NO145380B - Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som svangerskaps-avbrytende middel, for regulering av den oestrale periode og som tilsetning til saed ved inseminasjon - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedører nye prostansyrederivater som har luteolytisk virkning, og som derfor er fordelaktige når de anvendes som svangerskapsforebyggende midler, for fremkalling av veer eller avbrytelse av svangerskap, eller for regulering av østrus-cyklusen. De nye forbindelser er også nyttige som tilsetning til sæd som skal anvendes ved kunstig inseminasjon på husdyr idet antall heldige tilfeller øker på denne måte, spesielt når det gjelder griser og kyr.

Forbindelsene vil i det følgende bli betegnet som derivater av prostan med generell formel som vist nedenfor og nummerert som angitt:

De nye forbindelser har formelen:

hvor

R er et karboksy- eller hydroksyrnetylradikal eller et alkoksy-karbonylradikal med 2 til 5 karbonatomer,

A* er et etylen- eller et cis- eller trans-vinylenradikal,

R 4 er et pyridy1-, indolyl- eller benzo[b]furanylradikal som eventuelt er substituert med halogenatomer eller alkyl-eller alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, og

R er et hydrogenatom eller alkyl med 1-4 karbonatomer,

og for de forbindelser hvor R"<*>" er et karboksyradikal, de fysiologisk godtagbare salter derav.

Eksempler på alkoksykarbonylradikaler med 2 til 5 karbonatomer er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller n-butoksy-karbonylradikal.

Eksempler på fysiologisk godtagbare salter er ammonium, alky1-ammonium som inneholder 1 til 4 alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkanolammonium som inneholder 1 til 3 2-hydroksyetylradikaler og alkalimetallsalter, f.eks. trietyl-ammonium-, etanolammonium-, dietanolammonium-, natrium- og kaliumsalter.

Man vil se at forbindelsene med formel I inneholder minst

4 asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomene 8, 11, 12 og 15, og konfigurasjonen av tre av disse, 8, 11 og 12 er angitt i formel I og at karbonatomene 2, 3, 4, 9 og 15 også kan være asymmetrisk substituert, slik at det er klart at slike forbindelser kan eksistere i minst to optisk aktive former. Det vil forstås at de nyttige egenskapene av racematet kan være til stede i forskjellig utstrekning i de optiske isomerer og at foreliggende oppfinnelse vedrører racematformen av forbindelsene med formel I og optiske virksomme former som har de ovenfor angitte nyttige egenskaper, det er alminnelig kjent hvordan de optisk virksomme formene kan oppnås og hvordan man bestemmer deres respektive biologiske egenskaper.

Det vil også forstås at den ovenfor angitte definisjon om-fatter begge C-15-epimerene.

Spesielt foretrukne forbindelser er 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19, 20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, metyl-9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadienoat, 16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadien-l, 9a, lia,15-tetraol, 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-2-mety1-17,18,19,20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadiensyre, 9a, lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensyre og 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-trans, 13-trans-prostadiensyre, og 9a, lia,15-trihydroksy-16-(pyrid-2-yloksy)-17,18,19 ,20-tetranor-5-

cis, 13-trans-prostadiensyre , 9a,lia,15-trihydroksy-16-(pyrid-3-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, metyl-9a,lla,15-trihydroksy-16-(pyrid-4-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, 9a,lia,15-trihydroksy-16-(6-metylpyrid-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre , 9a,Ila,15-trihydroksy-16-(6-metylpyrid-3-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, 16-(6-klor-pyrid-2-yloksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-: cis, 13-trans-prostadiensyre, 16-(2-klorpyrid-4-yloksy)-9a,lia, 15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadiensyre,

metyl-16-(5-klorpyrid-3-yloksy)-9a, lia,15-trihydroksy-17,18,19, 20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat og metyl-16-(4,6-dimetylpyrid-2-yloksy),9a,Ila,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, 9a,lia,15-trihydroksy-16-(2-metylbenzo-[b]-furan-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat og lia,15-dihydro-16-(2-metylbenzo-fb] -furan-5-yloksy ) -9-okso-17 , 18 , 19 , 20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadienoat og natrium- og kaliumsaltene av de forbindelser som er syrer.

Prostansyrederivatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles efter metoder som er i og for seg kjent ved fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. De følgende fremgangsmåter for fremstilling av cyklopentanderivatet med formel I er således eksempler på slike. (a) For fremstilling av forbindelser hvor R"*" er et karboksyradikal, hydrolyseres en forbindelse med formelen: 1 4 eller et blandet anhydrid derav, hvor A , R og R har de oven-8 6 for angitte betydninger, R er enten et hydroksyradikal og R og R 7 er hver for seg et tetrahydropyran-2-yloksyradikal eller et acyloksyradikal med 1 til 6 karbonatomer, eller R 8er et acyloksyradikal med opp til 15 karbonatomer, R er et hydroksyradikal eller et acyloksyradikal med opp til 15 karbonatomer og R^ er et hydroksyradikal, og om ønskelig fremstilles et salt ved at produktet omsettes med en base; eller (b) for fremstilling av forbindelser hvor R er et karboksyradikal, omsettes en laktol med formelen:

4

hvor R har den ovenfor angitte betydning, med et (4-karboksy-butyl)trifenylfosfoniumsalt med formelen

+

Ph3CP(CH2)3-CHR-COOH X~,

hvor R har den ovenfor angitte betydning, X~ er et anion og Ph er fenyl i nærvær av en sterk base, f.eks. butyl-litium eller metansulfinylmetylnatrium og for fremstilling av et salt omsettes produktet med en base; eller

(c) et enon med formelen:

1 14 hvor A , R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, reduseres med f. eks. sink-borhydrid, aluminium-tri-isopropoksyd eller di-isobornyloksy-aluminiumisopropoksyd; eller (dj for fremstilling av forbindelser hvor R"<*>" er et alkoksy-karbonylradikal, omsettes med forbindelse med formel II hvor A^", R, R^, R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med en alkanol med 1 til 10 karbonatomer i nærævr av en sterk syre, f.eks. toluen-p-sulfonsyre, hvorefter esteren om ønsket hydrolyseres med f.eks. kaliumhydroksydeller kaliumkarbonat for fremstilling av et prostansyrederivat hvor R"<*>" er et karboksyradikal; (e) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er et alkoksy-karbonylradikal, omsettes en syre med formelen I hvor R^" er et karboksyradikal med en diazoalkan med 1 til 10 karbonatomer, eller et salt derav, f.eks. natrium eller sølvsaltet, med et alkylhalogenid med 1 til 10 karbonatomer, f.eks. et alkylbromid eller alkyljodid; eller (f) for fremstilling av forbindelser hvor R^.er et hydroksymetylradikal, reduseres en ester med formel I hvor R^" er et a lkoksykarbony lradikal, f. eks', et a lkoksykarbony lradikal med 1 til 11 karbonatomer, f.eks. med et kompleks metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid; eller (g) for fremstilling av forbindelser hvor A^ er et trans-vinylenradika1, adskiller man en blanding av forbindelser med

formel I hvor A^" er et cis-vinylenradikal og forbindelsen med formel I hvor A1 er et trans-vinylenradikal.

I fremgangsmåte (a) er et egnet blandet anhydrid et blandet anhydrid med en lavere alkansyre, f.eks. en lavere alkansyre med opp til 8 karbonatomer, f.eks. eddiksyre og et egnet fosfonium-salt er f.eks. bromidet.

Hydrolysen i fremgangsmåte (a) kan utføres enten under sure eller basiske betingelser, f.eks. i vandig eddiksyre, eller i vandig eller alkoholisk løsning av et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat i metanol, og den kan utføres ved omgivelsestemperatur eller ved en forhøyet temperatur opp til 60°C.

I fremgangsmåte (b) gir anvendelsen av metansulfinylmetyl-natrium som sterk base i et løsningsmiddel slik som dimetylsulfoksyd nesten utelukkende 5-cis-forbindelsene, mens anvendelsen av n-butyl-litium som sterk base i et løsningsmiddel slik som sulfolan gir en blanding av 5-cis- og 5-trans-forbindelsene, som kan adskilles efter fremgangsmåte (g).

Ved fremgangsmåte (g) kan adskillelsen av blandingen av cis-og trans-isomerer utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografi, f.eks. ved tynnskiktskromatografi på silikagel som er impregnert med sølvnitrat, eller ved fraksjonert krystallisasjon.

Utgangsmaterialene med formelen III kan oppnås ved å omsette et aldehyd VI med et fosfonat (CH30)2PO.CH2CO.CH2OR<4> eller en fosforan Ph3P:CH.CO.CH2OR<4> i nærvær av en sterk base for å gi et enon VII, som reduseres til et enol VIII og hydrolyseres til en diol IX. Laktonringen reduseres derefter med diisobutyl-aluminiumhydrid, og man får det ønskede laktol-utgangsmateriale

(III).

Cx — CC — V^^^vJ^^. C0.CH-0R4

/ CHO / ^

AcO AcO

VI VII

O 0

/^^N:H(OH).CH,OR<4> /^^^^CHCOHJCH^R4

AcO HO

VIII IX

> III

Ac betyr et acylradikal

Utgangsmaterialet med formel IV hvor A"<*>" er cis-vinylen-radikalet, kan oppnås som følger: 4/?-dimetoksymetyl-2 ,3 ,3a/3-6a/3-tetrahydro-5a-hydroksy-6j3-jod-2-oksocyklopenteno- [b]-furan (X)' behandles med tributyl-tinnhydrid og man får det de-joderte lakton XI. 5o?-hydroksy-gruppen er beskyttet som tetrahydropyran-2-y1-eter XII, laktonet reduseres til laktol XIII, ved å anvende di-isobutyl-aluminiumhydrid, og laktolet omsettes med et (4-karboksy-butyl)trifenyl-fosfoniurribromid som definert ovenfor og gir cyklopentanolderivatet XIV, som omsettes med diazometan og gir metylesteren XV. For fremstilling av utgangsmaterialet med formel II hvor A"*" er etylenradikalet hydreres metylesteren XV, og den hydrerte metylester anvendes istedenfor metylesteren XV i de følgende trinn i fremgangsmåten. Metylesteren hydrolyseres selektivt for å fjerne tetrahydropyranyl- og dimetylacetal-grupperinger, og man får et aldehyd XVI, som omsettes med et fosfonat (CH30)2PO.CH2CO.CH2OR4 eller en fosforan Ph3P:CH.CO.CH2OR4 i nærvær av en sterk base, og man får det ønskede utgangsmateriale med formelen IV, hvor A''' er etylen eller cis-vinylen.

