre. Oppslemmingen ble deretter filtrert, vasket med vann og tørket ved ca. 60°C i en vakuumovn.

En annen fremgangsmåte for å fremstille silikagel modifisert med HMDO består av suksessiv tilsats av en vandig permaganatoppløsning og en 30% hydrogenperoksyd-oppløsning til silikagelpartiklene, og at man følger resten av den ovennevnte fremgangsmåte.

Kjemisk bundne, funksjonelle grupper som inneholder SH, blir påført silikagel ved å behandle tørr silikagel med 10% oppløsning av en merkaptopropyltrimetoksysilan i et polart organisk oppløsningsmiddel såsom acetonitril i nærvær av små mengder fortynnet mineral-syre såsom en saltsyre for å danne en oppslemming. Etter reaksjon i ca. 10 min., fulgt av filtrering, vasking og vakuumtørking, fikk man en silikagel som hadde merkapto-propylgrupper kjemisk bundet til overflaten.

På tilsvarende måte til Si02-SH adsorpsjonsmiddelet fikk man kjemisk bundne, funksjonelle grupper som inneholdt NH2 på silikagel ved å omsette silikagel med en blanding av 10% oppløsning av N-(2-aminoetyl-3-amino-propyl)-trimetoksysilan i vann og en 0, 1% vandig eddiksyre. I tabell A nedenunder er den eksperimentelt bestemte, gjennomsnittlige fordelingskoeffisient KD for det radioaktive materialet gjengitt for hvert adsorpsjonsmiddel. K^ er definert som:

195m

En høy Kp-verdi antyder således at Hg er blitt effektivt absorbert på adsorpsjonsmiddelet. F.eks. vil en Kn-verdi på 10 antyde at minst ilca. 99% av kvikksølvet er absorbert og en K^-verdi på 10 antyde at minst ca. 99,9% av kvikksølvet er absorbert med adsorpsjonsmiddelet. I tillegg finner vanligvis toppadsorpsjonen for et spesielt adsorpsjonsmiddel vanligvis sted ved nær nøytral pH eller ved relativ lav surhet. Fra tabellen fremgår det at ved passende pH er de undersøkte adsorpsjonsmidler i stand til stort sett å adsorbere all 19 SmHg.

Eksempel II

Anvendeligheten av de forannevnte foretrukne kombinasjoner av adsorpsjonsmidler og elueringsmidler er illustrert ved de eksperimenter som er gjengitt i det føl-gende. Under utførelse av disse eksperimentene ble isotopen 2^Hg benyttet i stedet for stamisotopen "^^<m>Hg og isotopen 198 ■ • 195

Au 1 stedet for datter-radioisotopen ^Au. Denne substi-tusjonen ble gjort p.g.a. praktiske betraktninger ved at (1) eksperimentene med <1>^''Au er upraktiske p.g.a. den korte halveringstid og (2) 19 5mAu ville dannes kontinuerlig fra 195m

Hg, noe som vil forstyrre fortolkningen av resultatet. Eksperimentene som blir utført, gir imidlertid en tilsvarende god representasjon av fordelingen av kvikksølv- og gull-

ioner over adsorpsjonsmiddelet og elueringsmiddelet siden det er generelt akseptert at forskjellige isotoper av det samme element ikke skiller seg fra hverandre i fysikalske og kjemiske egenskaper med hensyn til oppløselighet, adsorpsjon o.l.

Eksperimentene ble utført på følgende måte:

Ca. 500 mg av adsorpsjonsmiddelet som skulle prøves, ble til-203 ført en adsorpsjonskolonne og belastet med Hg ioner som 195m beskrevet foran for å simulere belastning med Hg. Elu-eringsvæskene som ble benyttet ble fremstilt ved å oppløse 198 en mengde på 1-3 mg gull som inneholdt Au 1 1 ml vandig oppløsning som hadde en pH fra på 5-6 og som inneholdt 0,001 til 0.1 molar av en av de gullion-kompleksdannende midler som er gjengitt i tabell B. Elueringen ble utført ved å tilsette ca. 50 ml elueringsvæske på oversiden av den fylte kolonne og å samle eluatet på den nedre side i fraksjoner på ca. 5 ml. Mengden gull som ble benyttet pr. kolonne i hvert eksperiment, var mindre enn den generelle kapasitet hos adsorpsj onsmiddelet for ikke-kompleksdannet gull. Radioaktiviteten i eluatet ble bestemt ved hjelp av en gammateller. I tabell B, er prosentandelen 19y 8Au som ikke ble absorbert på adsorpsjonsmiddelet gjengitt. Den radionukleide renhet i eluatet ble bestemt med gammaspektrometri. I alle eksperimentene gjengitt i tabell B, var mindre enn 0, 1% 2 03Hg til-stede i eluatet. Eksperimentene ble utført enten 2 eller 3 ganger i hvert tilfelle.

■ Eksempel III

Et adsorpsjonsmiddel som består av silikagel

og sinksulfid fremstilles.

Silikagelen fremstilles ved å suspendere ca.

