NO145261B - Fremgangsmaate ved fremstilling av tabletter eller kapsler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av tabletter eller kapsler for oral administrering med retardvirkning ved blanding av en terapeutisk virksom forbindelse (virkestoff) med hydrofile kolloider, eventuelt i blanding med et fettaktig materiale og farmasøytisk fordragelige hjelpestoffer og forming av blandingen til tabletter eller kapsler hvor virkestoffet er et benzodiazepin, et antacidum eller acetylsalicylsyre og hvor man blander virkestoffet, 5-60 vekt-% av terapeutisk inerte, farmasøytisk fordragelige hjelpestoffer, 0-60 vekt-% av et fettaktig materiale med en spesifikk vekt under 1 og 20 til 75 vekt-% av hydrofile kolloider, såsom metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller blandinger derav homogent, idet en vesentlig andel av de hydrofile kolloider tilsettes i tørr tilstand,

og former til tabletter, eventuelt tosjiktstabletter, eller fyller i kapsler, og ved formingen av tosjiktstabletter holder det ene sjiktet fritt for retard-bestanddeler, idet mengden av hjelpestoffer, hydrofile kolloider og fettaktig materiale velges slik at produktet i kontakt med magesaft får en densitet mindre enn 1.

Fordelen ved administrasjonen av en enkeltdose av et medika-ment som setter fritt virkestoffer over et forlenget tidsrom i motsetning til administrasjonen av flere enkeltdoseringer til bestemte intervaller er for lengst kjent på det farmasøy-tiske området. Fordelen for pasient og klinikker som består deri at et bestandig og enhetlig blodspeil av medikamentet består over et forlenget tidsrom er likeledes kjent.Ved de fleste retard- formuleringer (retard-preparater) som er kjent på det farmasøytiske området blir virkestoffet enten besjiktet med forskjellige tykkelser av visse sorter av relativt uløselig materiale eller plassert i et stivt gitter av harpiksaktig materiale. Hoved-hensikten ved slike formuleringer er den kontinuerlige absorp-sjonen av virkestoffet i blodbanen ved erstatning av det for-brukte materialet hvorved legemiddeltormen passerer den gastro-intestinale trakten hos pasienten.

De ovenfor kort beskrevne vanlige måter for fremstilling av formuleringer med retard-virkning kan være ufordelaktig idet visse klasser av aktivsubstanser på grunn av sine fysiokjemiske egenskaper og/eller egnede absorpsjonssteder ikke er egnet for absorpsjon under passasjen gjennom gastrointestinaltrakten. Eksempelvis blir de fleste sure medikamenter prinsipielt absorbert av magen, mens de fleste basiske medikamenter i første linje blir absorbert i tarmene. De fleste medikamenter endrer ved passasjen av de sterkt sure betingelsene i magen til de nøytrale til alkaliske betingelsene i tarmene graden av sin lø-selighet. Endelig finnes det medikamenter, f.eks. antacida,

som skal virke i magen og derfor mister sine helbredende egenskaper hvis de kommer over i tarmene.

Med henblikk på de ovennevnte redegjørelser blir det klart at et stort antall medikamenter ikke er egnet for de vanlige retard-formuleringer som ikke beholdes i magen og hvor medikamentet settes fritt i tarmene. Det er likeledes klart at en retard-formulering som forblir i magen og som setter medikamentet fritt over et forlenget tidsrom i magen, er utmerket egnet for sådanne virkestoffer. En sådan retard-formulering fremskaffes gjennom den foreliggende oppfinnelse.

Retard-prinsippet som karakteriserer den farmasøytiske formuleringen fremstilt ved foreliqgende oppfinnelse er enestående, dvs. formuleringen blir frittsvommende for et utstrakt tidsrom på magesaften og under dette tidsrommet settes praktisk hele médi-

C

kamentet fritt. Skjønt flere retard-mekanismer er kjente og også prinsippet for en flytende formulering er kjent, eksiste-rer intet holdepunkt for anvendelsen av flyteeffekten for retard-formuleringer slik dette er tilfellet ved den foreliggende oppfinnelse.

