SE448281B - Sett att framstella en icke-toxisk 721 729 725 72m au-haltig vetska samt radioisotopgenerator och adsorptionsmedel herfor - Google Patents

Description

i44s 291, utföras' på ett sjukhus eUer kliniskt laboratorium för att effektivt producera en 'sådan radioisotop, som har relativt kort halveringstid, med ett minimum av stråiningskomplikationer.

Av de många möjliga radioisotoperna skulle radioisotopen wjmAu uppenbarligen vara mycket' lämpad för ovannämnda syften, eftersom 195 mAu endast emitterar gamma-strålar, varvid de emitterade strålarna har lämplig energi (ca 261 keV) och strålarna emitteras i tillräcklig mängd för att möjliggöra _ observation med en lämplig detekteringsapparat såsom en gamma-kamera. Vidare är halveringstiden-för 195 mAu endast ca 30,6 sekunder. 195mAu-radioisotopen bildas_ som en isönderfallsprodukt av moder- 195m isotopen Hg, som har en. halveringstid på ca-40 timmar, vilket är tillräcklig varaktighet för praktisk användning. Moderisotopen kan produceras i en cyklotron genom bestrålning av 197 Au-med protoner och därefter isolering av moder- isotopen 'från det exponerade materialet. , V.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, Ed. 'Subramanian et al., Soc. Nucl.- Medic; inc., N.Y. 1975, pp. 1236-245) har angivit att alstring av 195mAu från 195 mHg varit under undersökning och att en separation av moderisotopen och dotterradioisotopen med hjälp av en jonbytare studerats. Under meilantiden har ' dock ingen ”publikation rapporterat att någon' lyckats att på tillfredsställande sätt åstadkomma 'denna radioisotop, vilkensynesrvara väl lämpad för vissa radio- . 'diagnostiska undersökningar.

' Vidare har ovannämnda litteraturartikel föreslagit användning av en* jonbytare vid separationiav lfiml-lg-rnoderisotopen från 195 mAu-isotopen. En jonbytare förstås vanligtvis vara” ett harts, exempelvis ett sulfonerat fenol- formaldehydharts eller ett fenolformaldehydharts försett' med andrafunktionella I grupper. Emellertid skulle dessa hartser eller sampolymerisat vara föga lämpade 195m att tjänstgöra som adsorptionsrnedel för Hg-moderisotopen, eftersom deras adsorptionsförmäga förfkvicksilverjoner vanligtvis inte skiljer sig nämnvärt från ' adsorptionsförmågan för guldjoner, och dessutom är deras strålningsstabilitet vanligtvis ganska låg. Vidare innehåller dessa hartser ofta monomerer eller andra 7 ylåigmolekylära föreningar, vilka kan förorena eluatet vid eluering av dotter- _- isotopen. Beroende' Kpâdenírelativt-korta' halveringstiden för dotterisotopen blir det i praktiken omöjligt-att genomföra någon rening av eluatet.

”I enlighet med en 'aspekt av uppfinningen anvisas ett sätt att framställa en 195m Am 195mHg haltig vätska på enkelt och effektivt sätt genomatt adsorbera på ett lämpligt adsorptionsmedel och- därefter geluera dotterisotopen 195mAu från adsorptionsmedlet med något lämpligt elueringsmedel, varvid 'adsorptionsmedlet J; o (5 l\ i? -io ' I' 735 ' radioisotopgeneratorn kapabel att producera en' Nvätska, varvid sättet-l innefattar administrering till ettdjur av den 448 281 innefattar ett. kvicksilverjonbindande material med större adsorptionsaffinitet för kvicksilverjoner än för guldjoner. Vid en annan aspekt av uppfinningen 195m AU_ tillhandahållsen radioisotopgenerator kapabel att producera en haltig vätska, varvid- 'generatorn innefattar ett adsorptionsmedel innehållande» ett kvicksilverjonbindande material, som har starkare adsorptionsaffinitet för kvick- l95m Au silverjoner än för guldjoner. Sättet 'att framställa en -haltig vätska och 195 mAu-haltig vätska i enlighet med föreliggande uppfinning används företrädesvis i samband' medförfaranden för att genomföra radiodiagnostíska undersökningar hos varmbiodiga djur såsom människa, speciellt vid undersökningar av djurets hjärta. Andra potentiella användningar för den 195 mAu-haltiga vätskan är vid studier av perifer arteriell blodförsörjningqsåsom njurartärflödesstudier, cerebral-arteriella flödesstudier och liknande., Som 'en tillämpning» av uppfinningen anvisas sålunda ett sätt att wjmAu-halfig genomföra radiodiagnostisk undersökning med användning av en ' 195m Au_ haltiga vätskan och övervakning av den radioaktivitet, som emitteras från djuret på önskat ställe", Lex. hjärtat eller del därav.

I ritningarnaär _ figur l entvärsektionsvy av en radioisotopgenerator, som är speciellt 195m Am anpassad för alstring av en haltig vätska, och figur 2 illustrerar den typ av data, som kan erhållas vid administrering, av en.. l-”mAu-haifig vätska uu en djur. _ Som ovan *nämnts utnyttjar framställningssättet och generatorn enligt f uppfinningentett adsorptionsmedel innehållande ett kvicksilverjonbindande mate- rial, semi kännetecknas av att det -har starkare adsorptionsaffinitet för kvicksilverjoner än för guldjoner, Detta särdrag' för adsorptionsmedlet kan åstadkommas av ett gbrett spektrum av kvicksilverjonbindande material ingående i adsorptionsmedlet. Lämpliga kvicksilverjonbindande material kan vara organiska eller oorganiska och' .inkluderar aktivt kol, silver, hydratiserad rnangandioxid, sulfiderav metaller med en atomvikt på* minst 25 såsom zinksulfid,järnsulfid, mangansulfid, zirkoniumsulfid och silversulfid, och kvick- silverkomlplexbindande eller ekelaterande föreningar såsom sådana innehållande tiol-, amino-, hydroxi-, karbamat-, ditiokarbamab, xantat- eller karboxifunk- tioner i ett terrninalteller slutläge,jdvs. som en terminal funktionell grupp hos föreningen. Även om alla de ovan angivna kvicksilverjonbindande materialen .fungerar tillfredsställande vad gäller att förse adsorptionsmedlet med kraftigare l5 zo" 448, 281? adsorptionsaffinitet *för kvicksilverjoner än ”för guldjoner, så kan vissa av materialen, när de användsenbart, vara bristfälliga vad gäller andra egenskaper 'såsom mekaniska och 'flödesegenskapen vilka är önskvärda för att möjliggöra för l adsorptionsmedlet att effektivt 'adsorbera 9v5mHg och' 'medge eluering av l95mAu_ ¿ i _ L Exempelvis kanivissargav de ovannämnda kvicksilverjonbindande mate- rialen såsom silver, hydratiserad mangandioxidoch metallsulfider ha en adsorpti- vitet som, under lämpliga betingelser, ger en utmärkt separation mellan* kvicksilver-t och guldjoner, men ”deras normala strukturella och mekaniska egenskaper såsom packningsflödesegenskaper kan vara otillräckliga för effektiv e 195m produktion av den' 'Au-haltig vätska från adsorberad 195m, _ Hg när dessa material används som enda radsorptionsmedel.

' Följaktligenrärydet föredraget att det kvicksilverjonbindande materialet _ hos adsorptionsmedlet utnyttjas i samband med ett lämpligt substratmaterial. Ü Det kvicksilverjonbindande materialet kan kombineras med substratmaterialet, t.ex. som -en fysikalisk' blandning såsom en blandning av finfördelade fasta substanser, som ettlíyllmedel inom substratmaterialet, somgen ytbeläggning på 's'ubstratmaterialet, eller också kan det vara kemiskt bundet till lsubstrat- materialet. Substratmaterialet är företrädesvis, men inte nödvändigtvis, gene; i rellt kapabeltatt bidra till adsorptionenav kvicksilverjoner* och separationen av kvicksilverjoner ochguldjoner. Aktivt kol ärett exempel på ett substratmaterial, som är kapabelt-att bidra tilladsorptionen av kvicksilver-joner och separationen .av kvicksilverjoner 'och guldjoneiygeftersom detta material verkar som ett kvicksilverjonbindande material. Andra lämpliga substratmaterial kan väljas från ett brettæ spektrum av normalt fasta, väsentligen, organiska och -oorganiskai _ material, vilka har denrnödvändiga ickeétoxiciteten, kemiska och strâlningsstabi- liteten och mekaniska egenskaper som *ger goda packnings-och flödeskarakte- i « . ristika för vätskor 'Ksomiipasserar därigenom. lt allmänhet, är sådana substrat- iso I material partikulära och de är företrädesvis finfördeladel Även om storleken på partiklarna på substratrnaterial kan variera betydligt", så ligger partiklarna företrädesvis iområdet från ca 0,005 till ”ca l,0 mm. Samma kriterier är tillämpliga när det kvicksilverionbindande materialet utgör den enda kompo- fnenten i adsorptionsmedlet. fLämpliga substratmaterial för användning i adsorp- tionsmedelihbegriper silikagel, aluminiumoxid, naturliga eller syntetiska sub- stanser innehållande silikater -sâsom aluminiumsilikat som primär beståndsdel, och aktivt kol. *Generellt kangdessa substratmaterial karakteriseras som substrat- material av porös typ. Andra lämpliga substratmaterial inbegriper kommersiellt I: -fi q; io ' 448 2s1l tillgängliga kromatografiska packningsmaterial, som kan ha oregelbunden eller sfärisk forrn såsom totalt eller på ytan porösa glaspärlor med kontrollerade porer. liksom icke-porösa, fasta glaspärlor, kapillärer eller andra på lämpligt sätt formade 'glasföremåh Vidare inbegriper lämpliga organiska substratmaterial naturliga» eller syntetiska' polymerer eller sampolymerer såsom styren eller 'sampolymerer därav, vilka. är formade till lämplig form och storlek såsom hartspärlor och sfäriska eller oregelbundna granuler i antingen porös eller fast i form. Silikagel, porösa glaspärlor och massiva glaspärlor är speciellt föredragna i _ substratmaterial för syftetmed föreliggande uppfinning.

Adsorptionsmedlet, vare sig det består' av en eller flera kvicksilverjon- - bindande material enbart eller i kombination med ett substratmaterial, skall företrädesvis vara stabilt mot strålning och ha tillräcklig kemisk stabilitet för att 'föga eller ingen kontaminering av eluatet skall ske vid eluering av adsorptionsmedlet. Denna preferens är baserad pâ det faktum, attrdotter- radioisotopen, beroende på dess relativt korta halveringstid, med nödvändighet måstezadministreras direkt till en patient och sålunda inte kan renas före i administreringen. Adsorptionsmedel som ärväsentligen eller helt oorganiska till sin karaktär är föredragna adsorptionsmedel för -moderisotopen, efter- "som säkerheten för att adsorptionsmedlet är stabilt mot strålning och inte förorenar eluatet vanligtvis är störrehos oorganiska material än hos organiska ematerial, *även om ett antal kända syntetiska polymerer eller sampolymerer såsom styren är relativt stabila mot strålning och kan erhållas i relativt ren form. ~ i i _ _ "Som tidigare angivits kan det kvicksilverjonbindande materialet och substratmaterialet kombineras på olika sätt. En lämplig metod är att låta partiklar-av substratmaterialet undergåytbehandling, så att partiklarna förses med ett kvicksilverjonbindande material på sin yta eller insidan av sina porer.

Föredragna kvicksilverjlonbindande material för denna metod inkluderar hydrati- serad mangandioxid, silver och metallsulfider såsom zinksulfid, zirkoniumsulfid, kadmiurnsulfid eller silversulfid, speciellt när substratmaterialet är silikagel eller i glaspärlor. Ovannämnda metod för behandling av substratmaterialet kan an-V vändas 'vidrbehandling av oorganiska substratmaterial liksom för organiska substratmaterial såsom styrenhartser.