50 g silikagel med en partikkelstørrelse i området ca. 0,063 til 0,200 ml og en gjennomsnittlig porediameter på 60 Å i konsentrert saltsyre, hvoretter suspensjonen hensettes over natten. Den følgende dag filtreres suspensjonen gjennom et sintret glassfilter, og den våte kake vaskes med destillert vann inntil filtratet er nøytralt. Den rensede silikagel tørkes ved ca. 105°C i en vakuumovn. Den tørkede, syreforvaskede silikagel behandles deretter med overskudd av 5% vandig oppløsning av sinkklorid slik at man får en oppslemming. Etter filtrering av oppslemmingen får man en fuktig kake av silikagel mettet med sinkklorid. Den resulterende forbehandlede silikagel tilsettes i porsjoner til overskudd av en mettet oppløsning av hydrogensulfid i ca. 500 ml 0,02N eddiksyre mens oppløsningen omrøres, og hydrogensulfid føres gjennom. Etter omrøring i ytterligere 10 minutter dekanteres oppslemmingen og vaskes flere ganger med varmt vann. Silikagelen behandles deretter en gang til på samme måte med en oppløsning av hydrogensulfid i fortynnet eddiksyre. Etter vasking med vann fulgt av filtrering tørkes silikagel-produktet i en vakuumovn ved ca. 80°C. Det tørkede adsorpsjonsmiddel plasseres i en lukket flaske og behandles over natten i en Mini-roll mølle for å fjerne løst tilknyttede sinksulfid-partikler. Middelet suspenderes igjen i vann og vaskes ved gjentagne dekanteringer med vann inntil den ovenstående væske er fullstendig klar. Etter filtrering og rensing med vann tørkes middelet igjen ved ca. 80°C i en vakuumovn. Det tilveiebragte adsorpsjonsmiddel inneholder ca. 6,3 mg ZnS pr. g middel, og dette bestemmes ved kopleksometrisk titrering.

E ksempel IV

Et adsorpsjonsmiddel som består av kontrollert poreglass og sinksulfid fremstilles.

Ca. 20 g tørr, syreforvasket, kontrollert pore-glassunderlag med benevnelsen CPG-10-500 med en mesh størrelse 120/200 og en gjennomsnittelig porediameter på 530Å oppslemmes i et overskudd av ca. 2% vandig oppløsning av sinkklorid, og oppslemmingen avgasses under vakuum. Deretter behandles oppslemmingen på samme måte som beskrevet i eksempel III. Adsorpsjonsmiddelet som blir tilveiebrakt, inneholder ca. 5•5 mg ZnS pr. g middel bestemt ved fotometrisk bestemmelse .

Eksempel V

Et adsorpsjonsmiddel som består av kontrollert poreglass og sinksulfid fremstilles.

Ca. 10 g tørr, syreforvasket, poreglass-underlagsmateriale som i eksempel IV, oppslemmes i et overskudd av et 5% vandig oppløsning av sinkklorid, og oppslemmingen avgasses under våkum. Oppslemmingen som tilveiebringes på denne måten helles over i en stor, glass kromatografisk kolonne med et sintret glassfilter i bunnen. Overskudd av væske trekkes bort ved hjelp av et mildt vakuum, slik at kolonnen forblir fylt med fuktig, forbehandlete glasspartikler. Hydrogensulfid gass tilføres kolonnen under mildt trykk,og gjennomføringen fortsetter i ca. 15 minutter. Etter reaksjonen er avsluttet, fjernes overskudd av fri nitrogensulfid ved hjelp av en luft-strøm, og det fuktige materialet overføres fra kolonnen til

et beger og oppslemmes i vann. Oppslemmingen vaskes flere ganger ved dekantering med vann, filtreres og tørkes ved ca. 80°C i en våkum ovn. Adsorpsjonsmiddelet som tilveiebringes; behandles videre på samme måte som beskrevet i eksempel III. Adsorpsjonsmiddelet som tilveiebringes inneholder ca. 1.65 mg ZnS pr. g middel påvist ved fotometrisk bestemmelse.

Eksempel VI

Et adsorpsjonsmiddel som består av et underlagsmateriale og sinksulfid fremstilles.

Ca. 10 g pellikulært HPCL absorberende middel

* som selges under varemerket "Chromosorb LC-2" oppslemmes

i et overskudd av 5% vandig oppløsning av sinkacetat, og oppslemmingen utgasses under vakuum. Den tilveiebragte oppslemming behandles på samme måte som beskrevet i eks-

empel V. Det tilveiebrakte adsorpsjonsmiddel inneholder ca. 5.5 mg ZnS pr. g middel påvist ved fotometrisk bestemmelse.

Eksempel VII

Et adsorpsjonsmiddel som består av faste glasskuler, og kadmiumsulfid fremstilles.

Ca. 5 g tørre, syreforvaskede, faste glasskuler med en størrelse på fra ca. 0,15-0,18 mm suspenderes og spres deretter over et stort område i et kar som inneholder en vandig • oppløsning av 1x10 ^M kadmiumklorid, IM ammoniakk,

1 x 10~<2>M NaOH og 6 x 10~^M tiourea. Glassperlene hensettes

i oppløsningen i ca. 48 timer med en og annen bevegelse hos perlene slik at de forblir utspredt over et stort område og i et enkelt lag. Deretter filtreres glassperlene, vaskes i vann og etånol og tørkes ved ca. 80°C i en vakuumovn.

