SE415095B

SE415095B - Forfarande for framstellning av 8,12-diisoprostansyraderivat

Info

Publication number: SE415095B
Application number: SE7216401A
Authority: SE
Inventors: C Gandolfi; G Doria; P Gaio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1971-12-17
Filing date: 1972-12-15
Publication date: 1980-09-08
Also published as: FR2163697B1; SU694069A3; CH585197A5; NO144488B; GB1420338A; NO144488C; JPS4867257A; AT340607B; DE2261496A1; US4089896A; IL41033A0; ATA1070872A; CA999857A; CS174189B2; IL41033A; FR2163697A1; BE792803A; NL7217104A; HU168381B; SU626692A3

Description

7216401-s 2 av trombos. I allmänhet är effekterna av prostaglandiner baserade på reglering av aktiviteten hos den glatta muskulaturen, blod- flödet och sekretionen (inberäknat sekretioner från några endo- krina körtlar). Genom dessa verkningar har de även förmågan att påverka mânga aspekter av den humana fysiologin; i synnerhet kan de vara användbara för att förhindra peptiska ulcera, astmatiskt access, hypertension, nasal kongestion, som medel för abortering, som medel för inducering av menstruation och hinder för implan- ' tationen av ett befruktat ägg, och vidare har prostaglandiner använts vid förlossning för att underlätta förlossningsarbetet.

Nativa prostaglandiner omvandlas emellertid snabbt i kroppen till farmakologiskt inaktiva metaboliter; deras korta halva livslängd (ca 10 min) är ett hinder för användningen av nativa prostaglan- diner som terapeutiska medel.

Dehydrogenering av den allyliska hydroxifunktionen vid C-15, som är närvarande i alla de nativt förekommande prostaglandinerna, genom l5-hydroxi-prostaglandin-dehydrogenaser (NAD-beroende enzymer), är det första och viktigare metaboliska steget.

A A f}\ NAD-enzymer -----> C H C H ll 5 ll / / å ' I OH B l3(l4)_ Detta första nedbrytningssteg, som innebär omvandlingen till A 415-keto-prostaglandiner, sänker den biologiska aktiviteten hos prostaglandiner till l/10 eller därunder och representerar därför _ganska troligt den ena av de avgörande faktorer, som styr de fysio- logiska och farmakologiska effekterna av prostaglandiner. Följ- aktligen bör molekylära modifikationer, vilka reducerar snabbheten hos denna metaboliska process, ge upphov till gynnsamma effekter på de andra biologiska parametrarna. Ramwell et al, Nature, 1969, 221, 1251, och Shio et al, Experientia, 1970, 26, 355 insåg, att rac-11,15-epi-PGEl är 2-l0 ggr så aktiv som rac-PGEI till följd av den sänkta snabbheten för nedbrytning av enantio-11,15-epi-PGEI. Å andra sidan visade sig partiellt löst ent-11,15-epi-PGEI (optisk aktivitet ca 35 %) vara minst lika potent som nat-PGE1 på râttuterus och långt mer potent på de andra vävnadspreparaten, och a '7216¿+Û1~5 snabbheten för dess nedbrytning har beräknats vara endast ca 15 % av snabbheten hos nat~PGEl. (Shio et al, loc. cit.) Uppfinningen åstadkommer rena optiskt aktiva 8,l2~diiso- prostansyraderivat (även benämnda entprostaglandiner), t ex ent- -ll,l5-epi-PGE (El och E2) och ent-ll,l5-epi-PGP (Fla, F18, Fza, F28), ävensom dess närbesläktade syntetiska derivat, av vilka alla har en reducerad metabolisk nedbrytningshastighet, jämfört med nativa prostaglandiner, varigenom en effektiv terapeutisk verkan vid lägre doseringar tillåtes. 8,12-diisoprostansyraderivaten, som framställes enligt uppfinningen, kan användas för samma användningsändamål som de ovan beskrivna nativa prostaglandinerna. I synnerhet är 9-keto- derivatet speciellt aktivt vid behandlingen av astma och vid för- lossning för att underlätta förlossningsarbetet, medan 9-hydroxi- derivatet är speciellt användbart som medel för abortering och vid förlossning för att underlätta förlossningsarbetet.

Föreningarna enligt uppfinningen har de allmänna formlerna (I) (I) och (II) (II) . ...fw-n ..=_...-..4...._._._.._m_a.--ø;-»:m... ._ '72164Û1~5 1 vilken Rl betecknar en väteatom, en katjon av en farmaceutiskt acceptabel bas eller en Cl_l2-alkylgrupp; den ena av R2 och R3 betecknar en väteatom och den andra en hydroxigrupp eller bildar R2 och R3 tillsammans en oxogrupp; symbolen ::::: representerar en enkel- eller cis-dubbelbindning; R4 betecknar ~CH2CH2~, -OCH2-, -SCH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- eller -CEC-; n är 3 eller 4; R5 och R6, vilka är lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_4~alky1grupp; den ena av R7 och R8 betecknar en väteatom och den andra en hydroxigrupp; och dubbelbindningen a är en trans- -dubbelbindning.

De streckade linjerna i formlerna i föreliggande beskrivning visar, att substituenterna är i u-konfiguration, dvs de är under ringens plan.

Föredragna föreningar är dessa med den allmänna formeln (I), där företrädesvis R4 är -CH2-CH2- eller -0CH2- och R6 är en väte- atom. Exempel på de föredragna föreningarna är 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t-lla,l5R-dihydroxi-9-oxo-8,l2-diisoprostadiensyra; l3t-llu,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,l2-diisoprostensyra; l3t-lla,l5R-dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostensyra; 5c,l3t-98,llu,l5S-trihydroxi-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t-9a,1la,l5S-trihydroxi-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t~9ß,lld,l5R-trihydroxi-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c¿låt-9d,lla,l5R-trihydroxi-8,l2-diisoprostadiensyra; Sc,l3t-96,lla,l5S-trihydroxi-3-oxa-B,l2-diisoprostadiensyra; Sc,l3t-96,lla,l5R-trihydroxi-3-oxa-8,l2-diisoprostadiensyra; Sc,l3t~9ß,l1a,l5S-trihydroxi-m-homo-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t-llu,15S-dihydroxi-9-oxo-m-homo-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t-llu,1SS-dihydroxi-9-oxo-3-oxa-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t-lla,lSS-dihydroxi-9-oxo-l6-metyl-3-oxa-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo-16-metyl-8,l2-diisoprostadiensyra; 5c,l3t-9u,lla,l5S-trihydroxi-w-homo-8,l2-diisoprostadiensyra; Sc,l3t-9a,l1d,l5S-trihydroxi-3-oxa-8,l2-diisoprostadiensyra; Sc,l3t-9u,lla,158-trihydroxi-16-metyl-8,l2-diisoprostadiensyra; Sc,l3t-llu,l5S-dihydroxi-8,l2-diisoprosta-5,9,13-triensyra. m-homoföreningarna är dessa, i vilka n är 4.

Föreningarna med de allmänna formlerna (I) och (II) kan fram- ställas genom ett förfarande, som omfattar att en förening med den allmänna formeln (III) s 7216401-5 OH R6 RS \\7! (III) H 8 N27 (cnyncna H- Y RI I 1 i vilken R5, R5, n och a har den ovan angivna innebörden, den ena ¿ av R; och R: betecknar en hydroxigrupp eller en känd skyddande grupp, ' som är bunden till kedjan med en etersyreatom, och den andra be- tecknar en väteatom och Y betecknar en hydroxigrupp eller en känd skyddande grupp, såsom ovan definierats, bringas att reagera med ett Wittig-reaktionsmedel, som innefattar gruppen -CH2CH2-R4-COORl, där R4 har den i kravet l angivna definitionen och Rl betecknar en väteatom eller en C1_l2-alkylgrupp, för erhållande av en för- ening med den allmänna formeln (IV) (IV) _ _,-.~«.s-._s..\_...- i vilken dubbelbindningen i 5,6~ställningen är en cis-dubbelbindning och R1, R4, R5, R6, Rš, RÉ, Y, n och a har den ovan angivna defi- nitionen, att föreningen med formeln (IV) valfritt hydrogeneras i ,6-ställningen, varefter föreningen med formeln (IV) eller dess hydrogeneringsprodukt, när Y i föreningen med den allmänna formeln (IV) eller i dess hydrogeneringsprodukt är en känd skyddande grupp, såsom ovan definierats, och/eller den ena av R; och R? är en känd .l w-l-.no- ... 7216401-5 6 ¿ skyddande grupp, såsom ovan definierats, och den andra är en väte- atom, deeterifieras i ll- och/eller 15-ställningen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (I), i vilken Rz är en hydroxigrupp och R3 är en väteatom, eller alternativt att (a) föreningen med den allmänna formeln (IV), i vilken Y är en känd skyddande grupp, som ovan definierats, och den ena av R: och Rš är en känd skyddande grupp, som ovan definierats, och den andra är en väteatom, eller dess hydrogeneringsprodukt, där Y, R; och R: har den ovan angivna innebörden, oxideras i 9-ställningen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (V) , (V) i vilken symbolen :::::, Rl, R4, R5, R6, n och a har den ovan an* givna definitionen, Y betecknar en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R; och R: är en känd I skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, vilken i sin tur kan vara antingen direkt deeteri- fierad i ll- och 15-ställningarna för att ge en förening med den allmänna formeln (I), där R2 och R3 tillsammans bildar en oxogrupp, eller reducerad i 9-ställningen för att ge en blandning av 9a- och 96-olerna med de allmänna formlerna (VI) och (VII) i-...fw- . 7 7216401-5 1 där symbolen -----, R , R4, R5, R6, n och a har den ovan angivna definitionen, Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R: och R: med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, vilken blandning därefter i vilken som helst ordning separeras är en känd skyddande grupp och deeterifieras i ll- och l5-ställningarna så att det erhålles en förening med den allmänna formeln (I), där den ena av R2 och R3 är hydroxi och den andra en väteatom, ' (b) eller föreningen med den allmänna formeln (IV), i vilken Y _är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R; och R: är en känd skyddande grupp med den ovan an- givna definitionen och den andra är en väteatom, eller dess hydro- generingsprodukt, i vilken Y, Rš och Rï har den ovan angivna inne- börden, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln RaS02X, i vilken Ra är en substituerad eller osubstituerad alkyl- eller arylgrupp och X är en halogenatom, för att ge en förening med den allmänna formeln (VIII) (VIII) i vilken symbolen -----, Ra, R1, R4, Rs, R6, n och a har den ovan angivna definitionen, Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R; och Rå är en känd skyd- dande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, vilken förening genom reaktion med ett karbcxylsyra- salt ger en blandning av föreningarna med formeln (IX) Acyl-9 (IX) --- ..--_~........_...,....x.....-..|.--.. . . . _. ._ _.. ._ .__. .__ 7216401-5 i 8 och med formeln (X) H R4 -COORl (X) Rs RS H s l ~_ (CH2)n*CH3 I I . __ __ l 4 5 6 där symbolen - , R , R , R , R , n och a har den ovan angivna definitionen, Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen, och den ena av R; och R: är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, vilken blandning därefter i vilken ordning som helst valfritt selektivt förtvålas, deeterifieras i ll- och 15-ställningarna och separeras så att det erhålles en förening med formeln (I), där R3 är hydroxi och R2 är en väteatom, och en förening med formeln (II).

Föreningar, i vilka Rl är en väteatom, kan esterifieras eller bringas att reagera med en farmaceutiskt acceptabel bas för att ge föreningar, där Rl är en Cl_l2-alkylgrupp resp en katjon av en farmaceutiskt acceptabel bas.

Föreningar, i vilka Rl är en Cl_}2-alkylgrupp kan hydrolyseras för att ge dessa föreningar, i vilka R är en väteatom.

De kända skyddande grupperna (dvs etergrupper) bör vara kon- vertibla till hydroxigrupper under milda reaktionsförhållanden, t ex syrahydrolys. Exempel är acetaliska etrar, enoletrar och silyl- etrar. De föredragna grupperna är ik _ 0 (cH3)3 sio, D O... 0Alk där W betecknar -0- och -CH2- och Alk betecknar en lâgalkylgrupp.

I föreningarna med den allmänna formeln (III) visar våglinje- förbindningen ( i), att hydroxigruppen är i u-konfigurationen, dvs under ringens plan, eller i B-konfigurationen, dvs över ringens plan.

Wittig-reaktionen utföres lämpligen under användning av minst *l mol, företrädesvis 2-10 mol, av Wittig-reaktionsmedlet per mol laktol. -ﬂ-ﬂ-»Mv- - - .., -._...-. ..-__._. ..__,._.w __~....__~ _ 7216f5æ01~5 Reaktionen utföres allmänt i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis eter, bensen, toluen, hexan, dimetylsulfoxid, tetra- hydrofuran, metylenklorid och kloroform, i närvaro av en bas, företrädesvis natriumhydrid och kalium-tert-butoxid, vid O°C till reaktionsblandningens återflödestemperatur, företrädesvis vid rums- temperatur eller därunder. Reaktionen kan taga ett par timmar till flera dygn, beroende på reaktionsblandningens temperatur och kon- centration och det använda specifika Wittig-reaktionsmedlet.

Uttrycket "Wittig-reaktionsmedlet" omfattar föreningar med den allmänna formeln (Ary1)3 - P°- cnz - caz - 114 - coonl Ha1° där Hal är bromo eller kloro och Rl och R4 har den ovan angivna definitionen. Andra fosforderivat, t ex dietylderivaten, omfattas även. Framställningen av dessa reaktionsmedel är i detalj beskriven av Tripett, Quart. Rev. 1963 XVII, No. 4, 406.