Mängden kvicksilverjonbiiidande"material relativt substratmaterialet i adsorptionsmedlet är inte kritisk, men man skall givetvis använda tillräckligt med, kvicksílverjonbindande material för att tillräcklig mängd kvicksilverjoner skall kunna adsorberas; Eícernpelvis när silikagel behandlas med zinksulfid som _10 l5 zó ,25 f 448 28113 6 kvicksilverjonbindande material kan silikagjelen inkludera ca O,l-20 mg, före- trädesvis ca 0,840 mg ízinksulfid per gram silikagel. Andra kvicksilverjon- bindande material kan kombineras med 'substratmateriall såsom silikagel- i ungefärligen samma molära proportioner' som zinksulfid för att ge tillfredsstäl- lande adsorptionsmedel. Generellt skall denlmängd kvicksilverjonbindande mate- rial, somfingár i adsorptionsinedlet, vara tillräcklig för att adsorbera minst* calO mCi, företrädesvis minst ca 20 mCi, li95ml~lg per gram adsorptíonsmedel.

En annan mycket lämplig metod att behandla ett substratmaterial är att låta partiklarna av materialetundergå en ytbehandling med en organisk förening som, tack fvare-en kemisk reaktion, binds eller förankras vid partiklarnas yta.

Sådana föreningar för ytbehandlingen innehåller företrädesvis olika typer av* funktionella grupper, företrädesvis (a) en förankríngsgrupp kapabel att reagera 'med ytanfpâ partiklarna av substratmaterial, (b) en distansgrupp som ger ett avstånd från ytan på partiklarna och (c) en eller fleraterminala grupper, som förser adsorptionsmedlet med större affinitet» för kvicksilverjoner än för guldjoner. F öreträdesvis är de terminala” grupperna i föreningarna en komplex- bildande ligand. Vid behandlingen av substratmaterialet med föreningen bildar fförankrlngsgruppen i föreningen kovalenta bindningar med ytan på partiklarna i en kemiskreaktion, som därigenom binder föreningen till ytan pâ partiklarna av substratmaterial.

Kemiskt bundna eller förankrade grupper kan' ha tiolÄ, amino-, hydroxi-,~ karbamat-, ditiokarbamat-, kantat- eller karboxiterminala funktionella grupper 'i som komplexbildande- ligander, varvid dessaugrupper har starkare adsorptionsá f 'affinitet för kvicksilverjoner än för guldjoner, och sådana funktionella grupper kan användas enbart eller i kombination med varandra med ett speciellt substratmaterial. 'l allmänhet kommer antalet och konfigurationen pâ de terminala funktionella grupperna i en förening att, bestämma förmågan hos ett behandlat substratmaterial att adsorbera kvicksilverjoner med företräde före guldjoner. _ i i i I . i Andra komplexbildande ligander lämpade att binda.kvicksilverjoner till ett adsorptionsmedel är makrocykliska eller heteromakrocykliska ligander, som; kan förankras till, ytan på substratma-terialet antingen direkt eller via en distansgrupp. Sådanaaförankrade makrocykliskaligander, med ringar av lämplig storlek för att passa dimensionerna på de kvicksilverjoner som skall adsorberas, kan ha en enda ring, företrädesvis' iett plan, för att bilda ettkomplex med kvicksilver, eller två eller flera plana ringar för att bilda komplex av Sandwich- typ, ellergockså kanlde vara polycykliska ligander, vilka bildar komplex i vilka M1. »ß i io 30th 3í5 448 281 7 kvicksilverjonen^är fullständigt inkapslad. lšxempel på sådana lämpliga makro-V cykliska, heteromakrocykliska-eller polycykliska ligander, nämligen de med 14- IX-ledade ringarinnehållande en eller flera O-, S- och/eller N~atomer, är exempelvis cykliskai polyetrar, polyaminerypolytioetrar eller blandade donator- makrocykler såsom- de som beskrivs av exempelvis Christensen et al. i Science 174, 459(19-71)e11er i chem. Reviews 74, 351 (1974). i Vissa av de ovannämnda adsorptionsmedlen med en förankrad terminal kornplexbildande ligand som 't.'ex. glas med* kontrollerade porer (CPG) med förankrade aminopropylgrupper, CPG med tiolgrupper, CPG med dihydrolipo- amidgrupper, och vissa andraiär redan kommersiellt tillgängligæDe adsorptions- medel -som inte är lätt tillgängliga eller "skräddarsydda" adsorptionsmedel kan e framställas på olika sätflexempelvis på sätt som beskrivs av Unger, "Chemical Surface Modificationof' Porous Silica Adsorbents in Chromatography", Merck KontakteáZ, 32 (1979), och av Leyden and Luttrell, "Preconcentration of Trace lVletals Using *Chelating Groups lmmobilized via Silylation", Anal. Chem.: 47,l612 i(l97,5¿). Sålunda kan exempelvis ett adsorptionsmedel innefattande ett silikagel, silikat _ eller CPC som substratmaterial “med förankrade tiol- eller amino- terminala funktionella grupper framställas. genom behandling av silikagel, silikat eller glaspartiklar med en silan innehållande merkaptoalkyl- eller aminoalkyl- grupper", exempelvis genom behandlingav partiklarna med en silanförening såsom en alkoxisilan eller klorsilan och sedan omvandling av silanol šSi-OH-grupperna på ytan av de behandlade partiklarna till en E Si-O-Si-R-kedja, varvid R är en rnerkaptoalkylgrupp eller en» 3-(2-aminoetylaminolpropyl-grupp, som är fast bunden till ytan på partiklarna medelst en -Si-g-distansgrupp. Även om icke-porösa substratmaterial med hög kiseldioxidhalt, t.ex. massiva glaspärlor, kan behandlas på samma sätt som beskrivits ovan för att ge ett adsorptionsmedel innehållande förankrade komplexbildande ligander, så har 'den vanligtvis' lilla ytan hos' sådana massiva partiklar endast relativt låg koncentration av reaktiva silanolgruipper. Därför får man efter ovan beskrivna behandling en produkt, vilkeneinnehåller ett mindre antal förankrade komplex- bildande ligander per ytenhet. Som följd härav kan det vara svårare att framställa en produkt med tillräcklig adsorptionskapacitet (adsorptionskapaci- teten är proportionell mot antalet tillgängliga ligander) för att framställa ett 'lämpligt adsorptionsmedel, speciellt när vägbara mängder av metaller, såsom kvicksilver, skall kvarhâllas påiadsorptionsmedlet. i i För att framställa ett lämpligt adsorptionsmedel från sådana massiva kroppar som glaspärlor och liknande kan man med framgång använda alternativa _30 44,8 281 -x tekniker såsom de som' är kända som tunnfilmbeläggningstekniker. Eftersom dessa tekniker är baserade påzfysikalisk vidhäftningnmellan en film och ytan på ldenbelagda- partikeln snarare än på kemisk reaktion_ mellan filmen och partikeln, kan. tunnfilmstekniker användas för alla typer av fasta kroppar, oberoende av _ ' deras ursprung, karaktär eller sammansättning; däri inbegripande exempelvis granulerade organiska polymerer ellerhsampolymerer, hartspärlor och liknande. liksom de andra, tidigare nämnda substratmaterialen.

Talrika exempel pä sådana tunnfílmsbeläggningstekniker 'är kända, inklusive vakuumförängningstekniker, speciellt reaktiv förstoftning såsom den som beskrivs av Perny Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-28 (1970) för beläggning' medtunna filmer av metallsulfider. En alternativ teknik för avsättning av tunna skikt av en önskad substans pâ fasta kroppar såsom glaspärlor är den teknik som beskrivs av Halasz et al, Anal. Chem. 36, 'll78-l 186 ( 19610. Denna senare teknik, som är mycket enkel, har en ytterligare fördel iatt man kan framställa ett tunt skikt på fasta ytor av material, vilkainte med lätthet kan förângas eller förångas *utan ändringar i strukturen såsom: genom sönder-delning och liknande. Genom att g I arbeta med deosubstan-ser som skall savsättasuantingen i form av torra pulver , eller i form av pulver suspenderade eller uppslammade i ett lämpligt lösnings- medel, med eller utanförekqmst _av bindemedel, är denna teknik speciellt lämpad. * för beläggning av -fasta kiïoppar med tunna skikt' av inte endast en enkel adsorberande substans som t.ex. rnetallsulfider, hydratiserade metalloxider, metaller .och liknande, utan iden ärgockså speciellt lämpad för framställning av tunna skikt. av organiska föråeíningari, däri inbegripet föreningar innehållande en eller 'flera komplexbildande'liganderi I i En -ytterligarefördel med den sistnämnda tekniken är att det är möjligt att belägga' fasta kroppar med sammansatta "tunna" skikt, dvs. tunna skikt omfattande tvâ eller flera substanser 'eller föreningar, vilka skiljer sig till' sin o natur eller egenskaper. Sålunda medger' exempelvis denna, teknik avsättning av f inte-endast en enda, kemisktzväldefinierad substans såsom en metallsulfid eller g hydratiserad oxid, utan- också avsättning av blandningar av olika 'substanser i olika proportioner. Följaktligen kan -fastaikroppar förses med tunna skikt av 'exempelvis en kombination av flera metallsulfider, en kombination av metall- sulfider med t.ex.' metalloxider, hydratiserade oxider, hydroxider och. liknande.

Pâ liknande-sätt är det möjligt att kombinera oorganiska material med organiska substanser eller ett antal ol-ika rent organiska substanser, inklusive de som innehåller en eller flera komplexbildande ligander. Denna teknik erbjuder därför ett enormt antal möjliga variationer för attdproducera det önskade adsorptions- : - 448 2s1i 9 i medlet, dvs. ett adsorptionsmedel med kraftigare adsorption för kvicksilverjoner I *än för guldjoner. Ännuzen metod för att producera fasta kroppar belagda med tunna , filmer, vilken är specielltenkel att utföra, utnyttjar en långsam fällningsreak- tion, som resulterar 'i långsam avsättning av en obetydligt löslig eller olöslig reaktionsprodukt på de fastaytor, »som är i direkt kontakt med reaktionsbland- ningen. Denna metod, som är speciellt lämpad för avsättning av tunna filmer av oorganiska substanser såsomimetallsulfider, hydratiserade oxider, hydroxider och 'liknande',ikan utföras- på* liknande sätt som den metod som beskrivs av exempelvis Betenekov et al, Radiokhimiya 20/3, 431-438 (l978). _ i För avsättninggav tunna filmer av' exempelvis metallsulfider kan ovanstående metod' utnyttja organiska. svavelhaltiga föreningar som, när de upplöses i en lösning, kan sönderfalla långsamt under specifika betingelser och _ sålunda vara en källa för långsamt frigörande av svavel, SH~grupper eller vätesulfid föriatt reagera med en lämplig metall som förekommer i samma lösning. Denna. metod resulterar därigenom i en långsam avsättning av den speciella olösliga metallsulfiden i form av ett vidhäftande tunt skikt påfasta kroppar som t.ex. glaspärlor, som finns eller är suspenderade i samma lösning, för - att därigenom producera det önskade adsorptionsmedlet.

Som' tidigare angivits omfattar sättet enligt uppfinningen förframställ- 195 mHg-moderisotopen på ning av en 195 imAu-haltig vätska steget att adsorbera ett 'adsorptionsmedelt Moderisotopen 195 mHg kan framställas på känt sätt från 197Au genom bestrålning av 197Au med protoner i en cyklotron. väsentligen rent 195 mHg kan isoleras frångdet bestrâlade materialet på likaledes känt sätt, exempelvis genom torrdestillation. - i Adsorption av ÜSmHg på adsorptionsmedlet kan uppnås genom att man låter adsorptionsmedlet komma i kontakt med en lösning innehållande lgjmHg- joner och- med ett pH av ca 1-10, företrädesvis på cirka 5-6. En sådan lösning kan fås genom att man löser. 195 mHg i koncentrerad syra, exempelvis salpetersyra, späder den resulterande lösningen med vatten och sedan justerar lösningens pH tíllca -l-IÖ, företrädesvis till ett pH av cirka 5-6. Genom att föra adsorptions- medlet i kontakt med den * sålunda erhållna igjmHg-jonhaltiga lösningen adsorberas l95mHg-jonerna_ och adsorptionsmedlet laddas därigenom med radio- aktivitet, dvs. radioaktivt 19-5 mHg, varifrån dotterradioisotopen 195mAu kontinuerligt' bildas _ genom' den naturliga sönderfallsprocessen, Den bildade dotterradioisotopen kan separeras från det med lgjmHg laddade adsorptions- medlet genom en process som är känd som eluering, dvs. genom tvättning av 100 is , , _195m tillca 7, äricke-toxiskt och är isotoniskt. I _10 adsorptionsmedlet med 'en lämplig vätska, izzvilken dotterradioisotopen uppträder i väsentligen ren form utan nämnvärd kontaminering med, moderisotopen Hg. Beroende på det 'speciellt använda adsorptionsmedlet ligger adsorptions- medelskapaciteten för kvicksilver vanligtvis iområdet från ca ltill ca 50 mg_ per _ gram adsorptionsmedel. i _ För elueringen av dotterradioisotopen wjmAu från det laddade adsorp- qtionsmediet 'kan man använda en "lösning av guldjonkomplekbildande medel. .zGuldjoner-'kan elueras goda utbyten med användning av lösningar .innehållande en amin, en aminosyra eller en' svavelhaltig förening såsom en organisk, merkaptoförening som, guldjonkomplexbildande medelr- Föredragna guldjon- _ komplexbildande medel inbegriper tiosulfat, tris(hydroxirnetyUaminometan, hip- i purat, glutation, merkaptopropionylglvcin, tiomalat, tiosalicylat" eller rodaníd.