0 0 0

■-a - a - a

/ CH(OCH3)2 / ^CH(OCH3)2 / CH(OCH3)2

ho' ho' THPO

X XI XII

OH

<x —

CH(OCH3)2 CH(OCH3)2

THPO THPO

XIII XIV

HO HO

- 1^//(CH2)2CHRCOOCH3 /N^ 1^ (CH2 )2CHRCOOCH3

V\ —> V-k —* iv

' CH(OCH-). / CHO

THPO HO

XV XVI

8 6 Utgangsmaterialet med formelen II hvor R er hydroksy og R

og R 7 begge er tetrahydropyranylradikaler, kan fremstilles ved å omsette det kjente aldehyd XVII (Ac = acetyl eller 4-fenylbenzoyl) med et fosfonat med formelen (CH^O)2PO.CH2CO.CH2OR<4 >eller en fosforan med formelen Ph^PtCH.CO.CI^OR<4>, og gir et enon XVIII. Enonet XVIIJ reduseres med sinkborhydrid, aluminium-tri-isopropoksyd eller diisobornyloksy-aluminiumisopropoksyd til den tilsvarende enol XIX og den beskyttende acylgruppen hydrolyseres med kaliumkarbonat i metanol til diolen XX. Diolen XX beskyttes som bis-(tetrahydropyranyleter) XXI, og laktonringen reduseres med diisobutyl-aluminiumhydrid til laktolet XXII, som omsettes med et (4-karboksybutyl)trifenyl-fosfoniumbromid som definert ovenfor i nærvær av en sterk base, og man får det ønskede utgangsmateriale II.

Utgangsmaterialet med formelen II hvor A"<*>" er cis-vinylenradikal, R 8 er et acyloksyradikal og R 7 er et hydroksyradikal, kan fremstilles fra cyklopentanolderivatet XV, ved omsetning med et acyleringsmiddel, f.eks. 4-fenyl-benzoylklorid, og gir fenylbenzoatesteren XXIII som hydrolyseres selektivt for å fjerne tetrahydropyrany1- og dimetyl-acetalgrupperingen, og man får et aldehyd XXIV. Aldehydet XXIV omsettes med et fosfonat eller en fosforan som angitt ovenfor og man får et enon XXV som ved reduksjon med sinkborhydrid, aluminium-tri-isopropoksyd eller diisobornyloksy-aluminiumisopropoksyd, gir det ønskede utgangsmateriale II.

Det tilsvarende utgangsmateriale med formel II hvor A<*> er etylenradikalet kan fremstilles på lignende måte fra den opp-nådde ester ved å hydrogenere fenylbenzoatesteren XXIII.

>II (R 7 = hydroksy, R 8 = acyloksy) .

PBO = 4-fenylbenzoyl.

Utgangsmaterialet med formelen II, hvor A^" er cis-vinylenradikal og R 7 og R 8 hver er et acyloksyradikal, kan fremstilles fra metylesteren XV ved selektiv hydrolyse av tetrahydropyrany1-radikalet, f.eks. med toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran, til en diol XXVI, som omsettes med et acyleringsmiddel, f.eks. 4-fenylbenzoylklorid, og gir en bis-fenylbenzoatester XXVII som hydrolyseres til det tilsvarende aldehyd XXVIII. Aldehydet XXVIII omsettes med et fosfonat eller en fosforan som beskrevet ovenfor og man får enonet XXIX som reduseres som beskrevet ovenfor til det ønskede utgangsmateriale II.

Det tilsvarende utgangsmateriale med formelen II hvor A^"

er et etylenradikal kan fremstilles på lignende måte som beskrevet ovenfor i det tilfelle hvor R^ er et hydroksyradikal

g

og R er et acyloksyradikal.

Det vil selvfølgelig forstås at en optisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen kan oppnås enten ved å oppløse det tilsvarende racemat eller ved å utføre de ovenfor angitte reak-sjonssekvenser ved å gå ut fra et optisk virksomt utgangsmateriale, f.eks. fra et optisk aktivt aldehyd med formelen XVII (Ac = acetyl eller p-fenylbenzoyl).

Som angitt ovenfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen

en profil av farmakologiske egenskaper som er forskjellig fra de naturlig forekommende prostaglandiner F2q! og E2> Begge C-15-epimere av 9a,Ila,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17, 18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre er således minst 100 ganger så virksomme som prostaglandin-F2a som et luteolytisk middel, og har bare mindre enn 1/20 av den glatte muskelstimulerende virkningen til prostaglandin-F2o;.

Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes, f.eks.

for fremkalling av veer, anvendes den på samme måte som for de naturlig forekommende prostaglandinene E2 og F2 , dvs., ved administrering av en steril, hovedsakelig vandig løsning som inneholder opp til 1 mg/ml aktiv forbindelse, ved intravenøs infusjon, ved transcervikal ekstra-amniotisk infusjon eller intra-amniotisk infusjon, inntil veene begynner.

Ved anvendelse for slike formål, tilberedes forbindelsen ifølge oppfinnelsen som et farmasøytisk eller veterinær-medisinsk preparat som består av et prostansyrederivat med formelen I sammen med et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Preparatene kan være i en form som er egnet for oral administrering f.eks. tabletter eller kapsler, i en form som er egnet for inhalering, f.eks. en aerosol eller en løsning som er egnet for påsprøytning, i en form som er egnet for infusjon, f.eks. sterile vandige eller oljeaktige løsninger eller sus-pensjoner eller i form av et suppositorium som er egnet for anal eller vaginal anvendelse.

Preparatene kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle midler og de kan tilsettes konvensjonelle eksipienter.

Fremstillingen av de nye forbindelsene illustreres ved de følgende eksempler. I eksemplene refereres R^-verdiene seg til.silikagelplater som leveres av Merck i Carmstadt, og flekkene detekteres enten ved fluorescens under ultrafiolett bestråling eller ved påsprøytning av platene med en løsning av cerium-ammoniumnitrat i svovelsyre. Massespektraldata refererer seg til pertrimetylsilylderivater, det vil si vanligvis tetra-trimetylsilylderivater av forbindelser hvor R^"

er karboksy- eller hydroksymetyl, og tri-trimetylsilylderivater av forbindelser hvor R*" er et a lkoksykarbony lradika 1.

Eksempel 1

Finpulverisert (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid (0,346 g) ble oppvarmet til 100°C under vakuum i 1 time. Det evakuerte reaksjonskaret ble fylt med en atmosfære av tørr nitrogen, det faste stoffet ble oppløst i dimetylsulfoksyd

(1 ml) og løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur. Til denne løsningen ble dråpevis tilsatt 0,71 ml av en 2M løsning av metansulfinylmetyl-natrium i dimetylsulfoksyd efterfulgt av en løsning av en blanding av epimerer av 2,3,3aØ ,6a/?-tetra-hydro-2 ,5o>-dihydroksy-4/3- [ 3-hydroksy-4- (pyrid-3-yloksy) -1-trans-butenyl]-cyklopenteno-[b]-furan (40 mg) i en blanding av dimetylsulfoksyd (1 ml) og toluen (0,2 ml) . Løsningen ble omrønrt i 2

timer og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk ved en temperatur under 40°C. Resten ble rystet med mettet saltløsning (2 ml) og ekstrahert med eter (3x2 ml) og ekstraktene ble kastet. Den vandige løsningen ble justert til pH 5 med mettet oksalsyre, og ekstrahert med etylacetat (6x2 ml). Fordampning av løsningsmidlet ga et urent produkt som ble ytterligere renset ved oppløsning i kloroform (2 ml) og ekstrahert med N saltsyre (3 x 0,5 ml). De kombinerte ekstrakter ble nøytrali-sert til pH 7 med mettet vandig natriumkarbonatløsning, og vannet ble fjernet ved azeotrop destillasjon med toluen, og ekstraksjon med aceton ga natrium-9a,llQ!,15-trihydroksy-16-(pyrid-3-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat som blandede C-15-epimerer. Surgjøring ga den frie syren som blandede C-15-epimerer, Rp = 0,2 (20 % metanol i etylacetat). Kjernemagnetisk resonansspektrum av den frie syren i deuterisert metanol viste de følgende karakteristiske topper ( £ verdier):

8,1, 2H, aromatiske protoner

7,4, 2H, aromatiske protoner

5,37-5,7, 4H, olefiniske protoner

Massespektret viste M = 679.3577 (beregnet for C-, -, Hr, NO^Si . =

33 61 6 4 679.3615).

Laktolen som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: n-butyl-litium (4,76 ml av en 2,IM løsning i heksan) ble tilsatt en løsning av dimetylmetylfosfonat (1,24 g) i tørr tetrahydrofuran ved -78°C i en atmosfære av nitrogen. Efter 10 minutter ble dråpevis tilsatt en løsning av etyl-3-pyridyloksy-acetat (0,90 g) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble innstilt til pH 1-2 med 2N saltsyre og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble rystet med vann (10 ml) og ekstrahert med eter (3 x 10 ml). Ekstraktene ble kastet og den vandige løsning ble justert til pH 7-8 med natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med kloroform (6 x 10 ml). De kombinerte ekstrakter ble fordampet, og man får dimetyl-[2-okso-3-(pyrid-3-yloksy)propyl]-fosfonat som en olje, R^, = 0,2 (10% metanol i etylacetat).

En løsning av fosfonat (1,17 g) i tørr 1,2-dimetoksyetan

(20 ml) ved 0°C ble behandlet med natriumhydrid (0,187 g av en

50% dispersjon i olje) og blandingen ble omrørt i 25 minutter.

Til denne blandingen ble tilsatt 4/3-f ormyl-2 , 3 , 3a/3, 6aj8-tetrahydro-2-okso-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-cyklopenteno-tb]-furan (1,05 g)

og efter 1 time ble reaksjonsblandingen nøytralisert med iseddik og alle løsningsmidler ble fjernet ved fordampning under redusert trykk under 35°C. Resten ble oppløst i etylacetat (20 ml) og ekstrahert med N saltsyre (3x5 ml). De kombinerte ekstrakter ble nøytralisert med natriumkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat, og ekstraktene ble tørket og fordampet, og man får enonet, 2,3, 3a/3, 6a/?-tetrahydro-2-okso-4y3-[ 3-okso-4- (pyrid-3-yloksy) -1-trans-butenyl]-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-cyklopenteno-[b]-furan,

sm.p. 143-148°C, Rp = 0,3 (etylacetat).