Dubbelbindningen i 5(6)-ställningen, som är en cis-bindning, kan selektivt reduceras under användning av en palladium-kolkata- :Lysator vid -2o° till -1o°c, så att aubbeibinaningtn i laws)- -ställningen blir opâverkad. Deeterifieringen utföres under för- hållanden för mild syrahydrolys, exempelvis med mono~ eller poly- karboxyßyror, t ex myrsyra, oxalsyra, citronsyra och vinsyra, och i ett lösningsmedel, exempelvis vatten, aceton, tetrahydrofuran, dimetoxietan och lâgalifatiska alkoholer. Företrädesvis användes 0,lN till 0,25N polykarboxylsyra (t ex oxalsyra eller citronsyra) i närvaro av ett lämpligt lågkokande medlösningsmedel, vilket är blandbart med vatten och vilket kan lätt avlägsnas i vakuum efter reaktionen. _ Oxidationen av 9-hydroxigruppen till en oxogrupp kan utföras med exempelvis Jones-reaktionsmedel. Den efterföljande reduktionen av keto-gruppen i 9-ställning för erhållande av en blandning av 9a-hydroxi- och 96-hydroxi-ll-etrarna kan utföras exempelvis genom användning av natrium-, litium- eller zinkborhydrid.

Separationen av 9a-hydroxi- och 96-hydroxi-ll-etrarna från varandra och/eller från de fria ll,l5-diolerna kan utföras exem- pelvis genom kromatografisk teknik, företrädesvis kolonnkromatografi.

Reaktionen med sulfonsyrahalogeniden utföres lämpligen i närvaro av en bas, exempelvis pyridin, kollidin eller en trialkyl- amin. Den efterföljande nukleofila substitutionsreaktionen med ett karboxylsyrasalt kan lämpligen utföras med ett myrsyra-, ättiksyra- ..-,..-a..«~_...-....._...,...»,_.,.. .--.~_..'::~....~ en-.. _... ... ..._..|..--.-1-. . 7216læ01-5 10 eller propionsyrasalt i ett lösningsmedel, t ex vatten, dimetyl- sulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforsyratriamid, aceton och 2-butanon och deras blandningar, i närvaro eller frånvaro av den fria syran. _ Den efterföljande förtvålningen, deeterifieringen och separa- tionen av blandningen till sina komponenter kan utföras i vilken ordning som helst. Förtvålningen utföres exempelvis genom behand- ling med ett alkali i en alifatisk alkohol, företrädesvis en läg- molekylär alkohol; deeterifieringen kan utföras såsom ovan beskri- vits under förhållanden för mild syrahydrolys. Exempelvis med oxal- syra i aceton, medan separationen kan utföras med hjälp av kroma- tografisk teknik, företrädesvis kolonnkromatografi, exempelvis på syratvättad silika. Förtvålningen kan om så önskas vara selektiv, såsom angivits ovan, däri, att den enligt de använda reaktionsför- hâllandena kan.ge föreningar, i vilka R1 är en väteatom eller en Cl_l2-alkylgrupp. Till exempel inträffar förtvålning i kedjans ände icke, när en alkalimetall eller ett alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat i vattenfri metanol användes.

Föreningarna med den allmänna formeln (III) kan i sin tur framställas med hjälp av en flerstegsprocess under användning som utgângsmaterial av en ren optiskt aktiv förening med den allmänna formeln (XI)- CHZCOOH x-cnzoz (xI) H OQ i vilken Z betecknar en lâgalkylgrupp, företrädesvis metyl, eller en osubstituerad eller substituerad aralkylgrupp, företrädesvis bensyl eller p-metoxibensyl, och Q betecknar en väteatom eller en alifatisk acylgrupp. Föreningen med formeln (XI) kan framställas genom kristallisation med optiskt aktiva baser och acylering genom konventionella metoder med utgång från föreningen med den allmänna formeln ' ' CH2C0OH I CH2OZ OH . ~ _. m.. .......-..__.._...._....-.l.~.....¿..-.«ﬁ ..._ -.-__.._ ..._<.,. .. ll 7216M11 '-5 i vilken Z har den ovan angivna definitionen. Denna förening är en blandning av de båda optiska antipoderna (vänstervridande och högervridande). Dess framställning beskrivas av Corey et al., J.Am.Chem.Soc., 1969, 91, 5675; ibid. 1971, 93, 1489 och 1491 ibid., 1971, 93, 4326, vilka emellertid använder i den totala syntesen av de nativt förekommande prostaglandinerna endast den höger- lvridande antipoden med den absoluta formeln C§2COOH Det utgångsmaterial, som användes i föreliggande uppfinning, är den vänstervridande antipoden med den absoluta formeln (XI).

Flerstegsprocessen för erhållande av föreningen med den allmänna formeln (III) innebär följande steg: _ (1) Reaktion av föreningen med formeln (XI) i form av ett salt med ett alkali eller en alkalisk jordartsmetall eller en optiskt aktiv bas med en vattenhaltig lösning av kaliumtrijodid för att ge en förening med den allmänna formeln (XII) O (XII) H \ \ H OQ cnzoz i vilken Z och Q har de ovan angivna definitionerna; (2) Dehalogenering av föreningen med formeln (XII) för erhållande av en förening med formeln (XIII) 0 0 (XIII) oQ tnzoz ..-- ->.,_. - . . _ va.. .-.._,.............__...l . mh..- ...s-...naﬁäwﬁﬂ ___-___... »v nian”. v. 7216M11 -5 i 12 i vilken Z och Q har den ovan angivna definitionen; om Q är en väteatom, utföres dehalogeneringen företrädesvis med ett reduktions- medel, vilket företrädesvis är tributyltennhydrid, i bensen eller krom(II)acetat i tioetanol och dimetylsulfoxid. Om Q är en acyl- grupp, utföres dehalogeneringen företrädesvis med natriumcyano- borhydrid i hexametylfosforsyratriamid; (3) Reaktionen av föreningen med formeln (XIII), efter förtvâlninq, om Q är en acylgrupp, med en halogenid med formeln RaS02X, där X är en halogenatom och R? är en osubstituerad eller substituerad alkyl- eller arylgrupp, för att ge en förening med den allmänna formeln_(XIV) (XIV) H "* cnzoz osoz Ra i vilken R? och Z har de ovan angivna definitionerna; reaktionen utföres lämpligen i närvaro av en bas, företrädesvis pyridin, en alkylpyridin eller en trialkylamin; (4) reaktion av en förening med formeln (XIV) med ett alifatiskt karboxylsyrasalt för erhållande av en förening med den allmänna formeln (XV) (XV) OAcyl i vilken Z har den ovan angivna definitionen, karboqdsyran är före- trädesvis myrsyra, ättiksyra eller propionsyra och reaktionen ut- föres företrädesvis i ett lösningsmedel, t ex vatten, dimetylsulf- ioxid, dimetylformamid, hexametylfosforsyratriamid, aceton eller 2-butanon eller deras blandningar. Den lilla mängd A3(4)-lakton, som samtidigt erhålles, kan lätt avlägsnas genom fraktionerad kristallisation eller kolonnkromatografi; m 72l64Û1'5 (5) Förtvålning för att ge 4~olen; förtvålningen kan utföras genom konventionella metoder under användning av ett alkali eller en syra; (6) Esterifiering av 4-olen med en aromatisk karbomdsyra. Esteri- 'fieringen utföres företrädesvis med p-fenylbensoylklorid i pyridin.

Denna esterifiering innebär en aroylgrupp, emedan närvaron av en sådan grupp underlättar den efterföljande oxidationen till en alde- hyd och ger en lättare kristalliserbar produkt; (7) Deeterifiering av den sålunda erhållna föreningen för att ge en förening med den allmänna formeln (XVI) 0 (XVI) í,H CHZOH | 0Aroyl Deeterifieringen utföres lämpligen under användning av BBr3, BCl3, (c6n5)3c° c1o4° eller (c6n5>3c° av; 1 et: lämpligt lösnings- medel, exempelvis metylenklorid, och för bensyletrarna under användning av reduktiv klyvning med väte i närvaro av Pt02 eller palladium på kol som katalysator; (8$ Oxidation av föreningen med den allmänna formeln (XVI) för att ge föreningarna med den allmänna formeln (XVII) (XVII) OAroyl Oxidationen kan utföras exempelvis i dimetylsulfoxid under använd- ning av en karbodiimid, exempelvis dicyklohexylkarbodiimid, 1 närvaro av en lämplig protongivare, t ex ortofosforsyra eller pyridintrifluoroacetat, eller om så önskas med hjälp av ett modi- fierat Collins-reaktionsmedel (Ratcliffe och Rodehorst, 1970, J.Org.Chem. 35, 4000); .«~,«.....v. - -.. . _ mn... ...__ .maffia-a we» . . 7216401-5 14 (9) Reaktionen av aldehyden med ett alkali- eller alkalisk-jordarts- metallsalt av en förening med den allmänna formeln (XVIII) ä R R5 \O E56 I - É “ CH “ CO _ CH - (CH2)n “ CH3 f (XVIII) Rﬂ/ i vilken Rs, R6 och n har den ovan angivna innebörden, och var och en av grupperna Ra, vilka är lika eller olika, är en lâgalkylgrupp, för att ge en trans-enon med den allmänna formeln (XIX) O 0 _ / (XIX) R6 R5 ' \*//\|/K (C212) n-CHB 0Aroyl O i vilken R5, Rs och n har de ovan angivna definitionerna. Reak- tionen utföres lämpligen i ett lösningsmedel, som företrädesvis är torr dimetoxietan, tetrahydrofuran eller bensen eller deras blandning, och under användning av en suspension av ett alkali- eller alkalisk-jordartsmetallsalt av föreningen med den allmänna formeln (XVIII) i detta lösningsmedel. Föreningen med den allmänna formeln (XVIII) kan framställas genom att ett fosfonat med formeln a R 0 ~ R \ -5 P - CHLi Rao 1 vilken Ra och Rs har de ovan angivna definitionerna, bringas att reagera med en ester med formeln 0 RS a u I R Û “ C ' CH '.U:H2) ' CH3 n i vilken Ra, R5 och n har de ovan angivna definitionerna, enligt Corey och Kwiatkowski, 1966, J.Amer.Chem.Soc. 88, 5654. (10) Reduktion av 15-oxogruppen för att ge en blandning av 158- och l5R-olerna med de allmänna formlerna (XIXa) och (XIXb) . .vw-r- is 7216ÅÛ1"5 0 0 :<6 H5 å \ ' (C52 ) ncﬁs Ho (cH2)ncH3 oAroy1 Ho \H OAroyl XIXa (l5S-Ol) XIXb (l5R-01) Reduktionen kan lämpligen utföras i ett lösningsmedel, företrädesvis aceton, eter, dimetoxietan, dioxan eller bensen eller deras bland- ningar, under användning av natrium-, litium-eller zinkborhydrid; (ll) Separation av 155-olen från l5R-olen; denna kan utföras genom kromatografi, företrädesvis kolonnkromatografi, eller fraktionerad kristallisation; (12) Förtvâlning genom kända metoder för att ge föreningar med följande allmänna formel (XX) R6 RS 7 (XX) I »¿§;:>V//J\\ OH \\ (CH2)ñCH3 R8 R? i vilken den ena av grupperna R7 och R8 är hydroxi och den andra en väteatom och R5 och R6 har de ovan angivna definitionerna; (13) Eterifiering av ll- och 15-hydroxigrupperna för att ge en förening med den allmänna formeln (XXI) _........»..~. _. 7216l+01-5 16 (XXI) (CH2)nCH3 ,<_..._ i vilken Y och den ena av R; och Râ är kända skyddande grupper med den ovan angivna definitionen. Eterifieringen utföres företrädes- vis med en vinyleter med formeln O O. 1 vilken W är -0- eller -CH2-, i närvaro av katalytiska mängder av exempelvis fosforoxiklorid, p-toluensulfonsyra eller bensen- sulfonsyra eller med en xylyleter exempelvis genom att en trisub- stituerad klorosilan bringas att reagera i närvaro av en acceptorbas (exempelvis en trialkylamin) av den bildade vätehalogeniden eller med en enoleter, exempelvis genom reaktion, i närvaro av en syra- katalysator, med en cyklopentanon- eller cyklohexanondiacetal, vid âterflödestemperaturen i ett inert lösningsmedel och den bildade alkoholen destilleras för erhållande av blandade acetaler eller enoletrar, enligt den använda mängden katalysator eller värmningsë tiden; (14) Reduktion av föreningarna med den allmänna formeln (XXI) för att få laktonderivaten med den allmänna formeln (XXII) OH Rs (xxïz) \\ (cH2)n-cn3 4..- wwwe-.w ., L”. -, i 11 7216401-5 i vilken v, n; och ng tionen kan utföras genom behandling med en diisobutylaluminium- hydrid eller natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid i ett inert har de ovan angivna definitionerna. Reduk- lösningsmedel, exempelvis toluen, n-heptan, n-hexan eller bensen eller deras blandningar, vid en lägre temperatur än -30°C; (15) Valfri deeterifiering av föreningarna med den allmänna formeln (XXII) för att få föreningar med de fria ll- och l5-hydroxigrup- perna; deeterifieringen kan utföras genom mild syrahydrolys i ett lösningsmedel, som är blandbart med vatten, med en lösning av en mono- eller polykarboxylsyra. Av de ovanstående intermediärerna är följande föreningar enligt uppfinningen; (a) en förening med den allmänna formeln (XXIII) O (XXIII) H' OQ CHZOZ i vilken Q är en väteatom eller en alifatisk acylgrupp och Z är en lågalkyl eller en substituerad eller osubstituerad aralkylgrupp. (b) En förening med den allmänna formeln (XXIV) (XXIV) där Q är en acylgrupp och R9 är en hydroximetyl- eller formylgrupp eller en grupp med formeln -CHZOZ, där Z har den ovan angivna definitionen; företrädesvis är acylgruppen en aroylgrupp eller en alifatisk acylgrupp eller en grupp med formeln ~S02Ra, där Ra har den ovan angivna definitionen. (c) En förening med den allmänna formeln (XXV) ?216l+01-5 18 Rs (Xxv) 8 \ 7 (cH2)ncH3 Rn RI: 1 vilken R5, R6, n och a har de ovan angivna definitionerna, P be- tecknar en oxo- eller hydroxigrupp, Y'betecknar en hydroxi- eller aroylgrupp eller en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av Ršï och RÉI betecknar en hydroxi- eller aroylgrupp eller en känd skyddande grupp med den ovan an- givna definitionen och den andra betecknar en väteatom eller bildar RÉI och Râl tillsammans en oxogrupp.