- Om såaönskas .kan en mindre mängd, Lex, ca 0,0000l 'till ca 0,000l molar, ej radioaktivt guld, en sik. guldbärare, också förekomma i elueringslösningen. i f _ Beroende på den relativt korta halveringstiden för 195 mAu är det nödvändigt att använda det erhâllnareluatet snartisom möjligt, exempelvis 'genom omedelbar administrering av eluatettill kroppen hos en patient; Därför måste man vanligtvis använda en farmaceutiskt godtagbar lösning av det guldjonkomplexbindande_medlet som elueringsmedel. _ Även om det är 'föredraget att det för' “elueringen av adsorptionsmedlet använda elueringsmedlet ärvattenhaltigt, kan andra lösningsmedel användas vid " beredning av lösningen av guidkomplexbildningsmedlet, så länge de inte är skadliga för' det djur, till vilket eluatet skall administreras. Mängden guld- komplexbildande medel i elueringsmedlet antas inte vara kritisk så länge som medlet ärlkapabelt att eluera tillräckligt med 195 'mAu för' det avsedda syftet, men elueringsmecllet innehåller företrädesvis ca 0,000l till ca 0,2 mol, mest föredraget ca 0,001 till ca 0,lmol av det guldkomplexbildande medlet per liter elueringsrnedel. Vidare har elueringsmedlet företrädesvis ett-pH i .omrâdet ca 5 Sättet enligt uppfinningen kan med största-fördel utövasimed använd- ning av lämpligt-valda kombinationer av adsorptionsmedel för 195 mHg-moder- isotopen och elueringsmedel för a. 19jmAu-dotterradioisotopen. För närvarande föredragnakombinationer av 'adsorptionsmedel och elueringsmedel är angivna i Tabell I, varvid de uppräknade adsorptionsmedlen är det angivna kvicksilverjon- bindande materialet på ett substratmaterialav silikagel, glas med kontrollerade lporer, andra porösa substratmaterial eller massiva glaspärlor. - fu 13' w mg 448 281 ~ ll - .Tabell I Adsorptionsmedel-substratmaterial Elueringsmedel-vattenlösning av zinksulfid _ f tiosulfat hydratiserad mangandioxid i tris(hydroximetyl)-amino- ~ metan hydratiserad mangandioxid I I 7 hippurat snveršuifid ' ' glutaflon silversulfid _ _ -tiomalat " silver ' ~ U I _ ' g glutation silver " i I merkaptopropionyl- i " - ' glycin silver ' r k i tiomalat i förankrad ligand med 'tiol- ' ' V tiosulfat terminala funktionella grupper i förankrad ligand med amino- tris(hydroximetyD-amino- terminala funktionella grupper metan Åv de ovan i Tabell I angivna kombinationerna är kombinationen av ett zinksulfidhaltigt adsorptionsmedel' och ett tiosulfathaltigt elueringsmedel det för närvarande, mest föredragna. i i ' Genom att eluera ett adsorptionsmedel laddat med 195mHg i enlighet med uppfinningen får man en 195m Au-haltíg vätska,'som är mycket väl lämpad för 'genomförande av -radiodiagnostisk undersökning, exempelvis en undersökning beträffande avvikelseri form och funktion .hos inre organ såsom hjärtat hos ett djur, speciellt ettvarmblodigt djur såsom människa. l95mAu_ ' Eftersom, såsom ovan nämnts, en radioisotop har en halve- ringstid på endast ca Bóisekunder måste radioisotopen produceras på ungefärligen i samma plats som där den skallanvändas. En känd anordning för att producera radioaktiva föreningar är en radioisotopgenerator, som kan inrymmas i exempel- vis ett sjukhus' eller' kliniskt laboratorium och från vilken man kan få en vätska innehållande en dotterradioisotop vid behov genom eluering från den i generatorn .inrymda moderisotopen. Föreliggande uppfinning hänför sig därför också till en speciell typ av radioisotopgenerator, i, vilken en 195 mAu-haltig vätska kan framställas, varvid generatorn innefattar en kolonn fylld med ovan beskrivna adsorptionsrnedel, på. vilket wsmHg kan adsorberas och lgjmAii därefter ejuerag, kolonnen innehåller vidare en inloppsöppning för elueringsmedlet och en urtappningspunkt för eluatet. När eluatet införs direkt i en patients kropp, måste '20 . v 195m ' “44s2s1 12 'I givetvis väsentligen hela generatorsystemet vara sterilt. " Vid' utförande av ekperiment med .ett antal radioisotopgeneratorer packade med några -av de ovan nämnda adsorptionsmedlen och laddade med Hg, har man funnit att lägre elueringsutbyten observerades med vissa av de tidigare beskrivna adsorptionsmedel/elueringsmedelkombinationerna än man fann vid modellexperimenten med användning av samma kombinationer såsom de som beskrivs i. Exempel ll nedan. Man har även funnit att, i den mån de observerades, sådana' skillnader mellan det simulerade elueringsutbytet vid modellexperi- menten och det erhållna elueringsutbytet från generatorer som utnyttjar det faktiska mloder- dotter-isotopparet kan förorsakas av en mängd orsaker.

För att-illustrera några av de typiska situationer och orsakersom f förorsakar de observerade effekterna i elueringsutbyte kan man som representa- tiva exempel 'förytterligare kiargörande använda tvåiav de tidigare beskrivna adsorptionsmedel/elueringsmedelkombinationerna, nämligen * ett kiseldioxid- baserat substratmaterial modifierat med förankrade funktionella tioländgrupper i kombination med tiosulfat som elueringsmedel, och kiseldioxidbaserat substrat- 'material modifierat med en metallsulfid såsom zinksulfid i kombination med tiosulfat som elueringsmedel. I Den första kombinationen illustrerar ett genera- torsystemflfvilket ett .faktiskt lägre elueringsutbyte kan hänföras till kvaliteten och egenskaperna hos adsorptionsmedlet; Vid användning av ett adsorptions- medel, som har mycket kraftig adsorption med avseende på kvicksilverjoner, eller med andraord, mycket kraftig affinitet för- kvicksilverjoner, men som uppvisar .måttlig affinitet' tillguldjoner, kan en' situation uppträda, där ett guldjonkomplexbildande elueringsmedel måste konkurrera med adsorptions- medlet för de bildade guldjonerna i generatorn för att göra jonerna tillgängliga för eluering. Sådana *konkurrerande processer eller konkurrerande reaktioner' g beror givetvis på de respektive» -affiniteterna hos adsorptionsmedlet och elue- i ringsmedlet för de bildade guldjonerna i generatorn. Resultatet av sådana processer, oberoendelav 'deras komplexicitet, ges till sist av totaljämvikten för de respektive konkurrerande-l reaktionerna, dvs. av' fraktionen av eluerbara guldjoner. dvs., elueringsutbytet. När totaljämvikten verkar mer till förmån för adsorptionsmedlet, får man lägre elueringsutbyten. Omvänt erhålls högre elueringsutbyten, när total-jämvikten verkar mer till förmån för elueringsmedlet.

Man har nu funnit att även i den negativa situationen, dvs. när jämvikten för konkurrerande processer gynnar adsorptionsmedlet mera, så kan _ genom lämplig behandling av generatorsystemet jämvikten reverseras på sådant sätt att de" relativt låga elueringsutbytena kan förbättras anmärkningsvärt.

Sådana behandlingar 'för att förbättra elueringsutbytet kan t.ex. vara» en u, 'A7 J) :IS fi _” io' 1s- ' 13 deaktivering av adsorptionsmedlet, dvs; en behandling, där affiniteten för adsorptionsmedlet ”för guldjoner undertrycks i önskad utsträckning, medan affiniteten för kvicksilverjoner fortfarande hålls på hög nivå. Sådana behand- lingar kan innefatta omvandling aven del av t.ex. de tiol-terminala funktionella grupperna till rnindrereaktiva grupper med hjälp av en eller flera lämpliga 'kemiska reaktioner, såsom substitution, klyvning, kondensation och liknande, En särskilt användbar behandling kan vara oxidation, för vilken ett antal kända reaktioner» kan användas, t.ex. oxidation med jod, brom, kromsyra, permanganat eller med något annat känt oxidationsmedel. i -När det är önskvärt att avlägsna .biprodukten vid oxidationen som t._ex. mangandioxid som härrör från behandlingen med permanganat, kan någon annan lämplig reaktion såsom en reduktionsreaktion användas för att lösa biprodukten och för attlavlägsna den från generatorn genom tvättning av kolonnen med någon lämplig vätska. Såledesinnefattar särskilt lämpliga reduktionsmedel för elimi- nering av mangandioxid salter av hydroxylamin, salter av hydrazin, sulfiter eller svavelsyra, askorbater eller askorbinsyra, oxalsyra eller oxalater, särskilt kaliumväteoxalat, eller något annat känt reduktionsmedel. Efter avlägsnande av överskottet reduktionsrnedel och reaktionsprodukter från generatorn genom tvättning av 'kolonnen med någon lämplig vätska kan generatorn elueras i. enlighet med det ovannämnda sättet, så' att man får ett eluat innehållande 195m Au med avsevärt högre radioaktivitet än man får från samma generator som inte utsätts för den ovan beskrivna behandlingen. I I Vid den tidigare nämnda andra kombinationen, dvs. ett adsorptionsmedel av ett kiseldioxidsubstratmaterial modifierat med en metallsulfíd, särskilt med zinksul-fid, observerades en annan effekt, dvs. en situation där elueringsutbytet för dotterradioisotopen gwjm/lu kan relateras till mängden radioaktivitet som föreligger i generatorkolonnen. Denna. effekt, som visar sig genom lägre elueringsutbyte eller minskning av elueringsutbytet när generatorkolonnen laddas med högre aktivitet av moderisotopen' 195m Hg, är inte ovanlig. Samma effekt har även observerats vid andra radioisotopgeneratorer, varvid ett typiskt exempelär exempelvis den välkända teknetiumgeneratorn. Det är väl fastställt att ett sådant fenomen förorsakas av s.k. strâlningseffekter, som kan bidra till en omvandling av en viss bråkdel av dotterradioisotopen till en kemisk form, som _ har en kraftig affinitet- med avseende på det använda adsorptionsmedlet och som därför inte längre är eluerbar. .

Med hjälp av en lämplig beredning av elueringsmedlet är det emellertid möjligt. attmotverka de kemiska förändringar som förorsakas av strålnings- effekter och att förbättra elueringsutbytet även i generatorer laddade med hög' .isf .' ". v44s 281, 11+. i aktivitetav moderisotopen. Ett välkänt exempel på sådanamotverkande åtgärder _i falletmed en teknetiumgenerator är 'tillsats av syre eller något annat oxidationsmedel för elueringsmedglet såsom beskrivsi t.ex. US-PS 3 66,4 964 för att förbättra elueringsutbytet. Liknande åtgärder kan appliceras på radioisotop-f generatorsystemen enligt föreliggande uppfinning. 7 Man har även funnit att minskningen i radioaktivitet i eluering-smedlet kan undertryckas genom tillsats av någon lämplig radikalinfångare till eluerings- i medlet, Lämpliga radikalinfångare innefattar organiska hydroxiföreningar, t.ex. glukos eller. polyetylenglykol, nitrater eller nitriter, företrädesvis dock ett alkali- »eller jorçlalkalimetallnitrat eller -nitrit, som t.ex. natriumnitrit. Mängden radikalinfångare som ingårlri elueringsmedlet kan variera inom vida gränser, varvid t.ex.* från ca 0,000l till. 5% (vikt/vol.) för närvarande är att föredra.