Til en løsning av enonet (500 mg) i tørr toluen (20 ml)

ble tilsatt 15 ml av en 0,3 M løsning av diisobornyloksy-aluminiumisopropoksyd i toluen. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 timer og ble tilsatt mettet natrium-hydrogentartratløsning inntil brusningen opphørte. Det ble tilsatt etylacetat (100 ml), det organiske skikt ble adskilt, vasket med en 1:1 blanding av mettet saltløsning og vann og ble derefter tørket. Løsningsmidlene ble fordampet og man får en blanding av epimere enoler, 2,3, 3a/3, 6a;3-tetrahydro-4i3-[ 3-hydroksy-4- (pyrid-3-

yloksy)-1-trans-butenyl]-2-okso-5a-[4-fenylbenzoyloksy]-cyklopenteno-[b]-furan, Rp = 0,4 (10% metanol i etylacetat).

Blandingen av de epimere enoler (500 mg) ble kraftig omrørt i 2 timer med finpulverisert vannfri kaliumkarbonat (150 mg) i metanol (10 ml). Løsningen ble nøytralisert med N saltsyre og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble surgjort ved tilsetning av N saltsyre (5 ml) og ekstrahert med eter (3x2 ml). Ekstraktene ble kastet og det vandige skikt ble nøytralisert med 10% natriumkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform (6 x 10 ml). Ekstraktene ble kombinert og tørket og løsningsmidlet ble fordampet, og man får en blanding av de epimere dioler, 2,3, 3a/3, 6a|3-tetrahydro-5a-hydroksy-4|3-[ 3-hydroksy-4-(pyrid-3-yloksy)-1-trans-butenyl]-2-oksocyklopenteno-[b]-furan,

Rp = 0,2 (10% metanol i etylacetat).

Til en løsning av de epimere dioler (60 mg) i en blanding av tørr toluen (2 ml) og dimetoksyetan (2 ml) under en atmosfære nitrogen ved -78°c ble tilsatt 1 ml av en 1,7 mmol/ml løsning av di-isobutylaluminiumhydrid i toluen. Efter 15 minutter ble reaksjonen stoppet ved dråpe<y>is tilsetning av metanol (3 ml) og efter ytterligere 15 minutter ved værelsestemperatur ble blandingen ekstrahert med etylacetat (6 x 10 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltløsning (2 ml), tørket og løsningsmidlene ble fordampet, og man får en blanding av epimerer av 2 , 3 , 3a/3, 6a/3-tetrahydro-2 , 5a-dihydroksy-4/3-[ 3-hydroksy-4- (pyrid-3-yloksy) -1-trans-butenyl] - cyklopenteno-[b]-furan.

Eksempel 2

En løsning av 9a-hydroksy-17-(4-pyridyl)-lia,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre (147 mg) i 9,5 ml av en blanding av eddiksyre (5 ml) vann (5 ml) og tetrahydrofuran (3 ml) ble omrørt ved 50°C i

2,5 timer og løsningsmidlene ble derefter fordampet, og man fikk en res<c>t som består av de blandede C-15-epimerene av 9a, lia, 15-trihydroksy-17-(4-pyridyl)-18,19,20-trinor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre og polymerisert dihydropyran. Blandingen av C-15 epimerene ble adskilt fra polymert materiale ved tynnskiktskromatografi, utvikling med 20% metanol i metylendiklorid,

Rp = 0,55; massespektrum M+ = 677.3794 (beregnet for C34H63N05Si4 = 677-3785)-

Bis(tetrahydropyranyleter) som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ovenfor kan oppnås som følger: Fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av dimetyl-[2-okso-3-(pyrid-3-yloksy)propyl]-fosfonat ble gjentatt, ved å anvende etyl-3-(pyrid-4-yl)propionat istedenfor etyl-3-pyridyloksyacetat, og gir dimetyl-[2-okso-4-(pyrid-4-yl)butyl]-fosfonat, R_ r = 0,63 (aceton). Det kjernemagnetiske resonansspektret i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske absorbsjoner (tf-verdier) :

2,40-2,50, 4H, multiplett, -CH2.CH2-

5,86-6,00, 2H, multiplett,^

7,00-7,13, 2H, multiplett,] PYridinprotoner.

En løsning av dimetyl-[2-okso-4-(pyrid-4-yl)butyl]-fosfonat (1,49 g) i tørr 1,2-dimetoksyetan (40 ml) ble avkjølt til -78° og behandlet med n-butyl-litium (2,52 ml av en 2,IM løsning i heksan) og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Den faste 4/?-formyl-2 , 3 , 3a/3, 6a/3-tetrahydro-2-okso-5a- (4-f enylbenzoyloksy) - cyklopenteno-[b]-furan (1,7 g) ble tilsatt, blandingen ble holdt ved værelsestemperatur i 1,25 time, nøytralisert med iseddik og alle løsningsmidlene ble fjernet ved fordampning under redusert trykk under 35°C. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, etylacetatskiktet ble adskilt og tørket og løsningsmidlene ble fordampet. Resten ble gjort fast ved triturering med eter, og det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, og man får enonet 2,3, 3a/3, 6a/3-tetrahydro-2-okso-4/3-[ 3-okso-5- (pyrid-4-yl)pent-1-trans-enyl] -5 cv- (4-f enylbenzoyloksy) cyklopenteno-[b] -furan som et hvitt fast stoff, R_ r = 0,53 (aceton).

Enonet ble redusert til den tilsvarende enol og enolen ble hydrolysert til den tilsvarende diol ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 1.

Til en løsning av de epimere dioler (506 mg) i metylendiklorid (13 ml) under en atmosfære nitrogen ble efter hvert tilsatt redestillert 2,3-dihydropyran (0,98 ml) og vannfri toluen-p-sulfonsyre (318 mg, 1 ekvivalent), efterfulgt av en løsning av toluen-p-sulfonsyre (0,2 ml av en 0,1M løsning). Efter 10 minutter ble tilsatt noen få dråper pyridin og løsningen ble vasket efter hverandre med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet saltløsning og ble tørket. Fordampningen av løsningsmidlene ga en blanding av epimere bis (tetrahydropyranyletere) , 2 , 3 , 3a/3, 6aj3-tetrahydro-2-okso-4/3-[ 5- (pyrid-4-yl) -3- (tetrahydropyran-2-yloksy) pent-l-trans-enyl] - 5a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopenteno-[b]-furan, som en klar olje, RF = 0,5 (aceton) som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne (Florisil" - varemerke), og ved å eluere efter hverandre med eter, etylacetat og 10% metanol i toluen.

Til en løsning av de epimere bis(tetrahydropyranyletere), (390 mg) i tørr toluen (8 ml) under en atmosfæres nitrogen ved -78°C ble tilsatt 1,5 ml av en 1,72 mmol/ml løsning av diisobutyl-aluminiumhydrid i toluen. Reaksjonsforløpet ble styrt ved hjelp av tynnskiktskromatografi og når reaksjonen var fullstendig ble tilsatt metanol (3,5 ml). Blandingen ble holdt ved værelsestemperatur i 15 minutter, ble tilsatt etylacetat (30 ml) og saltløsning (10 ml), blandingen ble filtrert og etylacetatskiktet ble adskilt og tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og resten består av de blandede epimere av 2,3, 3a/3, 6a/3-tetrahydro-2-hydroksy-4/3-[ 5- (pyrid-4-yl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-pent-l-trans-enyl]-5a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopenteno-[b]-furan, R„ r = 0,06 (20% metanol i toluen).

Finpulverisert (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid

(674 mg) ble oppvarmet til 60°C under vakuum i 1 time. Det evakuerte reaksjonskar ble fylt med en atmosfære av tørr nitrogen, det faste stoffet ble oppløst i dimetylsulfoksyd (0,7 ml) og løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur. Til denne løsningen ble dråpevis tilsatt 1,44 ml av en 2M løsning av metansulfinylmetyl-natrium i dimetylsulfoksyd efterfulgt av benzen (0,45 ml).

En løsning av en blanding av epimere cyklopenteno-[b]-furan-bis-(tetrahydropyranyl-eter) (271 mg) i dimetylsulfoksyd (3,75 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 45 minutter, noen få dråper vann ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk ved en temperatur under 40°C. Resten ble rystet med vann (30 ml) og eter (20 ml), den vandige fase ble adskilt, ekstrahert med mer eter (3 x 20 ml) og ekstraktene ble kastet.

Den vandige løsningen ble surgjort til pH 5 med 2N vandig oksalsyre, ekstrahert med en blanding av like deler av eter og petroleter

(k.p. 40-60°C) (5 x 15 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket. Fordampning av løsningsmidlene ga 9a-hydroksy-17-(pyrid-4-yl)-lia,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre som en klar olje, RF„ = 0,68 (20% metanol i metylendiklorid).

Eksempel 3

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt, ved å anvende den tilsvarende 16-(4,6-dimetyl-2-pyridyloksy)-bis-(tetrahydropyranyleter) istedenfor 17-(4-pyridyl)-forbindelsen,

og man får blandede C-15-epimere av 16-(4,6-dimetylpyrid-2-yloksy) -

9a, Ila,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre. Massespektret viser M<+> = 707.3925 (beregnet for C_,rH^cN0ASi. = 707.3980).

35 65 6 4

Utgangsmaterialet bis(tetrahydropyranyleter ble fremstilt efter fremgangsmåtesekvensen som beskrevet i annen del av eksempel 2, ved å gå ut fra etyl-3-(4,6-dimetylpyrid-2-yloksy)acetat i stedet for etyl-3-(pyrid-4-yl)-propionat, via fosfonatet, dimetyl-[2-okso-3- (4,6-dimetylpyrid-2-yloksy)propyl]fosfonat, Rr_ = 0,7 (10% metanol i etylacetat), og det tilsvarende enonet 4/3— [ 4- (4, 6-dimetylpyrid-2-yloksy) -3-oksobut-l-trans-enyl] -2,3, 3a£, 6a/3-tetrahydro-2-okso-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-cyklopenteno-[b]-furan, sm.p. 130-135°C.

Eksempel 4

Metyl-15-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a,lla-di-(4-fenyl-benzoyloksy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat (128 mg) ble omrørt ved værelsestemperatur under argon i en blanding av metanol (15 ml), vann (5 ml) og 1,2-dimetoksyetan (15 ml) med kaliumhydroksyd (400 mg) i 16 timer. Det ble tilsatt iseddik for å justere pH av løsningen til 6 og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat og det vandige skikt ble surgjort til pH 3-4 med 2N oksalsyre. Det vandige skikt ble adskilt og vasket med etylacetat, de kombinerte etylacetatløsninger ble vasket med saltløsning og tørket og løsningsmidlet ble fordampet, og man fikk en fast rest av 4- fenylbenzoesyre og de blandede C-15-epimerer av 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre0 De blandede epimerer ble adskilt ved hjelp av tynnskiktkromatografi ved å anvende 3% eddiksyre i etylacetat, R^ F = 0,3 og 0,45. Det kjernemagnetiske resonansspektrum, i deuterisert aceton, av en av epimerene vist i følgende karakteristiske absorbsjoner (<f-verdier) :

6,7-7,4, 4H, aromatiske protoner

6,35, 1H, proton ved indol C-3

Massespekteret av den mer polare epimer viste M<+> =717.3662

(beregnet for <C>36<H>63<N>06Si4 = 717.3734).