Adsorpsjonsmiddelet undersøkes under et mikroskop. Alle glassperlene synes å være homogent dekket med en glatt og kompakt film av kadmiumsulfid, tykkelsen ble an-slått til å være mindre enn lym.

Eksempel VIII

Et adsorpsjonsmiddel som består av faste glasskuler og et tynt lag som inneholder sinksulfid, fremstilles.

Ca. 5 g tørre, syreforvaskede, faste glassperler med en størrelse på ca. 0.15 - 0.18 mm sammen med en blanding av tørt og meget finfordelt sinksulfidpulver og sinkoksyd-pulver i et vektforhold på ca. 1:1, plaseres i en lukket flaske som inneholder flere små "Teflon"-stenger og snus på en Mini-roll mølle over natten. Produktet suspenderes i vann, vaskes ved gjentagne dekanteringer med vann til den ovenstående væske er fullstendig klar, tørkes deretter i vakuum ved ca. 80°C.

Det tilveiebrakte adsorpsjonsmiddel undersøkes deretter under mikroskop. Alle de undersøkte perlene synes å være belagt med et lag sinksulfid-sinkoksyd-partikler presset på overflaten av perlene. Homogeniteten i lagene er imidlertid mindre perfekt enn det man fikk ifølge fremgangsmåten ifølge eksempel VII.

Eksempel IX

Et adsorpsjonsmiddel som består av silikagel og forankrede, tiolfunksjonelle sluttgrupper fremstilles.

Til ca. 100 ml 10% (volumprosent) oppløsning av merkaptopropyltrimetoksysilan. i acetonitril, tilsettes ca. 5 ml IN HC1. Reaksjonsblandingen helles etter homogenisering-en umiddelbart over ca. 50 g tørr, syreforvasket silikagel fremstilt som i eksempel III, slik at det dannes en oppslemming i reaksjonsblandingen. Reaksjonen får gå i ca. 10 minutter ved værelsestemperatur under langsom omrøring. Oppslemmingen filtreres deretter gjennom et glassfilter, vaskes med tre porsjoner (50-75 ml) acetonitril, hvoretter det resulterende faste produkt tørkes over natten i værelsestemperatur under vakuum. Det tilveiebrakte adsorpsjonsmiddel analyseres med hensyn på innehold av frie SH-grupper under anvendelse av iodometrisk titrering. Resultatene viser ca. 14+_ 1 mg SH pr.

g adsorpsjonsmiddel.

Eksempel' X

En <lQ5m>Au-holdig væske fremstilles på en radioisotopgenerator.

En radioisotop-generator fremstilt ved å tilveie-bringe et lite glassrør som er lukket i sin nedre ende ved hjelp av et sintret glassfilter og ved å fylle røret med ca. 500mg modifisert silikagel som virker som et adsor<p>sjonsmid-del for stamisotopen. Silikagelen fremstilles ved de fremgangsmåter som er gjengitt i eksempel III. Adsorpsjonsmiddelet holdes på plass i kolonnen ved å lukke den åpne enden av røret med et porøst plastfilter som holdes på plass ved hjelp av en holdering av silikongummi. Kolonnen forsegles i begge ender ved hjelp av skiver av silikongummi og aluminiumhetter.

Etter at kolonnen er fylt med modifisert silikagel, belastes kolonnen med <195m>Hg ved å bringe det modifiserte silikagel -adsorpsjonsmiddel i kontakt med en oppløsning av radioaktivt kvikksølvnitrat med en pH på ca. 5-6, og oppløs-195m

ningen er tilveiebrakt ved å oppløse ca. 14 mCi Hg fra et cyclotron mål i ca. 2 ml konsentrert salpetersyre, fulgt av fortynning av det resulterende konsentrat med vann til ca. 10 ml

mens pH tilslutt justeres til slutt til ca. 5-6.

Ved belastning av kolonnen med den radioaktive 19 5mHg isotop, snus kolonnen på hodet slik at det sintrede glassfilteret er på toppen av kolonnen og deretter bringes ad-sorps j onsmiddelet i kolonnen i kontakt med isotopoppløsningen ved å- la oppløsningen strømme igjennom kolonnen gjennom det sintrede glassfilter. Ved å belaste kolonnen på denne måten, unngår man tilfeldig adsorpsjon av <195m>Hg på plastikkdelene

195m

av kolonnen. Adsorpsjon av Hg pa adsorpsjonsmiddelet er praktisk talt kvantitativ, og ikke mer enn ca. 0.009% av den tilførte aktivitet finnes i utløpet av kolonnen etter at til-førselen er avsluttet.

Et elueringsmiddel for kolonnen fremstilles ved å oppløse ca. 29,8 g natriumtiosulfat (5H20) og ca. 10 g natriumnitrat i ca. 1000 ml vann. Radioisotop-generatorkolonnen elueres i omsnudd stilling ved å innsprøyte ca. 2 ml elueringsmiddel til generatorkolonnen under trykk. I løpet

19 5m

av meget kort tid, ca. 2-3 sekunder, kan det Au-holdige eluat trekkes bort fra kolonnen. Eluatet har en radioaktivitet på ca. 8 mCi. Etter 3 til 5 minutter kan kolonnen elueres igjen. I hver eluering kan ca. 60 % av det teoretisk

195m

tilgjengelige Au elueres fra generatoren.