Exempelvis förbättrade tillsatsav, ca l% natriumnitrit till elueringsmedlet elueringsutbytet hos generatorn på sådant sätt att en laddning med 195m till. en radioaktivitet pålmer än' ca 20 mCi är möjlig utan att man finner någon märkbar minskning av den eluierade aktiviteten. För praktiska applikationer är 195m vanligtvis laddning av 'generatorn med Hg med en radioaktivitet på ca 1- 300 mCi, *företrädesvis från ca 20-160 mCi, lämplig. Det' erhållna eluatet, som 195m innehåller Au~radioisotopen är fritt eller väsentligen fritt från guldbärare, är inte toxiskt, och är av farmaceutiskt godtagbar kvalitet. i _ ' ' 'l95m _.

Au ar det vanligtvis'_fördelaktigt att 'administrera eluatet till en. patient som skall .Beroende på .den relativt korta halveringstiden för undersökas såsnart "som möjligt efter eluering av generatorn. Generatorn är därför företrädesvis konstruerad så att_ett sterilt eluat produceras och en direkt förbindelse. till patienten är. möjlig. En särskilt föredragen radioisotopgenerator är en sådan som kan ingå i ett slutet system och som innehåller en eller flera av följande anordningarí (a) en behållare innehållande elueringsmedlet, (b) en pumpanordning som kan användas både för att eluera generatorn och driva det erhållna eluatet in i en patients kropp, (c) en beredningsbehållare med ansluten mekanism, från vilken en beredningsvätska kan sättas-till eluatet, och (d) ett böjligt rör som är anslutet till ena änden av de ovan nämnda anordningarna och vid sin andraände innefattar ett element avpassat att anslutas till hjälporgan som normalt används på ett sjukhus eller en klinik för att tillåta en vätska att rinna in _i blodkärlen eller kroppshålorna hos en patient.

' Ett exempel på sådan radioisotopgenerator illustrerasi Fig. l i I ritningarna. Som visas innefattar radioisotopgeneratorn 10 en generatorkolonn l2, som väsentligen helt' omges av skärmande element lll, t.ex. bly, för att förhindra utstrålning, av) radioaktivitet. Generatorkololnnen 12 innefattar ett u» io, - 4 4 8 2 8 1 i 15 vanligtvis cylindriskt hölje l6 av glas eller liknande med varje ände tillsluten med ett tätningsaggregat 18, som innefattar en genomstickbar elastomer propp 20 och e_n överliggande metallkåpa 22 med en centralt belägen öppning24 i densamma.

En. bädd av partíkelformigt adsorptionsmedel 26 inrymt inuti höljet 16 avgränsas av en filter zs bundet nu höijef. i Det övre. tätningsaggregatet 18 är genomstucket av en nål 30, som är fäst vid en koppling 32 placerad på utsidan av det skärmande elementet lli och _ som hålls i läge av en elastomer propp 33. Frigörbart fäst vid kopplingen 32 är en elueringsmedelsbehållare 38, som har en kolv #0 och en förbunden kolvstång 42 för att manuellt tvinga elueringsmedel från behållaren, genom nålen 30, och in i ' g kolonnen 12. En kåpa 44 är anordnad på den övre delen av behållaren 38 för att ' medge påfyllning av elueringsmedelsförrådet i behållaren.

Det undre tätningsaggregatet 18 hos kolonnen 12 är genomstucket av en reluatledning 31+, som' skjuter ut på utsidan av skärmningselementet 11+ och i avslutas med en anslutning 36. Et.t rör 48 av böjligt material, såsom ett organiskt polymerrnaterial, är frigörbart fäst vid anslutningen 36 hos eluatledningen 34 genom en lämplig komplementanslutning 46. Röret 48 avslutas med en anslutning 50, som är avpassad attpassa ihop med en administreringsnål (ej visad) av den typ som vanligtvis används för att injicera en substans i kroppen hos en patient.

En beredningsbehållare 52 är ansluten till' eluatledningen 31+ med hjälp av en *Überedningsledning 53, som innehåller en avstängningskran 54. Beredningsbe- hållaren *52 är avpassadatt innehålla en beredningsvätska, som kan tillsättas till eluatet från kolonnen 12 för att förändra eluatsammansättningen, såatt det t.ex. bildas en farmaceutisk komposition med olika eller ytterligare effekter vid 'administrering till en patient eller en farmaceutisk komposition med större förenlighet med kroppsvätskor vad gäller fysiologiskt godtagbart pH, isotonicitet, etc. Vi i l ' _ Olika aspekter avruppfinningen kommer nu att beskrivas mer i detalj med hjälp av de följande exemplen. Givetvis är exemplen angivna enbart i illustrerande syfte. I i _ i Exempel l :Adsorptionsförmågan hos ett antal adsorptionsmedel för radioaktiva kvicksilverjoner bestämdes *vid olika pH-nivåer. Resultaten är, sammanställda i Tabell Ar. I För -varje bestämning bereddes en lösning av 195m Hg i salpetersyra, och lösningen bringades, sedan tillfdet önskade 'pH-värdet i omrâdet 3-10 'genom tillsats av en bas. Den erhållna lösningen innehöll ca li 118 Hg/ml och hade en ' 25_ - " 448 281_ 16 radioaktivitet på ca _l0.000 pulser/sek/ml mätt med en gammaräknare. Ca 5 ml lösning och ca 0,5 partikelforrnigt adsorptionsmedel skakades sedan över natten i en giasflaska och centrifugerades därefter. Efter separation av det partikel- formiga materialet från den överstående vätskan mättes vätskans radioaktivitet med en gammaräknare och jämfördes med en standardlösning som inte innehöll något adsorptionsmedel. Varje bestämning utfördes tre gånger.

De olika adsorptionsmedel som undersöktes bereddes på följande sätt, och i vart fall hade den använda' silikagelen en porositet på 60Å 'och en partikelstorlek iområdet ca 0,063 till ca* 0,200 mm. Innan varje adsorptionsmedel framställdes renadesrsilikagelen genom uppslamning med koncentrerad saltsyra, ochefter att ha fått stå över natten tvättning med ytterligare saltsyra, tvättning med destíllerat vatten, filtrering och sedan torkning vid ca l05°C i en vakuumugn. ' ' ÄQZLÉÉ Torr silikagel behandlades med en vattenlösning innehållande 596 zinkklorid.

Andra vattenlösliga zinksalter, såsom zinknitrat, zinksulfat och zinkacetat, skulle likaväl ha kunnat användas. Överskottet vätska -avfiltrerades från den erhållna uppslamningen, varefter den fuktiga silikagelkakan omsattes med ett ' överskott av en vattenlösning av en sulfid.'Vilk'en vattenlöslig sulfid som helst är lämplig för detta ändamål, liksom,1och även speciellt, svavelväte, både i gasform f och i vattenlösning. AAlte-rnativt_ är lösliga tiosulfater eller vissa organiska svavelhaltiga föreningar somsönderfaller i vattenlösningar till att .ge svavel, tiolradikaler-eeller svavelväte såsom tioacetamid, alkalisk tiokarbamid och liknande lika användbara för att bilda zinksulfid. Efter dekantering, tvättning med vatten och torkning ivakuum erhölls ett modifierat silikagel, som beroende f på behandlingeninnehöll 'ca _0,l-20 mg ZnS, företrädesvis ca 0,8-l0 mg,_ ZnS per gram Silikagel. ' i i g ë92;êëi På motsvarande sätt framställdessilikagel modifierad med silversulfid.

Silikagel modifierades med silver genom behandling med en silvernitratlösning ~ följt av reduktion med askorbinsyra. ggz-HMDO Silikagel modifierad med hydratiserad mangandioicid (HMDÖ) fram- ställdes genomtillsats av en lösning av 1,0 M mangansulfat till silikagelpartík- larna, upphettning av den erhållna uppslahiningen vid ca 90°C och därefter droppvis tillsats av en uppvärmd lvattenhaltig kaliumpermanganatlösning; 11 m; slï _15 2íO _ 448 281 17 Därefter dekanterades uppslamningen, och de fasta substanserna tvättades upprepade gånger med utspädd salpetersyra. Uppslamningen filtrerades sedan, tvättades med vatten och torkades vid ca 60_°C i en vakuumugn.

Ett annat sätt att framställa silikagel modifierat med HMDO består i successiv tillsats av en vattenhaltíg permanganatlösning och en 30%-ig väte- peroxidlösning till silikagelpartiklarna och att man därefter följer resten av det ovan angivna förfaranden I _ Kemiskt-bundna SH-haltiga funktionella grupper anordnades i silikagel genornpbehandling av torr silikagel med en l096-ig lösning av 'merkaptopropyl- I trimetoxisilan i ett polärt organiskt lösningsmedel, såsom acetonitril, i närvaro av en liten mängd utspädd mineralsyra, såsom saltsyra, så att en uppslamning bildades. Efter reaktion i ca tio minuter och därefter filtrering, tvättning och torkning i vakuum, fick man ett silikagel som hade merkaptopropylgrupper kemiskt bnndna mi ytan. Ägg i; På motsvarande sätt som SiOZ-SH-adsorptionsmedlet åstadkoms kemiskt bundna, funktionella Nl-lz-haltiga grupper i silikagel genom reaktion mellan silikagel och en blandning av en l096-ig lösning av N-(Z-aminoetyl-B-aminopropyßtrimetoxi- silan i vatten och 0,l%-ig vattenhaltig ättiksyra. i l Tabell. A nedan anges den experimentellt bestämda medelfördelnings- A koefficienten KD för det radioaktiva materialet för varje adsorptionsmedel. KD definieras som: K _ ( _ 1)xm_1 D ' pulser efternadsorption g wjmHg har adsorberats effektivt på Ett högt-KD-värde anger således att -adsorptionsmedlet Exempelvis anger ett KD-värde på 103 att minst ca 99% av kvicksilvret har adsorberats, och ett KD-värde på 10,* anger att minst ca 99,996 av kvicksilvret har adsorberats av adsorptionsmedlet. Dessutom sker toppadsorp- tion för ett speciellt adsorptionsmedel vanligtvis vid nästan neutralt pH eller vid _ relativt låg surhetsgrad. yAv tabellen framgår att de undersökta adsorptions- medlen vid lämpligt pH-värde har förmåga att adsorbera väsentligen allt 19smHg_ ~ 448 2913 18 m3 x m.m m3.x mÄ m3. ...Ä m3 x om m3 x må mm m3 x mä m. m3 .x flm. m3 x im .mmfi mi m3 x mä .m3 x im. m3 x m.m m3 x må m. m3. .x m..m.m..3.x .him m3. .må m3 x mxm m3. .x o; m3 x må. .m3 x.. vä. m... m3 x im m3..x m.m .m3 3.3 m3 x m.m <3 x må m3. x mm m3 x. må m.. .m3 x Émmx: x .mmm m3 m6. m3 x m6 ._.m.fix.m.m. m3 .x m.m m3 x m; v. m3 .x mïm. m3 x mmm m3. må m3 x m6 _~3.x. 3.3. .m3 *må .3 m. m5? :m1 må . mmë . .mcm oss: .E moš .momm .moå m3m m3m . mowm .Emme . . . . . wmcofi~mmowv< < Aqwmäfi. (l D10 * zh s 30 att (l) experiment med halveringstid, och att (2)Ä _ pg guld innehållande ' ' ment iangivnayi Tabell B var mindre än,'0,l96 448 281 19 _ . _ I Exempel Il , Lämpligheten hos de tidigare nämnda föredragna kombinationerna av adsorptionsmedel och elueringsmedel illustreras av de experiment som anges i » _ det följande., Vid utförandet av 'dessa experiment användes isotopen ZOBl-lg istället för inoderísotoperx rwjmllg, och isotopen lggAu istället för dotterradio- isotopen lymnAu. Detta utbyte gjordes beroende på de praktiska övervägandena 195m i i 195m Au är opraktiska 'på grund av dess korta Au skulle bildas kontinuerligt från Igjml-lg, vilket skulle hindra tolkningen? av resultaten. De utförda experimenten ger emellertid I en lika god representation' av fördelningen a-v kvicksilver och guldjoner över adsorptionsmedlet och eluatet, eftersom, såsom' generellt konstateras, de olika. isotoperna av samma element inte- skiljer sig i fysikaliska och kemiska egenskaper såsom löslighefiadsorption, och liknande. i » líxperimenten utfrdes på -följande sätt: Ca 500 mg av det adsorptions- medel som skulle 'testas placerades i en adsorptionskolonn och laddades med Zwl-lg-joner såsom beskrivitstidigare för att simulera laddning med wjmflg. De i använda elueringsvätskorna framställdes genom att man löste en kvantitet på 1-3 wgAu i 1 ml av en vattenlösning med ett pH-värde på ca 5- 6 ochisom var _0,00l - 0,1 molal' _med avseende pâ något av de guldjonkomplex- bildande medel som anges i Tabell B. Elueringen utfördes genom tillsats av ca 150 ml av elueringsvätskan på översidan av den fyllda kolonnen och uppsamling av eluatet på undersidan ifraktioner om ca 5 ml. Den mängd guld som användes per kolonn i varje experiment .var mycket mindre än den totala kapaciteten hos 'adsorptionsmedlet- för iickei-komplexbundet guld. Radioaktiviteten i eluatet bestämdes med hjälp av en gammaräknare. I Tabell B är den procentuella andelen wgAu som” inte adsorberats på adsorptionsmedlet upptagen. Den radionuklidiska renheten för eluatet bestämdes genom gammaspektrometri. I samtliga experi- * 203 .. . l-lg narvarande 1 eluatet.