Eksempelvis nevnes i US patent nr. 3 418 999 og US patent nr.

3 119 738 en tablett som er flytende. Denne tablettens flyte-dyktighet er dog bare nevnt som hjelpemiddel for svelging og det forefinnes intet holdepunkt for å anvende dette flyteprin-sippet ved retard-formuleringer. Uotver dette må tablettene iføl-ge det nevnte US patent 3 418 999 og US patent 3 119 7 38 ha en opprinnelig tetthet på mindre enn 1, mens tabletten fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ikke må være begrenset på slik måte.

Prinsippet til en tablett som sveller opp i kontakt med magesaft er likeledes kjent. Eksempelvis beskrives i US patent nr. 3 574 820 tabletter som i kontakt med magesaft svulmer opp til en størrelse slik at de ikke kan passere pylorus og derfor forblir i magen. Det er ganske klart at disse tablettene ikke flyter, for i tilfelle de ville flyte, ville størrelsen deres med hensyn til passasjen av pylorus være uten betydning.

Innlemmelsen av et svellbart hydrokolloid (gummiarter) i en retard- tablett er likeledes kjent. I US patentet 3 147 187 beskrives innlemmelsen av en svellbar gummi eller et proteinholdig materiale i en retard-tablett, hvorved denne foranstaltningen skal hjelpe ved oppløsning av tabletten, for at en større overflate kommer til fordøyelse. I det nevnte US patent 3 147 187

er dog ikke angitt at disse tablettene skal være bestemt til å flyte. Dette blir videre klart ved det faktum at alle bestanddeler forenes i en smelte som etterpå kjøles og granuleres. Hydrokolloidet blir deretter formulert i for faget vanlige tablett-bindemidler helt i motsetning til foreliggende oppfinnelse, hvor hydrokolloidet gis i tørr enhetlig form for formulering, hvorved det oppfyller den funksjon å bevirke tablettens flyteevne.

Til slutt beskrives i US patent nr. 3,o65,143 anvendelsen av et hydrokolloid i retard-tabletter, hvorved det på tablett-overflaten oppstår et vannugjennomtrengelig sjikt, som etter hvert eroderer og således frigir virkestoffet over et forlenget tidsrom. I det nevnte US patent nr. 3,o65,143 finnes dog ikke noe holdepunkt for at dette fenomenet kan anvendes til å oppnå en hydrodynamisk utlignet tablett som over et utstrakt tidsrom svommer på magesaften, slik det er tilfelle ifølge foreliggende oppfinnelse.

Ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles formulerin-

ger av faste retard-former for oral administrasjon som er hydrodynamisk utlignede og i kontakt med magesaft oppviser en massetetthet (spesifikk vekt) på mindre enn 1 og derfor flyter på magesaften som oppviser en spesifikk vekt på mellom~l,oo4 og l,olo. Rétard-fqrmuleringene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en homogen blanding av ett eller flere medikamenter med en eller flere hydrofile kolloider, som i kontakt med magesaften ved kroppstemperatur danner en blot, gelatinos masse på overflaten av blandingen, hvorav blandingen svakt utvider seg og således når en massetetthet (spesifikk vekt) på mindre enn 1. Virkestoffet settes lang-somt fritt fra overflaten av denne gelatinose massen hvorved massen på grunn av sin flyteevne forblir flytende på magesaften. Etter at til slutt praktisk talt alt medikamentet er blitt frisatt, forsvinner den gelatinose massen. Retard-formuleringen ifolge foreliggende oppfinnelse administreres oralt i form av tabletter eller kapsler, f.eks. harde eller blote gelatinkapsler.