Antall millicuri i eluatet bestemmes fra telling av eluatet målt ved hjelp av en rask, enkelkanals gamma-ana-lysator under anvendelse av en gamma-energikanal på 261 keV. Den tilveiebrakte tellehastighet (etter vanlig geometri, ef-fektivitets- og dødtLdskorreksjoner) korrigert for tap av telling på grunn av nedbrytning av 19 5mAu under telletiden, og korrigeres også for tap av aktivitet i den tid som er gått mellom elueringen og start av tellingen for hvert eluat.

Den resulterende, korrigerte, tellehastighet for hvert eluat sammenlignes med en tellehastighet på en standard prøve som inneholder 195m Hg og 195mAu iso<t>oper i nedbrytningslikevekt, og igjen teller man gammastråler ved 261 keV. Fra denne sammenligning av tellehastigheter får man elueringsut-. 195m

bytter og antall millicuri Au i det tilveiebrakte eluat ved å ta hensyn til at forholdet mellom utstråling av gamma-stråler av 261 keV mellom 19 5mAu isotopen i ren form og mel-

lom <195m>Hg i nedbrytningslikevekt med <195m>Au er 0,88-0,90.

På tilsvarende måte bestemmes 19 SmHg gjennom-brytning i eluatet, d.v.s. radionuklidisk renhet i eluatet, (etter fullstendig forsvinning av eluert <1>^^<m>Au) ved å måle 261 keV gamma stråler utstrålt av 19 SmAu dannet i likevekt fra den gjenværende 19 SmHg, hvor netto tellehastighet igjen sammenlignes med standardprøven av ^^^ mEg/^^^ mAu i den til-førte væske. I alle målinger, viste den radionuklidiske renhet seg å være bedre enn 99, % noe som antyder at stort sett ingen forurensing av eluatet med stamisotopen finner sted. Maksimal forurensing som er funnet i eluatene fra et antall generatorer fremstilt i følge dette eksempelet, er ca. 0,3 til 0,4 % <1>^^<m>Hg under den første eluering av generatoren umiddelbart etter belastning av denne, eller når generatoren var belastet dagen før, under den første eluering neste morgen.

19 Sm

Forurensing med Hg faller av under etterfølgende eluenng-er til ca. 0,05 til 0,1 %.

Generatoren som er beskrevet her elueres ved forskjellige intervaller i løpet av flere dager, og det kort-este intervaH mellom elueringene er ca. 5 minutter. Verdiene nedenunder illustrerer virkningen av generatoren, verdiene er elueringsutbytter (Y), antall millicuri pr eluering (verdiene avtar med nedbrytningen av stamisotopen), og den radionuklidiske renhet (RN) i prosent av "^"""Hg gjennom-brytning i de tilveiebrakte eluater:

En annen generator fremstilt som beskrevet i 195m

eksempelet og som tilføres ca. 11.7 mCi <JJ> Hg, gir følgende

verdier ved gjentagne elueringer:

Ennu en annen generator fremstilt som beskrevet i eksempelet men som inneholder et annet porsjonsadsorpsjons-middel i følge eksempel III, som omfatter ca. 6,2 mg ZnS pr. g middel, og som tilføres ca 83 mCi <1>^^<m>Hg, gir følgende verdier ved gjentagne elueringer:

Eksempel XI

195m

En v Au-holdig væske fremstilles.

En generator fremstilles som beskrevet i eksempel X borsett fra at et adsorpsjonsmiddel fremstilt i føl-ge eksempel IV benyttes. Generatoren tilføres ca. 3.8 mCi 195m

Hg og elueres som i eksempel X. Følgende verider tilveiebringes ved gjentatt eluering:

Eksempel XII

En Au holdig væske fremstilles.

En generator fremstilles som i eksempel X bortsett fra at et adsorpsjonsmiddel fremstilt i følge eksempel V

"I Q Cm

benyttes. Generatoren tilføres ca. 3.8 mCi Hg og elueres som i ekeempel X. Følgende verdier fåes ved gjentagne elueringer av generatoren:

Eksempel XIII

195m

En ^ Au-holdig væske genereres ved et elueringsmiddel som inneholder en gull-bærer.

En generator fremstilles i følge eksempel X, bortsett fra at adsorpsjonsmiddelet er fremstilt i følge eksempel VI. Generatoren tilføres ca. 4.8 mCi <1>^^<m>Hg. Eluering av generatoren den første dag ble utført på samme måte som eluering av generatoren beskrevet i eksempel X, men på den annen dag utføres elueringen med et elueringsmiddel med samme sammensetning som videre inneholder tilsatt gull som bærer

i konsentrasjon på ca. 3 Vg Au/ml elueringsmiddel. Den tre-dje dag elueres generatoren med et elueringsmiddel som inneholder ca. 10 yg Au/ml som bærer. Følgende verdier fås fra elueringene:

Eksempel XIV

En generator fremstilles etter fremgangsmåten i eksempel X bortsett fra at man benytter et adsorpsjonsmiddel fremstilt i følge eksempel VII. Generatoren tilføres 6.0 mCi 195m

Hg og elueres som beskrevet i eksempel X. Følgende verdier tilveiebringes:

Eksempel XV

19 5m

En Au-holdig væske fremstilles.