Föreningarna med de allmänna formlerna (I) och (II) kan administreras oralt, parenteralt eller intravenöst, genom rektala suppositorier eller genom inhalation. Till exempel kan de admini- streras genom intravenös infusion av en steril isotonisk salt- lösning i en mängd per tidenhet av 0,01 - 10, företrädesvis 0,05 - 1, ug/kg däggdjurskroppsvikt per minut.

Uppfinningen åstadkommer därför även ett farmaceutiskt pre- parat, som omfattar en förening med den allmänna formeln (I) och (II) och en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett farmaceutiskt acceptabelt spädmedel.

Preparaten kan framställas genom konventionella metoder och kan vara exempelvis i form av tabletter, kapslar, piller, supposi- torier eller bougier eller i vätskeform, t ex lösningar, suspensioner eller emulsioner.¶ Exempel på substanser, vilka kan tjäna som bärare eller späd- medel, är vatten, gelatin, laktos, stärkelsearter, magnesium- stearat, talk, vegetabiliska oljor, bensylalkoholer och kolesterol.

Uppfinningen belyses med följande exempel, i vilka förkort- ningarna "THP", "DMSO" och "DIBA" hänför sig till tetrahydropyranyl, dimetylsulfoxid resp diisobutylaluminiumhydrid.

EXEMPEL l dl-5-bensyloximetyl-cyklopent-2-enyl-4-hydroxi-1-ättiksyra _ -..___ _.. _ ._._....u.a.nu.s_.. 721640145 19 (88,5 g) i eter (1500 ml) behandlades långsamt med dehydroabietyl~ emin. (92,4 g) 1 eter (soo mi). net utfäuae eeitet (140 g, [ajäeoﬂe + l9°) samlades genom filtrering och kristalliserades ur bensen (20 ml/gh varvid det erhölls ett salt (54 9), ¿_o_7B = + 130 (metanol). Två efterföljande kristallisationer ur bensen (50 ml/g; 2 h vid rumstemperatur) gav dehydroabietylaminsaltet av l-5m-bensyl- oximetyl-4B-hydroxicyklopent-2-enyl-l6-ättiksyra (42 g), ¿_a_7š°0H= + l0°. En suspension av detta salt i eter-vatten (2:l) behandlades med 1,2 ekvivalenter 5 % kaliumhydroxid och extraherades med eter.

Det vattenhaltiga skiktet behandlades därefter med 8N svavelsyra till pH l,5,nätuﬁesmed ammoniumsulfat, och extraherades med Kloro- form, varvid det erhölls ren 1-Su-bensyloximetyl-4ß-hydroxi-cyklo- pent-2-enyl-16-ättiksyra, vilken visade ¿fo_7b = -26,50; ¿fà_7365o = -1e° (cnc13) eeh [ejn = -s,4°. [e_7365e = -13° (meon). Moder- lutarna från den första bensenkristallisationen späddes med eter för erhållande av ett bensen-eterförhâllande av 5:4 och förvarades 1 3 h via s°. Det utfänae saltet (48 g, [ejšew = + 27°) samlades genom filtrering och omkristalliserades ur bensen~eter (1 g salt, bensen 20 ml, eter 40 ml), varvid det erhölls 44g mzdenwko- abietylaminsaltet av d-5B-bensyloximetyl-4d-hydroxicyklopent-2- -ehyl-ie-ättihsyre, [ejgwﬁ = + 2s,a°. Pa iikhenae sätt erhölls 5a-p-metoxibensyloximetyl-4B-hydroxi-cyklopent-2-enyl-lßrättiksyra från dl-syran.

EXEMPEL 2 _ En vattenhaltig lösning (300 ml) av L-efedrinsaltet (28 g) av Sa-metoximetyl-4B~hydroxi~cyklopent-2-enyl-lB-ättiksyra behand- lades under omröring med kaliumjodid (83,2 g) och jod (25,44 g).

Efter 24 h extraherades reaktionsblandningen uttömmande med kloro- form. Den organiska fasen tvättades med 25 % natriumtiosulfat~ lösning, mättad med natriumklorid, torkades (Na2S04) och indunsta~ des därefter till torrhet 1 vakuum, varvid det som en olja erhölls Sa-metoximetyl-26,4B-dihydroxi-3a-jodocyklopentyl-lß-ättiksyra-Y - -1ekteh, [ejn = + 44,s° (c = 2,689 i chc13). Denne förening 1 pyridin (44 ml) bringades att reagera med ättiksyraanhydrid (22 ml) i 2 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälldes i is-vatten (200 ml) och extraherades efter surgöring till pH 4 med 2N svavel- syra med metylenklorid-eter (l:5, 300 ml). Den organiska fasen tvättades med 2N svavelsyra (20 ml), vatten, 5 % natriumvätekar- bonat och 5 % natriumklorid till neutralitet, torkades (Na2S04) och indunstades därefter till torrhet samt gav 5a-metoximetyl-2B,4ß- l 721s4u1-s 20 -dihydroxi-3a-jodocyklopentyl-l6-ättiksyra-Y-lakton-4~acetat (23,4 g), smp 14,s-1s,s°c (ur eter-hexan) [u__7D=+ 1s,7°, [ajwsø = + s3,3° (C = 1,228 i CHCl3).

EXEMPEL 3 Koldioxid bubblades genom Sd-bensyloximetyl-4ß-hydroxicyklo~ pent-2-enyl-18-ättiksyra (26,2 g) i lN natriumhydroxid, tills pH- -värdet blivit 8,2, varefter en vattenhaltig lösning av kalium- jodid (63 g) och jod (3l,75 g) tillsattes. Upparbetning enligt ovan gav som en olja Su-bensyloximetyl-28,4ß-dihydroxi-3a-jodo- cyklopentyzL-lß-ättlksyra-y-iakton, ¿'_a_7n = + 33,5° (cHc13), som omvandlades till 48-acetatet, ¿_u_7b = +2l° (CHCl3).

På liknande sätt omvandlades 5a-p-metoxibensyloxi-4ß-hydroxi- cyklopentyl-lß-ättiksyra till Sa-p-metoxibensyloximetylcyklopentyl- -3a-jodo-28,4B-dihydroxi-lß-ättiksyra-Y-lakton och dess 4-acetat.

' EXBMPEL 4 Under kväveatmosfär behandlades Sa-metoximetyl-2ß,45-dihydroxi- -3a-jodocyklopentyl-1B-ättiksyra-Y~lakton-4-acetat (24 g) i bensen (220 ml) med tributyltennhydrid (28,l8 g) i bensen (55 ml); bland- ningen värmdes vid S50; efter 3 h kyldes den och späddes därefter med eter (250 ml). Den organiska fasen tvättades med 2,5 % natrium- vätekarbonat (2 x 20 ml) och 10 % natriumklorid till neutralitet, torkades (Na2SO4), koncentrerades i vakuum till 70 ml och absor- berades därefter-på silika (S00 g). Eluering med bensen och cyklo- hexanzetylacetat (60:40) gav som en olja 5c-metoximetyl-2ß,4B- -dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-Y-lakton-4-acetat Qïijb = +74,3°_, [ajssso = + 237° (cac13)) . Denna produkt (12,s g) i metanol (250 ml) hölls under âterflöde med en vattenhaltig lösning av kaliumkarbonat (l1,05 g) i 1 h, kyldes till rumstemperatur och behandlades med 2N svavelsyra (60 ml). Efter 3 h vid rumstemperatur filtrerades salterna, och filtratet koncentrerades i vakuum till 150 ml, späddes med mättad natriumkloridlösning och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades till neutralitet med % natriumklorid, torkades och indunstades till torrhet, varvid det som en olja erhölls Sa-metoximetyl-26,4ß-dihydroxicyklopentyl- -le-ätulksyra-Y-iaktan (lo g). [sju = + 22,s°, ¿'«_7365° = +19° (C = 1,34 % i CHCl3). Denna produkt i pyridin (60 ml), kyld vid o°. behandlades med p-toiuensulfonylkloria (25 g) 1 pyrialn (ao m1).

Efter 12 h vid rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen i is- -vatten (200 g), och den kristallina fällningen filtrerades, tvät- tades till neutralitet och torkades i vakuum, varvid det erhölls . .........~u>_,. . 21 ?21e4o1-5 rått Sd-metoximetyl-26,4B-dihydroxicyklopentyl-l8~ättiksyra-Y- -lakton~4-p~toluensulfonat (ll,6 g), smp 102-1030. Extraktion av moderlutarna med etylacetat gav 1,6 g av samma produkt. Ett prov kristalliserades ur eter-hexan och visade smp 102,5-l03,2°C; [hjn = + s6,1°, _/_'a__7365o = +1ßo° (c = 1,04 s i cnc13).

Under användning av andra sulfonylklorider framställdes följande föreningar: Sd-metoximetyl-26,4B-dihydroxicyklopentyl-1B-ättiksyra-y-lakton- -48-metansulfonat och-46-bensensulfonat.

EXEMPEL 5 Under kväveatmosfär hölls under återflöde Sd-metoximetyl~ -2B,48-dihydroxicyklopentyl-18-ättiksyra-Y-lakton-4-petoluensulfonat (l0,8 g), torrt kaliumacetat (68,2 g), ättiksyra (5l,6 ml) och torr dimetylformamid (80 ml). Efter 90 min kyldes reaktionsbland- ningen, späddes med vatten (300 ml) och extraherades med metylen~ klorid (500 ml totalt). Det organiska skiktet tvättades med 10 % natriumvätekarbonat och mättad natriumklorid till neutralitet och indunstades till torrhet i vakuum, varvid det erhölls en rå produkt (8,2 g), vilken kristalliserades ur hexan-eter och gav Sdemetoxi- -metyl-26,4a-dihydroxicyklopentyl-16-ättiksyra~y-lakton~4-acetat (so s, utbyte), smp ss-ss°, [ajD = -12,9°, ¿_"a_73650 = -1a,1° (C = 0,825 % i CHCl3). Moderlutarna (= 3 g), vilka vid tunnskikts- kromatografianalys visade sig innehålla en annan mindre polär produkt, hölls under âterflöde med 5 % kaliumhydroxid i metanol (75 ml) i l h. Blandningen kyldes, behandlades med 4N svavelsyra (30 ml); de utfällda salterna filtrerades, och filtratet koncen- trerades 1 vakuum och späddes med vatten (75 ml). Metylenklorid- extrakten tvättades med 5 % natriumvätekarbonat och med vatten till neutralitet, torkades och efter indunstning till liten volym absorberades återstoden på en silikapelare (70 gl Eluering med metylenklorid gav, från fraktioner 3-25, Sa-metoximetyl~2ß~hydroxi- cyklopent-3-enyl-lB-ättiksyra-y-lakton (l,05 g), smp 47~48°C. (ur hexan), [ajD = -2ss°, [ajwso = -a92° (c = 0,495 s i cncis).

Denna förening användes icke i de efterföljande stegen. Ytterligare eluering med metylenklorid gav, ur fraktioner 38-60, 5d~metoxi- metyl-2B,4d-dihydroxicyklopentyl~lB-ättiksyra-y~lakton (l,05 g), smp 1os-1os°c (ur eter-hexan) , [ajn = -a,6°, [a_ 3650 = + 12° (C = 0,92 % i CHCI3), som acylerades i pyridin och gav 4a-acetatet (1,02 g; 80 % totalt utbyte). 721640143 22 EXEMPEL 6 Under kväveatmosfär behandlades 5a-metoximetyl-2B,4ß-di- hydroxi-3d-jodocyklopentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton (3l,2 g) i bensen (250 ml) med tributyltennhydrid (34 g) i bensen (70 ml); blandningen värmdes vid 55° i 16 h. Efter kylning extraherades blandningen med vatten (400 ml totalt), de vattenhaltiga extrakten mättades med natriumklorid, behandlades med koncentrerad saltsyra (5 ml) och extraherades därefter med kloroform (200 ml). Kloro- formskiktet tvättades till neutralitet med 10 % natriumklorid, torkades och indunstades till torrhet i vakuum, varvid det erhölls Sa-metoximetyl-28,4B-dihydroxicyklopentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton (l7,2 g), som löstes i pyridin (80 ml) och behandlades med p~toluen- sulfonylklorid (22 g) vid 00. Efter l2 h vid rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen i is, varvid det efter upparbetning enligt ovan erhölls Sa-metoximetyl-25,4B-dihydroxicyklopentyl-lß-ättik- syra-Y-laktonf46-p-toluensulfonat (25,84 g), smp l02~l03°C.

Under kväveatmosfär hölls en omrörd blandning av denna ester (25,8 g), smält kaliumacetat (170 g), ättiksyra (l27 ml) och torr dimetylformamid (200 ml) under återflöde i l,5 h, kyldes och späddes med vatten (700 ml). Efter flera extraktioner med metylenklorid tvättades det organiska skiktet till neutralitet, torkades (Na2S04) och indunstades till torrhet och gav en rå produkt, som löstes i 2,5 % kaliumhydroxid i metanol (200 ml).

Blandningen hölls under återflöde i l h, kyldes och behandlades med 4N-svavelsyra (25 ml). Efter 3 h frånfiltrerades de utfällda salterna, och filtratet koncentrerades i vakuum till 80 ml, späddes med vatten och extraherades med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättades till neutralitet och indunstades till liten volym, och återstoden absorberades på en silikapelare (500 g).

Eluering med metylenklorid (se exempel 5) gav Sa-metoximetyl-2ß- -hydroxicyklopent-3-enyl-lß-ättiksyra-Y-lakton (3,04 g) och 5u~metoximetyl-2B,4a-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyrarv-Læürn (ll,02 g). Den senare föreningen (9,3 g) i pyridin behandlades med 1,5 ekvivalenter p-fenylbensoylklorid (l6,35 g).

Efter två dygn vid rumstemperatur hälldes blandningen i isvatten (200 ml) och extraherades med metylenklorid. Det organiska skiktet tvättades med 2N svavelsyra, vatten, 5 % natriumväte~ karbonat och slutligen med vatten till neutralitet, torkades _ (Na2S04) och indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden kristal- liserades ur-hexan-eter, varvid dazerhölls 5u-metoximetyl~2ß,4a- 23 7216M31 '-5 -dihydroxicyklopentyl-16-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat (l7,4 g), smp 81-82°C, ¿fn_7D = -76,50. Denna förening i metylenklorid (350 ml), kyld vid -50°, behandlades under omröring med bortribromid (36 g) i metylenklorid (80 ml).