Metylesteren som anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ovenfor kan fremstilles som følger:

Natriumhydrid (1,4 g av 57% dispersjon i olje) ble vasket

fri for olje med tørr pentan og ble derefter suspendert i tørr 1,2-dimetoksyetan (8 ml) i en atmosfære av argon. Blandingen ble avkjølt i et isbad og en løsning av 5-hydroksyindol (4,00 g) i

tørr 1,2-dimetoksyetan (24 ml) ble langsomt tilsatt. Isbadet ble fjernet og det ble omrørt kontinuerlig i 10 minutter. En løsning av etylbromacetat (3,33 ml) i tørr 1,2-dimetoksyetan (24 ml) ble tilsatt langsomt, omrøringen ble fortsatt i 2 timer og derefter ble blandingen filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom eter og IN natriumhydroksydløsning, eterskiktet ble adskilt, vasket med vann og tørket, og løsnings-midlet ble fordampet, og man får etyl-5-indolyloksyacetat,

sm.p. 74-77°C.

n-butyl-litiuiti (21,8 ml) av en 2,29 M løsning i heksan) ble tilsatt til en løsning av dimetyl-metylfosfonat (6,2 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ved -78°c i en atmosfære av argon. Efter 10 minutter ble tilsatt dråpevis en løsning av etyl-5-indolyloksy-acetat (5,5 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet ned på 2N saltsyre og omrørt kraftig i 5 minutter, og derefter ble løsningsmidlene fordampet under redusert trykk. Resten ble rystet med en blanding av etylacetat og vann og det organiske skikt ble adskilt og vasket med saltløsning. Løsningen ble tørket, løsningsmidlene ble fordampet og resten ble kromatografert på en kolonne av silikagel MFC (250 g) ved å anvende metylendiklorid: etylacetatblandiner som eluant, og man får dimetyl-[2-okso-3-(indol-5-yloksy)propyl]fosfonat som en olje, = 0,3 (etylacetat).

En løsning av dimetyl-[2-okso-3-(indol-5-yloksy)-propyl]-fosfonat (138 mg, 1,5 ekvivalent) i 1,2-dimetoksyetan (3 ml) ble omrørt under argon og avkjølt i et aceton/"Drikold"-bad og behandlet med 2,29 M n-butyllitium i heksan (176^ul) efterfulgt efter noen minutter av en løsning av metyl-7-[ 2/3-formyl-3o!, 5a-di-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-lo!-yl]hept-5-cis-enoat (195 mg) , også

i 1,2-dimetoksyetan (4 ml). Efter 2 timer ble avkjølingsbadet fjernet og blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Det ble tilsatt noen få dråper eddiksyre og derefter vann (200yul) for å justere pH til ca. 6. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat.

Det organiske skikt ble adskilt, vasket med vann (10 ml), derefter øtrket over magnesiumsulfat og filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, og man får en viskøs olje. Denne oljen ble renset ved tynnskiktskromatografi ved å eluere to ganger med eter, og man får enonet, metyl-16- (indol-5-yloksy) -15-okso-9a, llcv-di- (4-f enylbenzoyloksy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat,

Rp = 0,37 (15% etylacetat i toluen). Det kjernemagnetiske resonans-• spektret i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske absorbsjoner (<£ -verdier) :

3,53, 3H, singlett, -C02CH_3

4,72, 2H, singlett, -CO.CE^O-

5,2-5,6, 4H, multiplett, cis-olefiniske protoner )CH.0C0-6,4, 1H, indol C-3 protoner

6,68, 1H, dublett (J = 16 Hz), -CH=CH.C0-

Enonet (150 mg) ble omrørt i tørr toluen (5,0 ml) under

argon ved værelsestemperatur, og behandlet med en 0,323M løsning av diisobornyloksyaluminiumisoproksyd i toluen (1,16 ml, 2 ekvivalenter). Efter 5 timer ble blandingen fordelt mellom vann og etylacetat og filtrert gjennom kiselgur ("Hyflo"-varemerke), filterkaken ble vasket med etylacetat. Det organiske skikt ble adskilt, vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningen ble fordampet, og man får et råprodukt, som ble renset ved hjelp av tynnskiktskromatografi ved å anvende 10% etylacetat i toluen som elueringsmiddel. Man får enolen metyl-15-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a,lla-dir(4-fenylbenzoyloksy)-17,18-19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, som en viskøs olje,

Rp = 0,16 (10% etylacetat i toluen).

Aldehydet, metyl-7-[ 2/3-f ormyl-3o:, 5a-di- (4-f enylbenzoyloksy) - cyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat som ble anvendt ved fremgangsmåten ovenfor kan fremstilles som følger: 4/3-dimétoksymetyl-2 , 3 , 3a/3, 6a/S-tetrahydro-5a-hydroksy-6|3-jod-2-oksocyklopenteno-[b]-furan (4,0 g) i tørr toluen (40 ml) ble omrørt under argon ved 80°C med tri-n-butyl-tinnhydrid (6,6 g) i 18 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten ble omrørt med petroleter (k.p. 40-60°C, 100 ml) i 30 minutter. Løsningsmidlet ble dekantert og den resterende oljen ble kromatografert på "Florisil" (varemerke) (50 g). Eluering med blandinger som inneholder 25% etylacetat i toluen og til slutt med etylacetat ga 4/?-dimetoksymetyl-2 , 3 , 3a/3, 6a/3-tetrahydro-5a-hydroksy-2-oksocyklopenteno-[bJ-furan som en olje, R r = 0,3 (20% aceton i kloroform). Det kjernemagnetiske resonansspektret i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske topper { <£->verdier):

3,40 og 3,42, 6H, 2 singletter, metoksy

4,04 - 4,36 flH, multiplett, 5/3 proton

' 1H, dublett, -CH(0Me)2

^lH, multiplett, 6a/3 proton

4/3-dimetoksymetyl-2 , 3 , 3a/3, 6a/3-tetrahydro-5c\!-hydroksy-2-oksocyklopenteno-[b]-furan (4,01 g) ble omrørt under argon i tørr toluen (30 ml), og den resulterende løsningen ble behandlet med et overskudd av frisk destillert 2,3-dihydropyran (17 ml), efterfulgt av 2,0 ml av en 0,1% løsning av toluen-p-sulfonsyre i tørr tetrahydrofuran. Efter 3/4 time ble blandingen behandlet med pyridin (0,50 ml) og ble derefter fordelt mellom etylacetat (150 ml) og mettet natriumbikarbonat" (75 ml). Det organiske skikt ble adskilt, vasket med mettet saltløsning (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, og man får et urent lakton, 4/3-dimetoksymetyl-2 , 3 , 3a/3, 6a/3-tetrahydro-2-okso-5o!-(tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopenteno-[b]-furan,. = 0-, 70

(20% aceton i kloroform). Det urensede lakton (6,2 g) ble oppløst ved omrøring i tørr 1,2-dimetoksyetan (120 ml) under argon ved ca. -60°C (kloroform - "Drikold" (varemerke)-kjølebad) og ble tilsatt 1,7M diisobutylaluminiumhydrid (11,2 ml). Efter 30 minutter ble tilsatt metanol (3 ml), blandingen fikk lov til å oppvarmes- til værelsestemperatur og ble fordelt mellom etylacetat (600 ml) og 1:1 mettet saltløsning/vann (300 ml). Hele blandingen ble filtrert., gjennom kiselgur ("Hyflo" - varemerke) og de to fasene ble adskilt.--Den vandige fasen ble igjen ekstrahert med etylacetat (300 ml) og de kombinerte organiske skikt ble vasket med vann (100 ml), tørket, over magnesiumsulf at og fiitrert, og løsningsmidlene ble fordampet,';' og man får det urensede laktol, 4/3-dimetoksymetyl-2 , 3 , 3a/3, 6a/3-tetrahydro-2-hydroksy-5a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopenteno-[b]-furan, som en olje, Rp = 0,4 (20% aceton i kloroform).

En omrørt løsning av (4-karboksybutyl)trifenyl-fosfonium-bromid (24,8 g) i tørr dimetylsulfoksyd (DMSO, 50 ml) ble behandlet langsomt under argon og under kjøling i en is-vann-bad, med 2M metansulfinylmetyl-natrium i DMSO (54,5 ml, 2,5 ekvivalenter),

og man får en løsning av det tilsvarende ylid. Det urensede laktol (6,3 g) i tørr DMSO (150 ml) ble derefter tilsatt til ylidløsningen ved værelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 1,25 timer og derefter'ble tilsatt vann (1 ml). DMSO. ble derefter fordampet ved høyvakuum ved en temperatur som ikke overskrider 50°C. Restgummien ble fordelt mellom eter (4 x 225 ml) og vann (150 ml). Det vandige skikt ble adskilt, surgjort med 2N oksalsyre til ca. pH 4 og ble derefter ekstrahert med 1:1 blanding av eter og pentan (3 x 300 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltløsning (150 ml), tørket over magnesiumsulfat og filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, og

man får den urensede syren, 7-[ 2i3-dimetoksymetyl-5a-hydroksy-3a!-(tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopent-lct-yl] hept-5-cis-ensyre som en olje, som kan anvendes i neste trinn i syntesen. En prøve ble renset ved kromatografi på silikagel (70:1) ved å eluere produktet med 2% metanol i toluen som en olje, R^, = 0,4 (5% metanol i metylenklorid). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske topper («T-verdier) :

3,35, 6H, singlett, metoksy

3,3-3,6-5, 1H,

3,68-4,0, 1H,

4.00- 4,19, 2H multipletter, >CH-0-

4,19-4,38, 1H,

4,6-4,8, 1H,

5,09-5,78, 2H, multiplett, olefiniske protoner

Den urensede syren (4,48 g) i metanol (45 ml) ble omrørt under argon ved værelsestemperatur med toluen-p-sulfonsyre (240 mg)

i 2,75 timer. Løsningen ble derefter fordelt mellom etylacetat (300 ml) og mettet natriumbikarbonat (60 ml), efterfulgt av mettet saltløsning (60 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, og man fikk en urenset ester-diol, metyl-7-[ 2/3-dimetoksymetyl-3a, 5a-dihydroksy-cyklopent-lo?-yl]hept-5-cis-enoat som en olje, B-, = 0,65 (10% metanol i metylenklorid). Det kjernemagnetiske resonansspektret i deuteriokloroform viste de følgende hovedtopper (<f-verdier) :

3,39, 6H, singlett

^ ^.. f 3 metylgrupper

3,64, 3H, singlett i ?