En generator fremstilles ifølge fremgangsmåten i eksempel X bortsett fra at adsorpsjonsmiddelet fremstilles som i følge eksempel VIII. Generatoren tilføres 5-8 mCi

<1>^^<m>Hg og elueres som i eksempel X.

Følgende verdier tilveiebringes ved gjentatte elueringer:

Eksempel XVI

IQ SmAu-holdig væske fremstilles under anvendelse av forskjellige, deaktivierte adsorpsjonsmidler.

Fem generatorer fremstilles i følge fremgangsmåten fra eksempel X, borsett fra at man benytter et adsorpsj onsmiddel fremstilt i følge eksempel IX i hver generator. Alle generatorer tilføres ca. 5 mCi <195m>Hg som beskrevet i eksempel X.

Generator 1, som tjener som kontroll, elueres på normal måte som beskrevet i eksempel X. Følgende verdier tilveiebringes:

Efter tilførsel, behandles generator 2 ved å vaske kolonnen med følgende oppløsninger ( i samme rekkefølge som angitt) for å få en kjemisk deaktivéring av adsorpsjonsmiddelet:

■ a) kaliumpermanganat, o.l N, 10 ml,

b) TRISAM pH 5.2, 10 ml (oppløsningen fremstilles ved å nøytralisere 2.0 ml konsentrert salpetersyre, fortynnet til ca. 10 ml med vann, med en vandig oppløsning av IM Tris (hydroksy-methyl )-aminomethan og 3M ammoniakk til pH 5.2 og ytterligere fortynning av den resulterende oppløsning til ca. 20.0 ml med vann),

c) Mettet oppløsning av kaliumhydrogenoksalat, 10 ml, d) 0.1 M oppløsning av tris (hydroksymethyl)-aminometannitrat med pH 8, 10 ml, e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eksempel X, 10 ml.

Etter den overnevnte behandling, elueres generator 2 på samme Tiåte som beskrevet i eksempel X. Følgende verdier tilveiebringes ved gjentatte elueringer:

Etter tilførsel, behandles generator 3 kjemisk ved å vaske med følgende oppløsninger: a) 5% oppløsning av kromtrioksyd i 1% eddiksyre, 10 ml, b) 0,1 M oppløsning av Tris (hydroksymethyl)-aminometannitrat med pH 8, 10 ml, c) 10 % oppløsning av ammoniumklorid i ammoniakk fortynnet med vann 1:1, 10 ml, d) TRISAM pH 5,2, 10 ml (sammensetning som angitt ovenfor), e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eksempel X, 10 ml..

Etter den ovennevnte' behandling, elueres generator 3 på samme måte som beskrevet i eksempel X. Følgende verdier tilveiebringes:

Første eluater fra disse eksperimenter hadde en lys gulaktig farge.

Etter tilførsel ble generator 4 behandlet ved vasking av kolonnen med følgende oppløsninger:

a) Kaliumpermanganat 0,1N, 10 ml,

b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (sammensetning som angitt ovenfor),

c) 5% natriumascrobat pH 4,5, 10 ml,

d) 0.1 M oppløsning av Tris (hydroksymethyl)-aminometannitrat med pH 8, 10 ml, e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eks empel X, 10 ml. Etter den ovennevnte behandling, élueres generator 4 på samme måte som beskrevet i eksempel X. Følgende verdier tilveiebringes ved gjentagne elueringer:-

Etter tilførsel, behandles generator 5 ved vasking med følgende oppløsninger: a) Kaliumpermanganat 0,1N, 10 ml, b) TRISAM pH 5-2, 10 ml (sammensetn. som angitt

ovenfor),

c) 3% hydroksylaminhydroklorid, 10 ml,

d) 0,1 M oppløsning av Tris (hydroksymethyl)-aminometannitrat med pH 8, 10 ml, e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eksempel X, 10 ml.

Etter denne behandling elueres generator 5 på vanlig måte som beskrevet i eksempel X. Følgende verdier tilveiebringes .

Fra de ovennevnte eksperimenter med generator-ene 2-5 er det åpenbart at ved kjemisk behandling av et adsorpsj onsmiddel som inneholder et SH kompleksdannende ligand, kan man få en generator som gir høye elueringsutbytter.

Eksempel XVIII

Et <195m>Au-holdig eluat tilføres et eksperiment-dyr for å bestemme effektiviteten av eluatet når det gjelder å studere den venstre ventrikkel-funksjon så som veggbevegelse og beregning av parametre for funksjonslignende utstøtnings-fraksjon og vurdere visualiseringen av strømning gjennom krans-arteriesystemet, utpumping av blod fra det venstre ventrikkel-hulrom. Dyret som velges for eksperimentet^ er en gris p.g.a. likheten mellom dens krans-arteriesystem og menneskets.