Experimenten 'utfördesantingen tvåfaldigt eller trefaldigt.

Man erhöllföljande* medelresultat: g }44s.2s1 mQAmm/*H ._ 3 få 73%. ~=z 1 Noflw _ 7 7 fi. nu :w | ~o37 åm 5% 25 få 3 7 73 Noä 7wow._m>m wow 5>7w m~m< mCHm 7 _ 7 w? m5. NEW 7 7 7 »om få mo; ons: N03 _ fwwmc7 :cmwwww pmm.. -ofieflfimwwæ .am ßflufmco7wfl77fiwum 7 7 :oummvmuwa 7 7 7 AxohuÉVwÉP. 7 flvnuE . _ 7. ømcmn3nx72mEo7x|co~wïw7 lv e. m log 3.0 _35 448 201 zfi _ 7 i Exempel Ill _ _ -Man framställer ett adsorptionsmedel innehållande silikagel och zink- sulfid. 7A _ g _ i g Silikagelen framställs genom att man suspenderar ca 50 g silikagel med en partikelstorleki området ca 0,063-O,200_mm och en medelpordiameter på ca 60Å i koncentrerad saltsyra och låter suspensionen stå över natten. Följande dag filtreras uppslamningen genom ett sintrat glasfilter, och den våta kakan tvättas därefter med destlllerat vatten, tills filtratet är neutralt. Den renade silikagelen_ torkas 'sedan vid ca lO5°C i en vakuumugn. Den torkade, syraförtvättade silikagelen behandlas sedan med ett överskott av en 596-ig vattenlösning. av zinkkloridså. att en uppslamning bildas. Efter filtrering av uppslamningen får man en fuktig kaka av silikagel mättad med zinkklorid. Den erhållna förbehandlade sllikagelen-.sätts iportioner till ett överskott av en mättad lösning av svavelväte -i ca>500 ml 0,02'N ättiksyra, medan lösningen omrörs och svavelväte får passera därigenom. Efter omrörning i ungefär ytterligare l0 minuter dekanteras uppslamningen och tvättas flera gånger med varmt vatten.

Silikagelen behandlas. sedan en gång till på samma sätt med en lösningav svaivelväte iiutspädd ättiksyra. Efter tvättning med vatten och därefter' filtrering torkas si-likagelproduktenri en vakuumugn vid ca SOOC. Det torkade adsorptions- medlet placeras len sluten flaskaoch behandlas över natten pâ en "Mini-roll"¿ kvarn för att avlägsna löst fastsittande zinksulfidpartiklar. Medlet suspenderas åter iuvattenyoch tvättasgenom upprepade- dekanteringar med vatten, tills supernatanten förblir helt klar. Efter' filtrering och sköl-jning med vatten torkas medlet åter vid ca 80°C i en vakuumugn. Det erhållna adsorptionsmedlet 'innehåller ca' 6,3 mg per gram medel, bestämt genom komplexometrisk titrering; .iEtt adsorptionsmedel innehållande glas med kontrollerade-porer och zinksulfid framställs. I ' g ' Ca 20 g torrt, syraförtvättat .glassubstratmaterial med kontrollerade porer känt som "CPG-lO-500" med en maskvidd på 120/200 och en medelpor- i diameter på ca 530 Å uppslammas i ett överskott av en ca Z96-ig vattenlösning av zinkklorid, och' uppslamningen avgasas' under vakuum. Därefter behandlas uppslamningen på det i Exempel lll beskrivna sättet. Det erhållna adsorptions- medlet innehåller ca 5,5 mg ZnS per gram av medlet, bestämt genom fotometrisk bestämning.

ExemQelV Ett adsorptionsmedel innehållande glas med kontrollerade porer och zinksulfid framställs. log 44si2s1 E22» -Ca lOg torrt, syraförtvättat glassubstratmaterial med kontrollerade . porer som i Exempel IV uppslammas i ett överskott av en 596-ig vattenlösning av zinkklorid,- och uppslamningen avgasas under vakuum. Den erhållna uppslam- ningen hälls i enfsïtörre glaskromatografikolonn med ett sintrat glasfilter i botten. i Vätskeöverskottet avtappas med hjälp av ett lätt vakuum, så att- kolonnen förblirfylld med våta, förbehandlade glaspartiklar". Svavelväte införs i kolonnen under milt tryck och får passera genom kolonnen i ca 15 minutengNär reaktionen är fullständig, avlägsnas överskottet fritt' svavelväte med en luftström och det våta materialet överförs från kolonnen tillen bägare och uppslammas i vatten. Uppslamningen tvättas upprepade gånger genom dekan- teringarwlned vatten, filtreras och torkas vid ca, SOOC i en vakuumugn. Det 'erhållna adsorptionsmedlet vidarebehandlas på det i Exempel Ill beskrivna sättet.

Det erhållna adsorptionsmedlet innehåller ca 1,65 mg ZnS per gram medel, funnet genom fotometrisk bestämning.

K . _ - - _ _ Exempel VI _ Ett adsorptionsmedel innehållande ett substratmaterial och zinksulfid framställs.

Ca ílOg pellikulärt HPLC-adsorbens salufört under varumärket f'Chromosorb L~C-_2""(Johns-Manville-produkt) uppslammas i ett överskott av en 596-ig vattenlösning av Vzinkacetat, och uppslamningen "avgasas under vakuum.

Den erhållna uppslamningen vidarebehandlas på det sätt som beskrivs i Exempel V. Det erhållnaadsorptionsmedlet innehållerica 5,5 mg ZnS per gram av medlet, funnet genom fotometrisk bestämning. * i i i Exempel vll Ett adsorptionsmedel innehållande massiva glaspärlor och kadmiumsul- fld framställs. i i Ca g5 g torra, syraförtvättade, massiva glaspärlor med en storlek av ca O,l5-0,l8 mm suspenderas *och sprids sedan över en stor yta i ett kärl innehållande en vattenlösning av- lx l0_3M kadmiumklorid, lM ammoniak, _ l x lO-'ZMW l\laOH och 6 x l0f3M tiokarbamid. Glaspärlorna får stå i lösningen i ca 48 timmar med rörelseav pärlorna då och då, så att de förblir spridda över en stor .yta och i ett enda skikt. Därefter filtreras glaspärlorna, tvättas med vatten och etanol ochítorkas sedan vid ca 80°C i vakuumugnen. K Det* erhållna adsorptionsmedlet undersöksisedan under ett mikroskop. _ Samtliga glaspärlor föreföllvara homogent täckta med.en jämn och kompakt film I av kadmiumsulfid, vars tjocklek uppskattades till» att vara mindreän ca l um.

Exempel Vlll I Ett adsorptionsrnedel innehållande massiva glaspärlor och ett tunt skikt innehållande zinksulfid däröver framställs. fn fö m få ti* . _30 448 281 23 _ Ca 5 g torrafsyraförtvättade, massiva glaspärlor med en storlek på ca i 0,15-O,_l8 min tillsammans med en blandning av torrt, mycket fint zinksulfid- pulver och zinkoxidpulver i ett viktförhållande på ca l:l placeras i en sluten flaska innehållande flera små Teflo »stavar och trumlas på en "Mini-roll"-kvarn över natten. Den erhållna produkten suspenderas sedan i vatten, tvättas genom upprepade dekanteringar med vatten, tills supernatanten förblir helt klar, och torkas sedan ien vakuumugn vid ca 80°C. i Det erhållna adsorptionsmedlet undersöks under ett mikroskop. Alla undersökta pärlor visar sig vara täckta med ett skikt* av ZinkSulfid-zinkoxida partiklar pressat på pärlornas yta. Homogeniteten hos skikten är emellertid mindre perfekt än 'det som erhöllš enligt det föregående exempel VII.

' I Exempel IX i Ett adsorptionsmedel innehållande silikagel och förankrade terminala funktionella tiolgrupper framställs. f _ Till ca l00 ml 'l0f36-ig (voL/vol.) lösning av merkaptopropyltrimetoxi- silan i acetonitril sätts .ca 5 ml IN HCL-Den erhållna reaktionsblandningen hälls i efter homogenisering omedelbart på ca 50g torr, syraförtvättad silikagel framställd som i Exempel lihvarigenom en uppslamning bildas i reaktionsbland- ningen. Reaktionen får. fortgå i ungefär 10 minuter vid rumstemperatur under långsam omrörning. Uppslamningen filtreras sedan genom ett glasfilter, tvättas med tre portioner (50-75 ml) acetonitriloch den erhållna fasta produkten torkas över natten vid rumstemperatur under vakuum. Det erhållna»adsorptionsmedlet analyseras -med avseende på halten vfria SH-grupper. med användning av - jodometrisk titrering. Resultaten visar ca, 14 i lmg SH per gram.av adsorptionsmedlet. i . _ _ Exempel X En wâmAu-haltig vätska genereras i en radioisotopgenerator.

En radioisotopgenerator tillverkas 'genom att anordna .ett litet glasrör, som är t-illslutet vid sin nedre ände med ett sintrat glasfilter, och fylla röret med ca 500 mg modifierad silikagel, som fungerar som adsorptionsmedel för moder- isotopen. Silikagelen framställs genom den i 'Exempel III angivna metoden.

Adsorptioixsrnedlet innesluts i kolonnen genom att man tillsluter rörets öppna ände med ett poröst plastfilter, som hålls på plats genom en hållarring av silikongummi. Kolonnen tätas därefter vid båda ändarna med' skivor av silikongumrni och aliuminiurinhylsor. ' _ _ Efter att ha fyllt kolonnen med den modifierade silikagelen laddar man kolonnen __med 195mi~ig genom att föra adsorptionsmedlet av modifierad silikagel i kontakt med en lösning av radioaktivt kvicksilvernitrat med ett pH-värde påwca f man härvid åtföljandeeadsorption av f 195m - radionuklidiska renhet, (sedan eluerad 443-281- 204 g 195mHg erhållet från .ettfcyklotronstrålrnål i ca-2 ml koncentrerad salpetersyra, därefter späder det -6, varvid lösningen erhållits genom upplösning av ca lll mCi erhållna koncentratet med- vatten till ungefär 10 ml och* slutligen justerar pH- värdet till ca 5-6. I i Vid laddning av kolonnen med den radioaktiva lgsml-lg-isotopen om- vänds kolonnen, så attdetsintradeiglasfiltret befinner sig i kolonnens överdel, och det i kolonnen inrymda adsorptionsmedlet förs därefter i kontakt med den isotophaltiga laddningslösningíen genom att lösningen' får rinna in i kolonnen r genom". det síntrade glasfiltret. Genom, att laddakolonnen på detta sätt undviker igjmflg på kolonnens konstruktionsdelar av 195m plast., Adsorptionen av Hg på adsorptionsmedlet-åir praktiskt taget kvantita- l tiv, varvid inte mer än ca 0,009% av den anbringade aktivitetenfåterfinns i dkolonnutflödena efter avslutad laddning.