Etter det orale inntak av farmasøytiske formuleringer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse oppløses en tilstedeværende kapsel-hylse eller tablettfilmsjikt hvorved innholdet kommer i kontakt med magesaften. Etter kontakten med magesaften hydratiseres det ytterste hydrofile kolloidet og danner et ytre sjikt som holder kapselformen eller tablettene sammen og derved forhindrer en ødeleggelse av massen. Dette hydra-cllVfof 1 1 ann pnmf nrtf f nr" t r -i rl/ae+- r\ Æ -pas 4-luting på eller ved massens overflate. Så snart en ny overflate utsettes for magesaften skjer hydratisering hvorved sjiktets enhet bibeholdes. Denne prosessen gjentas kontinuerlig til praktisk talt alt virkestoffet er utlutet. Deretter løser den tilbakeblevne matrisen som fremdeles flyter på magesaften seg og forsvinner.

s

Det ble funnet at med frisettelsesegenskapen og det oppnådde blodspeil av den ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte retard-formulering, oppnåes fordeler overfor kjente retard-mekanismer. Dette særlig når de inneholdte medikamenter hovedsake-

lig absorberes i magen eller duodenum henholdsvis utfolder sin terapeutiske virksomhet der. Retard-formuleringene som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse bringer på uventet måte optimalt blodspeil med visse medikamenter, f.eks. klordiazepoksyd. Resultatene med klordiazepoksyd var overlegne overfor kjente retard-formuleringer som ble undersøkt tidligere, idet de tidligere formuleringene ga utilstrekkelig blodspeil. Utover dette fremskaffer retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse på overraskende måte et utmerket middel for administrering av antacida over et forlenget tidsrom.

Egnede hydrokolloider for retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter ett eller flere naturlige, delvis eller helt syntetiske anioniske eller fortrinnsvis ikke-ioniske hydrofile gummistoffer, modifiserte celluloseaktige substanser eller proteinaktige substanser som f.eks. akasia, tragantgummi, lokustbønnegummi, guargummi, karayagummi. agar, pektin, karragen, løselige og uløselige alginater, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, karboksy-polymetylen, gelatin, kasein, sein, bentonitt og vegum. Et foretrukket hydrokolloid er hydroksypropylmetylcellulose. Anvendelsen av dette materialet i farmasøytiske tilvirkninger er kjent. Således beskrives f.eks. i US patent nr. 3 555 151 anvendelsen av slike hydrokolloider i antacida retard-formuleringer.

det anvendte hydrokolloidet hydratiseres i surt medium, f.eks.

i magesaft med en pH som lik 0,1N saltsyre, dvs. en pH på omtrent 1,2. Videre er det viktig,at skjønt den opprinnelige massetettheten av forrnulerignen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan være større enn l-er formuleringen hydrodynamisk utlignet og oppviser i kontakt med magesaften en massetetthet på mindre enn 1. slik at flyteevnen er garantert. Det består en mengde metoder hvorved frisettelseshastigheten av virkestoffet fra retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan innstilles. En første metode består i valget av et bestemt hydrokolloid eller en blanding av hydrokolloider som påvirker frisettelseshastigheten. Således hydratiseres f.eks. høyviskøse hydrokolloider, f.eks. metylcellulose 60 HG, 4000 eps, langsommere enn lavviskøse hydrokolloider, f.eks. metylcellulose 60 HG, 10 eps. og beholder derfor over en lengre tid en bløt masse. Videre kan formuleringen tilføres spiselige, farmasøy-tisk inerte fettaktige materialer med en spesifikk vekt på mindre enn 1, hvorved formuleringenes hydrofile egenskaper ned-settes og formuleringens flyteevne derved forhøyes. Eksempler på slike materialer omfatter: en renset kvalitet av bivoks; fettsyrer; langkjedede fettalkoholer som f.eks. ketylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, glycerider som glycerylestere av fettsyrer eller hydrerte alifatiske syrer som f.eks. glyce-rylmonostearat, glyceryldistearat, glycerylester og hydrert kastorolje og lignende; oljer som mineralolje og lignende.

I retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også ytterligere spiselige, ikke-toksiske ingredienser som er kjent ved tilberedelsen av farmasøytiske formuleringer innføres, som f.eks. eksipienter, konserveringsmidler, stabi-liseringsmidler og tabletteringssmøremidler. Valg og andeler av slike materialer som skal anvendes, ligger i området av fagkunnskapen. Det må dog bemerkes at slike vanlige farmasøy-tiske hjelpestoffer som kan ha en negativ innflytelse på den hydrodynamiske likevekten av retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er egnet for formålet. Andelen av virkestoff eller av virkestoffblandinger i retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere over et stort område, dvs. fra omtrent 0,1 vekt-% til omtrent 90 vekt-%. Andelen av virkesubstanser er vanligvis mellom omtrent 5 vekt-% til 50 vekt-%. Faktorene som bestemmer andelen av virkesubstanser i retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er f.eks. den nødvendige andel for å oppnå den fulle terapeutiske dosering, massetettheten derav, de hydrofile eller hydrofobe egenskapene deri og stabiliteten derav. Disse egenskapene er kjente eller lett bestembare for fagmannen. Formuleringsretningslinjene som må følges for å innlemme det terapeutisk aktive stoff i en retard-formulering fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ligger likeledes innen området av fagmannens viten.

Andelen av tilstedeværende hydrokolloidbestanddeler i retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan likeledes variere over et stort område, dvs. fra 20 vekt-% til 75 vekt-%. Andelen av hydrokolloidingrediens som anvendes, varierer i forhold til andel og egenskaper av virkestoff og inerte farma-søytiske hjelpestoffer.

Når fettaktig materiale eller en blanding derav anvendes ved fremstillingen av retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dette materialet 5 vekt-% til 30 vekt-% av den samlede formulering. Andelen av fettaktig materiale som anvendes reguleres ved andelen og de fysikalske ka-rakteristika av såvel virkestoffet som hydrokolloidet med den hensikt å oppnå en hydrodynamisk utlignet formulering, dvs. en formulering som i magesaften oppnår en massetetthet (spesifikk vekt) på mindre enn 1.

Andelen av eventuelt tilstedeværende, spiselige, inerte farma-søytiske hjelpestoffer i retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse varierer likeledes i sammenheng med andelene og de fysikalske egenskapene av de andre ingrediensene. Materialer som på sin side oppviser en massetetthet på

mindre enn 1, vil forhøye formuleringens flyteevne. Langt vik-tigere er at det er mulig ved valget av inerte farmasøytiske hjelpestoffer å modifisere frisettingshastigheten av formule-

ringen. Så øker f.eks. løselige eksipienter, f.eks. laktose og mannitol frisettelseshastigheten mens uløselige eksipienter, f.eks. dikalsiumfosfat og terra-alba bevirker en nedsettelse. Slike konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer er tilstede

i mengder på 5 vekt-% til 60 vekt-% av formuleringen. Anvendelse og valg av slike materialer ligger innenfor fagmannens viten, dog må prinsippene ved den foreliggende oppfinnelse anvendes .

De hydrodynamisk utlignede retard-formuleringer fremstilles iføl-ge foreliggende oppfinnelse ifølge i og for seg kjente metoder. Såvidt formuleringen skal administreres i form av kapsler, er det bare nødvendig at man blander og maler eller knuser alle ingrediensene godt for å få en homogen blanding av relativt liten partikkelstørrelse. For å få en nøyaktig fyllingsvekt i kapselen, må dog leilighetsvis den konvensjonelle teknikken av sammenklumping, våtgranulering eller ekstrudering anvendes, idet denne teknikk kun anvendes under den forutsetning at minst en del av hydrokolloidet eller blandingen av hydrokolloider blir igjen i form av tørre partikler. Den erholdte blandingen fylles så i egnete farmasøytiske kapsler hvorved hardgelatinkap-sler er foretrukket. Kapselen bør være fullstendig fylt. Ret-ningslinjene for oppnåelse av denne virkningen ligger i fagmannens viten.