En ung gris med en vekt på ca. 27-5 kg aneste-seres ved intubering, etter en intamuskulær innsprøytning av azaperone, fulgt av intravenøs tilførsel av metidomate, og til-førsel av en gassblanding av oksygen, nitrogenoksyd (^0) og 1-2% haloten. Ved et lite innsnitt, eksponeres den høyre halspulsåren av dyret og åpnes på dette området. Gjennom denne åpningen tilføres et Swann-Ganz kateter og, under rønt-kenundersøkelse, føres frem gjennom venstre ventrikkel til den pulmonare arterien slik at man fjerner den høyre ventrik-kelaktivitet som en kilde for målt aktivitet. Dyret ble deretter plasert under et Searle PhoGamma III gamma-kamera som er forbundet til en ADAC datamaskin og utstyrt med en kolli-mator passende for en gjennomsnittlig energi på ca. 300 KeV. Tappeåpningen i radioisotopgeneratoren beskrevet i eksempel X forbindes direkte med kateteret.

Under etterfølgende undersøkelse, ble et antall adskilte mengder eluat tilført dyret. I hver tilførsel, ble ca. 2 ml Au-holdig eluat med en aktivitet på 5-6 mCi inn-sprøytet direkte gjennom det tilførte kateteret fulgt av ca. 3 ml isoton saltoppløsning like etter for å skylle all radioaktivitet fra kateteret og inn i sikulasjons-systemet hos dyret.

Med dyret i vetrodorsal stilling utføres til-førselen 10 ganger og deretter to ganger med dyret i lateral stilling. Billerdannelsen lages i en datamaskin og studeres etterpå. Den registrerte informasjon benyttes for å fremstille kurver av aktivitetsvariasjonen på forskjellige områder av hjertet. Fig. 2 viser to kurver som angir aktivitetsvaria-sj onene over venstre ventrikkel, venstrekurven med eksperimental dyret i ventrodorsal stilling, og den høyre kurven med eksperimental dyret i lateral stilling. Den målte radioaktivitet i pulser ("tellinger") gjengis langs horisontalaksen.

Den vertikale akse er tidsaksen hvor 10 enheter ("rammer") tilsvarer 0.5 sekunder. Regulært gjentatte bølgebevegelser på ca. 1 pr. halve sekund kan observeres gjennom hele kurvens lengde og disse bevegelser viser kontraksjonene av hjertet. Disse kurver viser klart kontraksjonsbevegelsene i hjertet og

i tillegg er det klart at f.eks. den tiende studie ikke for-styrres av aktivitet som er igjen fra de forangående studier.

Fra de eksperimentelle resultater kan det observeres at dyret under narkosen ikke viste noe tegn til at det ikke kunne motstå 12 direkte innsprøytninger av det <195m>Au-holdige eluat, og god visuell informasjon kan tilveiebringes med hensyn til plassering,, form og bevegelse av den venstre halvdel av hjertet og av de store blodkar. Informasjonen passer for bestemmelse av kontraksjon av ventrikkelhulrommet og således kan unormale kontraksjoner i hjertet, hvis disse er til stede, observeres. Siden informasjonen tilveiebringes bare fra noen få slag av hjertet, er det mulig å bestemme forandring i hjerteveggsbevegelsen under små forandringer i arbeidsbet-ingelser såsom øvelsesbelastninger som øker litt om gangen. Informasjonen er av samme type som man kan få fra menneskelige pasienter for å beregne klinisk verdifulle data. Dyre-eksperi-195m mentet illustrerer derfor den spesielle anvendelighet av

195m

Au-generatoren og Au-holdig eluat for menneskelig anvendelse .

Eksempel XIX

Fremgangsmåten i eksempel XVIII gjentas med en annen gris med en vekt på ca. 25 kg. Før tilførsel av 19 SmAu-holdig eluat, ble imidlertid grisen gitt ca. 5-6 mCi pertech-netat etter opprinnelig innsprøytning av pyrofosfat. Ved å skru gamma-kamera på 140 keV energi kanalen, ble fordelings-mønsteret av <99m>Tc merkede erytrocytter benyttet for posi-sjonering av hjerte-hulrommet under gamma-kameraet. Utstrål-99m

ingen fra Tc påvirket ikke de etterfølgende målinger fra "L^^mAu-holdig eluat.

195m

Etter tilførsel av det ' J Au-holdige eluat gjen-195m

nom kateteret, ble fordelingen av Au målt ved å utføre dynamiske studier i ca. 10.1 sekunder mens man brukte rammer på ca. 50 millisekunder i en 32 x 32 hukommelsesmatrise.

Disse studier ble deretter analysert ved å legge sammen alle rammer i en 10 sek. dynamisk studie og, med eller uten å kon-99m

sentrere Tc blodmengde-bilde, kartlegge det omtrentlige område av interesse i den venstre ventrikkel. Etter at man har tilveiebrakt tids/aktivitetskurven for dette området fra datamaskinen, og under anvendelse av standard regnemaskin software, kunne slagene av den venstre ventrikkel hvorunder aktivitets bolus passerte gjennom den venstre ventrikkel skil-les ut, noe som vanligvis omfattet 4 eller 5 slag. Slag av lik lengde ble deretter lagt sammen til en serie som omfattet en hjertesyklus og deretter vist som en filmsløyfe for å studere veggbevegelsene. Utstøtningsfraksjoner ble beregnet fra rammer som inneholdt slutt-diastolisk og slutt-systoliske

bevegelser av hjertesyklusen bestemt fra tids/aktivitets-kurven i film sløyfen.