Reaktionsblandningen omrördes i 15 min vid 0° och hälldes därefter 1 ett överskott av 10 % natriumvätekarbonat.

Den organiska fasen-separerades, och den vattenhaltiga fasen extraherades på nytt med metylenklorid. De kombinerade faserna tvättades med l0 % natriumvätekarbonat och vatten till neutralitet, och lösningsmedlet avlägsnades 1 vakuum, varvid det erhölls 5a-hydroximetyl-28,4a-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-y-lakton- -4-p-fenylbensoat (13,2 9), smp 145-14s°, ¿fu_7D = -3o,s°.

EXEMPEL 7 En omrörd lösning av torr pyridin (28 g) i torr metylenklorid (460 ml), kyld vid 50, behandlades med krom(III)syraanhydr1d (18 g); omröringen fortsattes i 15 min vid 18-200, varvid det erhölls en djupröd lösning. 5a-hydroximetyl-26,4u~dihydrox1cyklopentyl-1B- -ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat (l0,56 g) 1 metylenklorid sattes därtill 1 en enda portion, åtföljt av kraftig omröring i min. Det organiska skiktet dekanterades, och de oorganiska materialen tvättades med metylenklorid och bensen och kombinerades med det ursprungligen erhållna organiska skiktet. Efter borttagning av lösningsmedlet i vakuum gav återstoden 5orformyl~2ß,4d-dihydroxi- cyklopentyl-1B-ättiksyra~y-lakton-4-p-fenylbensoat (9,3 g), smp 148-149°.

En omrörd lösning av 80 % natriumhydriddispersion i mineral- olja (1,2 g) i bensen (150 ml) behandlades långsamt med dimetyl~ -(2-oxoheptyl)~fosfonat (8,84 g) 1 absolut bensen (50 ml). När väteutvecklingen upphört, sattes lösningen av det ovan beskrivna -formyl-4-p-fenylbensoatderivatet (9,3 g) i bensen under kraftig omröring till en suspension i bensen av natriumsaltet av fosfonatet.

Efter 20 min tillsattes mättad natriumdivätefosfatlösning, det organiska skiktet separerades och tvättades 2 ggr med 10 % natrium- divätefosfat. Var och en av de vattenhaltiga tvättlösningarna extraherades på nytt med bensen och kombinerades med det ursprung- ligen erhållna skiktet.

Efter borttagning av de organiska lösningsmedlen i vakuum kristalliserades återstoden ur eter, varvid det erhölls 5a-(3¶oxo- -okt-trans~l"-en-l"-yl)-28,4u~hydroxicyklopentyl-1ß~ättiksyra-Y- -lakton-4-p-fenylbensoat (8,3 g), smp ll2-ll3° ¿fa_7D = -1960, 7216401-5 24 ¿fa;7365o = -9280 (i CHCI3). Denna förening i torr dimetoxietan (150 ml) sattes till en 0,07 M zinkborhydrid i eter (630 ml) över 25 min under kraftig omröring. Omröringen fortsattes i ytter- ligare 30 min; överskottet reaktionsmedel förstördes därefter genom cmsorgsfull tillsättning av fuktig eter och även av mättad natrium- kloridlösning. Zinkhydroxidfällningen löstes genom tillsättning av ZN svavelsyra, och det organiska skiktet separerades och tvättades med 2N svavelsyra och vatten till neutralitet. Var och en av de vattenhaltiga tvättlösningarna extraherades på nytt med eter och _ kombinerades med den organiska fasen. Efter torkning (Na2S04) och borttagning av lösningsmedel i vakuum kristalliserades åter- stoden ur isopropyleter och gav 3,1 g 5a-(okt-trans-l“-en-l"-yl)- -2B,4a,3"R-trihydroxicyklopentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenyl- bensoat (mindre polär epimer), smp l4l-l42°, Å-d;7D = -l52°.

Moderlutarna indunstades till torrhet i vakuum och gav en återstod (4,85 g), som absorberades pâ en silikapelare (2 kg). _; Eluering med etyleter-isopropyleter (l:l) gav den mindre polära epimeren (0,55 g). Eluering med etyleter-isopropyleter (55:45) gav 3,24 g Sa-(okt-trans-l"-en-l"-yl)-28,4n,3"S-trihydroxicyklo- pentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat (den mer polära epimeren), smp 90-9l°C, ¿§7D= - 1540. Denna förening (3,0l g) i metanol (50 ml) behandlades med 14,5 ml 20% vattenhaltigt natriumkarbonat, hölls under âterflöde i l h, kyldes vid rums- temperatur och behandlades med 2N svavelsyra (l6 ml).

Blandningen omrördes i 3 h vid rumstemperatur. De utfällda salterna filtrerades, och filtratet koncentrerades i vakuum för borttagning av metanolen. Återstoden späddes med etylacetat, och den organiska fasen separerades. Det vattenhaltiga skiktet extra- herades upprepade gånger med etylacetat (5 x 25 ml), varefter de organiska skikten kombinerades, tvättades först med mättat natriumvätekarbonat för borttagning av p-fenylbensoesyran och därefter med mättad natriumkloridlösning till neutralitet, torka- des (Na2S04) och indunstades till torrhet i vakuum och gav Su-(okt-trans-l"-en-l"-yl)-2B,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl-Y- -lakton (1,8 g), smp 79-810, ¿š7D= -36°. Denna förening i bensen (60 ml) hölls under âterflöde, varvid den vattenhaltiga azeotropen avlägsnades med hjälp av en vattenfälla. Den kylda lösningen be- handlades med dihydropyran (2,8 g) och p-toluensulfonsyra (13 mg) i bensen (4 ml). Efter 6 h vid rumstemperatur tvättades bensen-' skiktet med 5% natriumvätekarbonat och vatten till neutralitet,Å 7216ë~Û1~5 och lösningsmedlet indunstades i vakuum och gav 3,9 g av en rå produkt, som absorberades på en silikapelare (100 g). Eluering med cyklohexan-etylacetat-pyridin (80:20:0,l) gav som en olja ren Sa-(okt~trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl-lB- -ätciksyra-y-lakton-fzons"s-bis-THP-eter (z,ss g), [ujn = -ae°.

På liknande sätt under användning av 1,4-diox-2-en gav eteri- fieringen som en olja Sd-(okt-trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4a,3"S-tri- hydroxicyklopentyl-1ß-ättiksyra-Yïlakton-4u,3"S-bis-dioxa-1"',4"'- -nyl-eter, ¿_a_7b = -77°. Under kväveatmosfär behandlades en omrörd lösning av bis-tetrahydropyranyletern (2,2 g) i torr toluen (38 ml), kyld vid -60°, över 10 min med 0,5 M diisobutylaluminiumhydrid- lösning (22 ml). Blandningen omrördes i ytterligare 30 min vid ~60° och behandlades därefter med 7,5 ml av en 2 M isopropanollösning i toluen. Efter 10 min värmdes blandningen upp till 0-2°C, behandlades med vatten (1,5 ml), natriumsulfat (5 g) och kiselgur under varu- märket CeliteC>(7 g) och filtrerades därefter. Filtratet indunstades till torrhet i vakuum och gav som en olja 5u-(okt-l"~trans-en-l"- -yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl-lB-etanol-y~laktol-4u,3"-bis- -wxP-ecer (z,1s q), [mjb = -7s°.

Under kväveatmosfär värmdes en suspension av 80 % natrium- hydrid (0,9 g) i torr dimetylsulfoxid (25 ml) med omröring vid 600, tills väteutvecklingen upphört. Den omrörda blandningen, kyld till 5~l0°, behandlades med trifenyl(4-karboxibutyl)fosfoniumbromid (6,65 g) 1 torr DMSO (25 ml); den djupt orangeröda lösningen av utbytet behandlades med laktolen (2,l5 g) i DMSO (10 ml). Bland- ningen omrördes i ytterligare 3 h vid rumstemperatur och späddes därefter med vatten (60 ml) under omröring med yttre kylning vid -l0°C. Den vattenhaltiga fasen extraherades upprepade gånger med eter, tills allt av trifenylfosfoxiden hade avlägsnats, och de förenade organiska skikten extraherades på nytt med 5 % natrium- vätekarbonat. De kombinerade vattenhaltiga fasernas pH inställdes till 4,5-4,7 med 4N svavelsyra och med mättad natriumdivätefosfat- lösning, åtföljt av extraktion med eter-pentan (l:l). De organiska skikten kombinerades, tvättades med mättad ammoniumsulfatlösning, torkades (Na2SO4) och indunstades till torrhet i vakuum för att ge som en olja 5~cis-l3-trans-8,12-diiso-93,lla,l5S-trihydroxiprosta- diensyra-ll,l5-bis-THP-eter (2,25 g), ¿fu_7b = -l0l°. En omrörd lösning av denna förening (2,24 g) i aceton (50 ml), kyld vid -20°C, behandlades med Jones~reaktionsmedel [Ä ml; framställt genom till- sättning av koncentrerad svavelsyra (61 ml) till krom(III)syra- anhyaria (70 g) i vatten (soo m1)_7_ 'menn-s » 26 Blandningen omrördes vid -l0° till -l2°C under ytterligare min, späddes med bensen (150 ml), tvättades med mättad ammonium- sulfatlösning till neutralitet, torkades (Na2S04) och indunstades därefter till torrhet i vakuum och gav som en olja 5-cis-l3-trans- -8,12-diiso-lla,lSS-dihydroxi-9-oxoprostadiensyra-ll,l5-bis-THP- -eter. _ Denna förening i aceton (80 ml) behandlades med 0,1 N oxalsyra (80 ml), och blandningen värmdes i 6 h vid 36-38°C. Acetonen av- lägsnades därefter i vakuum (vattenbadets temperatur var 38-40°C), och återstoden extraherades upprepade gånger med eter. De orqanis? ka extrakten kombinerades, tvättades till neutralitet med mättat ammoniumsulfat, torkades (Na2SO4) och indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden absorberades på en syratvättad silikapelare (70 g) och eluerades med cyklohexan-etylacetatblandningar.

Eluaten från 25/75 cyklohexan~etylacetat gav efter borttag- ning av lösningsmedlen i vakuum oljan 5-cis-13-trans~8,l2-diiso- -lla,l5S7dihydroxi-9-oxoprostadiensyra ¿3,l2~diiso-PGE2; ent-PG(EBB)á7 (0.91 9), ¿fa_7D= +33,z° ¿fu_7365° = +323° (c = % 1 etanol).

EXEMPEL 8 Med utgång från Sa-(okt-l"-trans-en-1"-yl)-2ß,4u,3"R-tri- hydroxicyklopentyl-lß~ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat (smp l4lfl42°, ¿_a_7D= -1520) framställdes den mindre polära epimeren under tillämpning av samma procedur. a) 5a-(okt-l"-trans-en-l"-yl)-2ß,4u,3"R-trihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-Y-lakton, smp 78-79° ¿'a_7D= -s7°; b) Sa-(okt~l“-trans-en-l"-yl)-2B,4a,3“R-trihydroxicyklopentyl- -lB-ättíksyra-Y-lakton-4a,3"R-bis-THP-eter, en olja, ¿_a_7D= -3,50 och dess 4a,3“R-bis-dioxa-l"',4“'-nyl~eter, en olja, ¿_u_7D= ~l2°; c) Sa-(okt-l"-trans-en-1"-yl}2B,Ao,3"R-trihydroxicyklopentyl-lB- -etanal-y-laktol-4a,3"-bis-THP-eter, en olja; [Q]D = "3,5° d) 5-cis-13-trans-8,l2-diiso-96,llu,l5R-trihydroxiprostadiensyra- -11,15-bis-THF-eter; Olja (IRß COOH 1705 Cm- F e) 5-cis-13-trans-8,12-diiso-lla,l5R-dihydroxi-9-oxoprostadiensyra- _11,l5_bis_THp-eter; olja (IR: 9 keto 1744 cm_l) f) 5-cis-l3-trans~8,l2-diiso-lla,l5R-dihydroxi-9-oxoprostadiensyra ¿§,l2fdiiso-15-epi-PGE2; ent-PG-(Eßa)2_7, en olja,¿_a_7D= +22°, ¿'u_73650 = +27o° (c = o,3% 1 etanol). ' _ EXEMPEL 9 Su-metoximetvl~2ß,4a-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-y- -lakton-4-acetat (5,6 g) i torr metylenklorid (85 ml), kyld till 72l6izlÜ1-'5 27 -70°, behandlades med en lösning (6,6 ml) bortribromid i torr metylenklorid över 10 min. Efter ytterligare 5 min värmdes bland- ningen vid 0-2°C och hölls där i 90 min samt hälldes i pyridin (50 ml) i is-vatten (200 g).

Den organiska fasen separerades, tvättades med vatten till neutralitet, torkades (Na2SO4) och indunstades till torrhet. Återstoden kristalliserades ur hexan-eter och gav 5d-hydroximetyl- -28,4u-dihydroxicyklopentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton-4-acetat (4,5 g), smp 1es-1e6,5°c, [ajlf +4s,s°. _ Denna förening i 25% DMSO i bensen (100 ml) behandlades med dicyklohexylkarbodiimid (l2,48 g) och pyridin-trifluoroacetat (l9,25 ml) i 25% DMSO i bensen [ur pyridin (2 ml) och triﬁluoro- ättiksyra (1 ml) 1 25 ml 25% DMSO i bensegf. Blandningen omrördes i 4 h vid rumstemperatur och behandlades därefter med oxalsyra (5,46 g) i metanol (30 ml) för förstöring av överskottet karbo- diimid. Efter ytterligare omröring i 45 min späddes blandningen med eter (500 ml) och vatten (500 ml). Fällningen frånfiltrera- des, och det organiska skiktet separerades, tvättades med 5% natriumvätekarbonat och mättad natriumkloridlösning till neutra- litet. De vattenhaltiga faserna extraherades med eter och de kombinerade organiska skikten torkades (Na2S04) och indunstades till torrhet för att ge 1,4 g rått Sa-formyl-26,4a-dihydroxi- cyklopentyl-1ß-ättiksyra-y-lakton-4-acetat (1,4 g). Under kväve- atmosfär behandlades en suspension av nntrlumhydrid (0,57 g, 80% i mineralolja) i torr dimetoxietan, kyld vid OOC, med en lös- ning av dimetyl(2-oxoheptyl)fosfonat (4,44 ml) i dimetoxietan.

