NO149002B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-(4-carboxybutyramido)-7-methoxy-cefalosporiner - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte aminocarbonsyreamider.

Oppfinnelsen omfatter en alminnelig

fremgangsmåte for fremstilling av substituerte aminocarbonsyreamider, som inne-

holder atomgruppen

som strukturelement. Slike forbindelser er

alminnelig forekommende i såvel naturlig

som på kunstig måte fremstilte stoffer,

likesom i materialer med de forskjelligste

anvendelsesområder, og det er derfor av

den største betydning og ett av oppfinnel-sens formål å kunne fremstille dem enkelt

og billig, av billige og Jett tilgjengelig rå-materialer ved ganske enkel sammenføring

av reaksjonskomponentene under meget

milde betingelser, hvilket som regel ikke er

mulig i henhold til kjente fremgangsmåter

for fremstilling av foreliggende type av

kjemiske forbindelser. Dessuten fåes slutt-produktet som regel i en lett isolerbar form.

Et annet formål er å kunne fremstille helt nye forbindelser med dette strukturelement enkelt og billig.

Slike forbindelser er verdifulle for far-makologiske og for de forskjelligste indu-strielle formål, f. eks. insekticider, desin-feksjonsmidler, emulgatorer, korrosjonsbc-skyttelsesmidler, tilsetninger og hjelpemid-ler i kautsjuk- og plastindustrien, konser-veringsmidler. Tilsvarende farmakologisk verdifulle forbindelser er lokalbedøvelses-midler, psykofarmaka, syntobiotika, anal-getika, sedativa osv.

De nevnte forbindelser som inneholder

ifølge oppfinnelsen ved at isonitriler omsettes med imoniumioner, dvs. forbindelser som inneholder strukturelementet

i nærvær av nukleofile reaksjonsstoffer.

I overensstemmelse med det foran an-førte går fremgangsmåten ut på fremstilling av substituerte aminocarbonsyreamider av den alminnelige formel:

hvor Ri er hydrogen eller en alkylrest med høyst 8 carbonatomer, samt R2, R3 og R-> hver for seg er hydrogen, en alkyl-, cykloalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, eller R' og R<2> sammen danner en alkylenkjede med høyst 5 carbonatomer, og R<3> er en alkyl-, cykloalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, idet R1, R2, R3, R4 og R5 eventuelt kan være sub-stituert med halogenatomer, alkyl-, hy-droksy-, alkoksy-, merkapto-, alkylmer-kapto-, eller dialkylsubstituerte aminogrupper, og det karakteristiske ved fremgangsmåten er at en carbonylforbindelse av den alminnelige formel R3R4CO og et

amin av den alminnelige formel R<2>NH9, hvor R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, eller et kondensasjonsprodukt herav, eller et tilsvarende intramolekylært aldimin eller ketimin, i nærvær av en RiCOO-gruppe, hvor Ri er som definert ovenfor, omsettes i sur eller nøytral oppløsning med et isonitril av den alminnelige formel R3NC, hvor R3 er som definert ovenfor.

De fleste kjente reaksjoner av isonitriler innebærer en ionisk addisjon av en elektrofil og en nukleofil partner til isoni-trilets «toverdige» carbonatom ifølge følg-ende skjema:

Immoniumioner er reaksjonsdeltagere med utpreget elektrofil reaktivitet, som ut-merker seg ved at de, i motsetning til de fleste andre elektrofile reagenser, kan dannes og reagere i svakt surt medium. Oppfinnelsen går ut fra det resonnement at immoniumioner herved utgjør spesielt gunstige reaksjonspartnere for de sterkt e nukleofile isonitriler. De (A rea-gerer med isonitriler ifølge ovennevnte skjema (3) under samtidig innforliving av et til disposisjon stående nukleofilt rea-e gens (B ) under dannelse av et pri-mæraddukt (4): Disse labile primæraddukter stabiliseres ved sekundærreaksjoner, hvis type be-stemmes ved konstitusjonen av immoni-umionet og det nukleofile reagens. Felles for de derved dannede sluttprodukter er imidlertid at de inneholder strukturelementet

hvorunder ett eller flere par av de angitte valenser kan utgjøre en dobbeltbinding eller inngå i en ring.

De for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen nødvendige isonitriler er nu for ti-den lett tilgjengelige (se I. Ugi og R. Mey-er, Angew. Chem. 70, side 702 (1958)). Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man anvende alifatiske, aromatiske eller aralifatiske isonitriler. Hensiktsmessige isonitriler er f. eks. isopropylisocyanid, n-butylisocyanid, tert.-butyiisocyanid, cyklohexylisocyanid, benzylisocyanid og 2,6-dimethylfenylisocyanid.