A _ Ett elueringsmedel för, kolonnen' framställs genom upplösning av ca 29,8 g natriumtiosulfat. (SHZO) och ca l0 g natriumnitrat i ca 1000 ml vatten.

Radioisotopgeneratorkolonnen elueras i det omvända läget genom att man injicerar Ca 2 ml av elueringsmedlet igeneratorkolonnen under tryck. Pâ mycket km ud, ungefär, 21111 av sek., kand de: 195m i kolonnen. Eluatet har en radioaktivitet på ca: 8 mCi. Efter 3 till 5 minuter kan kolonnen åter elueras., Vid varje eluering kan ungefär 60% av det teoretiskt tillgängliga 195mAu elueras från generatorn. K I Antaletzmillícurie i eluatret härleds från pulshastigheten för eluatet __ mätt på en snabb, enkanals gammaanalysator med användning av en_ gamma- 'energikanal på 261 keV. Den erhållna pulshastigheten korrlgeras (förutom sedvanliga geometriska, verkningsgrads- och dödtidkorrektionsfaktorer) för puls- 195m förlusten på grund av sönderfall av Au under räkningstiden och korrigeras ' även för-aktivitetsförlustrunder *den tid som .förflutit mellan elueringen och räkningens början för varje eluat. Den erhållna korrigerade pulshastigheten för varje eluat jämförs fmed en pulshastighet. fören alikvot standardprov av laddningsslösning innehållande wjmHg- och _195mAu-isotoper i sönderfallsjäm- * vikt, varvid man âteriräknar gammastrålar vid 26.1 keV. Från denna jämförelse av pulshastigheter härleds:elueringsutbytet och antalet millicurieav 195 mAu i det erhållna elujatet genom att ta hänsyn till förhållandet mellan emissionshastig- l95mAu_ heterna för"_26l keV-gammastrålar hos isotopen i ren form och hos mmm som är o,ss-o,9o. 195m - Hg i sönderfallsjämvikt med Pâ liknande sätt bestäms lgjmAu helt försvunnit) genom att man räknar de 261 keV gammastrålar som emitteras av det bildade Him/Ku i jämvikt Au-haltiga eluatet avtappas från ' Hg-inbrytningen i eluatet, dvs. eluatets f; H15 “w i med kvarvarande I 448 281 95mHg, varvid nettopulshastigheten åter jämförs med stan- dardprovet av lgjmHg/Igjmßlu laddningslösningen. Vid alla mätningar visar sig den radionuklidiska renheten vara bättre än 99%, vilket indikerar att väsentligen ingen kontainirieririg av eluatet med moderisotoperi föreligger. Den maximala kontaminering- som *återfinns i eluat erhållna från ett antal generatorer framställda enligt detta exempel är ungefär 0,3-0,4% 195m Hg under den första elueringen av- generatorn omedelbart efter laddning eller, när generatorn laddats dagen innan, under den första elueringen nästa morgon. Kontamineringen med lgjml-lgisjunker under efterföljande' elueringar till ca 0,05 till ca 0,196.

(Den här beskrivna generatorn elueras med olika intervall under en 'period av Hdagar, varvid det kortaste intervallet mellan elueringarna är ca 5 minuter. De värden som anges nedan illustrerar funktionerna hos generatorn, varvid värdena är -elueringsutbyte (Y), antalet millicurie' som erhålls per eluering (varvid värdena följaktligen sjunker med sönderfallet av moderisotopen), och den radionuklidiska .renhet (RN) i 96' av wjmflg-inbrytning som återfinns i de erhållna eluaten: j ' _ I Eluering I* Eluering Y I - 7 mCi RN dag nummer (96) 7 (96) l V 'Vi 60 - , 8,3 0,13 2 ' 63 8,8 0,04 -3 x. a: 0,05 4 x x 0,06 2 t 1 57 e Ü e 5,4 o,zs r _ z 59 5,7 0,09 3 av . 1, - sot 3,3 0,32 f ' 2 '56 3,6 0,114- 3 56 _ 3,6 0,07 x ej uppmätt, eluaten användes för fantomexperiment En ann-an generator framställd såsom beskrivs i detta: exempel, som laddasimed ca..l 1,7' mCi av wjml-lg, ger följande värden vid upprepad eluering: ,f44sl2015 0 20 , Elueríng « I Eluerlng _ y ' mC-i _ RN *dag '_ ._ nr . f (g) ~ (35) '1 1 so A 1,0 0,22 *- "»- 2 se 1,1 0,135 _ 3 10 1,6 0,06 4 70 1,6 0,05 2 . 1,, 60 5,0 0,34 52 se 5,5 0,11 _'3, 65 5,5 0,09 .4 62 4,5 0,11 5 se 25,2 0,07 3 1 59 3,5 0,10 2 57 3,4 0,04 3 57 »:3,4 0,04 4 51[ '3,2 0,04 p 5s_ 3,2 0,03 6 2 59 0 1,0 0,05 3 59 1,0 0,04 Ytterligare 'en annaln generator framställd såsom beskriš/s -i detta 'exempel men innehållandeten annan Sats av adsorptionsmedel enligt Exempel lll, som innefattar ca 6,2 mg ZnS per gram av' medlet och som laddas, med ca 83 mCi 195m t Hg, ger följande värden vid upprepad eluering: ' Eluerlng I Eluering 7- 'y ' mci I RN wdaß Hr, 5 (41 - (01 1 0 1 9 50, 41,1 ' 0,35 2 -50 9 41,0 0,21 3 50. p 41,0 0,15 04 51~ _42,1 - 0,13 4a 41,0- -0,11 6 41 p 39,3 0,09 2 1' 54, 5,',,l3a,3 0 5 0,20 53 5 32,1, p 0,14 3 51 31,5 0,10 4 40 29,5 1 0,01 50 29,1 0 0,09 _s 5 51 29,1 _ 50,01 1 51 _ 29,1 0,05 3, 50 f 29,6 _ 0,05 9 S0 29,6 0,05 l 53 30,3 0,11 11 521 29,6, 0,06 12 51 29,9 0,05 3 1 5 51 __20 0 0,18 8 50 *19f3 0,07 \D UI F' I 20,0» 0,06 G: Q .w , 3448 281 27 _ g .Exempel XI e Au-haltig vätska framställs.

En 195m En generator framställs såsom beskrivs i Exempel X med undantag av att ett adsorptionsrnedel frantställt enligt Exempel IV används. Generatorn. e laddas med 3,3 mc: av 155m Man får följande värden' vid upprepad eluering: Eluering Eluering " y RN dag' _' nr ' (g) (g) 31- i 1 -s 49 0,16. r 2 e e 48 0,07 3 49 0,03 4 48 0,02 2 1 ss 0,06 - _ 2 54 0,03 3 54 0,02 _ 4 54 _ 0,02 _ e i e a Exempel xn i En 195mAu-haltig vätska genereras.

En generatorrframställs enligt Exempel X med undantag av att man använder ett adsorptionsmedel framställt enligt Exempel V. Generatorn laddas ~l95m med ca 3,8 mCi Hg och elueras. på det Exempel X beskrivna sättet.

Man får 'följande värden vid upprepad eluering av generatorn: Elueríng Eluering y RN dag nr ' (_%). . (%) , 2 i l 33 0,15 2 33 o ,07 » 3 ” 32 0 ,05 4 32 0 , 0 5 3 _ i l 36 0,11 * 2 35 0 , 07 ' 3 35 0 , 07 ' Exempel XIII En lgsmAul-haltig vätska genereras med ett elueringsmedel som innehåller en guldbärare.

I En .generator framställs enligt Exempel X med undantag av att man använder: ett adsorptionsmedel framställt enligt Exempel VI. Generatorn laddas 195m med ca 4,8 'mCi Hg. Elueringen av generatorn den första dagen utförs på " samma .sätt som elueringen av generatorn såsom beskrivs i Exempel X, men den andra dagen utförs elueringen med ett elueringsmedel med samma samman- sättning men som dessutom innehåller tillsatt guld som bärare i en koncentration Hg och elueras på det i Exempel X beskrivna sättet., 4480201 za på ca 3 ng Au/ml elueringsmedel. Den tredje dagen elueras generatorn med ett elueringsmedel innehållande ca l0'ug Au/ml som bärare. Följande värden erhålls vid elueringarna: ' Eluering - Eluering 7 " . e Y 7 f RN' dag “f (lö) (få) 1 1-3 67 _ .E 0,05 3 _2 _ se 0,02 '3 61 0,01 4 :7 55 'Û ,02 _52 62 3 '0,0s g 6 S0 3 0,07' .2a 0 1 2 59 0,11 7 02 259 2 0,12 '3 se 0,13 4. ss _0,13 53 0,14 6 ' ss 2 ; 0,13 _3' 71. 47 0 .,l4 » , 2 47 ^ 0 ,ll 3- »4s g - 0,09 i Exempel XlV _ En generator framställs enligt förfarandena i Exempel X med undantag av att "man använder ett? adsorptionsmedel .framställt enligt Exempel VII., 195m Generatorn laddas med 7ca 6,0 mCVIi Hg och elueras på det i Exempel X beskrivna sättet. Följande värden erhålls vid upprepad eluering: RN Eluering 77 Eluering 7 Y ' ~ dag - nr -, ' (%) (%) 12,3 7 12 30, 3,9 - 22 27 0,10 3 26 20,09 _ 4_ 25 0,07 2 1 33 ' 0 , 22 2 31 0 , ll 3 31 0 , 0 8 4 31 ,0,07 7 _ Exempel XV EntwjamAu-haltig vätska genereras. l 7 7 En generator framställs enligt förfarandet i Exempel X med undantag av att man 7 använder ett adsorptionsmedel framställt* enligt Exempel VlII.7 Generatorn laddas med 57,8 mCiUSWHg och elueras såsom beskrivs 1 Exempel X.

Följandevärden erhålls vid upprepad eluering: _ 7 m Ill m. 448 281 29 i 'j_ 'i tatuering 'i i i Elueríns Y i RN dag _ _ m' ~ (%) (75) V2 I ]_ 48 ; 314 2 f 61 7119 i 3 gl Esa 1,1 2' 57 015 ' 3_ sa 0,8 2 47 0,7 Exempel XVI Au-haltigavätskor framställs med användning av olika deakti- verade adsorptionsmedel. - 195m I Fem generatorer framställs enligt förfarandet i Exempel X med Undantag av att* man använder ett adsorptionsmedel framställt enligt Exempel lX i i varje generator. Samtliga generatorer laddas medungefär 5 mCi Igjmflg såsom beskrivs i Exempel X. _ Generator 1, som tjänstgör som kontroll, elueras på det normala sätt som beskrivs i Exempel X. Följande värden erhålls: Eluering * Eluering y i RN daâ f" \ (ii) (%) 1 1 e , 3 o ,1o i 2 s , 3 o , o 3 3 i 5 , 21 o , o 2 . 4 4 , 3 o , o 2 2 1 2 _, e _ o , 04 2 2 , 3 V 0 , 0 2 i 3 2 , l 0 , Ol Efter laddning behandlas generator 2 genom tvättning av kolonnen med följande lösningar (i samma angivna ordningsíöljd) för att åstadkomma kemisk g deaktiveríng av adsorptionsmedlet: ' a Å a) Kaliumpermanganat, O,lN, lO ml, b) TRlSAMrpH 5,2, 10 ml (lösningen framställd genom neutralisation- av LO-ml-koncentrerad salpetersyra, spädd till ca 10 ml med vatten, med en vattenlösning av lMitris-(hydroximetyU-aminometan och 3M ammoniak till pH i ,2, och ytterligare spädningf av den erhållna lösningen till ca 20,0 ml med vatten), ' ' i i ic) Mättad lösning av kaliumväteoxalat, lO ml, 44s*2s1ÜV i i .30 d) O,l*'M lösning' av* tris-(hydrofiirrietylknninornetanfnitrat med pH 8, mi, ' ' n f i ' i i ' _' e) ndrmalt elueringsmedel såsom beskrivs i Exempel X, lO ml; Efter denovan angivna behandlingen eiueras' generator 2 på det i Exempel X beskrivnaisättet; Följande' värden erhålls vid upprepad eluering: Eiuering .Elueríng Y - _ RN ~ _ i -l 32 0 14 2 31 0,17 __ 3 ~ 32 0 , 14 4 30 0,15 l 31 i 0 , 35 2 31 0,14 3 29 0,11 4 29 0,09 7 1 _ 33 ,Ûs8 _ 2 V 34 013 3 \' 33 0116 Efterladdníng behandlas' generator 3 kemiskt genom tvättning med följande lösningar: . i i) a) 5%-ig lösning avkromtrioxid i Ûó-ig ättiksyra, lO ml, - b) 0,l M lösning av tris-(hydroximetyß-aminometan-nitrat med pH 8, lgml, ' i e) l09á-iglvlösninggav ammoniumklorid iammoniak spådd med vatten 1:1, mi; i i i i i * d) TRISAM pH 50,2, 10 ml (sammansättning såsom angivits ovan), _ i e) normalt elueringsmedeisåsom beskrivs i Exempel X, 10 ml.