Blandningen omrördes i ytterligare l h vid rumstemperatur. En lösning av aldehyden (1,4 g) i dimetoxietan tillsattes därefter under kraftig omröring. Efter 2 h späddes blandning med eter-metylen- klorid (350 ml; 5:l) och den organiska fasen tvättades till neut- ralitet med mättad natriumkloridlösning. Avdrivning av lösnings- medlen gav 5u-(3"-oxookt-trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4a-dihydroxicyklo- pentyl-1B-ättiksyra-Y-lakton-4-acetat (0,5 g) (ﬁmm 233}m\S= 10 100)- 0,07 M zinkborhydrid i eter (95 ml) behandlades vid omröring droppvis med denna lakton (l,256 g) i dimetoxietan (16 ml) över min. Reaktionsblandningen omrördes 1 ytterligare 30 min, det reaktiva överskottet förstördes genom tillsättning av mättad natriumkloridlösning och zinkhydroxiden löstes genom tillsättning av 2N svavelsyra. Danorganiska fasen separerades, tvättades till neut- ralitet med mättat ammoniumsulfat och torkades (Na2SO4). Efter ?216401_5 _ n borttagning av lösningsmedlen i vakuum adsorberades återstoden på en silikapelare (0,5 kg) och eluering med cyklohexan-etyl- acetat (80:20) gav 5a-(okt-trans-1"-en-1"-yl-2ß,4a,3“R-trihydroxi- cyklopentyl-1B-ättiksyra-Y-lakton-4-acetat (0,62 g). Eluering med cyklohexan-etylacetat (75:25) gav 3“S~epimeren (0,43 g).

Sa-(okt-trans-l"-en-I"-yl)-26,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-Y-lakton-4-acetat i metanol (l5,5 ml) behandlades med 20% vattenhaltigtnatriumkarbonat (4,34 ml), och blandningen hölls under âterflöde i l h, kyldes vid rumstemperatur och behand- lades därefter med 2N svavelsyra (4,6 ml). Efter 3 h frånfiltre-. rades de oorganiska materialen, och filtratet koncentrerades i vakuum för borttagning av metanolen, späddes med mättad natrium- kloridlösning och extraherades med etylacetat (4 x 25 ml). De organiska extrakten kombinerades, tvättades med 5% natriumväte- karbonat och med vatten till neutralitet, torkades (Na2S04) och indunstades till torrhet för att ge 5u-(okt-trans-l"-en-1")-23,- -4u,3"S-trihydroxicyklopentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton, smp 79-8l°, [u_7D= -3s°.

EXEMPEL 10 Su-(okt-trans-l"-en-1"-yl)-2B,4c,3"R-trihydroxicyklopentyl- lS-ättiksyra-7-lakton-4-acetat (0,535 g) i dioxan (7 ml) behand- lades med 0,4 M tetraklorokinon i dioxan (7 ml). Reaktionsbland- ningen värmdes i 24 h vid 50-55°, kyldes till rumstemperatur och späddes därefter med metylenklorid (30 ml). Efter filtrering genom en kort aluminiumoxidpelare indunstades filtratet till torrhet i vakuum och gav Sa-(3“-oxookt-trans-l“-en-l"-yl)-2B,4ardihydroxi- cyklopentyl-lß-ättiksyra-Y-lakton-4-acetat (O,38 g) (Amax 288 pm e= 10 050).

EXEMPEL ll Under kväveatmosfär behandlades Sa-(okt-t-1"-en-l"-yl)-2ß,4a,- -3"S-trihydroxicyklopentyl-lßfättiksyra-y~lakton~4a,3"S-bisdioxa- -l"',4"'-nyleter (4u,3"S-bisdioxanyleter) i toluen (650 ml), kyld vid -60°, över l0 min med 0,5 M diisobutylaluminiumhydrid i toluen (440 ml), âtföljt av omröring i 80 min. 2 M isopropanol i toluen (150 ml) tillsattes, och omröringen fortsattes i 10 min. Reaktions- kärlets temperatur fick därefter stiga till ca 0-2°C.

Efter tillsättning av vatten (30 ml), torrt natriumsulfat och kiselgur under varumärket Celitéözfiltrerades lösningen, och eluatet indunstades till torrhet i vakuum och gav 5d-(okt-trans- -l"-en~l"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl-lß-etanol~Y-laktol- -4a,3"S-bisdioxanyleter (43,9 g), [a]D = -G3°. 29 7216ÅÛ1'5 Under kväveatmosfär sattes nysublimerad kalium-tert-butoxid (56,25 g) i torr (genom destillation från kalciumhydrid) DMSO till en omrörd lösning av denna laktol (43,9 g) och av trifenyL/(4-kar- boxibutyl)fosfoniumbromid (89 g) i torr DMSO och kyldes i ett is- -vattenbad så att reaktionsblandningens temperatur icke överskred °C. Den djupröda lösningen omrördes i ytterligare 12 h vid rums- temperatur, späddes med vatten (750 ml) under omröring med yttre kylning via s-1o°c.

Den vattenhaltiga fasen extraherades upprepade gånger med eter (4 liter totalt), tills allt av trifenylfosfoxiden hade av- lägsnats, och de kombinerade organiska skikten extraherades på nytt med 5 % natriumvätekarbonat. De kombinerade vattenhaltiga fasernas pH inställdes till 4,5-4,7 med 4 N svavelsyra (120 ml) och med mättad natriumdivätefosfatlösning, âtföljt av extraktion med eter- -pentan (lzl). De organiska skikten kombinerades, tvättades med mättad ammoniumsulfatlösning, torkades (Na2S04) och indunstades i vakuum för att ge Sc-l3t-9ß,lla,l5S-trihydroxi-8,l2~diisoprostadien- syra-iia,1ss-bisaioxanyieter (46 g), [a1D = -97°.

EXEMPEL 12 5c-l3t-98,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra-ll,l5S- -bisdioxanyleter (4,6 g) i isopropanol (200 ml) hydrogenerades vid atmosfärtryck 1 närvaro av l,l5 g 5 % palladium-kolkatalysator under kylning av blandningen till en lägre temperatur än ~l2°C.

Efter det att l,l ekvivalenter väte adsorberats, frånfiltrerades katalysatorn och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum för erhållande av 13-trans-98,lla,l5S-trihydroxi-8,l2~diisoprostensyra-ll,l5-bis- dioxanyleter (4,55 g), innehållande S-6 % 9ß,lla,l5S~trihydroxi- -8,12-diisoprostansyra~ll,15-bis-dioxanyleter [a]D = ~38° (CHCl3).

På liknande sätt gav reduktionen av lla,l5-bis-THP~eter föreningen l3t-9ß,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra-ll,15-bis-THP-eter.

EXEMPEL 13 En prostansyra d¿É ex 5-cis-l3~trans-9ß,lla,l5S-trihydroxi- ~8,12-diisoprostadiensyra-ll,l5-bis-dioxanyleter (2,2 g)_7 i eter behandlades med en eterlösning av diazometan (1,3 ekvivalenter) vid rumstemperatur. l Efter 3 h indunstades blandningen till torrhet i vakuum, och återstoden filtrerades genom en kort silikapelare under användning som elueringsmedel cyklohexan-etylacetat. På detta sätt erhölls följande rena prostansyrametylestrar: 7216401-5 5c-l3t-96,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra-ll,l5-bis- dioxanyl-eter-metylester; [a]D = -810 (CHCl3) 5c-l3t-98,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diiso-prostadiensyra-ll,l5-bis- -THP-eter-metylester; [a]D = -780 (CHCl3) l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-8,12~diiso-prostadiensyra-ll,l5-bis- -dioxanyl-eter-metylester; [a]D = -340 (CHCI3) l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diiso-prostadiensyra-ll,l5-bis- -THF-eter-metylester. LQJD = -460 (CHCI3) EXEMPEL 14 En ll,l5-bis-eter (en tetrahydropyranyleter eller en dioxa~ -l',4'-nyl-eter) av en 9ß,lla,l5S-trihydroxi-8,l2-diisoprostadien- syra (t ex l0 g) i aceton (250 ml) kyld vid -20°C, behandlades med Jones-reaktionsmedel (10 ml) över 2 min. Reaktionsblandningen om- rördes i ytterligare 20 min vid -20° till -l0°, âtföljt av späd- ning med bensen (750 ml). Det organiska skiktet tvättades många gånger med 20 ml mättat ammoniumsulfat till neutralitet och tor- kades (Na2SO4), åtföljt av borttagning av lösningsmedlet i vakuum, varvid det erhölls 9-ketoderivatet (t ex 9,26 g 5c-l3t-lla,l5S- -dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostadiensyra-ll,l5S-bis~dioxanyl-eter).

Under detta förfarande framställdes följande föreningar: l3t-llu,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostensyra-ll,l5-bis- -dioxanyl-eter; olja (IR: 9 keto 1746 cm_l) l3t-llu,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,l2-díisoprostensyra-ll,15-bis-THP-eter; olja (IR: 9 keto 1742 cm'l) 5c-l3t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostadiensyra-ll,l5-bis- -dioxanyl-eter; olja (IR: 9 keto 1740 cm_l) och deras metylestrar; olja (IR: 9 keto 1745 cm-1).

EXÉMPEL 15 En metylester av en Sc-l3t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo~8,l2- -diisoprostadiensyra-ll,l5-bis-eter (dioxanyl eller THF) (l,l4 g) i 20 ml metylenklorid-etanol (l:l), kyld vid -l5°, behandlades med natriumborhydrid (52 mg), âtföljt av omröring i 45 min. Efter tillsättning av aceton (1,2 ml) och därefter av mättad natrium- divätefosfatlösning (3 ml) koncentrerades lösningsmedlen i vakuum till 4 ml, och återstoden späddes med vatten och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet separerades, torkades (Na2S04) och indunstades till torrhet i vakuum, varvid det erhölls en olja (l,l2 g) som adsorberades på en silikapelare och eluerades med cyklohexan-etylacetat och gav 0,36 g ren 5c-l3t-9a,lla,l5S-tri- -hydroxi-8,12-diisoprostadiensyra-ll,l5-bis-eterë(dioxanyl eller THP)-metyieater, (THF-ever [alm = -71,5° Dxox [a]D = -e4° (CHC13). 7216LsO1~5 31 Denna produkt i tetrahydrofuran (40 ml) och 0,1 N oxalsyra (63 ml) hölls i 8 h vid 38°; det organiska lösningsmedlet avlägs- nades därefter i vakuum. Den vattenhaltiga fasen extraherades med etylacetat (75 ml totalt) och de organiska skikten efter tvättning till neutralitet med mättad ammoniumsulfatlösning torkades.

Efter borttagning av lösningsmedlet renades återstoden genom silikakromatografi, eluering med cyklohexan-etylacetat (l:1), var- vid det erhölls 0,21 g 5c-13t-9a,lla-15S-trihydroxi-8,12-diiso- prostadiensyra-metylester. En lösning av denna förening [e]D = -340 (EtOH) i 0,2 N natriumhydroxid i metanol värmdes vid 4500 i 45 min, överskottet av lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden späddes med vatten och extraherades med eter. Den vattenhaltiga fasen, som var surgjord med natriumdivätefosfatlösning till pH 8, extraherades på nytt med eter (80 ml totalt). I De organiska extrakten kombinerades, tvättades med natrium- kloridlösning till neutralitet, torkades och indunstades därefter till torrhet, varvid det erhölls 5c-l3t-9a,lla,l5S-trihydroxi-8,12- -diisoprostadiensyra (O,l68 g) [a]D = -370, [a]365o = -1200 (Et0H).

På liknande sätt med utgång från de motsvarande 9-ketonerna fram- ställdes följande föreningar: _ 5c-l3t~9u,1la,15S-trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra-ll,l5-bis- -THP-eter-metylester; [a]D = -71,50 (CHC13).

So-13t-9a,lla,l5S~trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra-11,l5-bis- -dioxanyl-eter-metylester; [u]D = -64° (CHCl3) l3t-9a,11a,155-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra-ll,l5-bis-THP- -eter-metylester; [a]D = -390 (CHCl3) l3t-9a,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra-ll,15-bis-dioxanyl- -eter-metylester; [G10 = -420 (CHCI3) l3t-9a,1lu,15S-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra-metylester; olja l3t-9a,1la,15S-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra, olja.

EXEMPEL 16 En 1lu,l5S-bis-eter (dioxanyl- eller THP-eter) av 5c-l3t- -9B,llu,l5S-trihydroxi-8,l2-diisoprostadiensyra (0,6 g) i tetra- hydrofuran och 0,25 N citronsyra (100 ml; 1:1) värmdes vid 38°C i 8 h; de organiska lösningsmedlen avlägsnades i vakuum (temperaturen hos det yttre badet var <40°). Den vattenhaltiga fasen extraherades med eter (50 ml tota1t); de organiska extrakten kombinerades, tvät- tades med mättad natriumkloridlösning till neutralitet och torkades (Na2SO4). Efter borttagning av lösningsmedel renades återstoden genom kolonnkromatografi på syratvättat silika (20 g) under använd- ning som elueringsmedel etylacetat, varvid det erhölls 5c-l3t-9ß,lla,- 158-trihydroxi-8,l2-diisoprostadiensyra (0,27 g). (all) = -es°, tal3ßs° z 'law (ston). 721640145 32 Under användning av samma förfarande med utgång från den motsvarande ll,l5-bis-etern erhölls följande föreningar: l3t-9ß,lla,l5S-trihydroxi-8,l2-diisoprostensyra; l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi~8,12-diisoprostensyra-metylester; Sc-l3t-95,llu,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra-metylester; (all) = -61° (Bron) Sc-l3t~9B,lla,l5R-trihydroxi-8,l2-diisoprostadiensyra; Sc-l3t-llu,l5S-díhydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostadiensyra-metylester; l3t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostensyra-metylester.