Eksempel XX

Fremgangsmåten for eksempel XIX ble gjentatt

med en annen ung gris, bortsett fra at <195m>Au-holdig væske ble innsprøytet i den høyre side av hjertet i stedet for å gå forbi den høyre side av hjertet med et Swann-Ganz kateter ved å trekke kateteret tilbake til den øvre cavalåre. Radioaktiviteten tilført i hver oppløsning fra generatoren var ca. 25 til 30. mCi. Ved å følge den utsendte stråling, fikk man informasjon med hensyn til den representative hjertesyklus.

Eksempel XXI

Fremgangsmåten fra eksempel XIX ble gjentatt på en annen ung gris, bortsett fra at eluatet ble tilført ved å innsprøyte eluatet ved roten av aorta gjennom et kateter til-ført gjennom caroidarterien og mengden radioaktivitet var ca. 25 til 30 mCi pr. eluering. Informasjonen fra utsrålt radioaktivitet simulerer utstøtning fra den venstre ventrikkel av hjertet.

Eksempel XXII

Et adsorpsjonsmiddel som består av porøse poly-styrenkuler,og sinksulfid fremstilles.

Ca. 10 g for-rensede, makroretikulære poly-styrenkuler (20-50 mesh) selges under varemerket "Bio-Beads SM-2" og_ tørkes ved ekstraksjon med petroleter og

etanol, oppslemmes i ca. 50 ml av en 5% oppløsning av sinkacetat i 60 volum-% eddiksyre, hvoretter oppslemmin-

gen avgasses under vakuum. Etter filtrering av oppslem-

mingen tilsettes.de fremdeles fuktige kuler i små porsjo-

ner til et overskudd av mettet oppløsning av hydrogen-

sulfid i ca. 500 ml vann, mens oppløsningen omrøres og hydrogensulfid gjennomføres. Etter omrøring i ytterligere 10 min. dekanteres oppslemmingen og vaskes flere ganger med varmt vann. Polystyren.behandles en gang til på samme måte med en oppløsning av hydrogensulfid i vann. Etter vasking med

vann fulgt av filtrering, oppslemmes den resulterende, våte kake av adsorpsjonsmiddel igjen i ca. 200 ml vann, og oppslemmingen kokes i ca. 15 minutter for å fjerne de siste spor av hydrogensulfid. Etter avkjøling, vasking med vann og filtrering, oppslemmes adsorpsjonsmiddelet i et lite overskudd av vann og lagres under vann. Adsorpsjonsmiddelet som tilveiebringes inneholder ca. 10 mg ZnS pr gram tørrstoff bestemt ved kompleksometrisk titrering.

Ek sempel XXIII

195m

En Au-holdig væske fremstilles.

En generator fremstilles i følge fremgangsmåten

i eksempel X, bortsett fra at adsorpsjonsmiddelet som benyttes fremstilles i følge eksempel XXII. Generatoren tilføres ca. 9.6 mCi "^"^Hg og elueres på samme måte som i eksempel X.

Følgende verdier tilveiebringes ved gjentatte elueringer:

