RU2792145C2 - Применение нанокомпозитных титановых сорбентов в медицинских технологиях - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, фармацевтике и биотехнологии и может быть использовано для детоксикации организма, доставки лекарственных субстанций. Для этого применяют нанокомпозитные титаны в качестве носителя лекарственного средства и/или в качестве сорбента для экстракорпоральной сорбции биологических жидкостей организма, где в качестве титаната используют синтезированные минералы: иванюкит (Na₂Ti₄(SiO₄)₃O₂(OH)₂⋅6H₂O) и/или LHT-9 (kN₂H₄⋅mA_l-2O⋅(Ti_1-qM_q)(O_2-wOH_xF_y)_2-z⋅nH₂O, где k, m, q, w, х, у и z - коэффициенты от 0,01 до 0,5; n - целое число, 0≤n≤5; А - по крайней мере один катион из группы, состоящей из Na, K, Mg, Са; М - Al или Fe). Заявленное изобретение позволяет получить новый вид носителя лекарственных и диагностических средств, сорбента для экстракорпоральной сорбции и инактивации токсических веществ; создает новые методы в экспериментальной и клинической онкологии, травматологии, наркологии и токсикологии. 4 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, фармацевтике и биотехнологии и может быть использовано для детоксикации организма, доставки лекарственных субстанций.

Известен способ применения мезопористого диоксида титана в качестве твердого растворимого носителя лекарственного средства (патент Китая CN102718254).

Известен носитель лекарственного средства (патент Тайваня TW201236700), содержащий лекарственное средство и носитель лекарственного средства, причем носитель по существу состоит из наночастиц аморфного диоксида титана. Наночастицы диоксида титана являются пористыми и образуются путем гидротермальной реакции в присутствии источника титана, имеющего алкоксигруппу титана.

Из патента РФ на изобретение №2008929 известен способ очистки крови в экстракорпоральной системе, согласно которому осуществляют подачу в поток крови биосовместимой суспензии магнитного сорбента с концентрацией его в крови 1-10 мг/мл, а сорбцию удаляемых компонентов осуществляют в потоке с последующим выведением отработанного сорбента в неоднородном магнитном поле с напряженностью 300-1000 э и градиентом 100-20000 э/см.

Заявляемые способы, как и известные предлагают использовать мезопористые титанаты в качестве носителя лекарственных веществ и/или в качестве сорбента для экстракорпоральной сорбции биологических жидкостей организма.

Технической проблемой изобретения является создание новых методов в экспериментальной и клинической онкологии, травматологии, наркологии и токсикологии.

Технический результат, достигаемый при реализации заявляемого изобретения, заключается в создании нового вида носителя лекарственных и диагностических средств, сорбента для экстракорпоральной сорбции и инактивации токсических веществ.

Технический результат достигается тем, что в качестве мезопористого титаната используют синтезированные минералы: иванюкит (Na2Ti4(SiO4)3O2(OH)2⋅6H2O) или LHT-9 (kN2H4⋅mA1-2O(Ti1-qMq)(O2-wOHxFy)2-z⋅nH2O, где k, m, q, w, х, у и z - коэффициенты от 0,01 до 0,5; n - целое число, 0***<n**<5; А - по крайней мере, один катион из группы, состоящей из Na, K, Mg, Са; М - Al или Fe).

Упорядоченные мезо- и крупнопористые титанаты, к которым относятся, в частности, синтезированные минералы иванюкит и LHT-9, проявляют такие каталитические функции как эпоксидирование, гидроксилирование, окисление С-Н связи, окисление сульфидов, аминолиз эпоксидов и амоксимация со 100% селективностью. Нанопористые титанаты обладают способностью осуществлять ионообменные процессы. Наиболее ярко это свойство проявляется у этих двух минералов группы иванюкита, представляющих собой сложное комплексное соединение, в котором в силу конформационных свойств в кристаллической решетке имеются многочисленные «каналы», заполненные в условиях его залегания в породе небольшими по размеру молекулами и ионами (Na, K,-ОН). Молекулы в растворе с рН<10 переходят в раствор при этом образуется декатионизированная форма титанатных сорбентов, обладающая высокими поглощающими способностями. В эксперименте установлено, что эти соединения способны абсорбировать из раствора не только крупные ионы металлов, но также и органические молекулы (аммиак, гидразин, тиомочевина).

Перспективным способом применения титанатных сорбентов является их использование как средства адресной доставки различных биосовместимых фагоцитируемых частиц в очаги патологических процессов (воспаления, неоплазии и др.). Сорбировав в титаносиликатных «носителях» различные терапевтические агенты, быстроживущие радионуклиды (например, противоопухолевые антибиотики и антитела), можно использовать эти «носители» в качестве транспорта в очаги патологических процессов (воспаления, неоплазии, аутоиммунных процессов) и кумуляции в очагах таких процессов.