EXEMPEL 17 Sd-bensyloximetyl-26,4B-dihydroxi-3u-jodo-cyklopentyl-1B- -ättiksyra-Y-lakton-4-acetat (0,96 g), hexametylfosfonamid (7,8 ml) och natriumcyanoborhydrid (0,4 g) värmdes under omröring i 2,5 h vid 70°, âtföljt av kylning till rumstemperatur. överskott av reak- tionsmedel förstördes genom tillsättning av is-vatten. Blandningen späddes med vatten (20 ml) och extraherades med cyklohexan. De kombinerade extrakten tvättades till neutralitet med mättad natrium- kloridlösning, torkades och indunstades till torrhet, varvid det erhölls Sa-bensyloximetyl-26,4B-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra- -y-iakton-Lwacetat (o,5a g), [ujD = +so,s° (cnc13).

EXEMPEL 18 Under kväveatmosfär behandlades en omrörd blandning av krom- (II)acetat (1,7 g), tioetanol (l ml) och DMSO (40 ml) droppvis med 5a-p-metoxibensyloximetyl-2S,4B-dihydroxi-3d-jodocyklopentyl-lß- -ättiksyra-Y-lakton-4-acetat (0,83 g) i DMSO (20.ml). Reaktions- blandningen omrördes under ytterligare 1,5 h vid rumstemperatur och späddes därefter med vatten (40 ml) och_extraherades med eter (2 x 40 ml). De kombinerade extrakten tvättades med 5 % natrium- vätekarbonat (10 ml) och vatten till neutralitet, torkades och in- dunstades i vakuum, varvid det erhölls 5d-p-metoxibensyloximetyl- ,4ß-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-Y-lakton-4-acetat (0,5l g), olja, [aJD = +46° (CHCl3).

EXEMPEL 19 Sa-bensyloximetyl-2ß,4B-dihydroxicyklopentyl-l6-ättiksyra- -Y-lakton-4-acetat (25 g) i metanol (500 ml) hölls under återflöde med 22 % vattenhaltigtkaliumkarbonat (l00 ml) i l h. Efter kylning till rumstemperatur omrördes blandningen, surgjord genom till- sättning av 4 N svavelsyra (60 ml), i ytterligare 2 h, åtföljt av filtrering av de utfällda salterna. Efter borttagning av över- skottet av metanol i vakuum extraherades den vattenhaltiga fasen med metylenklorid, varvid det erhölls 5a-bensyloximetyl-2ß,4ß- -dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra~y-lakton (2 g), ¿fa_7D= +7° (CHCI3). 7216ë0$~5 33 Med utgång från det ovannämnda 4-acetatet och under användning av samma procedur erhölls Sorp-metoxibensyloxímetyl-2B,46-dihydroxi~ cyklopentyl-lB~ättiksyra-Y-lakton [d]D = +30°. Genom att dessa 4ß-hydroxiderivat bringades att reagera med en sulfonylklorid i pyridin framställdes följande föreningar: Sa-bensyloximetyl-26,4B-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra~y-lakton- -4-p-toluensulfonat; smp 92-94°C (ur eter), ¿fn_7b= +37,5°; Sa-bensyloximetyl-28,4B-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-y-lakton- -4-metansulfonat; [a]D = +42° 5a-bensyloximetyl~2ß,4B-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-y-lakton- -4-bensensulfonat; [a]D = +31° 5a-p-metoxibensyloximetyl-28,4B-dihydroxicyklopentyl-lB~ättiksyra- -Y-lakton~4-p-toluensulfonat; [alá = +35° Sd-p-metoxibensyloximetyl-28,4B-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra- -Y-lakton-4-metansulfonat; [a]D = +39° 5a-p-metoxibensyloximetyl-28,4ß-dihydroxicyklopentyl-1ß-ättiksyra- -Y-lakton-4-bensensulfonat, [G]D = +28,5° EXEMPEL 20 Sd-p-metoxibensyloximetyl-26,46-dihydroxi-cyklopentyl~1B- -ättiksyra-Y-lakton-4-bensensulfonat (0,8 g), hexametylfosforsyra- triamid (10 ml), kaliumpropionat (5 g) och propionsyra (3,3 ml) värmdes i 4 h vid 1000 under kväveatmosfär. Reaktionsblandningen späddes med vatten och extraherades med cyklohexan. De kombinerade extrakten tvättades med vatten till neutralitet, torkades och in- dunstades i vakuum, varvid det efter kristallisation ur hexan- -metylenklorid erhölls Sa-p~metoxibensyloximetyl-2ß,4u-dihydroxi- cyklopentyl-lB-ättiksyra~y-lakton-4-propionat, [ﬂ]D = “l8° (CHCl3)- V EXEMPEL 21 .

Sa-bensyloximetyl-28,4ß-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra- -Y-lakton-4-metansulfonat (2,28 g), kaliumformiat (l2,6 g), myrsyra (7,48 ml) och dimetylformamid (41 ml) hölls under återflöde i 2 h, kyldes vid rumstemperatur och späddes därefter med vatten (45 ml).

Metylenkloridextrakten (90 ml totalt) kombinerades, tvätta- des till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden hölls under återflöde med 5 % metanolisk kalium- hydroxid (40 ml) i l h enligt ovan, och efter surgöring med 2 N svavelsyra avlägsnades metanolen i vakuum. Extraktion med metylen- klorid gav 5a~bensyLoximety1~2ß,4u-dihydroxicyklopentyl-lß~ättik- syra-y~lakton, smp 78-790, ¿"a;7D= -21,50, ¿*a_7365o = -39,10 (CHCl3) och 5a-bensyloxi-metyl-2B-ol-cyklopent-3-enyl-lB~ättiksyra-Y-lakton 7216401-5 34 som en olja, Caj; -171°, [ujwso = -374°, (cnc13).

Dessa föreningar separerades genom kolonnkromatografi pâ silika under användning av metylenklorid som elueringsmedel, varvid det erhölls det inverterade 2ß,4d-diolderivatet (1,4 g). 5u-bensyl- oximetyl-2B,4u-dihydroxicyklopentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton (1,4 g), p-fenylbensoylklorid (1,5 g) och pyridin (7 ml) omrördes i 2 dygn vid rumstemperatur, späddes med vatten och den kristallina fällningen, som avlägsnats genom filtrering, löstes i metylenklorid. Den orga- niska lösningen tvättades med 5 % natriumvätekarbonat (6 x 9 ml) och med vatten till neutralitet; efter borttagning av lösnings- medlet kristalliserades återstoden ur hexan, varvid det erhölls Sd-bensyloximetyl-2B,4u-dihydroxicyklopentyl-l6-ättiksyra-y-lakton- -fa-p-fenylbensoac, smp 93,s-94,5°, ¿_'a__7D= -12°, [ajmso = -1s4°, (CHCl3).

Pâ liknande sätt framställdes 5d-p-metoxibensyloximetyl- -2ß,4a-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat. [din -s2° EXEMPEL 22 Med utgång från en Su-alkoximetyl~2B,4d-dihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-Y-lakton, 1 vilken alkoxigruppen är en metoxi-, bensyloxi- och p-metoxibensyloxigrupp, och esterifiering i pyridin med 1,3 molekvivalenter av både ättiksyraanhydrid, ättiksyra-myrsyra~ anhydrid eller propionsyraanhydrid och bensoyl- eller p-fenyl~ dbensoylklorid gav 4a-formiatet, -acetatet, smp 76-77°, ¿fa_7D = ~29,5°, ¿fu_7365o = -740 (CHCI3), -propionatet, -bensoatet och p-fenylbensoatet.

EXEMPEL 23 Sd-bensyloximetyl-26,4d-dihydroxicyklopentyl-16-ättiksyra- -Y-lakton-4-propionat (3,2 g), tritylfluoborat (3,96 g) och torr metylenklorid (45 ml) omrördes i 4 h vid rumstemperatur. Reak-' tionsblandningen tvättades med 5 % natriumvätekarbonat och vatten till neutralitet och torkades, varpå efter koncentrering till 10 ml återstoden adsorberades på silika (50 g) och eluerades med kloroform för erhållande av 5d-hydroximetyl-2ß,4d-dihydroxicyklo- pentyl-lB-ättiksyra-Y-lakton~4-propionat, [u]D = -420, EXEMPEL 24 _ Sd-bensyloximetyl-26,4d-dihydroxicyklopentyl-1B-ättiksyra- -Y-lakton~4-pefenylbensoat (2,65 g), etylacetat (25 ml), etanol (l2,5 ml) och koncentrerad saltsyra (0,l2 ml) hydrogenerades under omröring i 5 h under ett vätetryck av 2,4 kp/cm2 1 närvaro av 10% palladium-kol. Katalysatorn frånfiltrerades, filtratet späddes 'ÜÅQHIVi-S med kloroform och tvättades med mättad natriumkloridlösning till neutralitet. Efter torkning (Na2SO4) och borttagning av lösnings- medlet under reducerat tryck kristalliserades återstoden ur eter och gav 5a-hydroximetyl-26,4a-dihydroxicyklopentyl-lß~ättiksyra- ~y-lakton-4-p~fenylbensoat (l,92 g), smp 145-l46°C, ¿_a_7b= -30,5°.

EXEMPEL 25 En omrörd lösning av Sa-bensyloximetyl-23,4a-dihydroxicyklo- pentyl-lB-ättiksyra~y-lakton-4-p-fenylbensoat (0,89 g) i torr metylenklorid (30 ml), kyld vid -60°, behandlades med bortribromid (1,5 g) i metylenklorid (6 ml). Blandningen hölls i 5 min vid -60°_ och därefter i l0 min vid 0°C. Den hälldes därefter i ett överskott av 10 % natriumkarbonat. Det organiska skiktet separerades, tvätta- des till neutralitet och torkades, varpå efter borttagning av lösningsmedlet återstoden renades genom kolonnkromatografi på silika, som eluerades med kloroform, varvid det erhölls 5a-hydroxi- metyl-2ß,4a-dihydroxicyklopentyl-1B-ättiksyra-Y-lakton~4=p-fenyl~ bensøat (o,s1 g), m0 = -3o,s° (cHc13).

EXEMPEL 26 Under kväveatmosfär behandlades en suspension av 0,3 g natrium- hydrid (80 % dispersion i mineralolja) i dimetoxietan droppvis med 3(d,l)-metyl-2-oxo-heptyl-dimetoxifosfonat (2,36 g) i dimetoxietanß Blandningen omrördes i ytterligare l h vid rumstemperatur och be- handlades därefter med Su-formylcyklopentyl-26,4a-dihydroxi-lB- -ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat (3,45 g) i dimetoxietan.

Efter ytterligare omröring i 20 min späddes reaktionsbland~ ningen med eter (5 volymer) tvättades med mättad natriumklorid- lösning och torkades (Na2SO4). Lösningsmedlen avlägsnades i vakuum, och återstoden renades genom kolonnkromatografi på silika (160 g).

Eluering med cyklohexan-eter (40:60) gav dl~5a-(4"-metyl~3-oxookt- -l“~en-l"-yl)-2B,4u-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra-y-lakton~4- -p~fenylbensoat (3,2 9), (olja).

EXEMPEL 27 Reaktion av Su-formyl~2ß,4a-dihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra~ ~y-lakton-4-p-Eenylbensoat 1 hensen (exempel 7) eller dimetoxietan (exempel 26) med natriumsaltet av (1~metyl~2-oxoheptyl)dimetoxi- fosfonat eller (2-oxo-oktyl)~dimetoxifosfonat gav: (1) 5a-(3-oxo-non-trans-l"-en-l"-yl)-26,4d-dihydroxicyklopentyl- -lB-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat; [a]D = -1360, (2) Su-(2"-metyl-3"-oxookt-trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4n-dihydroxi- cyklopentyl-l8-ättiksyra-u-lakton-4-p-fenylbensoat. 7216401-5 ' 36 EXEMPEL 28 0,07 M zinkborhydrid i eter behandlades under omröring med produkten (1) (l4,9 g) från exempel 27 i torr dimetoxietan. Efter omröring i ytterligare l h förstördes överskottet av reaktionsmedel genom tillsättning av mättad natriumkloridlösning, âtföljt av till- sättning av 4 N svavelsyra för upplösning av de utfällda oorganiska materialen. Den organiska fasen separerades, tvättades till neu- tralitet med en mättad ammoniumsulfatlösning, torkades och indunsta- des därefter till torrhet i vakuum. Kromatografisk separation på silika under användning av etyleterzisopropyleter (lzl) som elu- eringsmedel gav rent Sa-(non-trans-l"~en-l"-yl)-26,4a,3"S-trihydroxi- cyklopentyl-lß-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat ([u]D = -1400) (mindre polärt) (7,45 g). Den mer polära epimera alkoholen ([a]D = -1480) (3"R, 6,3 g) i dioxan behandlades med 2,3~dikloro-5,6-di- cyano-p-bensokinon i 26 h vid 580. Reaktionsblandningen späddes med metylenklorid (300 ml) och filtrerades genom en kort aluminiumoxid- pelare (50 g). Ytterligare eluering med metylenklorid gav utgångs- -trans-enon-laktonen (5,1 g).

EXEMPEL 29 Under användning av de i exempel 26 och 27 framställda trans- -enon-laktonerna i proceduren enligt exempel 28 framställdes föl- jande föreningar: Su-(non-trans-1"-en-l"-yl)-cyklopentyl-2ß,4a,3"R-trihydroxi-1ß- H-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat; Sa-(2"-metylokt-trans-l"-en-l"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl- -l6-ättïksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat och dess 3"R-epimer; 5u-(4"-metylokt-trans-l“-en-l"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl- -1B-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat och dess 3"R-epimer.

EXEMPEL 30 En p-fenylbensoatester (2 g), som framställts i exempel 28, 29, i l0 % vattenhaltigt metanoliskt kaliumkarbonat hölls under återflöde i l h, kyldes och surgjordes därefter till pH 2 med 2 N svavelsyra. Efter 2 h avlägsnades överskottet av metanol i vakuum, och det vattenhaltiga skiktet, spätt med mättad natriumklorid- lösning (l5 ml), extraherades med eter-metylenklorid (4:l). Det organiska skiktet tvättades upprepade gånger med 5 % natriumväte- karbonat för borttagning av p-fenylbensoesyran och med vatten till neutralitet och torkades (Na2SO4). Borttagning av lösningsmedlen i vakuum gav följande föreningar: Sa-(non-trans~l“-en-l"-yl)-2ß,4a,3“S-trihydroxicyklopentyl-lß- -ättiksyra-Y-làkton ([a]D = -410) och dess 3"R-epimer; (Y-lakton m; 1775 cnfl), »u 7216491-5 37 Sur(2"-metylokt-trans-l"-en-l"-yl)~2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-Y-lakton och dess 3"R-epimer; (Y~lakton IR: 1775 om*l) Sa-(4"-metylokt-trans-1"-en-1"-yl)-2ß,4a,3“S-trihydroxipentyl-lß- -ättiksyra-Y-lakton och dess 3“R-epimer, (Y-lakton IR: 1775 cmnl).