Efter den, dvan :angivna behandlingen elueras generator 3 på det i Exempel X beskrivna-sättet. Följande värden erhålls: " Eluering « Efluering ' I Y RN dag ' ~ ~ . nr (%) (%) 1 i ' 1 i 15,7 i_ 1,20 2* 20,8 f 0,20 3- 17,0 0,12 14 10 17,0' n _ 0,45 ' 2 15,0 n 0,22 3 14,0- _ 0,10 'Sr qx m) azb ml, 448 281 31 . ”De första eluaten från detta experiment hade ljust gulaktig färg.

.Efter laddning, behandlas generator 4 genom tvättning av kolonnen med föflandelömfingarz 7 ^ a) Kaliumpermanganat 0,1 N, 110 ml, ' b) TRISAM pH: 5,2, 10 ml (sammansättning såsom angivits ovan), c) 5%-igt natriumaskorbat pH 0,5, 10 ml, d) 0,1 M lösning av tris-(hydrokimetyD-aminometan-nitrat med pH 8, se) Normalt elueringsmedel såsom beskrivs i Exempel X, l0 ml.

Efterden ovan' angivna behandlingen elueras generator 4 på det i Exempel X beskrivna sättet. Följande värden erhålls vid upprepad eluering: 51 i ' _ Eluering Y " RN r äïëmå a n, a (e) (s) fl i 1 i 34 0,5 2 35 0,3 3 33 0,2 4 g 34 0,2 2 19 0,04 3 19 0107 4 19 0.07 Efter laddning behandlas generator 5 genom tvättning med följande lösningar: I I I a) Kaliumpermanganat 0,1N, 10 ml, b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (sammansättning såsom angivits ovan), Hc), _B_%-ig hydroxylaminhydroklorid, 10 ml, _ d) 0,1 M lösning av tris-(hydroximetyD-aminometan-nitrat med pH 8, io m1, I i i “ _e) normalt elueringsmedel såsom beskrivs i Exempel X, 10 ml. _ Efter denna behandling elüeras generator 5 på det normala sätt som beskrivs i Exempel X. Följande värden erhålls: 'i Eluering Eluering I Y RN dag nr (så) 1%) 1 1_ 30 0 r 5 , 2 31 0,2 3 30 0,1 4 30 Ûyl 2 1 21 0:4 3 zo 0 , 06 4 zo 0 , 06 'lO ' . * 44s.2s1_ l ' i 32 :Av de ovan angivna experimenten med generatorerna 2-5 är det uppenbart att man genom kemisk behandling av ettladsorptionsmedel, som innehåller en SH-komplexbildande ligand, kan få en generator som ger höga elueringsutbyten.- . g _ i r i r _ Exemgeixvii.

Ett l95mAu-haltigt eluat administreras till .ett försöksdjur för att bestämma effektiviteten av eluatet vid studium av vänster"hjärtkammarfunktioner såsom väggrörelse och beräkning av funktionsparametrar som utstötningsfraktion och för att värderarvisualiseringen av strömning genom koronarartärsystemet vid utstötning av blod från-den-vänstra kammarhåIighetenJgDetgvalda djuret för detta experiment är gris pâ grund av likheten mellan »dess koronarartärsystern i och en människas. i i ' .En ungggris med en vikt på ca 27,5 kg anestetiseras genom intubering, eftergintramuskulär injektion av azaperon, följt avintravenös administrering av e metidoma-t, och administreringav en gasblandning av syre, dikväveoxid (N20) och l-296halotan; Genom ett litet snitt friläggs den vänstra halsvenen hos djuret och öppnas detta område-Genom denna öppning införs en kateter av Swahn: i Gan-z-tvp och förs under röntgenobservation fram genom den högra ventrikeln in in lungpulsådern, varigenom man eliminerar aktivitet h_os den högra ventrikeln som källa upprnätt aktivitet. Djuret placeras sedan under en "Searle PhoGamma llI" gamrnakamera, som ansluts till en ADAC-dator och förses med en lämplig kollimator-för en medelenerginivå' på ca 300 keVf Tappningsöppningen hos den i Exempel "X beskrivna radioisotopgeneratorn ansluts direkt till katetern.

. Vid den följande undersökningen administreras ett antai skilda mängder V' 195mAu-haltigt eluat med en aktivitetsmängd på ca 75-6 mCi genom den anbringade katetern, vilket eluat till djuret.fVid varje administrering injiceras ca 2 ml omedelbart följs *av ca 3ml isotonisk saltlösning för att skölja bort all radioaktivitetfrån katetem och in i djurets cirkulationssystem. a Med djuret i. ventrodorsalläge utförs administreringen lO gånger och sedan tvâ gângerdmed djuret i sidoläge. Den bildinformation som erhålls lagras i datorn och studeras efteråt. Den registrerade informationen» används för att framställa kurvor för aktivitetsvariationen över olika områdeni hjärtat. Fig. 2 i ' ritningarna visar tvâ kurvor, som anger aktivitetsvariationen ovanför vänstra ventrikeln, den vänstra kurvan med försöksdjuret i ventrodorsalläget, den högra kurvan med försöksdjuret i sidoläget. Den uppmätta radioaktiviteten i pulser ("räkningar_") avsätts på den horisontella axeln. Den vertikala axeln är tidsaxeln, där 10 enheter ("ramar") motsvarar 0,5 sekunder; Regelbundet återkommande f-J) “li , l5 , _25 _30 _. hjärthåligiheterna under gammakameran. Strålningen från 448 281 3,3 vâgformiga rörelserdpå ungefär 1 Per halvsekund kan observeras över hela kurvlängden, och dessa rörelser representerar hjärtats sammandragningar. Dessa kurvorguvisarklart sammandragningsrörelserna hos hjärtat, och dessutom är det uppenbart att t.ex. det lO:de försöket inte störs av kvarvarande aktivitet från föregående försök.. _ _ Av försöksresultaten observerar man att djuret under narkos inte uppvisade någratecken på att det inte kunde tåla de tolv direkta infusionerna av 195mAu-haltigt eluat, och god visuell information kan erhållas vad gäller läget, formen och rörelsen hos hjärtats vänstra halva och hos de stora blodkärlen.

Informationen är lämplig för bestämning av sammandragningen hos ventrikel- håligheten, och kontraktionsabnormaliteter i hjärtat, i den mån sådana före- kommer, kan således observeras. Eftersom informationen erhålls från endast ett fåtal slag hos hjärtat, är det möjligt- att 'bestämma förändringar i hjärtväggs- rörelsen under små förändringar i arbetsbetingelser såsom träningsbelastningar som ökar med små tillskott. Den erhållna informationen är av samma typ som f den som kan erhållas från mänskliga patienter för att beräkna kliniskt värdefulla data. Djur-försöket illustrerar därför den speciella lämpligheten hos wjmAu- 195m generatorn och det Au-haltiga eluatet för humana applikationer.

- Exempel XVIII g _ Det i Euxernpel XVII angivna förfarfandet upprepades på en annan gris 195m med en vikt på ca 25 kg. Före administreringen av det Au-haltiga eluatet gavs emellertid grisen ca 5-6 mCi perteknetat efter initial injektion av pyrofosfat; Vid omställning av gammakameran till ULO keV-energikanalen an- .vändes fördelningsmönstret för deæmTc-märkta erytrocyterna för att inställa 99mTc påverkade inte lgsmAu-'haltiga eluatet.

Efter administrering av 'det fwjmAiu-haltiga eluatet genom katetern 195m efterföljande mätningar från det mättes fördelningen av Au genom att man utförde dynamiska studier på ca ,1 sek. under uppsamlingsramar på 50 millisek. i en 32x32 minnesmatris.. i Dessa studier analyserades därefter genom sammanslagning av samtliga ramar vid» ett 10 sekunders, dynamiskt studium och, med eller utan konsultering av 99m i Tc-blodpoolsbilden, kartläggning av ett ungefärligt Intresseområde för den vänstra ventrikeln. En tids/aktivitetskurva för detta område erhölls från datorn, och med användningav standarddatorprogram utskildes de slag hos den vänstra ventrikeln under vilka aktivitetsmassan passerade genom den vänstra ventrikeln, vilket normalt 'inbegrep fyra eller fem slag. Slag med lika längd adderades sedan till en serie som omfattade en hjärtcykel och återgavs sedan i filmslingform för _20 Azs 30k 448 221 34 studium av väggrörelser. Utstötningsfraktionerna beräknades' från de ramar som innehöll de änddiastoliska och ändsystoliska rörelserna i hjärtcykeln, vilka bestämdes ur enftids/aktivitetskurva för fiimslingan. _ Exempel XIX _ Det i Exempel XVIII angivna förfarandet upprepades på en annan ung 195m» gris, med undantag av att den Au-haltiga vätskan injicerades i den högra ' hjärtsidan istället för att passera förbi hjärtats högra sida med en Swann-Ganz kateter, genom att man drog katetern tillbaka in i den övre hålvenen. Den admlnistrerade radioaktiviteten vid varje eluering hos generatorn var ca 25 till mCi. Genom att övervaka den utsända strålningen erhölls information fören representativ hjärtcykel. i Exempel XX Det i Exempel XVIII angivna förfarandet upprepades på en annan ung _ gris, med undan-tagav att eluatet administrerades genom' injicering av eluatet i aortas. rotfgenom en kateter införd 'genom karotidartären, och den administrerade radioiaktivitetsmängden var ca25till30 mCi per eluering. Den erhållna informa- tionen från den emitterade radioaktiviteten efterbildar utstötning från den vänstra ventrikeln hoshjärtat. I i Exempel xxi Ett adsorptionsinedel innehållande porösa polystyrenpärlor och zinksul- fid frafnsräiis. i i " i V i Ca l0ug förrenade makroretikulära polystyrenpärlor (20-50 mesh) sålda under varumärket "Bio-Beads SM-2" (produkt från Bio-Rad Laboratories) torkas genom extraktion med petroleumeter och etanol, uppslammas i ca 50 ml av en 596-ig lösning av, zinkacetat i 60% (voL/vol.) ättiksyra, och uppslamningen avgasas sedan under vakuum. Efter filtrering av- uppslamningen sätts de fortfarande fuktiga pärlorna i små portioner till ett överskottiav en mättad lösning av svavelväte i ca 500 ml vatten, medan lösningen omrörs och svavelväte får passera därigenom. Efter omrörning i ytterligarefll) minuter dekanteras uppslamningenoch tvättas flera gånger med varmt vatten. Polystyrenpärlorna behandlas sedan en gång till på samma sätt med en lösningyav svavelväte i vatten. Efter tvättning med vatten och därefter filtrering uppslammas den. erhållna våta kakan av adsorptionsmedel åter i ca 200 ml vatten, och uppslam- ningen kokas i ca 15 minuter för eliminering av de sista spåren av svavelväte.

Efter kylning, tvättning med vatten och filtrering uppslammas adsorptionsmedlet i ett litet överskott vatten och-förvaras under vatten. Det erhållna adsorptions-_ medlet innehåller ca 10 mg Zn5 per gram torrt material, bestämt genom komplexometrisk titrering. 0 (Ju 448 281 gas 2 Exemgelxxn n_ lâjmAu-haltig vätska genereras.

E En 'generator framställs enligt det i Exempel X angivna förfarandet, med undantag .av att man använder ett adsorptionsmedel framställt enligt V5 Exempel XXL Generatorn laddas med ca 9,6 mCi 195ml~lg oeh elueras på deti Exempel X angivna sättet.