Титанаты показали хорошую способность к взаимодействию с органическими веществами и слабую - с молекулами воды; высокую удерживающую способность при выщелачивании физиологическим раствором и малую удерживающую способность при регенерации; низкую каталитическую активность относительно реакций окисления, конденсации и других реакций, характерных для органических веществ. Иванюкит и LHT-9 показывают большое число рабочих циклов, сохраняют адсорбционную емкость после регенерации. Титанаты обладают оптимальным гранулометрическим составом: с размерами частиц 0,25-0,5 мкм; высокой прочностью титанатных матриц; относительно крупными порами с эффективным радиусом пор 0,8-5,0 нм.

Пример 1. Сорбция слоистым титанатом LHT-9 органических молекул и радикалов на основе амидов из водных растворов. Опыты проводились по следующей методике:

1. Во всех опытах навеска титаната LHT-9 0.20±0.002 г приводилась в равновесие с 20 мл раствора мочевины CH₄N₂O с концентрацией 0.3 г/л по органическому остатку.

2. Опыты проводились в стеклянных пробирках при температуре 24±0.5°С и периодическом перемешивании.

3. Продолжительность контакта LHT-9 с раствором составляла 0.5, 1, 4, 8, 15, 60 и 1440 мин.

4. После центрифугирования и вакуумного фильтрования выдержанных образцов определялось содержание свободного карбамида в равновесном растворе и твердой фазе методами определения рН раствора, хроматографии и фотометрии.

Опыты подтверждают способность слоистых титанатных и титансиликатных нанокомпозиций извлекать из водных растворов катионов металлов и органических молекул и остатков, надежно удерживать их, консервировать, благодаря своим свойствам и площади активной поверхности. Нанотитанат LHT-9, уже имея в своей структуре связанный гидразин, демонстрирует способность захватывать новые органические молекулы, не выделяя во внешнюю среду опасных компонентов, гидразина или свободных органических радикалов.

Пример 2. Извлечение синтетическим титанатом LHT-9 примесей стронция-90 из водных растворов. Опыты проводились по следующей методике:

1. Во всех опытах навеска гидразин-титаната 0.050±0.002 г приводилась в равновесие с 20 мл раствора ЖРО с активностью Sr-90 0,75 МБк/л при (рН=4,5).

2. Опыты проводились в стеклянных пробирках при температуре 24±0.5°С и периодическом перемешивании.

3. Продолжительность контакта LHT-9 с раствором составляла 0.5, 1, 5,15, 60 и 1440 мин.

4. После центрифугирования и вакуумного фильтрования выдержанных образцов определялось содержание Sr-90 в фильтрате спектрометрии. В таблице представлены примеры извлечения синтетическим иванюкитом цезия из водных растворов, а также оценка сорбционной емкости этого титаносиликата.

Радионуклиды Sr-90, Sr-89, особенно короткоживущий Sr-89, перспективны в радиофармакологии. Результаты опытов подтверждают способность титаната LHT-9 принять в свой состав радионуклиды и доставить их в зоны паталогии в организме.

Помимо способности к катионному обмену, природно или искусственно декатионизированные титанаты и титаносиликаты, LHT-9 или иванюкит-Na-C легко абсорбирует молекулы аммиака, гидразина, тиомочевины, йодистого метилена и других органических и неорганических веществ, являющихся основой лекарственных форм. Это открывает перспективы для их использования в качестве носителей самих лекарственных форм, в состав которых входят радионуклиды, действующие начала радиофармпрепаратов.

Основным способом детоксикации в организме человека является соединение токсинов с блокированием их активного центра и выведение их через органы выделения, кроме того часть токсинов-антигенов связывают в иммунные комплексы антитела с последующим клиренсом иммунных комплексов фагоцитами. При массивном поступлении токсинов эти системы часто не справляются со своей задачей в силу различных причин. Большое значение интоксикация имеет в патогенезе сепсиса, почечной недостаточности, особенно -ее финальной стадии, уремии, а также печеночной недостаточности и различных форм шока, а также травматической болезни. При алкогольно-суррогатных и наркотических отравлениях, которые стали за последние 20 лет одной из важнейших причин преждевременной смерти в России, также воспроизводится синдром смешанной (экзогенной, а при поражении печени и почек - и эндогенной) интоксикации.

В практике радиотерапии существуют подходы, связанные при внутритканевой брахитерапии с введением в опухоль твердых носителей радиоактивности (игл, микрокапсул, «зерен», содержащих радиоактивные кобальт, иттрий и т.п.), или с инъекцией радиоактивных растворов или коллоидов при внутриполостной брахитерапии. Ограничениями этих методов были и являются: невозможность адресной доставки радиоактивного излучателя к онко-клетке, патогенному образованию, и вероятность релокализации радионуклидов, рассеяния их с поверхности носителя в организм. Предлагаемый способ предоставляет возможность снять эти ограничения.

В экспериментах по насыщению титанатных сорбентов короткоживущими радионуклидами показаны устойчивые иммобилизирующие свойства сорбента, позволяющие доставить радионуклидный препарат к целевым образованиям и обеспечить локальное облучение патогенных клеток. Исследована и доказана способность титанатных сорбентов выступать носителями радионуклидов как в катионитной форме, так и в связи с пептидными или более короткими органическими «линкерами». В частности, удалось приготовить препараты с радионуклидами Bi/Pb-212,213,Ra223, Sr89, Cs131 на основе сорбента в наноагрегатной форме. Отсутствие у сорбентов собственных токсических эффектов, позволило применить их в доклинической практике.