4,03-4,3, 3H, f multiplett, pCH-0-

V dublett, ^CH(0Me)2

5.1- 5,7, 2H, multiplett, olefiniske protoner

Den urensede; ester-diolen (3,3 g) ble oppløst i tørr

pyridin (50 ml) under argon, og behandlet med p-fenylbenzoyl-

klorid (9,2 g) og blandingen ble derefter omrørt i 17 timer.

Det ble tilsatt vann (0,8 ml) og omrøringen ble fortsatt i 3-4

timer. Blandingen ble derefter fordampet under redusert trykk og toluen ble tilsatt for å hjelpe til ved den azeotrope fjernelsen av pyridin. Resten ble fordelt mellom toluen (300 ml) og mettet natriumbikarbonatløsning (150 ml). Hele blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo" og den organiske fasen ble adskilt. Det vandige skiktet ble ekstrahert med toluen (150 ml), de organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med saltløsning (100 ml), tørket over magnesium-

sulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, og man fikk en fast, krystallinsk rest. Denne ble godt triturert med metanol (70 ml), blandingen ble filtrert, produktet ble vasket med mer metanol (3 x 10 ml) og man får dimetylacetalen, metyl-7-[ 2/3-dimetoksymetyl-3of,5a-di-(4-fen<y>lbenzo<y>loksy)c<y>klo<p>ent-la-yl]hept-5-cis-enoat som et hvitt, fast stoff, sm.p. 104,5-106,5°C,

R„ = 0,5 (5% aceton i toluen). Det kjernemagnetiske resonans-

spektret i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske signaler (<J-verdier) :

3,41, 3H, singlett

3,47, 3H, singlett metylgrupper

3,52, 3H, singlett

4,59-4,61, 1H, dublett, ^CH(0Me)2

5,17-5,70, 4H, multiplett, 2 x ^CH-0- og 2 olefiniske

protoner

7,80-8,00, 2H "I r~(~

8,00-8,20, 2H J d^lett, C0.0-

H

En analytisk prøve som var rekrystallisert tre ganger fra etanol hadde sm.p. 105-107°C. Dimetylacetalen ble kraftig omrørt under argon i 10 minutter i et tofasesystem som består av 2% isopropanol i kloroform (20 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml). Kloroformskiktet ble adskilt og det vandige skikt ble ekstrahert

med kloroform (20 ml). De organiske skikt ble kombinert, vasket efter hverandre med vandig mettet natriumbikarbonat (20 ml) og mettet saltløsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og filtrert og løsningsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige resten ble krystallisert ved tørking under høyvakuum og gir metyl-7-[ 2/S-f ormyl-3o!, 5a-di- (4-f enylbenzoyloksy) cykl opent-la-yl] hept-5-cis-

enoat, R r = 0,4 (5% etylacetat i toluen). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuteriokloroform var i overensstemmelse med den forventede struktur og viste de følgende hovedsignaler (<£-verdier) :

3,51, 3H, singlett, metylester

5,3-5,6, 4H, multiplett, ^CH-0- og olefiniske protoner 7,8-8,0, 2H

8,0-8,2, 2H dut>letter< (Q—C0.0-

H

7,22-7,73, 14H, multiplett, rest av aromatiske protoner 10,01-10,14, 1H, dublett, -CHO.

En analytisk prøve, sm.p. 93-97 C, ble oppnådd ved å

triturere det ovenfor angitte produkt med eter.

Eksempel 5

Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt,

ved å anvende den egnede metylester istedenfor -indol-5-yloksy-metylesteren, og man får de følgende forbindelser: (a) 9a, Ila,15-trihydroksy-16-(l-metylindol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,4

og 0,5 (3% eddiksyre i etylacetat). Massespekteret av den mer polare epimer viste M<+> = 731.3886 (beregnet for C37H65N06Si4 = 731.3890).

Metylesterutgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten som er beskrevet i annen del av eksempel 4 ved å gå ut fra 5-hydroksy-l-metylindol istedenfor fra 5-hydroksyindol, via det tilsvarende fosfonat, Rp = 0,22 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

£■6,35, 1H, indol C-3 proton

4,65, 2H, -C0.CH20-

og det tilsvarende enon, = 0,42 (25% pentan i eter).

(b) 16-(3-klorindol-5-yloksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, = 0,4 og 0,5 (3% eddiksyre i etylacetat), M<+> (for mer polar epimer) =

751.3335 (beregnet for C36H62<C>lN06Si4 = 751.3344).

Metylesterutgangsmaterialet ble oppnådd ved å klorere 16-(indol-5-yloksy)-metylesteren-utgangsmaterialet som beskrevet i eksempel 4 som følger: Metyl-15-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a,lia,di-(4-fenyl-benzoyloksy ) -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat

(323 mg) ble oppløst i en blanding av metanol (3,2 ml) og metylendiklorid (1,6 ml), N-klorsuccinimid (53 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet ned på vandig natriumsulfatløsning (10 ml), den resulterende suspensjon ble ekstrahert med metylendiklorid

(3 x 5 ml), de kombinerte ekstrakter ble tørket og løsningsmidlet

ble fordampet, og man får 16-(3-klorindol-5-yloksy)-15-hydroksy-9a,lla-di-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat , RF = 0,5 (eter), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

53,56, 3H, singlett, metylester

4,60, 1H, bred, C-15-proton

5,40, 4H, multiplett, protoner ved C5, 6, 9 og 11

5,88, 2H, multiplett, trans-olefin

6,7-8,2, 22H, multiplett, aromatisk og indol-C-2 protoner 8,4, 1H, bred, indol-NH-proton. (c) 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, som er identisk med produktet som er beskrevet i eksempel 4. I dette tilfelle ved fremstilling av metylesterutgangsmaterialet, ble enonet fremstilt som følger:

Dimetyl-[2-okso-3-(indol-5-yloksy)propyl]fosfonat (1,89 g,

2 ekvivalenter) og metyl-7-[ 2/3-formyl-3a, 5a-di- (4-f enylbenzoyloksy) - cyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat (1,78 g) ble oppløst i en blanding av toluen (50 ml) og t-butanol (10 ml) og avkjølt til 0°C under nitrogen. Det ble tilsatt vandig IM natriumhydroksydløsning (4,5 ml, 1,5 ekvivalenter) og tofaseblandingen ble omrørt kraftig og fikk lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt natten over, den organiske fasen ble adskilt, vasket med saltløsning og tørket og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble kromatografert på silisiumdioksyd ("Florisil" - varemerke) (150 g)

ved å anvende eter-etylacetat-blandinger for å eluere metyl-16-(indol-5-yloksy)-15-okso-9a,llq-di-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, identisk med forbindelsen i eksempel 4. (d) 9a,lia,15-trihydroksy-16-(3-metylindol-5-yloksy)-17 ,18,19, 20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadiensyre, R^, = 0,3 og 0,4 (3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret viste M<+> = 731.3850 (beregnet for C3?H65N06Si4 = 731.3890).

Metylester-utgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4, modifisert som under (c) ovenfor, fra 5-hydroksy-3-metylindol via det tilsvarende fosfonat,

R r = 0,2 (50% etylacetat i toluen) og det tilsvarende enon,

R_ = 0,75 (25% etylacetat i toluen).

(e) 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-4-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, R„ 1 = 0,28 +og 0,32

(3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret viste M = 717.3734 (beregnet for C36H63N06Si4 = 717.3734).

Utgangsmaterialet ble oppnådd fra 4-hydroksyindol ved fremgangsmåten som er beskrevet under (c) ovenfor via det tilsvarende fosfonat, R r = 0,23 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform: <T7,0-7,3, 3H"

6,75, 1H indolprotoner.

6,45, 1H,

4,82, 2H, -C0.CH20-

og det tilsvarende enon, R F = 0,24 (15% etylacetat i toluen). (f) 9a, Ila,15-trihydroksy-16-(4-metylpyrid-3-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, R„ r = 0,31 (blanding av etylacetat, metanol og eddiksyre i mengdene 90, 10 og 3), M<+> = 693.3741 (beregnet for C34<H>63N06Si4 = 693.3734).

Utgangsmaterialet ble fremstilt fra 3-hydroksy-4-metyl-pyridin efter fremgangsmåten som beskrevet under (c) ovenfor, via det tilsvarende fosfonat, R^, = 0,21 (10% metanol i etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

6 2,33, 3H, metyl

4,85, 2H, -C0.CH20-

7.15. 1H \

8,0-8,35, 2H,J Pyridinprotoner.

og det tilsvarende enon, R^ = 0,42 (etylacetat).

(g) 16-(1,2-dimetylindol-5-yloksy)- 9a, Ila,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadiensyre, R = 0,23 og 0,30 (3% eddiksyre i etylacetat), M + = 745.4024 (beregnet for C38H67N06Si4 = 745•4047)•

Utgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten beskrevet i (c) ovenfor, via det egnede fosfonat, R^, = 0,25 (etylacetat), sm.p. 69-71°C og det tilsvarende enon, R^ = 0,3 (15% etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

<52,34, 3H, metyl ved indol C-2

3,55, 3H, N-metyl

4,72, 2H, -0CH2C0-

6,10, 1H, C-3 proton ved indol.

(h) 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-3-yl)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, R^, = 0,42 og 0,45

(3% eddiksyre i etylacetat, M<+> = 701.3790 (beregnet for C36H63N05Si4 = 701-3785)-

Utgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten beskrevet under (c) ovenfor, via det egnede fosfonat, R„ r = 0,22 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterio-klorof orm:

tf<*>3,0-3,7, 5H, aromatiske protoner

4,0, 2H, -CO.CH2-indol,

og det tilsvarende enon, Rp = 0,11 (20% etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

{f3,58, 3H, metylester

3,98, 2H, -C0.CH2 - indol.

(i) 9a,Ila,15-trihydroksy-16-(6-metylpyrid-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, R = 0,32

(3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret viste M = 693.3726 (beregnet for C34H63N06Si4 = 693.3734).

Utgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 4, fra 2-hydroksy-6-metylpyridin, via dimetyl-[ 3 - (6-metylpyrid-2-yloksy) -2-oksopropyl ] fosfonat.,

RF = 0,35 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform: <S7,46, 1H

6,64, .1H pyridinprotoner

6,72, 1H *

2,36, 3H, metyl,

og det tilsvarende enon ble fremstilt som følger: n-butyl-litium (71^ul av en 2,29M løsning i heksan) ble tilsatt til en løsning av N-isopropylcykloheksylamin (37,5/Ul)

i 1,2-dimetoksyetan (0,5 ml) ved -78 oC under argon. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og ble derefter behandlet med en løsning av dimetyl-[3-(6-metylpyrid-2-yloksy)-2-oksopropyl]-fosfonat (51 mg) i 1,2-dimetoksyetan (2 ml) ved -78°C i ytterligere 15 minutter. Pulverisert metyl-7-[ 2)3-formyl-3o!, 5cn-di (4-f enylbenzoyloksy) cyklopent-la-yl ] hept-5-cis-enoat (78,5 mg) ble tilsatt, avkjølingsbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt iseddik (lOO^ul) og vann (lOO^ul) og 1,2-dimetoksyetan ble fordampet ved værelsestemperatur under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat

(2 x 10 ml) og saltløsning (5 ml) og etylacetatskiktet ble adskilt. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografi av resten på silikagel ga det ønskede enon, metyl-16-(6-metylpyrid-2-yloksy)-15-okso-9a, lla-di- (4-f enylbenzoyloksy) -17 ,18 ,19, 20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadienoat, R r = 0,26 (20% etylacetat i toluen).

(j) 9a,Ila,15-trihydroksy-16-(2-metylpyrid-3-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,85

(2% eddiksyre i metanol). Massespektret viste M<+> = 693.3727

(beregnet for C34H63N06Si4 = 693.3734).

Utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4 fra 3-hydroksy-2-metylpyridin, via dimetyl-[2-okso-3-(2-metylpyrid-3-yloksy)propyl]fosfonat,

R„ r = 0,31 (10% metanol i etylacetat), kjernemagnetisk resonans i deuteriokloroform:

62, 55, 3H, metyl

4,85, 2H, -C0.CH20-

7,0-7,15, 2H,1

8,15, 1H, ) PyriOinprotoner,

og det tilsvarende enon ble fremstilt som følger:

Natriumhydrid (60% dispersjon i olje; 15,6 mg) ble vasket fri for olje med tørr pentan, ble derefter suspendert i tørr 1,2-dimetoksyetan (2 ml). En løsning av fosfonatet (123 mg) i tørr 1,2-dimetoksyetan (3 ml) ble langsomt tilsatt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og ble derefter tilsatt langsomt en løsning av metyl-7-f 2i3-formyl-3ct!, 5a-di-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat (189 mg) i tørr 1,2-dimetoksyetan (2 ml) . Blandingen ble omrørt natten over og ble derefter justert til pH 7 med 2N saltsyre, og blandingen ble fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat og det vandige skikt ble ekstrahert med flere porsjoner av etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med saltløsning og tørket, løsningsmidlet ble fordampet, og man får en rest som ble renset ved preparativ skiktkromatografi med en blanding av oluen, etylacetat og metanol i mengdene 12:8:1, og man får metyl-16- (2-metylpyrid-3-yloksy) -15-okso-9o!, lla-di-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat som en olje, Rp = 0,35 (12:8:1, toluen:etylacetat:metanol).

Forbindelsene som er vist i den følgende tabell ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i (j) ovenfor, via fosfonatene og enonene som vist:

(<1>) målt på blandede C-15-epimerer, bortsett fra forbindelse <5 >som var for den mindre polare epimer.

(<2>) (M-CH3)+ ion

(3) (<3>) Denne forbindelsen fremstilles fra metyl-15-hydroksy-9o:, lla-di-(4-fenylbenzoyloksy)-16-(3,4,5,6-tetraklorpyrid-2-yloksy)-17,18,19-20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, et kloratom er erstattet av metoksy under reaksjonen med kaliumhydroksyd i metanol.

Disse er mellomprodukter for 3,4,5,6-tetraklorpyrid-2-y1 -

se fotnote (3) til første del av tabellen.

(k) 9a, lia,15-trihydroksy-16-(7-metylindol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,30 og 0,35 (3 % eddiksyre i etylacetat), M<+> = 731.3849 (beregnet for C37H65N06Si4 = 731.3890).

Utgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten som beskrevet under (c) ovenfor, fra 5-hydroksy-7-metylindol via det tilsvarende fosfonat, R_ r = 0,2 (50 % etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

cS6,5-7,0, 3H, indolprotoner ved C-2 , 4 og 6 ,

6.4, 1H, indol-C-3-proton

4,6, 2H, -CO.CH20-,

2.5, 3H, indol-7-mety1,

og det tilsvarende enon, Rp = 0,35 (15 % etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform: 04,7, 2H, -C0.CH20-

2,4, 3H, indol-7-metyl.

Eksempel 6

Til en løsning av den mere polare C-15-epimer av 9a, lia,15-tr ihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre (10 mg) i etanol (2 ml) ved 0°C ble tilsatt et overskudd av en løsning av diasometan i eter. Efter 10 minutter ble løsningsmidlene fordampet, og man fikk en enkelt C-15 epimer av metyl-9a,Ila,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat som ble

renset ved tynnskiktskromatografi, R F = 0,35 (etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert aceton viste de følgende karakteristiske absorbsjoner (&-verdier):

6,7-7,4, 5H, aromatiske protoner og ^:NH

6,4, 1H, indol-C-3-proton

3,6, 3H, metylester.

Massespektret viste M<+> = 731.3864 (beregnet for C__H^ ,.N0_Si . =

37 65 6 4 731.3889).

Fremgangsmåten ovenfor ble gjentatt ved å anvende den egnede prostansyre som utgangsmateriale, og man fikk de følgende forbindelser : a) mindre polar C-15-epimer av metyl-9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat , Rp = 0,46 (etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum var identisk med det til den mere polare epimer som er beskrevet ovenfor. b) mety1-16-(4,6-dimetylpyrid-2-yloksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, Rp = 0,2 og

0,3 (3 % eddiksyre i etylacetat).

c) metyl-9a, lia, 15-trihydroksyr16-= (pyrid-4-y loksy) -17 ,18 ,19 , 20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat (blandede C-15-epimerer),

M<+> = 621.3306 (beregnet for C31H55N06Si3 = 621.3337).

d) metyl-16-(2,6-dimetylpyrid-4-yloksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17 ,18 ,19,20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadienoat, M<+> =

649.3652 (beregnet for C33H5gN06Si3 = 649.3650).

Eksempel 7

En løsning av metyl-15-hydroksy-16-(6-metoksypyrid-3-yloksy)-9a,11a-di-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat (159 mg) i vannfri metanol (10 ml) ble omrørt med pulverisert kaliumkarbonat (100 mg) under argon i 18 timer. Løsningen ble surgjort til pH 7 med iseddik og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (2 x 20 ml) og vann (10 ml) og etylacetatfåsene ble kombinert, tørket og fordampet til tørrhet. Preparativ skiktkromatografi på resten ga metyl-9a,lla,15-trihydroksy-16-(6-metoksypyrid-3-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoat, som en blanding av C-15 epimerer, R^, = 0,27 (etylacetat). Massespektret viste M<+> = 651.3430 (beregnet for C32<H>57N07Si3 = 651-3443)-

Esteren anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt efter fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 5 (i) via det tilsvarende fosfonat, R c = 0,21 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform: 67,85, 1HA

7,30, 1H, ' pyridin-protoner.

6,70, 1H .

3,90, 3H, metoksy.

fremstilt efter fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 4, og det tilsvarende enonet, R r = 0,27 (20% etylacetat i toluen).

De følgende forbindelser (som blandede C-15-epimerer ble fremstilt på lignende måte: a) metyl-16-(5-klorpyrid-3-yloksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetr+ anor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, R_ F = 0,36

(etylacetat), M = 655.2954 (beregnet for C31H54<Cl>N06Si3 655.2947).

Prostadiensyreutgangsmaterialet ble oppnådd fra 5-klor-3-hydroksypyridin ved fremgangsmåten som beskrevet ovenfor via det egnede fosfonatet, R = 0,17 (etylacetat) og det tilsvarende enonet, R„ = 0,55 (10% metanol i toluen).

F

Fosfonatet ble fremstilt fra etyl-2,5-diklorpyrid-3-yloksyacetat som følger: En løsning av etyl-(2,5-diklorpyrid-3-yloksy)-acetat (200 mg) i iseddik (8 ml) ble omrørt natten over under tilbakeløpskjøling med syrevasket sinkpulver (1,0 g). Løsningen ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel, og man får etyl-(5-klorpyrid-3-yloksy)acetat, sm.p. 38-40°C (eter-pentan).

b) metyl-16- (2 , 5-diklorpyrid-3-yloksy) -9a,lia,15-tri-hydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat,

R_ = 0,30 (etylacetat).

Prostadiensyreutgangsmaterialet ble oppnådd fra 2,5-diklor-3-hydroksypyridin efter fremgangsmåten som angitt ovenfor, via det egnede fosfonatet, R_ = 0,32 (50% etylacetat i metylendiklorid), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform: <f8,03, 1H \

7,31, 1H J PyridinProtoner'

og det tilsvarende enon, Rr_ = 0,43 (25% etylacetat i toluen).

Fosfonatet ble fremstilt fra 2,5-diklor-3-hydroksypyridin

som selv ble fremstilt som følger:

En blanding av 5-klor-2,3-dihydroksypyridin (1,0 g) og fosforylklorid (10 ml) ble oppvarmet natten over ved 180°C i et forseglet rør. Fosforylklorid ble destillert fra og resten ble kromatografert, og man får 2,5-diklor-3-hydroksypyridin, sm.p. 160-161°C (etylacetat - bensin). c) metyl-9a,lia,15-trihydroksy-15-(6-metoksypyrid-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis, 13-trans-prostadienoat,

Rr_ = 0,30 (etylacetat).

Prostadiensyreutgangsmaterialet ble fremstilt fra metyl-6-metoksynikotinat ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 5(c), via det egnede fosfonat, Rp = 0,26 (etylacetat),

kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

J8,85, 1H "

8,20, 1H pyridinprotoner.

6,82, 1H

4,06, 3H, metoksy

og det tilsvarende enon, R^, = 0,57 (20% etylacetat i toluen).

d) metyl-9a,11a,15-trihydroksy-16-(1-metylindolin-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat,

Rp = 0,3 (etylacetat), M<+> = 675.3785 (beregnet for C35<H>6]<N>06Si3 = 675.3807).