Som nukleofile partnere egner seg ne-gativt ladede eller elektrisk nøytrale mole-kyler med minst ett fritt elektronpar. Eksempler på slike er substituerte carboxyl-syrer og disses salter og carbonat (som dannes av alkoholer og carbondioxyd). Den nukleofile partner kan også foreligge som en funksjonell gruppe i noen av de til-førte reaksjonsdeltagere.

Det for reaksjonen nødvendige imoniumion kan fremstilles på forskjellige må-ter. Imoniumioner kan fåes ved addisjon av en proton på Schiffske baser eller enaminer. Schiffske baser og enaminer er, likesom dienaminer og N-acetaler, kondensasjonsprodukter av aminer med ketoner eller aldehyder, som likeledes kan danne imoniumioner ved innvirkning av syrer. Slike kondensasjonsprodukter av carbon-ylforbindelser og aminer behøver ikke nød-vendigvis å foreligge ferdig dannet, men de kan meget ofte også hensiktsmessig bli dannet under selve reaksjonen, derved at man som reaksjonsdeltagere anvender eg-nede utgangsmaterialer for disse kondensasjonsprodukter. Som carbonylforbindel-ser for oppbygging av imoniumionene kan nevnes aldehyder og ketoner, f. eks. for-maldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, n-butyraldehyd, iso-butyraldehyd, benzalde-hyd, ferrocenaldehyd, videre glycerinalde-hyd og andre aldoser, (3-methylmercapto-propionaldehyd, trifluorbutyraldehyd, |3-di-methylaminopivalinaldehyd.dimethylketon, methylethylketon, diethylketon, methyl-propylketon, ethylpropylketon, dipropylke-ton, dibutylketon, benzylketon, dibenzyl-keton, og cyklohexanon.

Som aminkomponent i imoniumionet kan man anvende ammoniakk eller primæ-re eller sekundære aminer samt deres salter som f. eks. methylamin, dimethylamin, ethylamin, diethylamin, diethanolamin, propylaminer, dipropylaminer, Y_lclorPro-pylamin, butylaminer, methyloktylamin, dibutylaminer, cyklohexylamin, benzylamin, substituerte benzylaminer f. eks. 3, 4-diklorbenzylamin, feny.lethylamin, ani-lin og substituerte aniliner.

Reaksjonen ifølge oppfinnelsen forlø-per ifølge følgende alminnelige skjema:

Som fremholdt ovenfor stabiliseres primæradduktene ved en av dens konsti-tusjon bestemt sekundærreaksjon til et isolerbart sluttprodukt. Følgende eksempler belyser forskjellige mulige typer av se-kundærreaksj oner: Ved anvendelse av en carboxylsyre og et imoniumion stammende fra et primært amin dannes primært et iminocarboxyl-syreanhydrid hvor en acylerbar amino-gruppe befinner seg i sterisk nærhet av en acylerende anhydridgruppe. Ved en intra-molekylær acylforskyvning går dette sy-stem over til et acylaminocarboxylsyre-amid:

Analoge sekundærreaksjoner foregår også med thiocarboxylsyrer og carbonat. Hvis det ikke foreligger noen acylerbare grupper i de nettopp nevnte iminoanhydri-der, ved at man f. eks. går ut fra sekundære aminer, foregår det reaktive systems stabilisering derved at acylgruppen tas i bruk ved en annen type av intromolekylær forskyvning.

For å gjennomføre reaksjonen kan de nødvendige komponenter tilføres i vilkår-lig rekkefølge. Reaksjonen utføres for-trinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. methanol, benzen, tetrahydrofuran, aceton, kloroform eller vann. Reaksjonen forløper raskt når utgangsmaterialene blandes ved romtemperatur, og i visse til-feller er det nødvendig å anvende iskjøl-ing for å moderere reaksjonshastigheten. Oppfinnelsen belyses i følgende eksempler som illustrerer almengyldigheten av reak-sjonsformenn og i de formlene angitte pri-mære og/eller sekundære reaksjoner.

Eksempel 1.

21,4 g benzylamin, 9,2 g maursyre og 10,8 g isobutyraldehyd oppløses i 80 ml methanol og 15 ml vann. 10,9 g cyklohexylisocyanid tilsettes dråpevis under omrøring. Etter 18 timer ved romtemperatur avdrives oppløsningsmidlet. Som rest fåes en gulaktig fluoreserende, halvkrys-tallinsk olje. Denne oppløses i methylenklorid, oppløsningen ffltreres og inndampes i vakuum. Herunder fåes 23,2 g gul-aktige krystaller med smeltepunkt 74— 80° C.

Eksempel 2.