Når formuleringene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i form av tabletter, fremstilles disse tablettene på i og for seg kjent måte, dog også i dette tilfelle under den forutsetning at minst en del av hydrokolloidet eller blandingen av hydrokolloider blir igjen i form av tørre partikler. I mange tilfeller er det nødvendig å benytte teknikken for våt granule-ring, men i tilknytning til en tilsetning av minst en del av hydrokolloidet eller blandingen av hydrokolloidet i form av tør-re partikler til de tørre granulerte komponenter med påfølgende pressing til tabletter. Når dog bestanddelenes fysikalske egenskaper tillater dette, kan tablettene også fremstilles ved di-rekte pressing av en homogen blanding av ingrediensene. Slike tabletter inneholder konvensjonelle tabletteringsglidemidler og kan likeledes inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer, såvidt disse fyller de tidligere nevnte kriterier. Det skal bemerkes at mange av hydrokolloidene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelses praksis, også vanligvis anvendes ved tilbe-redelse av farmasøytiske formuleringer som tablettbindemiddel og innlemmes som sådanne i form av en løsning eller dispersjon i et egnet løsningsmiddel i tablettformuleringen.

Ifølge praksis ved foreliggende oppfinnelse innlemmes dog en vesentlig del av hydrokolloidbestanddelen av formuleringen i tørr form, slik at den er utelukket fra våtgranuleringsteknikk - såvidt denne anvendes. En liten prosentdel av hydrokolloidbestand-del kan dog anvendes i overensstemmelse med vanlige teknikker som tablettbindemiddel. Når et slikt hydrokolloid anvendes på vanlig måte som tablettbindemiddel og i form av en løsning forenes med formuleringen, letter et slikt hydrokolloid ikke flyteevnen til de således fremstilte tabletter.

Slike tabletter kan fremstilles i vanlige tabletteringsmaskiner. Det er dog kritisk at tablettene ikke presses til en hardhetsgrad slik at de i kontakt med magesaften ikke får en massetetthet på mindre enn 1. Tabletter som opprinnelig oppviser en tetthet på større enn 1 flyter også på magesaften. Denne flyteevnen er resultatet av kombinasjonen av på den ene side forhøyelsen av tablettens massevolum når den kommer i kontakt med magesaften betinget ved hydratiseringen og oppsvulmingen av hydrokolloidpartiklene på tablettoverflaten,og det faktum at de i tablettsen-tret dannede indre hullene forblir tørre gjennom det av hydrokolloidpartiklene dannede sjikt. Det er derfor kritisk at tablettene ikke presses til en slik hardhetsgrad at porøsiteten stofflig reduseres,og at hydrokolloidpartiklene på tablettover-flaten ikke sammenpresses så tett at en rask hydratisering for-sinkes. Det må bemerkes at den maksimale hardhet som er nødven-dig for å oppnå en tablett med en initialtetthet på større enn 1, avhenger av såvel nevnte initialtetthet av denne tabletten som størrelsen av tabletten. Hardheten for en tablett ligger mellom det maksimum hvorved en flytende tablett kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse,og et minimum som er betinget ved farmasøytiske stabilitetsforsøk under forsendelsen. Dette hardhetsområdet kan lett bestemmes ved farmasøytiske stan-dardhardhetsmålinger, hvorved samtidig flyteevnen av tablettprø-vene med forskjellig hardhet kan prøves i magesaften. Slike bestemmelser tilhører fagmannens viten.

Det angis i litteraturen at den av aspirin forårsakede mageir-ritasjon er betinget av kontakten av denne meget sure substans med mageveggene. Av denne grunn er formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse særlig egnet for administrasjon av aspirin, da formuleringen forblir flytende på magesaften.

En klasse av virkestoffer som er særlig egnet for retard-formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er benzodiazepinene, f.eks. klordiazepoksyd (7-klor-2-metylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd), diazepam (7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on), oksazepam (7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) bg bromazepam (7-brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on).

Det er bemerkelsesverdig at etter flere forgjeves forsøk med kjente retard-mekanismer, ble overlegne resultater oppnådd med klordiazepoksyd under anvendelse av formuleringen fremstilt iføl-ge foreliggende oppfinnelse. Ved benzodiazepinene blir formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis brakt på

form av en kapsel.

Retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse

er likeledes særlig egnet ved anvendelse av virkestoffer som bare utøver sin terapeutiske innflytelse i magen som antacida som f.eks. er oksyder, hydroksyder og karbonater av magnesium-aluminiumhydroksyder og magnesiumtrisilikat. Såvidt slike substanser fremkaller karbondioksyd, oppfanges blærene av det hy-dratiserte ytre sjiktet og forhøyer således formuleringens flyteevne. Andeler av karbondioksydgivende baser kan også anvendes i ikke-antacida-formuleringer for å høyne flyteevnen.