Prostansyreutgangsmaterialet ble oppnådd via det egnede fosfonat som ble fremstilt ved hydrering av det tilsvarende indol-fosfonat som følger: En løsning av dimetyl-[2-okso-3-(indol-5-yloksy)propyl]-fosfonat (250 mg) i iseddik (5 ml) ble hydrert i 3 timer i nærvær av 5% palladium-på-trekull (250 mg). Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet ble fordampet til tørrhet og resten ble renset ved tynnskiktskromatografi, Rr_ = 0,1 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

cr2,65, 3H, N-metyl

2,7-2,9, 2H 1

3 08-3 28 2HJ C~ 2 °^ c-3-protoner av indolin,

og det tilsvarende enon, R_ r =.0,42 (25% pentan i eter) kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

c5 2,6, 3H, N-metyl

3,5, 3H, metylester

4,48, 2H, -C0.CH20-e) metyi-16-(2-klorpyrid-3-yloksy)-9a,Ila,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat R^, = 0,26

(etylacetat), M<+> = 655.2948 (beregnet for C31H54ClN06Si3 655.2947).

Prostansyreutgangsmaterialet ble fremstilt fra 2-klor-3-hydroksypyridin efter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, via det tilsvarende fosfonat, R r = 0,3 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform: <p,95-8,1, 1H 1

7,1-7,3, 2H I Pyridinprotoner,

4,8, 2H, -CO.CH^O-

og det tilsvarende enonet, Rr_ 0,2 (20% etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

($"5,25-5,6, 4H, C-9, C-ll og cis-olefiniske protoner,

4,8, 2H, -C0.CH20-,

3,54, 3H, metylester.

Eksempel 8

En løsning av metyl-15-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a,11a-di-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat (85 mg) i tørr 1,2-dimetoksyetan (5 ml) ble tilsatt en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (100 mg) i tørr 1,2-dimetoksyetan (5 ml). Efter 1 time ble tilsatt vann, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat, etylacetatskiktet ble adskilt og tørket, løsningsmidlet ble fordampet og resten ble renset ved tynnskikts-kromatograf i og eluert med 5% metanol i etylacetat, og man får en blanding av C-15-epimerer av 9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienol,

R F = 0,35 (5% metanol i etylacetat). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert aceton viste de følgende karakteristiske absorbsjoner ( «T-verdier) :

6,7-7,4, 4H, aromatiske protoner

6,35, 1H, indol-C-3-proton

5,65-5,8, 2H, trans-olefiniske protoner

5,15-5,65, 2H, cis-olefiniske protoner

Massespektret viste M<+> = 703.3908 (beregnet for C36H65<0>5<N>Si4= 703.3940).

Eksempel 9

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å anvende metyl-15-hydroksy-15-(indol-2-yl)-9a,Ila,-di-(4-fenyl-benzoyloksy) -16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostenoat som utgangsmateriale, og gir 9a,lia,15-trihydroksy-15-(indol-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensyre, blandede C-15 epimerer, R_ r = 0,16 (15% etylacetat i toluen), M<+> = 631.3538 (beregnet

for C33H57N05Si3 = 631.3544).

Metylesteren som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt fra .etyl-indol-2-karboksylat efter fremgangsmåten i eksempel 5(c) via dimetyl-[2-okso-2-(indol-2-yl)-etylfosfonat, sm.p. 133-134°C, og det tilsvarende enonet, metyl-15-(indol-2-yl)-15- okso-9a,11a-di(4-fenylbenzoyloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, sm.p. 161-165°C og ble redusert som følger: Til en løsning av enonet (30 mg) i en blanding av isopropanol (5 ml) og 1,2-dimetoksyetan (5ml) ble tilsatt natrium-borhydrid (30 mg). Efter 15 minutter ble løsningen justert til pH 4 med iseddik og løsningsmidlene ble fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og en 1:1 blanding av mettet saltløsning og vann og etylacetatskiktet ble adskilt og tørket. Fordampningen av løsningsmidlet ga det ønskede utgangsmateriale, metyl-15-hydroksy-15-(indol-2-yl)-9a,lia,-di(4-fenylbenzoyloksy)-16,17,18-19,20-pentanor-5-cis-prostenoat.

Eksempel 10

Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å anvende metyl-lla,15-dihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostenoat istedenfor metyl-15-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a,lla-di-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoat og man får C-15-epimerene av 9a,lia,15-trihydroksy-16- (indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-l3-trans-prostensyre,

Rp = 0,3 to 0,45 ( 3% eddiksyre i etylacetat. Kjernemagnetisk resonansspektrum hadde mer polare C-15-epimer i deuterisert aceton viste de følgende karakteristiske absorbsjoner («£-verdier) .

3,9, 3H, multiplett, C-16 og 1 CH.OH protoner 4.2, 1H, multiplett

4,45, 1H, multiplett C<H>.<OH>

5.7, 2H, multiplett, olefiniske protoner 6,4, 1H, singlett, indol-C-3proton

6.8, 1H, dobbel dublett (J = 9 og 3 Hz), indol-C-6-proton. 7,1, 1H, dublett (J = 3 Hz), indol-C-4-proton

7.3, 2H, multiplett, indol-C-2 og C-7 protoner,

Æ = 719.3924 (beregnet for C36<H>65N06Si4 = 719.3890).

Metyl-lia,15-dihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a-(4-fenyl-benzoyloksy ) -17 , 18 , 19 , 20-tetranor-13-trans-prostenoat som ble anvendt som utgangsmateriale i fremgangsmåten ovenfor kan fremstilles som følger: Til en løsning av 7-[2/3-dimetoksymetyl-5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-1a-yl]hept-5-c is-ensyre (4,9 g) (fremstilt som beskrevet i den siste del av eksempel 4)

i eter (20 ml) ble tilsatt et overskudd av en løsning av diazometan i eter. Efter 20 minutter ved værelsestemperatur ble overskudd av diazometan fordampet i en strøm av argon og eter-løsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (5 ml). Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til tørrhet, og man får metyl-7-[ 2/3-dimetoksymetyl-5a-hydroksy-3a- (tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat som en klar olje Rp = 0,6 (5% metanol i metylendiklorid. Det kjernemagnetiske resonansspektret i deuteriokloroform viste de følgende trekk (6"-verdier) :

3.4, 6H, singlett, -CH(OC<H_>3)2

3.6, 3H, singlett, -C00CH3

4.7, 1H, bred singlett, -CH(OCH3)2

5,45, 2H, multiplett, olefiniske protoner.

Metyl-7-[2^-dimetoksymetyl-5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-yl]hept-4-cis-enoat (4,3 g) ble oppløst 1 tørr pyridin (50 ml) under argon, løsningen ble behandlet med p-fenylbenzoylklorid (4,65 g) og blandingen ble omrørt i 17 timer. Det ble tilsatt vann (2,5 ml) og det ble omrørt kontinuerlig i 2 timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk og toluen ble tilsatt for å hjelpe til ved den azeotrope fjernelsen av pyridin. Resten ble fordelt mellom toluen (300 ml) og mettet natriumbikarbonatløsning (150 ml), hele blandingen ble filtrert gjennom kiselgur ("Hyflo" - varemerke) og den organiske fasen ble adskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med toluen (150 ml), de organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med saltløsning (lOO ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmiddel ble fordampet, og man får metyl- l- l 2 /3-dimetoksymetyl-5a!- (4-f enylbenzoyloksy) -3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat som en klar olje, Rp = 0,8 (eter) og det kjernemagnetiske resonansspektret i deuteriokloroform viste de følgende trekk (cT-verdier) :

3,42, 6H, dublett, -CH(OCH3)2

3,6, 3H, singlett, -C00CH_3

5,4, 2H, multiplett, olefiniske protoner

7,2-8,2, 9H, multiplett, aromatiske protoner.

En løsning av metyl-7-[ 2/3-dimetoksymetyl-5o!-(4-f enylbenzoyloksy) -3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-lo;-yl] - hept-5-cis-enoat (6,49 g) i tørr metanol (140 ml) ble omrørt under argon ved værelsestemperatur med toluen-p-sulfonsyre (9,4 ml av en 1% løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tørr tetrahydrofuran i 2,5 timer. Det ble tilsatt pyridin (5 ml) og toluen (40 ml) og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Resten ble fordampet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (50 ml) og den organiske fasen ble adskilt, vasket efter hverandre med mettet natriumbikarbonat (2 x 30 ml)

og mettet saltløsning (30 ml) og tørket og løsningsmidlet ble fordampet, og man får metyl-7-[2/3-dimetoksymetyl-3o!-hydroksy-5Q!-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-lo!-yl]hept-5-cis-enoat som er klar olje Rp = 0,4 (eter) og det kjernemagnetiske resonansspektret i deuteriokloroform viste de følgende klare trekk (cf-verdier) .

3,42, 6H, dublett, -CH(OCH_3)2

3,52, 3H, singlett, -C00CH3

4,25, 1H, multiplett, >CH.0H

4,35, 1H, dublett, -CH(OCH3)2

5,35, 3H, multiplett, olefiniske protoner pluss CH.0C0-7,2-8,2, 9H, multiplett, aromatiske protoner

En løsning av metyl-7-[2/3-dimetoksymetyl-3o!-hydroksy-5a!-(4-f enylbenzoyloksy) -cyklopent-lo!-yl]hept-5-cis-enoat (1 g) i etylacetat (40 ml) ble omrørt natten over i en atmosfære av hydrogen ved værelsestemperatur og trykk i nærvær av 5% palladium-på-trekull (500 mg). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. gjennom kiselgur ("Hyflo" - varemerke) og løsningsmidlet ble fordampet fra filtratet, og man får metyl-7-[2/3-dimetoksymetyl-3a-hydroksy-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-cyklopent-la-yl]heptanoat,

Rp = 0,4 (eter). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform hadde de følgende karakteristiske signaler («^-verdier) ;

3,45, 6H, dublett, -CH(OCH3)2

3,6, 3H, singlett, -C00CH3

4,3, 1H, multiplett ^CH.OH

4,35, 1H, dublett, -CH(OCH3)2

5,42, 1H, multiplett, ^.CH.OCO-

7,2-8,2, 9H, multiplett, aromatiske protoner. Metyl-7-[2/3-dimetoksymetyl-3a-hydroksy-5 a- (4-f enylbenzoyloksy )-cyklopent-la-yl]heptanoat (400 mg) ble kraftig omrørt under argon i 10 minutter i et tofasesystem som består av 2% isopropanol i kloroform (16 ml) og konsentrert saltsyre (8 ml).