3,65 g n-butylamin, 3,0 g iseddikk og 1,8 g isobutyraldehyd oppløses i 10 ml methanol og 5 ml vann. 3,0 ml cyklohexylisocyanid tilsettes dråpevis under omrøring og iskjøling. Reaksjonsblandingen får stå i en uke og tilsettes deretter 30 ml 2 N salt-syre. Nøytrale biprodukter fjernes med methylenklorid. Fra den inndampede opp-løsning fåes 6,3 g av en krystallinsk masse med smeltepunkt 50—56 ° C. Ved omkrys-

tallisering fra petroleumether ved lav tem-peratur fåes 5,2 g av et rent produkt med smeltepunkt 54—57° C.

Eksempel 3.

N- formyl- a- n- propylaminopropio-

2- methylanilid.

Til en oppløsning av 11,7 g o-tolyliso-cyanid, 5,9 g propylamin og 4,6 g maur-

syre oppløst i 25 ml methanol tilsettes un-

der omrøring 4,4 g acetaldehyd. Etter 24

timer inndunstes oppløsningen under va-

kuum hvorved 14,3 g produkt med smelte-

punkt 76—79° C fåes.

Eksempel 4.

N- acetylamin- isovaleriansyre- N'-

cyklohexylamin.

3,85 g (50 mmol) ammoniumacetat, 1

dråpe kons. ammoniakk, 1,80 g (25 mmol) isobutyraldehyd og 2,72 g (25 mmol) cyklohexylisocyanid oppløses i 20 ml methanol og 5 ml vann og oppløsningen får stå i et døgn ved romtemperatur. En del av reak-sjonsproduktet utskilles herunder som kry-

staller, som fraskilles (2,45 g smeltepunkt 230—231° C). Filtratet inndampes til 1/3 av det opprinnelige volum, hvorunder ytterli-

gere 864 mg reaksjonsprodukt fraskilles (smeltepunkt 224—229° C). Produktet kan renses ved omkrystallisering fra methanol. Totalutbytte 3,11 g. Smeltepunkt 230,5—

231,0° C.

Eksempel 5.

N- acetyl- N- cyclohexylaminofenylaceto-N'- cyklohexylamid.

1,24 g cyklohexylamin (12,5 mmol) og 3,75 g iseddikk (62,5 mmol) oppløses i 8 ml methanol og tilsettes under iskjøling 9,35 g benzalcyklohexylamin (50 mmol) og 4,91 g cyklohexylisocyanid (45 mmol). Reaksjonsblandingen får stå natten over, hvorunder den stivner til en fast krystallgrøt. Reak-sjonsproduktet avsuges og tørkes. Råutbyt-

tet utgjør 14,53 g med smeltepunkt 143—

148° C. Etter omkrystallisering fra cyklo-hexan/benzen (1 + 1) smelter produktet ved 150—151° C. Utbytte 12,6 g.

Eksempel 6.

N- formylaminoisovaleriansyre-N'- cyklohexylamid.

I analogi med eksempel 3 omsettes am-moniumformiat, isobutyraldehyd og cyclo-hexylisocyanid ved 0° C, reaksjonsblandin-

gen får stå i 12 timer ved 20° C, opphetes i 1 time med tilbakeløp og opparbeides der-

etter. Råutbytte 3,04 g med smeltepunkt 190—192° C. Ved omkrystallisering fra me-

thanol fåes 2,13 g rent produkt med smeltepunkt 199—200° C.

Eksempel 7.

3,39 g E-aminocapronsyre, 2,16 g iso-butyraldehyd og 2,07 g n-butylisocyanid oppløses i 30 ml methanol og 70 ml dime-thylformamid og oppløsningen får stå i 2

uker ved romtemperatur. Etter avdriving av oppløsningsmidlet blir det tilbake et produkt av formelen (I). Utbytte utgjør 8,0 g.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte aminocarbonsyreamider av den alminnelige formel:

   SF7""' hvor R1 er hydrogen eller en alkylrest med høyst 8 carbonatomer, samt R2, R3 og R4 hver for seg er hydrogen, en alkyl-, cykloalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, eller R<1 >og R<2> sammen danner en alkylenkjede med høyst 5 carbonatomer, og R<5> er en alkyl-, cykloalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, idet R1, R2, R3, R4 og R5 eventuelt kan være sub-stituert med halogenatomer, alkyl-, hyd-roksy-, alkoksy-, merkapto- eller alkyl-merkapto-grupper eller dialkylsubstituerte aminogrupper, karakterisert ved at en carbonylforbindelse av den alminnelige formel R<3>R<4>CO og et amin av den alminnelige formel R2NH2, hvor R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, eller et kondensasjonsprodukt herav, eller et tilsvarende intramolekylært aldimin eller ketimin, i nærvær av en R^OO-gruppe, hvor R<4> er som definert ovenfor, omsettes i sur eller nøy-tral oppløsning med et isonitril av den alminnelige formel R<5>NC, hvor R<5> er som definert ovenfor.