EXEMPEL 31 Diolderivatet (3,6 g) av det sista exemplet i torr bensen (30 ml) bringades att reagera vid rumstemperatur med l,4~diox-2-en (2,4 ml) och torr p-toluensulfonsyra (20 mg) i bensen. Efter 4 h vid rumstemperatur tvättades reaktionsblandningen med 3 % kalium- karbonat och med vatten till neutralitet och torkades (Na2SO4), á varvid det efter borttagning av lösningsmedlet erhölls följande bis-dioxa-l"',4"'-nyletrar (bis-dioxanyl-eter): Sur(non-trans-1"-en-l”-yl)-2ß,4a,38"-trihydroxicyklopentyl-lß- -ättiksyra-Y-lakton-4,3"S-bis-dioxanyl-eter; [a]D = -720, Sur(non-trans-l"~en-l"-yl)-2B,4a,3"R-trihydroxicyklopentyl-lß- -ättiksyra-Y-lakton-4,3"R-bis-dioxanyl-eter; (Y~lakton IR: 1768 cm- Sa-(2"-metylokt-trans-1"-en-1"-yl)~2ß,4u,3"S-trihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-Y-lakton-4,3"S-bis-dioxanyl~eter; (Y-lakton IR: 1770 cm- 1). ingen hydroxylabsorption i IR-spektrum), Sur(2"~metylokt-trans-1"-en-1"-yl)-ZB,da,3"R-trihydroxicyklopentyl~ -lß~ättiksyra-Y-lakton-4,3"R-bis-dioxanyl-eter; (Y-lakton IR: 1770 cm-1), 5a-(4"-metylokt-trans-l"-en-l"-yl)-25,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-Y-lakton-4,3"S-bis-dioxanyl-eter; (Y-lakton IR: 1770 cm_l), 5ar(4"-metylokt-trans-l“-en-l"-yl)-2ß,4u,3"R-trihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-Y~lakton-4,3"R-bis-dioxanyl-eter, (Y-lakton IR: 1770 cm_l).

EXEMPEL 32 Under användning av 2,3~dihydropyran i proceduren enligt exempel 31 erhölls följande tetrahydropyranyleterderivat (bis-THP- -etrar): Sa-(non-trans-1"-en-1"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl-lß- -ättiksyra~y-lakton~4-3"S~bis-THP-eter; Sa-(non-trans-1"-en-1"-yl)~2ß,4a,3"R-trihydroxicyklopentyl-l3- -ättiksyra-Y-lakton-4,3"R-bis-THP-eter; Sa-(2"-metylokt-trans-1"-en-l"-yl)-2ß,4a,3“S-trihydroxicyklopentyl- -lß-ättiksyra-y~lakton-4,3"S-bis-THP-eter; f 5a-(2"-metylokt-trans-l"-en~l“-yl)-26,4a,3"R-trihydroxicyklopenty1- -16-ättiksyra-y~lakton-4,3"R-bis~THP-eter; Sa-(4"-metylokt-trans-1"-en-l“-yl)-26,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl- 1 7216401-5 38 -lß-ättiksyra-Y-lakton-4,3"S-bis-THF-eter; Sa-(4"-metylokt-trans-l“-en-1"-yl)-2ß,4a,3"R-trihydroxicyklopentyl- -lB-ättiksyra-Y-lakton-4,3"R-bis-THP-eter, (V-lakton IR: 1770 cm~l; ingen hydroxylabsorption i IR-spektrum).

EXEMPEL 33 Under kväveatmosfär kyldes en omrörd blandning av 5d~(non- -trans-l"-en-1"-yl)-2ß,4d,3“S-trihydroxicyklopentyl-lß-ättiksyra- -Y-lakton-4a,3"-bis-dioxanyl-eter (4,5 g) i torr toluen (105 ml) vid -65° och behandlades med 70 % natrium-bis-(2-metoxi-etoxi)- -aluminiumhydrid 1 bensen (3 ml), spådd med 10 ml torr toluen.

Reaktionsblandningen omrördes under ytterligare 2 h vid -650 till -600, och 2 N isopropanol i toluen (15 ml) tillsattes, âtföljt av värmning upp till +2°C. Efter tillsättning av vatten (3 ml) och torrt natriumsulfat filtrerades blandningen på kiselgur under varu- märket Celite§> ; filtratet gav efter borttagning av lösningsmedlen Su-(non-trans-1"-en-l"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentylelB- -etanal-yelaktol-4d,3"S-bis-dioxanyl-eter (4,45 9), (ingen Y-lakton, och fri OH-grupp i IR-spektrum).

BXEMPEL 34 Under kväveatmosfär kyldes en omrörd blandning av 5a-(2"- -metylokt-trans-1"-en-l"-yl)-26,4u,3“S-trihydroxicyklopentyl~lß- -ättiksyra-Y-lakton-4a,3"-bis-THP-eter (4,4 g) i torr toluen (90 ml) vid -as° een. behandlades med 0,5 n DIBA i telden (44 m1) , åtföljt av omröring i 30 min. Reaktionsblandningen behandlades med 2 M iso- propanollösning i toluen (15 ml), värmdes till 2°C och behandlades därefter med vatten och med natriumsulfat, varvid det efter filtre- ring och koncentrering under reducerat tryck erhölls 5d-(2"-metylokt- -trans-1"-en-1"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxi~cyklopentyl-1ß-etanal-Y- -laktol-4a,3"S-bis-THP-eter (4,38 g), (ingen Y-lakton, och fri OH-grupp i IR-spektrum).

EXEMPEL 35 Reduktionerna med DIBA och med natrium-bis-(2-metoxi-etoxi)- aluminiumhydrid av de bis-etrar, som framställts i exempel 31 och 32, gav bis~eter(4,3"-bis-dioxanyl-eter och 4,3"-bis~THP-eter)- derivaten av följande laktoler: Sa-(non-trans-l"-en-l"-yl)-26,4u,3"S-trihydroxicyklopentyl-lB- -etanal-Y-laktol; e 5u-(non~trans-1"-en-1"-yl)-Zß,4a,3"R-trihydroxicyklopentyl-1ß- -etanal-Y-laktol; '7216ä01~5 39 5a-(2"-metylokt-trans-1"-en-l"-yl)-2ß,4a,3"S-trihydroxicyklopentyl- -lß-etanal-Y-laktol; 5u-(2“-metylokt-1"-en-l"-yl)-23,4d,3"R-trihydroxicyklopentyl-1B- -etanal-Y-laktol; Sa-(4"-metylokt-1"-en-1"-yl)-2a,4a,3“S-trihydroxicyklopentyl~l3- -etanal-Y-laktol; Su-(4"-metylokt-1"-en-1"-yl)-2a,4o,3"R-trihydroxicyklopentyl~lß- -etanal-Y~laktol, (ingen Y-lakton och fri OH-grupp i IR-spektrum).

EXEMPEL 36 Under kväveatmosfâr sattes nysublimerad kalium-tert~butoxid (5,62 g) 1 dimetylsulfoxid (25 ml) droppvis till en omrörd bland- ning av (ß-karboximetoxietyl)trifenylfosfoniumbromid (8,9 g) och en 4a,3"S-bis~eter av Su-(non-trans-1"-en-1"-yl)-2ß,4a,3"S-tri- hydroxicyklopentyl-16-etanol-Y-laktol (4,5 g) i DMSO (25 ml) med utvändig kylning med hjälp av ett is-vattenbad. Efter ytterligare omröring i 6 h vid rumstemperatur späddes blandningen med vatten (75 ml) och extraherades med eter för borttagning av trifenyl- fosíoxiden. De organiska extrakten tvättades med 5 % natrium- vätekarbonat och de vattenhaltiga faserna kombinerades, surgjordes till pH 4,6-4,8 med 2 N svavelsyra och extraherades därefter på nytt med eter-pentan (l:lb varvid det erhölls 1la,l5S-bis-etern av5c-l3t-m-homo-9ß,lla,l5S~trihydroxi-8,12-diiso-3-oxaprostadien- syra (5,2 g). Denna förening (2,3 g) i eter bringades att reagera med eter-diazometan (1,3 molekvivalenter), varvid det efter bort- tagning av lösningsmedlet i vakuum efter 3 h erhölls den mot- svarande metylestern. En lösning av denna syra eller dess metyl~ eter (1 g) löstes iaceton-0,1 N oxalsyra (100 ml; 1:1) och värm~ des i 8 h vid 38°, åtföljt av borttagning av det organiska 1ös~ ningsmedlet i vakuum. Den vattenhaltiga fasen extraherades med eter, tvättades till neutralitet med mättad ammoniumsulfatlösning och torkades. Efter borttagning av lösningsmedlet renades åter- stoden på en syramättad silikapelare under användning av cyklo- hexan-etylacetat som elueringsmedel, varvid det erhölls 5c-l3t- -w-homo-9ß,lla,l5S~trihydroxi~8,12-diiso-3-oxaprostadiensyra, (fri coon IR: 1702 cm-l).

EXEMPEL 37 Under användning av förfarandet i exempel 36 bringades laktol~ derivat i exempel 7, 8, 33 och 35 att reagera med de Wittig-reak- tionsmedel, som härrörde från (B-karboximetoxietyl)trifenylfos- foniumbromiden, varvid det erhölls följande bis~etrar av (lla,l5~ -dioxanyl- eller lla,15-THP)prostadiensyror: '72161101-5 40 Sc-l3t-96,lla,158-trihydroxi-3-oxa-8,12-diisoprostadiensyra; (fri coon IR: 1702 cm'1) 5c-l3t-9ß,lla,l5R-trihydrøxi<3-oxa-8,l2~diisoprostadiensyra; (fri -l COOH IR: l702 cm ) Sc-l3t-9ß,lla,158-trihydroxi~14-metyl-3-oxa-8,l2-diisoprostadien- syra: (fri coon IR: 1705 cnfl) 5c-l3t-9ß,lla,l5R-trihydroxi-l4-metyl-3-oxa-8,12-diísoprostadien- syra; (fri COOH IR: 1701 cm_l) _ 5c~l3t-9ß,1la,l5S-trihydroxi-l6-metyl-3-oxa-8,l2-diisoprostadien- syra; (fri COOH IR: 1701 cm_l) 5c-l3t-9ß,lla,l5R-trihydroxi-l6-metyl-3-oxa~8,12-diisoprostadien- syra; (fri COOH IR: 1701 cm_l) 5c-l3t-m-homo-9B-lla,158-trihydroxi-3-oxa-8,l2-diisoprostadiensyra; (fri coon IR: 17o1 mfl) 5c-l3t-w-homo~9B,lla,l5R-trihydroxi-3-oxa-8,12-diisoprostadiensyra; (fr: coon IR; 1702 mfl) vilka valfritt omvandlades till sina metylestrar och därefter de- eterifierades.

EXEMPEL;38 Under användning av 4-(karboxibutyl)trifenylfosfoniumbromid i förfarandet enligt exempel 37 erhölls: 5c-l3t-9ß,lla,l5S-trihïdroxi-14-metyl-8,l2-diisoprostadiensyra; (fri coon nu 17o2 cm' ) 5c-l3t-9B,lla,l5S-trihïdroxi-16-metyl-8,l2-diisoprostadiensyra; (fri cooH IR: 1702 cm' ) _ 5c-l3t-m-homo-9B,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra (fri -l COOH IR: 1702 cm ) och deras metylestrar.

Under användning av (ß~karboximetyltioetyl)trifenylfosfonium- bromid i förfarandet enligt exempel 37 erhölls: 5c-l3t-95,lla,l5S-trihydroxi~3-tia-8,12-diisoprostadiensyra; (fri -1 COOH IR: 1702 Cm ) 5c-l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-14-metyl-3-tia-8,l2-diisoprostadien- . -l syra; (fri COOH IR: 1702 cm ) Sc-l3t-96,lla,15S-trihydroxi-16-metyl-3-tia-8,l2-diisoprostadienf . -1 syra; (fri COOH IR: 1702 cm ) 5c-l3t-w-homo-96,lla,l5S-trihydroxi-3-tia-8,l2-diisoprostadiensyra, . -l (fri COOH IR: 1701 cm ) Under användning av (4fkarboxi-but-trans-3~enyl)trifenyl- fosfoniumbromid i förfarandet enligt exempel 37 erhölls: 7216401"5 41 2t-5c-13t-96,lla,l5S-trihydroxi-8,l2~diisoprostadiensyra; (fri coon IR: 1702 cm'l) 2t~5c-l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-w-homo~8,12-diisoprostadiensyra, (fri coon IR: 1702 cm'1).

EXEMPEL 39 w-homo-9ß,lla,l5S-trihydroxi-5c-l3t-8,l2-diisoprostadiensyra- -lldﬂßsdﬂsdﬂmemyl~eter-metylester (4,6 g) i metanol (200 ml) hydro- generades vid -l0°C i närvaro av 1,16 g 5 % palladium-kol vid atmosfärtryck, tills 1,12 ekvivalenter väte adsorberats. Kataly- satorn frånfiltrerades, och blandningen indunstades till torrhet,. varvid det erhölls l3t-m-homo-9B,llu,15S-trihydroxi~8,12-diiso- -prostensyra-lla,l5S-bis-dioxany1-eter-metylester.

Deeterifiering med aceton-0,1 N oxalsyra och efterföljande hydrolys med 0,1 N metanolisk kaliumhydrid gav den fria prosten- syran, som renades genom kolonnkromatografi med syratvättad silika under användning av cyklohexan-etylacetat (10:90) som eluerings~ medel, varvid det erhölls l3t-w-homo-98,l1a,15S-trihydroxi-8,12- -diisoprostensyra (1,8 g).