Den totale reaksjonsblandingen ble hellet ned på et overskudd av mettet natriumbikarbonatløsning og det organiske skikt ble adskilt. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml)

og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (50 ml) og tørket og fordampes, og man får metyl-7-[2/3-formyl-3a-hydroksy-5a-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-la-yl]heptanoat som en klar væske, Rp = 0,2 (eter).

Dimetyl-[2-okso-3-(indol-5-yloksy)propyl]fosfonat (600 mg, 2,5 ekvivalenter) og metyl-7-[2/3-formyl-3a-hydroksy-5a- (4-fenylbenzoyloksy)-cyklopent-la-yl]heptanoat (400 mg, 1 ekvivalent) ble suspendert under argon i en blanding av toluen (20 ml) og t-butanol (4 ml). Vandig IM natriumhydroksydløsning (1,84 ml,

2,3 ekvivalenter) ble tilsatt og tofaseblandingen ble omrørt kraftig i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble ristet med etylacetat, (20 ml) og mettet saltløsning. (20 ml) og det organiske skikt ble adskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml), de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket og løsningsmidlet ble fordampet. Preparativ tynnskiktskromatografi ga metyl-11a-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-15-okso-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tétranor-13-trans-prostenoat som en klar olje,

n F = 0,3 (25% etylacetat i toluen).

Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å anvende metyl-lla-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-15-okso-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostenoat istedenfor metyl-16-(indol-5-yloksy)-15-okso-9a,lla-di-(4-fenyl-benzoyloksy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoat, og man får C-15-epimerene av metyl- Ila,15-dihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostenoat, R_ = 0,1 (25% etylacetat i toluen, og kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform viste de følgende trekk («T<->verdier) :

3,6, 3H, singlett, -C00CH_3

4,0, 2H, multiplett, -CH(0H.CH_20-

4,6, 2H, multiplett, 2 x ^CH.OH

5,4, 1H, multiplett, ^rCH.OCO-

5,8, 2H, multiplett, olefiniske protoner 6,4, 1H, bred singlett, indol-C-3-proton

6,8-8,2, 14H, rest av aromatiske protoner pluss ^N-H Eksempel 11

Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å anvende metyl-lia,15-dihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-2-metyl-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat som utgangsmateriale, og man får 9a,lia,15-tri-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-2-metyl-17,18,19,2 O-t etranor-5-c is, 13-trans-prostadiensyre som ble adskilt i mer polare og mindre polare epimerer ved preparativ tynnskiktskromatografi R_ = 0,25

og 0,33 (3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret viste M<+> = 731.3900 (beregnet for C37<H>65<N>06Si4 = 731.3890).

Utgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 10 ved å anvende (4-karboksy-3-metylbutyl)-trifenylfosfoniumbromid istedenfor (4-karboksybutyl)-trifenyl-fosfoniumbromid, og ved å utelate hydreringstrinnet for å bibeholde 5-cis dobbeltbindingen, via de følgende mellomprodukter: 7 - [ 2 /3-dimetoksymetyl -5 a-hydroksy-3 a- (tetrahydropyran-2 - yloksy)cyklopent-la-yl]-2-metyl-5-cis-heptensyre, R F = 0,26 (5% metanol i metylenklorid), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterert kloroform: cf 1,1-1,2, 3H, dublett, CH3~CH< 3,35, 6H, singlett, -CH(OCH3)2 Metyl-7-[2 j3-dimet oksymetyl-5 a-hydroksy-3 a- (tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-ylJ-2-metyl-5-cis-heptenoat, R_ F = 0,33 (5% metanol i metylenklorid), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterert kloroform: <Sl,l-l,2, 3H, dublett, CH3.CH<

3,35, 6H, singlett, -CH(OCH3)2

3,65, 3H, singlett, -C00CH_3

Metyl-7-[ 2/3-dimetoksymetyl-5a- (4-f enylbenzoyloksy) -3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-yl]-2-metyl-5-cis-heptenoat,

Rp = 0,55 (eter), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterert kloroform: <f 0,9-1,1, 3H, CH3-CH<

3,4, 6H, -CH(OCH3)2

3,6, 3H, -C00CH3

7,2-8,3, 9H, aromatiske protoner.

Metyl-7-[2/3-dimetoksymetyl-3a-hydroksy-5a- (4-f enylbenzoyloksy) - cyklopent-la-yl]-2-metyl-5-cis-heptenoat, R„ F = 0,42 (eter), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterert kloroform: <50,9-l,2, 3H, CH3CH<

3,4, 6H, -CH(0CH3)2

3,6, 3H, -C00CH3.

Metyl-7-[ 2/3-f ormyl-3a-hydroksy-5a- (4-f enylbenzoyloksy) - cyklopent-la-yl]-2-metyl-5-cis-heptenoat, R_ F = 0,48 (eter).

Metyl-lla-hydroksy-16-(indol-5-yloksy)-15-okso-9a-(4-f enylbenzoyloksy). -17 ,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, R„ F = 0,34 (25% etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert kloroform: 60,7-1,0, 3H, CH3CH<

3,55, 3H, -C02CH3

6,4, 1H, indol C-3 proton

Metyl-lla,15-dihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-9a-(4-fenyl-benzoyloksy ) -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat,

R F = 0,17 (5% metanol i metylenklorid), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterert kloroform:

<i5,2-5,5, 3H, cis-olefiniske og C-9 protoner

5,7-5,9, 2H, trans-olefiniske protoner.

Eksempel 12

En blanding av mer polare C-15 epimerer av metyl-9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat og mer polare C-15 epimerer av metyl-9a,lia,15-trihydroksy-16-(indol-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-trans, 13-trans-prostadienoat ble adskilt ved tynnskiktskromatografi på silikaplater som var blitt forbehandlet ved rikelig påsprøyting med en 4% løsning av sølvnitrat i 1:1 metanol/vann, fikk lov til å tørke i 1/2 time ved værelsestemperatur, ovnstørket ved 100°C

for å reaktivere silisiumdioksydet, og man får 5-trans-forbindelsen R F = 0,32 (40% metanol i metylenklorid), kjernemagnetisk resonans-

spektrum i deuterisert aceton:

65,40-5,57, 2H, multiplett, 5-trans-olefin

5,62-5,77, 2H, multiplett, 13-trans-olefin

M<+> = 659.3494 ("beregnet for C34H57N06Si3 = 659.3483), og den tidligere angitte cis-isomer, R = 0,22.

Blandingen av 5-cis- og 5-trans-forbindelsene ble oppnådd ved fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4 for 5-cis-forbindelsen, bortsett fra at omsetningen av 4/3-dimetoksymety 1-2 ,3 ,3a£ , 6aj3-tetrahydro-2-hydroksy-5a- (tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopenteno-[b]-furan med (4-karboksybuty1)trifenylfosfonium-bromid ble utført ved å anvende n-butyl-litium i sulfolan istedenfor metansulfinylmetyl-natrium i dimetylsulfoksyd, og man får en blanding av cis- og trans-isomerer. De etter-følgende mellomprodukter som er beskrevet i eksempel 4 ble derefter oppnådd som cis-trans-blandinger. Tynnskiktskromato-grafi på blandingen av 9a,Ila,15-trihydroksy-16-(indol-5-yl-oksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis/trans, 13-trans-prostadiensyre ga den ønskede blanding av de mer polare C-15-epimerer 5-cis/trans-forbindelsene, Rp = 0,18 (3 % eddiksyre i etylacetat) og en blanding av de mindre polare C-15 epimerer 5-cis/ trans-forbindelsene, Rr„ = 0,27.

Eksempel 13

Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å anvende den egnede metylester istedenfor indol-5-yloksy-metylester , og man får (a) 9a,lia,15-trihydroksy-16-(2-metylbenzo-[b]-furan-5-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre,

RF = 0,2 7 og 0,38 (3 % eddiksyre i etylacetat).

Metylesterutgangsmaterialet ble fremstilt efter fremgangsmåten som ble beskrevet i annen del av eksempel 4 ved å gå ut fra 5-hydroksy-2-metylbenzo-fb]-furan istedenfor 5-hydroksyindol, via dimety1-[2-okso-3-(2-metylbenzo-[b]-furan-5-yloksy)-propyl]-fosfonat, R_ r = 0,38 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform: 6 7 ,26 , 1H ,

6,70-6,95, )2H, benzofuranprotoner,

6,28, 1H,J

2,40, 3H, metyl

og det tilsvarende enon, 16-(2-metylbenzo-[b]-fur-5-yloksy)-15-

okso-9a,lla-di-(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadiensyre, R F = 0,77 (eter).

b) 16-(benzo-[b]-furan-7-yloksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-pro+ stadiensyre, R b = 0,30

og 0,37 (3 % eddiksyre i etylacetat), M for mer polar epimer = 718.3557 (beregnet for C36H62<0>7Si4 = 718.3574), via det passende fosfonat, RF = 0,3 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform:

<S 7,60, 1H, benzofuran C-2 proton

7,07-7,29, 2H ] . c .. ,

> benzofuran C-3 og aromatiske protoner. 6,70-6,80, 2H J

og det tilsvarende enon, R r = 0,55 (20 % etylacetat i toluen).

c) 16-(benzo-[b]-furan-5-yloksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, M<+> = 718.3571

(beregnet for C^gH^O^Si^ = 718.3574), via det passende fosfonat og det tilsvarende enon.

Eksempel 14

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 blir gjentatt under anvendelse av den passende ester i stedet for etyl 5-indolyl-oksyacetat, for å danne de følgende forbindelser:

(a) for tri-(trimetylsilyl)-metylester-derivatet (b) i etylacetat

(c) i 20 % etylacetat i toluen

(d) for tetra-(trimetylsilyl)-derivatet

(e) for penta-(trimetylsilyl)-derivatet

(f) i 25 % toluen i etylacetat (g) i 10 % aceton i kloroform

Claims (1)

1. Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som ve-fremkallende middel, som svangerskaps-avbrytende middel, for regulering av den østrale periode og som tilsetning til sæd ved inseminasjon, karakterisert ved at det har den generelle formel

   hvor R^" er et karboksy- eller hydroksymetylradikal eller et alkoksy-karbonylradikal med 2 til 5 karbonatomer, A^" er et etylen- eller et cis- eller trans-vinylenradikal,

   R 4 er et pyridyl-, indolyl- eller benzo[b]furanylradikal som

   eventuelt er substituert med halogenatomer eller alkyl-eller alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, og R er et hydrogenatom eller alkyl med 1-4 karbonatomer,

   og for de forbindelser hvor R^" er et karboksyradikal, de fysiologisk godtagbare salter derav.