Om ønskes kan tabletten fremstilles som en tosjikttablett på vanlig måte. Det ene sjikt av tabletten fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Det andre sjiktet i tabletten inneholder virkestoffet i en konvensjonell formulering fri for ingredienser som forsinker virkestoffavgivningen. Denne spesielle tabletten bevirker etter inntak en øyeblikkelig frisettelse av virkestoff og dannelsen av et flytende sjikt som inneholder virkestoffet som skal frisettes og tilbakehodes i magen over en tids-periode. En slik spesiell tosjikttablett er særlig egnet for administrering av antacida.

Det ble funnet at retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse forblir flytende på magesaften uavhengig av om tensider eller næringsmidler er tilstede. Videre ble funnet at virksomheten av et virkestoff ved anvendelse av retard-formuleringen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er uavhengig av det enkelte virkstoffets absorpsjonssted. Ved hunder som ble administrert bariumsulfatholdige kapsler i en formulering fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, kunne ved røntgenstråle-teknikk vises at formuleringen forble flytende på magesaften og ikke klebet til mageveggene.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

En klordiazepoksydinneholdende kapsel ble fremstilt som folger:

Klordiazepoksydet, hydroksypropylmetylcellulosén og laktosen blandes homogent i en egnet blander, hvorpå blandingen ledes med hoy hastighet gjennom en knusemaskin. Heretter tilsettes Sterotex K, talken og magnesiumstearatet til blandingen, hvoretter det blandes videre i 5 minutter. Blandingen blir så ledet ved hoy hastighet gjennom en knusemaskin. Blande-og maleoperasjonen gjentas og blandingen fylles i ugjennom-siktige, rosa kapsler av storrelse 2. De således erholdte kapsler ble provet for bestemmelse av frigjoringshastigheten in vitro i kunstig magesaft etter "rotating bottle technique". Resultatene av disse forsokene fremgår av den folgende tabell

I.

Akselererte kjemiske stabilitetsforsok ved 55°C, i lystest og ved 37°C/85% relativ luftfuktighet viser i begge tilfeller i ravfargede og polyetylenflasker med en kiselgelpropp at kapslene besitter en akseptabel stabilitet.

Prover av de ovenfor nevnte kapsler ble administrert i sammen-ligning med tre vanlige kapsler som hver inneholdt lo mg klordiazepoksyd og ved o,4 og 8 timer og forsokt in vivo på mennesker. Resultatene fremgår av tabell II. Ut fra de ovenstående data blir det klart at retard-kapselen i resultatet stemmer meget godt overens med administreringen av enkeltdoseringskapsler.

EKSEMPEL 2

Antacida-retard-kapslene fremstilles som folger:

FMA-11, lett magnesiumoksyd, laktose og magnesiumstearat blandes

i lo minutter i en egnet blander og ledes så gjennom en knusemaskin. Blandingen blir så avklumpet og brikettert. Presstykkene. knuses i en knusemaskin hvoretter de erholdte kornene blandes godt med de ovrige ingredienser, hvoretter man fyller blandingen i kapsler med storrelse 0 under anvendelse av vanlige kapsel-ifyllingsmaskiner.

Da Federal Register ikke byr noen spesifikk metode for proving

av retard-antacida-formuleringer, ble kapslene provet ved den folgende metode. En kapsel legges i en 3oo ml o,lN saltsyre-holdig flaske, hvoretter flasken lukkes og dreies med 4o om-dreininger pr. minutt. Etter en bestemt tid uttas en 5o ml prove og titreres med 0, IN natronlut til pH 3,5, hvilken verdi er det noytralisasjonspunkt som angis i Federal Register for

noytralisasjonsevnen av syrer. De erholdte resultatene er angitt i tabell IV. Kapslene forblir svommende under forsoket.