- Följande värden erhålls vid upprepagd eluering: Eluering i _ i Eluering Y - RN 402» ei nr (%) (%) 2 1 18,5 0,02 2 22,1 0,006 3 23,9 0,007 4 23,0 0,000 24,0 0,01 6 23,8 0,008 1 23,0 5 0,01 f 2 23,8 0,007 3 22,8 0,007 4 26,4 0,008 ' 4 1 24,5 0,02 2 23,5 0,009 3 23,9 0,005 4 25,0 0,005 23,6 0,007 6 23,4 0,005 Medan föreliggande uppfinning beskrivits med avseende på speciella utföringsformer därav, är det' givet att talrika rnodifikationer kan göras utan att 170? man avviker frân- uppfinningens grundtankeoch omfattning.

Claims (1)

1. '10 15 20 25 30 'larna av substratmaterialet. 44 8 2 8 'l ' 35 Z r PATENTKRAV l. Sätt att' framställa en icke-toxisk, íarmaceutiskt godtagbar ”sm/Xu- haltig vätska kapabel at-t direkt administreras till en levande varelse och som 195m 195m väsentligen saknar Hg'-joner, varvid Au är en dotterradioisotop till kännetecknat avattman a) adsorberar 195m Hg på ett kemisktroch radiolytiskt stabilt adsorp- tionsmedel valt bland aktivt kol, silver, hydratíserad [n-angandioxid, metallsul- tider, såsom zinksulfid, zirkoniumsulfid eller silversulfid, och kvicksilver- komplexbildande föreningar innehållande en funktionell tiolf,_ amino-, hydroxi-, karbamat-, ditiokarbamat-, xantat- eller karboxigrupp, och b) ' eluerar "dotterradioisotopen wjmAu med ett elueringsmedel, som selek- tivt omvandlar gjmAu-joner till en eluerbar form i närvaro av den adsorberade ' 195m ' Hg-moderisotopen, och som är icke-toxiskt och farmaceutiskt godtagbart. ' 2. ~ Sätt. enligt patentkravet l, k' ä n n. e t efc k n a t av att adsorptionsmedlet innehåller ett substratmaterial « valt bland silikagel, aluminiumoxid, silikat såsom naturligt eller' syntetiskt aluminiiimsiliknt, aktivt kol, glas och polymerer och sampolymererav styren. ' '3. i Sätt enligt 'oatentkravet l eller 2, y k ä n~ n e t 'e c k n a t av att' adsorptionsmedlet innefattar partikulärt substrat- i material och att* det kvicksilverjonbindande materialet finns på ytan av partik- ' 4. Sätt enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n- a t av att det kvicksilverjonbindande materialet är valt bland , hydratiserad mangandioxid, metallsulfider och' silver. 5.* 'Sätt enligt oatentkravet '3 eller 4, ' k ä n n e t e c kn a t av att .sübstratmaterialet är valt bland silikagel, silikatma- terial och glas. ' ' " i e. sätt enlig: paienfkfavef 3, 4 eller s, k ä' n n e t e c k. n a t av att det kvicksilverjonbindande materialet är kemiskt bundet till ytorna hos* partiklarna av substratmateriàl. 7. ' 'Sätt enligtïnågot av patentkraven 1-6, k än n e t, e c k n a t av att elueringsmedlet innehåller :ett guldjonkomplex- bildande medel valt bland aminer, aminosyror och svavelhaltiga föreningar, t.ex. å! 10 15 20 25 30' 35 ......-_<.._. . -' 448 281] 37 fvalt bland tiosulfat, tris(hydroximetyD-aminometan, hippurat, glutation, merkap- topropionylgllycin, tiomalat; tiosalicylat och rodanid. i 8. Sätt enligt patentkravet 3, 7 k ä n, n e t e .c k n at av- att adsorptionsmedlet förzmoderisotopen wsmHg innefattar partikulärsililæigel, varsïpartiklar har zinksulfid vid ytan, och att 4 elueringsmedlet för .dotterradioisotopen är en lösning av tiosulfat; eller att 'adsorptionsmedlet för moderisotopen innefattar partikulär silikagel, vars partik- lar har- hydratiserad rnangandioxid vid ytan, och att elueringsmedlet för dotterradioisotopen är en' lösning av ett guldkomplexbildande medel valt blanda - tris(hydroximetyllaminometan "och hippurat; 'eller att adsorptionsmedlet för* moderisotopeninnefattar partikulär silikagel, vars partiklar har silversulfid vid u' ytan, *och att elugeringsmedlet för dotterradioisotopen är en lösning av ett 'guldkomplexbildande medel valt bland glutation och tiomalat; eller att adsorp- tionsmedlet förmoderisotopen innefattar partlkulär silik-agel, vars partiklar har silver vidfytan och elueringsmedlet för dotterradioisotopen är en lösning av ett guldkomplexbildande medel valt bland glutation, merkaptopropionylglycin och tiomalat. ' ” I Sätt enligt patentkravet S6» eller 7, _' k än n e t e c k n a t av att adsorptionsmedlet för moderisotopen innefattar parïtikulärsilikagel, vars partiklar vid sinnyta har kemiskt bundna grupper med I tiolfunktioner i terminalpositiomoch elueringsmedlet för dotterradioisotopen är I en lösning' av tiosulfat; eller -att adsorptionsmedlet för moderisotopen innefattar partikulär silikagel, vars partiklar vid sin yta har kemiskt_bundna grupper med i aminoitfunktioner i terminalposition och elueringsmedlet för dotterradioisotopen är en ”lösning av trislhydroximetyßaminometan. i. 10. Sätt enligt någotav patentkraven l-9,' k n e t e c k n a t av att »wämflg adsorberas på adsorptionsmedlet genom att 195m manför adsorptionsmedlet i kontakt med en lösning av Hg-joner med ett _- pH-värde på "ca I till ca l0,tföreträdesvis ett pH-värde på ca 5 till ca 6. ll.. i i Sätt enligt patentkravet 3 eller 6, k ä n n e st e c k n a t avuattdet kvicksilverionbindande materialet har utsatts 'för en~deaktiveringsbehandling, så att materialet har reducerad adsorptions- affinitet för guldjoner,_ varvid* deaktiveringsbehandlingen exempelvis innefattar fen kemiskfreaktion vald bland substition, klyvning, kondensation och oxidation, och t.ex. är en kemisk oxidationsreaktion med användning av ett oxidationsmedel valt ibland jod, brom, kromsyra och permanganat. -IO 15 203 25 30 35~ 448 281 " g i sz g g l2. Radioisotopgenerator för att generera en icke-toxisk, íarmaceutiskt godtagbar L95mÅu-haltig vätska, kapabel att direkt administreras till en levande ' - ._ . 195m . » . varelse och som vasentligen saknar g Hg-joner, k ä n n e t etc k na d av att den innefattar a) ett' kemiskt och radiolytiskt stabilt kvicksilverjonbindande adsorptions- medel med betydligt högre aífinitet för kvicksilverjoner än för guldjoner och valt bland aktivt' kol, silver, hydratiserad mangandioxid, .metallsultiden såsom lzinksultid, zirkoniumsulfid eller silversuliid, och kvicksilverkomplexbildande föreningar innehållande en funktionell tiol-, amino-, hydroxi-, karbamat-, ditipkarbamat-q Xantat- eller karboxigrupp; I b), ~7 lgjgmHg adsorberat på adsorptionsmedlet som moderradioisotop; och c) ' ett elueringsmedel :för att eluera dotterradioisotopen, vilket selektivt omvandlar lgjmAu-joner-fcill en eluerbar formyi närvaro av den adsorberade- 19jml-lg-moderradioisotopen, är icke-toxiskt och farrnaceutiskt godtagbart. . l3. _ [Radioisotopgenerator enligt patentkravet 12, 195m k. ä' n n e t e c k n a d av attadsorptionsmedlet har Hg adsorberat på detsamma. 14; Rardioisotopgenerator enligt patentkravet 13, Hk ä ri n e te c k n a d av att adsorptionsmedlet har tillräckligt med adsorberat 195 ml-lg för att ha en radioaktivitet på ca l-300 mCi, företrädesvis ca 20- -160 mCi. ~ 'l5. - Radioisotopgener-ator enligt patentkravet 12, 13 eller 14, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar organ för direkt anslutning till en patient. 16; Radioisotopgenerator enligt något av' patentkraven l2-l5, _k ä nfn e t e c k n a d av att den innefattar en behållare (38) 'för elueringsmedel ansluten till en kolonn, (12) med adsorptionsmedel (26), organ (40, 42) för pumpning av elueringsmedel från behållaren (38) till kolonnen (12) och transport av det resulterande eluatetjfrån kolonnen (12) till kroppen hos en patient, organ (52, 53, 54) för tillsats av en beredningsvätska till eluatet, och ett rör (48),_som vid ena änden, är anslutet till organen (_52, 53, 54) för tillsats av en beredningsvätska och :som vid den andra änden har ett element (50) kapabelt att anslutas till hjälporgan för att - låta vätska strömma in i' blodkärl eller kroppshåligheter hos en patient. l7. Radioisotopgenerator enligt något av patentkraven 12-16, (M la v: 10 15 20 25 30 . ......... ..a.._...f........,._.v......_,........_..-...._.._.._....._.. ._ _. _ 448 281 39 _ k ä n n e t -erc k n a d* av att adsorptionsmedlet (26) innefattar ett substratmaterial valt bland silikagel, aluminiumoxid, silikat såsom naturligt eller syntetiskt aluminiumsilikat, aktivt» kol, glas och polymerer och sampolymerer av Styren. 18.. i f_ 'lladioisotopgenerator enligt något av patentkraven 12-17, *k ä n net e- c k n a d av att adsorptionsmedlet (26) innehåller ett partikulärt substratmaterial och det kvicksilverjonbindande materialet finns på ytan av partiklarna av -substratmaterialet 19. Radioisotopgenerator .enligt patentkravet 18, k ä n n e t e ck n a d av att det kvicksilverjonbindande materialet är valt bland hydratiserad mangandioxid, silver och metallsulfider, t.ex. zinksulfid, zirkonium- sulfid eller silversulfid. 20. .Radioisotopgenerator enligt patentkravet 19, k ä n n et e c k n a t av att adsorptionsmedlet (26) innefattar silikagel, som innehåller ca0,l+20 mg zinksulfid per g silikagel, företrädesvis ca 0,8 till 10 mg zinksuylfid per g sillkagelf Zl. _ Radioisotolpgenerator enligt patentkravet 18, 19 eller 20, k ä n n e t e c k n a d av att substratmaterialet är valt bland silikagel, silikat- material och glas. 22. Radioisotopgenerator enligt något av patentkraven 18-21, _ k ä n n e t_ e c k n a d av att det kvicksilverjonbindande materialet är kemiskt bundet till ytorna hos partiklarna av substratmaterial. 23. * L Radioisotopgenerator enligt patentkravet 22, k ä.n n e t e c k n a d av att det kvicksilverjonbindande materialet innehåller en funktion' i terminalposition vald bland tiol~, amino~, hydroxi-, I karbamat-, ditiokarbamat-, xantat- och karboxiíunktioner. 21+." lïladioisotopgenerator enligt patentkravet 18, k ä n n e t e ck n a d av attadsorptionsmedlet för moderisotopen innefattar partikulär silikagel, vars partiklar har hydratiserad mangandioxid, silver eller silversulfld- vid ytan, eller vars partiklar vid sin yta har kemiskt bundna grupper med tíolfunktioner eller aminofunktioner i terminalposition. 25. f p, Radioisotopgenerator enligt patenkravet 22, k ä n n e t e c k n a d av att adsorptionsmedlet innehåller ett kvicksilver- jonbindande material valt bland makrocykliska, heteromakrocykliska och poly- l -ql9sm 5 a44s2sá .ao l 'cykliska- ligander. _ 26. i Aldsorptiuonsmedel avpassat .för användning vid 'framställning av' en Au-haltig vätska, _ I k ä-n n e t e ck n a t 'av att det innefattar ett kvlcksilverjonbindande material _ 'med väsentligen starkare adsorptionsaííinitet för kvicksílverjonenän för guld- _ joner oclh yaltl bland aktivt kol, silver, hydratiserad mangandíoxid, metallsulfider, såsom zinksulfld, zirkoniümsulfridleller 'silversulíid,l och' kvicksilverkomplex- bildancle föreningar innehållande en funktionell tiol-, aminoë, hydroxi-, karba- mat-, dítíokarbamat-kycantaté eller karboxígrupp, och ett silikagelsubstrat-V " material. få