Pâ liknande sätt med utgång från de motsvarande prostadien~ syrorna erhölls följande föreningar: l3t-3~oxa-96,1la,15S-trihydroxi-8,l2-diisoprostensyra; 13t-3-oxa-w-homo-98,llu,15S-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra; l3t-14-metyl-98,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra.

EXEMPEL 4 0 ' En omrörd lösning av en 11,15-bis-eter (ll,l5-dioxanyl eller 11,15-THP) av w~homo-9ß,1la,15S-trihydroxi-5c~l3t-8,12-diisopro- stadiensyra (1,2 g) i aceton (30 ml), kyld vid -100, behandlades med Jones-reagens (1,2 ml). Efter 20 min vid -20° späddes bland- ningen med bensen (85 ml), tvättades till neutralitet med mättad ammoniumsulfatlösning, torkades och indunstades till torrhet.

Den så erhållna w~homo-9-oxo-lla,l5S-dihydroxi-Sc,l3t-8,l2- -diisoprostadiensyra-ll,l5-bis-etern (1,1 g) löstes i aceton (40 ml) och 0,1 N oxalsyra (40 ml), och blandningen värmdes i 4 h vid 38°C.

Acetonen avlägsnades i vakuum och den vattenhaltiga fasen extra~ herades med eter, tvättades med mättad ammoniumsulfatlösning till neutralitet och torkades (Na2SO4). Borttagning av lösningsmedlet i vakuum, åtföljt av kromatografisk rening på en pelare av syra- tvättad silika under användning som elueringsmedel av cyklohexan- -etylacetat (40:60) gav 50-l3t-w-homo-llu,155-dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostadíensyra (0143 9) (9-oxogrupp IR: 1740 cm-1). 7216401-5 42 EXEMPEL 41 Med utgång från de motsvarande 9B,11a,15S-trihydroxi-8,12- -diisoprostansyra-11,15-bis-etrarna (dioxanyl-eter eller THP-eter) eller deras metylestrar, och oxidation med Jones-reaktionsmedel, åtföljt av deeterifiering, gav följande föreningar: w-homo-Sc-l3t-lla,15S~dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostadiensyra; (9-oxogrupp IR: 1743 cmfl) m-homo-l3t-lld,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostensyra; w-homo-5c-l3t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo-3-oxa-8,l2-diisoprostadien- syra; (9-oxogrupp IR: 1745 cm_1) Sc-l3t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diisoprostadiensyra; (9-oxogrupp IR: 1743 cm_l) 14-metyl-5c-13t-lla,l5S-dihydroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diisoprosta- diensyra (9-oxogrupp IR: 1744 cm_l) 16-metyl-Sc-l3t-lla,15S-dihydroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diisoprostadien- syra (9-oxogrupp IR: 1743 cm_l) 16-metyl-Sc-l3t-lld,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,12-diisoprostadiensyra; (9-oxogrupp IR: 1744 cm-1) 14-metyl-5c-13t-lld,l5S-dihydroxi-9-oxo-8,l2-diisoprostadiensyra; (9-oxogrupp IR: 1746 cm_l) 2t-5c-13t-llu,l5S-dihydroxi-9-oxo~8,12-diisoprostatriensyra; 9-oxogrupp IR: 1745 cm-1) m-homo-2t-Sc-l3t-lla,155-dihydroxi-9-oxo-8,l2-diisoprostatriensyra (9~oxogrupp IR: 1745 cm-1) eller deras metylestrar.

EXEMPEL 42 5c,13t-98,lla,155-trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra-1la,l5S- -bis-THP-eter-metylester (2,1 g) i pyridin (3 ml), kyld vid Oo, behandlades med p-toluensulfonylklorid (1,05 g), och blandningen omrördes i 12 h vid rumstemperatur, åtföljt av spädning med vatten (10 ml). Den vattenhaltiga_fasen extraherades med eter, tvättades med 2N svavelsyra, vatten, 5 % natriumvätekarbonat och vatten till neutralitet, varvid det efter torkning (Na2SO4) och koncentrering under reducerat tryck erhölls 5c,l3t-9ß,lla,15S-trihydroxi-8,l2- -diisoprostadiensyra-lld,l5S-bis-THP-eter-9B-p-toluensu1fonat- -metylester (2,l2 g) (frånvaro av fri OH-grupp: IR-spektrum). Under kväveatmosfär värmdes denna förening i torr-dimetylformamid (20 ml) med smält kaliumacetat (1,6 g) och hölls under återflöde med om- röring i 45 min. Den kylda reaktionsblandningen späddes med vatten (30 ml) och extraherades med eter-metylenklorid (5:1; 80 ml totalt); 43 7216401-5 återstoden (l,52 g) efter torkning och koncentrering under reduce- rat tryck löstes i 5 % metanolisk kaliumhydroxid. Efter det att det hela hållits under återflöde i 1 h, koncentrerades blandningen i vakuum för borttagning av metanolen och späddes med vatten. Den vattenhaltiga fasen extraherades med eter för borttagning av icke- -sura material och surgjordes till pH 4,8; den extraherades där- efter med etylacetat och gav efter torkning och koncentrering under reducerat tryck 1,18 g av en blandning av 1la,l5S»bis-THF» -eterderivaten av 4c,l3t~9a,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprosta~ diensyra och av 5c,l3t-llu,15S-dihydroxi-8,12-diisoprosta-5,19,13- -triensyra, som löstes i aceton - 0,1 N oxalsyra (80 ml; 1:1) och värmdes vid 38°C i 12 h, åtföljt av borttagning av aceton i vakuum och av extraktion av den vattenhaltiga fasen med eter.

Efter torkning och avdrivning av lösningsmedlet absorberades återstoden (l,l g) på en syratvättad silikapelare (75 g). Eluering med cyklohexan-etylacetat (40:60) gav 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi- -8,12-diisoprosta-5,9,l3~triensyra (270 mg), [a]D = -200 (EtOH).

Efterföljande eluering med cyklohexan-etylacetat (10:90) gav Sc,l3t-9a,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostadiensyra (355 mg), [aJD = ~37° (ston).

EXEMPEL 43 Med utgång från den motsvarande 9ß,l1a,l5S-trihydroxi-8,12- ~diisoprostensyra-ll,15-bis-eter-metylestern och reaktion med en sulfonylklorid enligt förfarandet i exempel 42 gav följande före- ningar: l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-8,12-diisoprostensyra-9-metansulfonat; (för bis-THP-eter S 5,06 %) 5c-l3t-9ß,lla,l5S-trihydroxiﬂn-homo-8,l2-diisoprostadiensyra- -9-p-toluensulfonat; (för DIOX S 4,38 %) l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-m-homo-8,12-diisoprostensyra-9-bensen- sulfonat; (för DIOX S 4,52 %) 5c-l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-3-oxa-8,12-diisoprostadiensyra-9~p- ~toluensulfonat; (för THP S 4,39 %) 5c,l3t-9B,llu,l5S-trihydroxi-3-oxa~m-homo-8,l2-diisoprostadien~ syra-9-p-toluensulfonat; (för THP S 4,44 %) 5c,l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi~3-tia~8,l2~diisoprostadiensyra-9- -metansulfonat; (för THP S 9,98 %) 5c,l3t-9B,lla,l5S-trihydroxi-3-tia-m-homo-8,l2-diisoprostadien- syra-9-metansulfonat, (för THP S 9,78 2). 7216411195 44 EXEMPEL 44 Under kväveatmosfär behandlades 5c,l3t~9B,lla,l5S-trihydroxi- -3-oxa-8,12-diisoprostadiensyra-9~p-toluensulfonat (0,5 g) i DMSO (5 ml) med torrt kaliumformiat (0,3 g), och den omrörda blandningen värmdes vid 800 i 6 h. Efter spädning med vatten (10 ml) extra- herades den vattenhaltiga fasen med metylenklorid, varvid det er- 9(Io)-9-en och 9arformiat-ester. Genom för- hölls en blandning av A farandet i exempel 42 omvandlades denna blandning genom förtvål- ning och deeterifiering till de fria syrorna, vilka separerades genom kolonnkromatografi på syratvättad silika, varvid det erhölls So-l3t-lla,l5S-dihydroxi-3-oxa-8,l2-diisoprosta-5,9,l3-triensyra (35 mg) ([u]D= -l6,4° (Et0H))och Sc-l3t-9u,lla,l5S-trihydroxi-3- -oxa-8,12-diisoprostadiensyra (49 mg), ([u]D= ~49°).

Claims

1. 7216401-5 45 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln (I) (I) och formeln (II) - cooRl (II) 3 i vilka Rl betecknar en väteatom, en katjon av en farmaceutiskt acceptabel bas eller en Cl_l2-alkylgrupp; den ena av R2 och R3 betecknar en väteatom och den andra en hydroxigrupp eller bildar R2 och R3 tillsammans en oxogrupp; symbolen ::::: representerar en enkel- eller cis-dubbelbindning; R4 betecknar -CHZCHZ-, -OCH2-, -SCH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH-eller -CEC-; n är 3 eller 4; R5 och R6, vilka är lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp; den ena av R7 och RB beteck- nar en väteatom och den andra en hydroxiqruppi och dubbelbind- ningen a är en trans-dubbelbindning, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med den allmänna formeln (III) 7216M11 -s 46 ÛII) ((1132) “C323 .Ez i vilken R5, R6, n och a har de ovan angivna definitionerna, den ena av R; och Rå betecknar en hydroxigrupp eller en känd skyd- dande grupp, bunden till kedjan med en etersyreatom och den andra betecknar en väteatom och Y betecknar en hydroxigrupp eller en känd skyddande grupp med den ovannämnda definitionen, Omsättes med ett Wittig-reaktionsmedel, som innefattar gruppen -CHZCHZ-R4-COORI, där R4 har den ovan angivna betydelsen och Rl är en väteatom eller en Cl_l2-alkylgrupp, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (IV) däﬂïß M//f____R4_cO0Rl 1:6 125 (IV) ” w H Y H * RB 317 -(CH2)n-CH3 I I i vilken dubbelbindningen i 5,6-ställningen är en cis-dubbelbind- ning och Rl, R4, R5, R6, Rš, Rï, Y, n och a har de ovan angivna definitionerna, att föreningen med formeln (IV) valfritt hydro- generas i 5,6-ställningen, varefter föreningen med formeln (IV) eller dess hydrogeneringsprodukt när Y i föreningen med den all- männa formeln (IV) eller i dess hydrogeneringsprodukt är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och/eller den ena av R; och Rï är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, deeterifieräs i ll- och/eller 15-ställningen för erhållande av en förening med den 4, 7216401-5 2 3 allmänna formeln (I), i vilken R är hydroxi och R är en väteatom, eller alternativt att (a) föreningen med den allmänna formeln (IV), i vilken Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna defini- tionen och den ena av Rš och R: är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, eller dess hydrogeneringsprodukt, där Y, Rš och R: har samma betydelser, oxi- deras i 9-ställningen för erhållande av en förening med den all- männa formeln (V) i vilken symbolen -----, Rl, R4, R5, R6, n och a har de ovan angivna definitionerna, Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R; och R: är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, vilken i sin tur kan antingen direkt deeterifieras i ll- och 15- -ställningarna för att ge en förening med den allmänna formeln (I), där R2 och R3 tillsammans bildar en oxogrupp, eller reduceras i 9-ställningen för att ge en blandning av 9a- och_9B-olerna med de allmänna formlerna (VD och (VII) (fHH (VI) 96-oler i vilka symbolen -----, Rl, R4, RS, R6, n och a har de ovan angivna definitionerna, Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av Rš och R: är en känd skyddande grupp 72161401-5 48 med-den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, vilken blandning därefter i vilken som helst ordning separeras och deeterifieras i ll- och 15-ställningarna så att det erhålles en förening med den allmänna formeln (I), i vilken den ena av R2 och R3 är hydroxi och den andra en väteatom, eller (b) föreningen med den allmänna formeln (IV), i vilken Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R; och R: är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väteatom, eller dess hydro- generingsprodukt, i vilken Y, R; och R: har samma betydelser, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln RêS02X, där Ra är en substituerad eller osubstituerad alkyl- eller arylgrupp och X är en halogenatom, för att ge en förening med den allmänna formeln (VIII) a R S020 R4~CO0R1 116 125 (VW) Hr H\“ R \R7 (oHQn-GHB I I i vilken symbolen -----, Ra, Rl, R4, R5, R6, n och a har de ovan angivna definitionerna, Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R; och R: är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra är en väte- atom, vilken genom reaktion med ett karboxylsyrasalt ger en bland- ning av föreningarna med formeln (IX) (xx) 3 49 7216401-5 och med formeln (X) i vilken symbolen -----, R1, R4, Rs, R6, n och a har de ovan an- givna definitionerna, Y är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den ena av R; och R: är en känd skyddande grupp med den ovan angivna definitionen och den andra en väteatom, vilken blandning därefter i vilken som helst ordning valfritt selektivt förtvålas, deeterifieras i ll- och 15-ställningarna och separeras på konventionellt sätt så att det erhålles en förening med formeln (I), i vilken R3 är hydroxi och R2 är en väteatom, och en förening med formeln (II).

2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med den allmänna formeln (I) eller (II), där Rl är en väteatom, bringas att reagera med en farmaceutiskt accep- tabel bas för att ge en förening med den allmänna formeln (I) eller (II), där R1 är basens katjon.

3. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t. (därav, att en förening med den allmänna formeln (I) eller (II), där Rl är en väteatom, esterifierasför att ge en förening med den all- männa formeln (I) eller (II), där Rl är en Cl_l2-alkylgrupp.

4. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med den allmänna formeln (I) eller (II), i vilken Rl är en Cl_l2-alkylgrupp, hydrolyseras för att ge en före- ning med den allmänna formeln (I) eller (II), där Rl

5. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t är en väteatom. därav, att den konventionella separationen för erhållande av en förening med formeln (I) utföres genom kolonnkromatografi, sär- skilt på syratvättad silika. ANEURDA PusLIKAT1oNER= sverige 387 339 (co7c 177/oo) Andra publikationer: Jourﬁﬂl of organic chemístry. 37(1972), p. 3043-3044.