EKSEMPEL 3

Aspirin-retard-kapsler ble fremstilt som folger:

Alle ingrediensene med unntakelse av tragant sammenblandes grundig og fores gjennom en knusemaskin. Blandingen granuleres med vannfri etanol, torkes og males. Traganten blandes så med blandingen og det hele fylles i kapsler med stbrrelse nr. 0. Det ble funnet at kapslene forblir flytende på magesaften.

EKSEMPEL 4

Aspirinholdige retard-tabletter erholdes fra de folgende granulater:

Fremstilling av granulat A:

Man fremstiller en 3%-ig løsning av hydropropylmetylcellulose

(15 eps) i en blanding av metylenklorid/etanol (1:3). Den malte acetylsalicylsyre granuleres med denne løsningen. Deretter tilsettes hydroksypropylcellulosen (4000 eps), massen føres gjennom en granuleringsplate og tørkes ved 45°C. Det erholdte granulat siktes til slutt.

Fremstilling av granulat B:

Kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat og mannitol blandes og granuleres med en 2%-ig vandig løsning av karboksymetylcellulose. Granulatet tørkes ved 4 5°C og siktes deretter.

EKSEMPEL 5

En antacida-retard-tosjikttablett ble fremstilt som folger:

Sjikt A; øyeblikkelig frisettelse

FMA-11 og magnesiumoksydet blandes i en egnet blander. Den erholdte blandingen granuleres under anvendelse av en 2,5-ig løs-ning av metylcellulose i en blanding av like deler vann og etylalkohol. Granulatet torkes natten over ved 6o°C. Det torre granulatet males så, forenes med primojeiet og magnesiumstearatet <p>g blandes 5 minutter. Den erholdte homogene blandingen presses så på en vanlig tosjikttablet-tpresse.

Sjikt B; forsinket frisettelse

FMA-11 og magnesiumoksydet blandes i en egnet blander. Den erholdte blandingen granuleres med en losning av metylcellulose (våt) i en blanding av like deler vann og etylalkohol, hvorpå granulatet torkes natten over ved 6o°C. Det erholdte granulatet forenes med metylcellulose (torr), etylcellulose, stivelse for direktekompresjon og syloid, hvorpå det hele blandes godt i lo minutter. Magnesiumstearatet blir tilsatt og blandingen blandet i videre lo minutter. Denne blandingen presses så på en vanlig tosjikttablettmaskin med sjikt A til en standard '.'concave capsule shape 3/4"x5/16"". Den antagbare hardheten av tabletten var mellom 12 og 14 SCE, og det ble funnet at hardheten ikke bor overstige 16 SCE.

En prove av en således fremstilt antacida-tosjikttablett ble lagt i et beger med magesaft, hvoretter anordningen ble rort med en magnetisk rorer ved lav hastighet. Det ble fastslått at straksavgivningssjiktet loste seg fra og sank til bunns i begeret i form av fine partikler. Retard-sjiktet forble flytende i 2 timer under langsom virkestoffavgivelse.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av tabletter eller kapsler for oral administrering med retardvirkning ved blanding av en terapeutisk virksom forbindelse (virkestoff) med hydrofile kolloider, eventuelt i blanding med et fettaktig materiale og farmasøytisk fordragelige hjelpestoffer og forming av blandingen til tabletter eller kapsler, karakterisert ved at virkestoffet er et benzodiazepin, et antacidum eller acetylsalisylsyre og at man blander virkestoffet, 5-60 vekt-% av terapeutisk inerte, farmasøytisk fordragelige hjelpestoffer, 0-60 vekt-% av et fettaktig materiale med en spesifikk vekt under 1 og 20 til 75 vekt-% av hydrofile kolloider såsom metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller blandinger derav homogent, idet en vesentlig andel av de hydrofile kolloider tilsettes i tørr tilstand, oq former til tabletter, eventuelt tosjiktstabletter, eller fyller i kapsler, og ved formingen av tosjiktstabletter holder det ene sjiktet fritt for retard-bestanddeler, idet mengden av hjelpestoffer, hydrofile kolloider og fettaktig materiale velges slik at produktet i kontakt med magesaft får en densitet mindre enn 1.