Пример 3. Извлечение синтетическим иванюкитом и LHT-9 цезия из водных растворов и надежное удерживание его в составе сорбента с целью создания лекарственных форм для брахитерапии (радиационная медицина). Опыты проводились по следующей методике:

1. Во всех опытах навеска иванюкита 0.050±0.002 г приводилась в равновесие с 20 мл раствора хлорида цезия с концентрацией 1.69 г/л по Cs (рН=5.82).

2. Опыты проводились в стеклянных пробирках при температуре 24±0.5°С и периодическом перемешивании.

3. Продолжительность контакта иванюкита с раствором составляла 0.5, 1, 4, 8, 15, 60 и 1440 мин.

4. После центрифугирования и вакуумного фильтрования выдержанных образцов определялось содержание Cs, Na и K в равновесном растворе и твердой фазе методами атомно-эмиссионной спектрометрии и микрозондового анализа соответственно. В таблице представлены примеры извлечения синтетическим иванюкитом цезия из водных растворов, а также оценка сорбционной емкости этого титаносиликата.

рН раствора увеличивается с 5.82 до 10.15 по мере перехода в него ионов Na и K. Уже через 30 секунд концентрация последних составляет, соответственно, 0.06-0.09 г/л и 0.05-0.10 г/л, а после 8 минут соответствует 0.08 г/л для ионов Na+ и 0.12 г/л для ионов К+. В условиях эксперимента, степень извлечения цезия составляет 60%.

Примером представлена способность сорбента концентрировать в себе и надежно удерживать катионы цезия, в том числе его радиоактивные изотопы цезий-137, цезий-131, являющиеся действующими радионуклидами в составе соответствующих радиофармпрепаратов.

После насыщения титанового сорбента LHT-9 коротко живущими радионуклидами гидразин гидрат полностью вытесняется из структуры сорбента и он из ядовитого вещества превращается в вещество пригодное для применения в медицинских целях.

Пример 4. Взаимодействие титаносиликатных сорбентов с живыми объектами.

Проверили острую токсичность при внутрибрюшинном введении мышам. Она крайне низкая (600-800 мг на кг массы тела). Ввели мышам с перевиваемой опухолью по 50 мг/кг и 10 дней наблюдали рост опухоли по сравнению с контролем. Видимых различий не наблюдается. В опытах с сорбционной активностью из крови на 1% взвеси иванюкита никаких изменений в составе более 300 метаболитов крови не отмечено.

Таким образом, было доказано, что титановые сорбенты (в частности LHT-9 и иванюкит) могут применяться и в медицинских целях.

Пример 5. Сорбция синтетическим иванюкитом органических молекул и радикалов на основе аминов. Опыты проводились по следующей методике:

1. Во всех опытах навеска иванюкита 0.050±0.002 г приводилась в равновесие с 20 мл раствора гидразингидрата с концентрацией 0.3 г/л по гидразину (рН=9).

2. Опыты проводились в стеклянных пробирках при температуре 24±0.5°С и периодическом перемешивании.

3. Продолжительность контакта иванюкита с раствором составляла 0.5, 1, 4, 8, 15, 60 и 1440 мин.

4. После центрифугирования и вакуумного фильтрования выдержанных образцов определялось содержание свободного гидразина в равновесном растворе и твердой фазе методами определения рН раствора, газожидкостной хроматографии. В таблице представлены примеры извлечения синтетическим иванюкитом гидразина из водных растворов, а также оценка сорбционной емкости этого титаносиликата.

Данные, представленные в этом примере, подтверждают способность титаносиликата иванюкита-Na-C извлечь из соответствующего раствора органическую составляющую радиофармпрепарата и стабильно удерживать ее. Таким образом, суспензия титаната с радионуклидами и линкерной органикой в ее составе сама становится лекарственной формой для введения ее в организм. Это подтверждает перспективы для использования сорбентов на основе иванюкита и LHT-9 в качестве лекарственных форм, в состав которых входят радионуклиды, действующие начала радиофармпрепаратов.

Изобретение позволяет создать новые эффективные методы в экспериментальной и клинической онкологии, травматологии, наркологии, токсикологии и эфферентной медицине.

Claims (1)

1. Применение нанокомпозитных титанатов в качестве носителя лекарственного средства и/или в качестве сорбента для экстракорпоральной сорбции биологических жидкостей организма, отличающееся тем, что в качестве титаната используют синтезированные минералы: иванюкит (Na₂Ti₄(SiO₄)₃O₂(OH)₂⋅6H₂O) и/или LHT-9 (kN₂H₄⋅mA_l-2O⋅(Ti_1-qM_q)(O_2-wOH_xF_y)_2-z⋅nH₂O, где k, m, q, w, х, у и z - коэффициенты от 0,01 до 0,5; n - целое число, 0≤n≤5; А - по крайней мере один катион из группы, состоящей из Na, K, Mg, Са; М - Al или Fe.