Claims (29)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel "<*>"^<m>Au-holdig væske som kan administreres direkte i et levende individ, og som er , -» • r.. j. 195mT, . , 195m, , vesentlig fri for Hg-ioner, hvor Au er en datterradioisotop av "^^<m>Hg-ionene, karakterisert ved at man a) adsorberer 19 5mHg på et kjemisk og radiolytisk stabilt adsorpsjonsmiddel som har en betydelig høyere affinitet for kvikksølvioner enn for gullioner, og 195m b) eluerer Au datter-radioisotopen med et elueringsmiddel som selektivt omdanner "^<5m>Au-ioner til en eluerbar form i nærvær av den adsorberte "^^mHg stam-radioisotopen, og som er ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som adsorpsjonsmiddel anvendes aktivert karbon, sølv, hydratisert mangandioksyd eller metallsulfider, og at det som elueringsmiddel anvendes en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel oppløsning som selektivt omdanner <19>5mAu til en eluerbar form.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som kvikksølvion-bindende middel anvendes et metallsulfid valgt fra sinksulfid, zirkoniumsulfid og sølvsulfid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som adsorpsjonsmiddel anvendes et underlagsmateriale valgt fra silisiumdioksydgel, aluminiumoksyd, naturlig eller syntetisk aluminiumsilikat, aktivert karbon og glass.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel som inneholder et underlagsmateriale valgt fra polymerer og kopolymerer av styrenene.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel som omfatter et partikkelformet underlagsmateriale og et kvikksølvion-bindende materiale på overflaten av partiklene av underlagsmaterialet, eventuelt avsatt gjennom kjemisk binding.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at det anvendes et kvikksølvion-bindende materiale som omfatter en gruppe i endestilling valgt fra tiol-, hydroksy-, karbamat-, ditiokarbamat-, xantat- og karboksygrupper.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gullion-kompleksdannende middel i elueringsmiddelet velges fra aminer, aminosyrer og svovelholdige forbindelser.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det gullion-kompleksdannende middel velges fra tiosulfat, tris(hydroksymetyl)-aminometan, hippurat, glutation, merkaptopropionylglycin, tiomalat, tiosalicylat og ronadid.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som elueringsmiddel anvendes en oppløsning av et gullion-kompleksdannende middel som inneholder en mindre mengde gullbærer.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som elueringsmiddel anvendes en oppløsning av et gullion-kompleksdannende middel som inneholder et oppløst radikal-rensemiddel valgt fra alkalimetall-nitrater, jordalkalimetallnitrater, alkalimetallnitritter og jordalkalimetallnitritter.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel for stam-isotopen 19 5mHg som omfatter partikkelformet silisiumdioksydgel hvor partiklene har sinksulfid på overflaten og at det anvendes et elueringsmiddel for datter-radioisotopen som er en oppløsning av tiosulfat.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel for stam-isotopen som omfatter partikkelformet silisiumdioksydgel, hvor partikelene har hydratisert mangandioksyd på overflaten, og det anvendes et elueringsmiddel for datter-radioisotopen som er en oppløsning av et gull-kompleksdannende middel valgt fra tris(hydroksymetyl)aminometan og hippurat.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel for stamisotopen som omfatter partikkelformet silisiumdioksydgel, hvor et elueringsmiddel for datter-radioisotopen som er en.oppløsning av et gullkompleks-dannende middel valgt fra glutation og tiomalat.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel for stamisotopen som omfatter partikkelformet silisiumdioksydgel hvor partiklene har sølv på overflaten og ved at det anvendes et elueringsmiddel for datter-radioisotopen som er en oppløsning av et gullkompleks-dannende middel valgt fra glutation, merkaptopropionylglycin og tiomalat.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel for stamisotopen som omfatter partikkelformet silisiumdioksydgel, hvor partiklene på overflaten har kjemisk bundet til seg grupper med tiolfunksjoner i endestilling, og at' det anvendes et elueringsmiddel for datter-radioisotopen som er en oppløsning av tiosulfat.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes et adsorpsjonsmiddel for stam-isotopen som omfatter partikkelformet silisiumdioksydgel, hvor partiklene på overflaten har kjemisk bundet til seg grupper med aminofunksjoner i endestilling, og ved at det anvendes et elueringsmiddel for datter-radioisotopen som er en oppløsning av tris(hydroksymetyl)-aminometan.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 1-17, karakterisert ved at det kvikksølvion-bindende materiale velges fra grupper som består av makrocykliske, heteromakrocykliske og polycykliske ligander.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 1-18, karakterisert ved at det anvendes et kvikksølvion-bindende materiale som er blitt underkastet deaktiverings-behandling slik at materialet har en redusert adsorpsjonsaffinitet overfor gullioner.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at deaktiveringsbehandlingen består av en kjemisk reaksjon fra substitusjons-, spaltnings-, kondensasjons- og oksydasjons-reaksjoner.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at det ved deaktiveringsreaksjonen som er en oksydasjon, benyttes et oksydasjonsmiddel valgt fra jod, brom, kromsyre og pergamanganat.

22. Radioisotopgenerator for generering av en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel ^5mAu-holdig væske som kan administreres direkte i et levende individ og som er vesentlig fri for <195m>Hg-ioner, hvor <195m>Au er en datterradioisotop av <19>5mHg-ionene, innbefattende en beholder med et adsorpsjonsmiddel og en beholder for opptak av et elueringsmiddel for eluering av nevnte datterradioisotop som selektivt omdanner <195m>Au-ioner til en eluerbar form, og som er ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel, karakterisert ved at adsorpsjonsmiddelet består av et kvikksølvion-bindende materiale som har en betydelig høyere affinitet for kvikksølvioner enn for gullioner, og at Hg er adsorbert på adsorpsjonsmiddelet som en stam-radioisotop.

23. Radioisotopgenerator ifølge krav 22, karakterisert ved at adsorpsjonsmiddelet er valgt fra aktivert karbon, sølv, hydratisert mangandioksyd og metallsulfider, og at elueringsmiddelet er en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel oppløsning som selektivt omdanner ^"<9>^<m>Au til en eluerbar form.

24. Radioisotopgenerator ifølge krav 22, karakterisert ved at det kvikksølvion-bindende materiale er et metallsulfid valgt fra sinksulfid, zirkoniumsulfid og sølvsulfid.

25. Radioisotopgenerator ifølge kravene 22-24, karakterisert ved at adsorpsjonsmiddelet består av et underlag valgt fra silisiumdioksydgel, aluminiumoksyd, naturlig eller syntetisk aluminiumsilikat, aktivert karbon og glass.

26. Radioisotopgenerator ifølge krav 22, karakterisert ved at adsorpsjonsmiddelet inneholder et underlagsmateriale valgt fra polymerer og kopolymerer av styren.

27. Radioisotopgenerator ifølge krav 22, karakterisert ved at adsorpsjonsmiddelet inneholder et partikkelformet underlagsmateriale, og ved at det kvikksølvion-bindende materiale er på overflaten av partiklene av underlagsmaterialet.

28. Radioisotopgenerator ifølge krav 25-27, karakterisert ved at det kvikksølvionbindende materiale er kjemisk bundet til overflaten av partiklene i underlagsmaterialet .

29. Radioisotopgenerator ifølge krav 28, karakterisert ved at det kvikksølvion-bindende materiale inneholder en gruppe i endestilling valgt fra tiol-, amino-, hydroksy-, karbamat-, ditiokarbamat-, xantat- og karboksy-grupper.